Введение брома в положение С1 морфинанового остова установлено на основании анализа данных спектров ЯМР 1Н и 13С, а также двумерных спектров 1Н-1Н COSY и 1Н-13С COLOC. В спектрах ЯМР 1Н бром производных обнаруживается синглетный сигнал протона ароматического кольца А в области 6,79-6,86 м.д для соединений 223-227, 230, 231, 234, 235 (приложение 2-4). В спектрах ЯМР 13С бром производных сигналы атомов углерода С1,2 проявляются в виде синглета (д 112-113 м.д для С1) и дублета (д 116 м.д. для С2) (таблицы 6,7, приложение 2-4). Таким образом, характерный сигнал д 118-119 м.д. для С1 в исходных соединениях смещается в область сильного поля для 1-бром-замещенных производных. Кроме того, наличие взаимодействия (13С-1Н корреляция на константах второго, третьего порядка, 10 Гц) протона Н2 (синглет в спектре 1Н) с атомом С4 и атома С1 (синглет в спектре 13С) с протонами Н10 для 225,231 и Н14 для 234,235 (д 3,03-3,05 и 2,33-2,44 для соединений 225, 231 и д 3,20 и 2,30-2,80 для 234, 235) указывает на расположение брома в положении С1 (рисунок 3, приложение 2-4).

Расположение гидроксильной группы при атоме С11 и брома при атоме С10 в соединении 235 подтверждается данными NOESY эксперимента (рисунок 3), полученного для соединения 235. При облучении сигнала протона гидроксильной группы ( 12.85 м.д.) в соединении 235 обнаруживается NOE-эффект на протоне Н13. Кроме того, в спектре 1Н -13С COLOC соединения 235 регистрируется кросс-пик между сигналами Н9 и С7.

Рисунок 3 - Характерные взаимодействия в спектре 13С-1Н COLOC соединений 225, 231, 234, 235 и NOESY для соединения 235.

Введение атома брома в положение С2 ароматического кольца аннелированного фрагмента следует из анализа двумерных спектров (рисунок 4, 12, 13, приложение 3). Так в спектре COSY (1Н-1Н кореляция) наблюдается взаимодействие протона при С3? ( 7,60 м.д) с протоном при С5?( 7,27 м.д; дублетдублетов) и протона при С5? ( 6.80 м.д; дублетов J=8.9)с протоном при С6?. Кроме того в COLOC (1Н-13С корреляция) наблюдается взаимодействие протона С3? (дублет, с J=1.8) с атомами углерода С1?, 2?, 5?; протона водорода С5? (дублетдублетов, с J=8.9, 1.8) с атомами С1?, 3? и протона водорода С6? с атомами углерода С1?, 2?, 4?. Эти взаимодействия свидетельствуют о введении атома брома в положение С2 в п-бромфенильный заместитель при атоме азота пирролидинового фрагмента.

Рисунок 4 - Характерные взаимодействия в спектре 13С-1Н COLOC и 1Н-1Н COSY соединения 231

Образование 1-иодпроизводных 236-240 однозначно следует из данных спектров ЯМР 13С с учетом инкрементов заместителя - атома иода . Сигнал атома С1 (синглет в спектре ЯМР 13С при J-модуляции) сдвигается в сильное поле до 85-87 м.д., а сигналы атомов С2 (дублет в спектре ЯМР13С) и С11для 236 и С15 для 238-240 смещаются в слабое поле (Дд ~ 4-6 м.д.) (таблицы 6, 7, приложение 5-7).

Строение индолизиноморфинана 262 установлено на основе спектральных данных с использованием корреляционных методов 2D-ЯМР (приложение 10). Так, в спектре ЯМР 1Н соединения 262 сигналы протонов Н(4?,5?) резонируют при 6.98 (д.д, Н(5?), J = 8.4 и 1.6 Гц) [с протоном Н(4?) и протонами СН3 при С(6?)] и 8.09 м.д. (Н(4?), J = 8.4 Гц). Протон Н(8?) представлен синглетом при 7.80 м.д. [в спектре 1Н-13С COLOC регистрируется кросс-пик с С(7?)].

Введении алкинильного заместителя в 1-положение дигидротебаингидрохинонов и тетрагидротебаинов подтверждается появление синглетных сигналов в спектре ЯМР С13 (JMOD) в области 83-87, 90-92 м.д. для соединений 263, 264, 267 и 97, 102 для соединений 265, 266, 268, 269 (таблица 11, 14, приложение 11, 12), характерных для атомов углерода тройной связи.

Методом РСА установлена кристаллическая и молекулярная структура 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 240 (рисунок 6, приложение 1). Анализ геометрии соединения 240 показал, что длины связей и валентные углы близки к соответствующим величинам в 13 изоморфинановых соединениях, найденных нами в Кембриджской базе структурных данных (КБСД) и в пределах 3 совпадают с аналогичными значениями в 18-(трифенилсилил)-6,18- эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диоле 280 (рисунок 5), пространственная конфигурация которого наиболее близка к соединению 240. Пятичленный кислородсодержащий цикл сильно уплощен: среднеквадратичное отклонение от плоскости, проведенной через все пять атомов, составляет 0.06Е.

Рисунок 6 - Пространственное строение сольвата молекулы соединения 240 с диэтиловым эфиром (расстояния приведены в Е).

Пиперидиновый цикл находится в конформации кресла с СН3 -группой в экваториальном положении. Шестичленный цикл С13, С14,…С18 принимает форму полукресла: атом С18 выходит на 0.80(1)Е из плоскости, в которой лежат остальные пять атомов цикла (среднеквадратичное отклонение 0.03Е). В бицикло[2.2.2]октеновой части фрагмент С5, С6, С7, С12, С18, С17 находится в конформации ванны: атомы С5, С17, С7 и С12 лежат в одной плоскости, атомы С6 и С18 выходят из этой плоскости в одну сторону на 0.82(2) и 0.76(1)Е соответственно. Фенильные кольца - плоские.

Супрамолекулярную архитектуру кристалла сольвата определяют сильные внутримолекулярные водородные связи в соединении 240 О-H...O и О-H...N типа (их параметры приведены на рисунке 6). В свою очередь молекула соединения 240 посредством сокращенного межмолекулярного взаимодействия I1…О1R связана с сольватной молекулой диэтилового эфира (приложение 1). Трехмерную архитектуру кристалла определяют более слабые невалентные контакты С-Н…О типа: С24-Н24С…О1 2.38(1), С25-Н25С…О1 2.33(1), С13-Н13…О5 2.53(1) Е по сравнению с суммой ван-дер-ваальсовых Н…О радиусов 2.68 Е , а также С-Н… взаимодействия между йодзамещенным фенильным кольцом и водородом Н2А соседней молекулы с расстоянием Н…центроид 2.82 Е.

2.6 Фармакологические свойства некоторых производных эндо-этенотетрагидротебаина

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН изучена анальгетическая активность ряда синтезированных N?-арилпирролидино- и N?-арилсукцинимидо-7,8-аннелированных производных морфинана (рисунок 7). Об обезболивающем действии синтезированных соединений судили по повышению порога болевой чувствительности животных при термическом (тест «горячая пластинка») и химическом раздражении (тесты «ацетилхолиновые корчи» и «уксусные корчи»).

Рисунок 7.

Оценку эффекта в тесте «горячая пластинка» осуществляли по времени нахождения на пластине(Т=540С), в тестах химического раздражения по количеству корчей за 3 минуты. Исследуемые вещества вводили в дозах 1,0 и 5,0 мг/кг в виде водно-твинового (твин 80) раствора за 1 ч до воспроизведения модели. В качестве препарата сравнения использовали морфин, вводимый в дозе ЕД50= 6 мг/кг. Результаты исследований представлены в таблицах 15, 16.

Как видно из данных таблицы 15 N?-арилзамещенные пирролидиноморфинаны обладают высокой анальгетической активностью, сравнимой с эффектом морфина. N?-арилсукцинимидопроизводные обладают меньшей анальгетической активностью, чем N?-арилпирролидинозамещенные аналоги. (пары 218-228, 219-284). Показано, что введение брома в ароматическое кольцо при атоме азота аннелированного фрагмента повышает анальгетическую активность в тесте «уксусные корчи» (пара 218-219) и в тесте «горячая пластинка» (пара 281-282) (таблица 15). Таким образом, наибольшую анальгетическую активность в тесте «уксусные корчи» показали пирролидиноморфинаны 228, 283, 284. В тесте «горячая пластинка» наиболее высокую анальгетическую активность показало соединение 283, содержащее 4-бромфенильный заместитель при атоме азота.

Таблица 15 - Анальгетическая активность N-арил-7,8-пирролидино- и N-арил-7,8-сукцинимидо-6,14-эндоэтенотетрагидротебаина и тетрагидроорипарина

Введение атома брома в цикл А проявилось в значительном снижении анальгетического эффекта, опосредованного опиоидной системой (тест «уксусные корчи»), в сравнении с дебромированными структурными аналогами (пары 218-223, 228-230, 219-224, 281-278) (таблица 16). Незначительное усиление анальгетического эффекта наблюдалось лишь в паре 282-277. Анализ полученных данных в тесте «ацетилхолиновые корчи» для пар 218-223, 228-230, 219-224 позволяет предположить, что введение атома брома в цикл А приводит к появлению или усилению анальгетической активности по смешанному типу действия (опиоидной и неопиоидной природы).

Результаты исследования анальгетической активности 1-бромпроизводных пирролилиноморфинана в тесте «горячая пластинка» показали, что достоверным анальгезирующим эффектом обладает только соединение 278, увеличивая время нахождения на пластине на 53%.

Отмеченное ранее повышение анальгетической активности при переходе от имидной структуры к пирролидиновой наблюдается также и у 1-бромзамещенных производных. Так, активность соединения 230 существенно превосходит эффект агента 223 как в тесте «уксусные корчи», так и в тесте «ацетилхолиновые корчи».

Таблица 16 - Влияние атома брома в цикле А на анальгетическую активность N-арил-7,8-пирролидино- и N-арил-7,8-сукцинимидо-6,14-эндоэтенотетрагидротебаина и тетрагидроорипарина

Сравнение анальгетического эффекта агентов 223 и 224 в тесте «уксусные корчи» позволяет судить об активирующем влиянии атома брома в N?-фенильном заместителе. Эта же тенденция сохраняется и у пары соединений 277, 278. При этом характерно, что введение второго атома брома в N?-фенильный заместитель (соединение 231) не приводит к изменению активности по сравнению с монобромпроизводным 230. Положительное влияние атома брома в фенильном заместителе выявляется как для соединений с 3,6-метоксигруппами, так и для соединений с 3,6-гидроксигруппами, при этом при переходе от 3,6-диметокситебаинов к их деметиллированным аналогам в ряду N?-бромфенильных производных (соединения 223, 277) наблюдается повышение анальгетической активности, в то время как в ряду N?-фенильных производных (соединения 224, 278) такой тенденции не наблюдается.

Обозначенные выше пары агентов сравнивались также по анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи». Если в тесте «уксусные корчи» атом брома в фенильном заместителе усиливает активность соединений, то в тесте «ацетилхолиновые корчи», напротив, сопровождается понижением активности (пара 224-223). Это подтверждается тем фактом, что только соединение 224 полностью (на 100%) снимает появление болевых ощущений. Более того введение второго атома брома (соединение 231) приводит к гиперальзии, проявляющейся в усилении действия ацетилхолина. Сравнение 3,6-диметокситебаинов с их деметиллированным аналогам (пары 224-278 и 223-277) позволяет судить о более высокой активности 3,6-диметокситетрагидротебаинов 223, 224. Следует отметить, что 3,6-гидрокси производные 277, 278 в тесте «ацетилхолиновые корчи» неактивны.

Таким образом, получены новые N?-арил-7,8-пирролидиноаннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладающие высокой анальгетической активностью в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластина». Введение атома брома в цикл А приводит к снижению анальгетического эффекта в тесте «уксусные корчи», однако способствует появлению или усилению у соединений анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи».

Глава 3. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР растворов соединений получали на cпектрометрах Bruker АС-200 [рабочие частоты 200.13 (1Н) и 50.32 МГц (13С)], AV-300 [рабочие частоты 300.13 (1Н) и 75.47 МГц (13С)], AM-400 [рабочие частоты 400.13 (1Н) и 100,78 МГц (13С)] и Bruker DRX-500 [рабочие частоты 500.13 (1Н) и 125.76 МГц (13С)] при 250С для 5-10%-ных растворов соединений в CDCl3 (соединение 270 в ДМСО) с резонансной стабилизацией по сигналу дейтерия растворителя. Химические сдвиги (м.д.) измеряли относительно остаточных сигналов растворителя как внутреннего стандарта: для СНCl3 д(Н) 7.24 и д(С) 76.89. Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР использовали различные типы протон-протонной и углерод-протонной сдвиговой корреляционной спектроскопии (СOSY, COLOC, CORRD), ЯМР 1Н 2D-спектроскопии эффекта Оверхаузера.

Для записи масс-спектров, определения молекулярных масс и элементного состава использовали масс-спектрометр высокого разрешения Finnigan МАТ-8200 с ионизирующим напряжением 70 эВ (температура испарителя 270-300оС). ИК-спектры регистрировали на приборе «VECTOR-22» в таблетках с KВr. УФ-спектры поглощения записывали на спектрометре «HР 8453 UV Vis» в этаноле. Температуру плавления опрнделяли на аппарате Кофлера.

Данные элементного анализа синтезированных соединений удовлетворяют вычисленным значениям.

Рентгеноструктурные исследования выполняли с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker Р4 (Мо Кб-излучение с графитовым монохроматором, 2и/и - сканирование в области 20<500С).Протекание реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254. Продукты реакции выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (фирмы Acros, 0,035-0,070мм, диаметр пор 6 нм) (элюенты - бензол-этилацетат, хлороформ - этанол).

Использовали свежеперегнанные растворители и реагенты квалификации «ч». Применяли этилакрилат, фенацилбромид, этилпропиолат, этилвиниловый эфир, стирол фирмы «Aldrich», бензохинон квалификации «ч» (ТУ-6-09-07-1638-87) (для дополнительной очистки проводили сублимацию). Pd(OAc)2 синтезировали по методике, ICl получали по методу. Известными методами получали этил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоат 274 и этил-2-( N-ацетиламино)-5-этинилбензоат, Pd(PPh3)2Cl2 синтезировали по методике, Pd(dba)2 - по методике

Синтез и физико-химические свойства соединений 218, 222, 229 и 280-282 описаны в работе [84], 219 - в работе [70], 228, 279- в работе [181]. Аддукт 221 синтезировали по методике работы [82].

3.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана

7б,8б-[N'-(метил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено - 6,7,8,14-тетрагидротебаин 220. К раствору 0.46 г (6 ммоль) N-метилмалеинимида в 25 мл этанола добавили 1.97 г (6 ммоль) тебаина в 50 мл этанола. Реакционную смесь кипятили в течение 5 ч (контроль ТСХ). По охлаждении выпавшие кристаллы аддукта отфильтровали. Получили 1.68 г (67%) соединения 220. T. пл. 302-304оС (из этанола). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.85-1.98 м (2Н, Н15), 2.39-2.50 м (2Н, Н10,16), 2.42 с (3Н, СН3-N17), 2.51-2.58 м (1Н, Н16), 2.84 с (3Н, СН3-N1?), 3.04 д (1Н, Н8, J 8.0), 3.23 д (1Н, Н10, J 19.2), 3,68 с (3Н, СН3О-С6), 3.78 с (3Н, СН3О-С3), 3.96 д (1Н, Н9, J 6.4), 4.19 д (1Н, Н7, J 8.0), 4.63 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.34 д (1Н, Н18, J 8.4), 5.71 м (1Н, Н19), 6.54 д (1Н, Н1, J 8.2), 6.61 д (1Н, Н2, J 8.2). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 422 [M]+ (100), 310 (58), 255 (37), 247 (74), 204 (65), 44(34). Найдено[M]+ 422.18641 С24Н26N2O5. Вычислено M 422.18416.

7б,8б-[сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 221. T.пл. 328-330оС (из этанола), лит.данные [82] т.пл. 330оС (ДМФА-эфир). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.88-1.93 м (2Н, Н15), 2.42 с (3Н, СН3-N17), 2.343-2.59 м (3Н, Н10,16), 3.02 д (1Н, Н8, J 8.6), 3.23 д (1Н, Н10, J 16), 3.67 с (3Н, СН3О-С6), 3.80 с (3Н, СН3О-С3), 3.95 д (1Н, Н9, J 6.4), 4.23 д (1Н, Н7, J 8.4), 4.61 д (1Н, Н5, J 1.2), 5.42 д (1Н, Н18, J 8.2), 5.84 м (1Н, Н19), 6.55 д (1Н, Н1, J 8.8), 6.63 д (1Н, Н2, J 8.8), 7.51 с (1Н, Н-N1?).

1-Бром-7б,8б,-[N'-(4-бромфенил)-сукцинимидо]-6,14 - эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 223. К перемешиваемому раствору 1.0 г (1.8 ммоль) соединения 218 в 22 мл муравьиной кислоты добавили по каплям 2.7 мл (2,7 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0oС. Реакционную массу перемешивали 1.5 ч при температуре 0-5oС. Образовавшийся осадок соли 223a отфильтровывали, перекристаллизовали из этанола, получили 0.94 г (73,4%) соединения 223а. Маточный раствор вылили на чашку Петри, остаток после упаривания обработали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт экстрагировали хлористым метиленом (3х20 мл), объединенные органические вытяжки промыли раствором соли, сушили MgSO4, упаривали. Остаток кристаллизовали из спирта, получили 0.36 г (26%) соединения 223. T.пл. 280-283оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц) для соединения (VI): 1.85-2.07 м (2Н, Н15), 2.32-2.68 м (3Н, Н10,16,16), 2.45 с (3Н, СН3-N), 3.07 д (1Н, Н10, J 19.0), 3.18 д (1Н, Н8, J 8.5), 3.68 с (3Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3О-С3), 4.05 д (1Н, Н9, J 6.5), 4.40 д (1Н, Н7, J 8.5), 4.68 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.45 д (1Н, Н18, J 8.8), 5.87 д.д (1Н, Н19, J 8.8 и 1.5), 6.82 с (1Н, Н2), 7,01-7,09 м (2Н, Н2?,6?); 7,47-7,55 м (2Н, Н3?,5?).

Соединение 223а, т.пл. 243-249оС (из этанола). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., J, Гц: 1.87 м (1Н, Н15), 2.15 м (1Н, Н15), 2.60-3.30 м (3Н, Н10,16,16), 3.13 уш.с (3Н, СН3-N), 3.40-3.70 м (2Н, Н8,10), 3.66 с (3Н, СН3О-С6), 3.83 с (3Н, СН3О-С3), 4.80 м (1Н, Н9), 4.84 д.д. (1Н, Н5, J 1.5), 5.25 д (1Н, Н18, J 9), 5.43 м (1Н, Н7), 5.91 м (1Н, Н19), 6.90 с (1Н, Н2), 7.03 м (2Н, Н2?,6?), 7.47 м (2Н, Н3?,5?), 10.70 с (1Н, Н+). Найдено, %: С 47.30; Н 3.40; N 3.48; Br 33.40. С29Н27N2O5Br3. Вычислено, %: С 48.00; Н 3.70; N 3.80; Br 33.00.

Получение бромида 223 из соли 223а. К 15 мл насыщенного раствор соды добавили при перемешивании 0.94 г соли 223а (рН 8-9). Образовавшуюся смесь экстрагировали хлористым метиленом (3х30 мл), объединенные органические слои промыли водой, сушили MgSO4, упарили, остаток перекристаллизовали из спирта. Получили 0.84 г (89.5%) основания 223.

1-бром-7б,8б-[N'-(фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 224. К перемешиваемому раствору 5.0 г (10 ммоль) соединения 219 в 72.3 мл муравьиной кислоты добавили по каплям 15 мл (15ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0оС. Реакционную массу перемешивали в течение 1.5 ч при температуре 0-5оС. Образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровали, перекристаллизовали из этанола, получили 4.22 г (64%) соли 224а. Объединенные маточные растворы упаривали, остаток обработали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт извлекли хлористым метиленом (3х100 мл), объединенные экстракты промыли раствором NaCl, сушили MgSO4. Растворитель упаривали, остаток кристаллизовали из этанола. Получили 2.0 г соединения 224 (выход 30.4%), т.пл. 283-286оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.84-2.07 м (2Н, Н15), 2.31-2.67 м (3Н, Н10,16,16), 2.45 с (3Н, СН3-N), 3.08 д (1Н, Н10, J 19.8), 3.19 д (1Н, Н8, J 8.2), 3.69 с (3Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3О-С3), 4.06 д (1Н, Н9, J 6.3), 4.38 д (1Н, Н7, J 8.2), 4.69 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.47 д (1Н, Н18, J 8.9), 5.89 м (1Н,Н19); 6.82 с (1Н,Н2), 7.09-7.18 м (2H, H2?,6?), 7.30-7.46 м (3Н, Н3?,4?,5?). Соединение 224а, т.пл 270-280оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д.: 2.12-2.22 м (2Н, Н15), 2.68-2.81 м (1Н, Н16), 2.83-3.02 м (2Н, Н10,16), 3.13 уш.с (3Н, СН3-N), 3.53-3.65 м (2Н, Н9,10), 3.68 с (3Н, СН3О-С6), 3.83 с (3Н, СН3О-С3), 4.78-4.87 м (2Н, Н5,8), 5.28-5.37 м (2Н, Н7,18), 5.94 м (1Н, Н19), 6.90 с (1Н, Н2), 7.13 м (2H, H2?,6?), 7.28-7.39 м (3Н, Н3?,4?,5?), 10.55 с (1Н, Н+). Найдено, %: С 53.39; Н 3.90; N 4.03; Br 25.00. С29Н28 N2O5Br2. Вычислено, %: С 54.00; Н 4.30; N 4.30; Br 24.80.

1-Бром-7б,8б-[N'-(метил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 225. К перемешиваемому раствору 0.68 г (1.6 ммоль) соединения 220 в 11 мл муравьиной кислоты добавили 2,4 мл (2,4 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0оС. Реакционную массу перемешивали в течении 1.5 ч при температуре 0-5оС. Упаривали, остаток обрабатывали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт экстрагировали хлористым метиленом (4х20 мл), промывали раствором NaCl, сушили MgSO4. Растворитель упаривали, остаток кристаллизовали из эфира. Получили 0.73 г (91%) соединения 225, т.пл. 266-270оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.83-1.97 м (2Н, Н15), 2.33-2.44 м (2Н, Н10,16), 2.44 с (3Н, СН3-N17), 2.55 м (1Н, Н16), 2.84 с (3Н, СН3-N1?), 3.01 д (1Н,Н8, J 8.8), 3.05 д (1Н,Н10, J 19.0), 3.66 с (3Н, СН3О-С6), 3.77 с (3Н, СН3О-С3), 4.02 д (1Н, Н9, J 6.2), 4.18 д (1Н, Н7, J 8.8), 4.62 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.34 д (1Н, Н18, J 8.4), 5.74 д.д (1Н, Н19, J 8.4 и 1.5), 6.80 с (1Н, Н2). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 502 [M]+ (76), 388 (25), 247 (100), 204 (79), 176 (21), 44 (39). Найдено [M]+ 500.09507. С24Н25N2O5Br. Вычислено M 500.09472.

1-Бром-7б,8б-(N'-сукцинимидо)-6,14-эндо-этено - 6,7,8,14-тетрагидротебаин 226. К перемешиваемому раствору 1.0 г (2.5 ммоль) соединения 221 в 16 мл муравьиной кислоты добавили 3,8 мл (3,8 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0оС. Реакционную массу перемешивали 2 ч при температуре 0-5оС, растворитель выпаривали на чашке Петри, остаток обрабатывали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт извлекли хлористым метиленом (4х20 мл), органические вытяжки промыли раствором NaCl, сушили MgSO4. Остаток кристаллизовали из спирта. Получали 0.96 г (81%) соединения 226. T.пл. 293-297оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.81-1.94 м (2Н, Н15), 2.30-2.46 м (2Н, Н10,16), 2.44 с (3Н, СН3-N17), 2.42 ддд (1Н, Н16, J 12.6, 4.8, 1.5), 3.04 д (1Н, Н10, J 15.2), 3.05 д (1Н, Н8, J 8.6), 3.65 с (3Н, СН3О-С6), 3.78 с (3Н, СН3О-С3), 3.98 д (1Н, Н9, J 6,8); 4,24 д (1Н, Н7, J 8.6), 4.61 д (1Н, Н5, J 1.2), 5.44 д (1Н, Н18, J 8.4), 5.84 дд (1Н, Н19, J 8.4, 1.2), 6.81 с (1Н, Н2); 8.08 с (1Н, Н-N1?). Масс-спектр, m/z (Iотн.,%): 486 [M]+ (66), 388 (15), 233 (100), 190 (77), 162 (26), 59 (24), 44 (46). Найдено[M]+ 486.07740. С23Н23N2O5Br. Вычислено 486.07907.

1-Бром-7б,8б-[N'-(фенил)-5?-гидроксипирролидин-2-он]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 227. К перемешиваемому раствору 0.22 г (0.5 ммоль) соединения 222 в 5 мл муравьиной кислоты добавляли 0,75 мл (0,75 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0oС. Реакционную массу перемешивали 2 ч при температуре 0-5oС, затем выливали на чашку Петри. Остаток после упаривания обработали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт извлекли хлористым метиленом (4х20 мл), органические извлечения промыли раствором NaCl, сушили MgSO4. Растворитель упаривали, остаток кристаллизовали из эфира. Получили 0.22 г (86%) соединения 227. T.пл. 175-180оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1,83 ддд (1Н, Н15, J 12.4, 4.2, 1.8), 1,92- 2,07 м (1Н, Н15), 2.33-2.52 м (3Н, Н8,10,16), 2.42 с (3Н, СН3-N17), 2.53-2.66 м (1Н, Н16), 3.02 д (1Н, Н10, J 18.0), 3.57 с (3Н, СН3О-С6), 3.80 с (3Н, СН3О-С3), 4.18 д (1Н, Н9, J 6.7), 4.30 д.д (1Н, Н7, J 4.6, 8.0), 4.57 м (1Н, Н5), 5.38 с (1Н, НО-С2?), 5.48 д (1Н, Н18, J 9.0), 5.79 м (1Н, Н19), 6.81 с (1Н, Н2), 7.14-7.22 м (2Н, Н2?, 6?), 7.42-7.26 м (3Н, Н3?, 4?, 5?). Найдено, %: С 61.10; Н 5.00; N 4.50; Br 14.90. С29Н29N2O5Br. Вычислено, %: С 61.59; Н 5.13; N 4.95; Br 14.16.

1-Бром-7б,8б-[N'-(4-бромфенил)-пирролидино]-6,14 - эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 230. а). К перемешиваемому раствору 1.0 г (2.2 ммоль) соединения 229 в 15 мл муравьиной кислоты добавляли 4 мл (4 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0oС. Реакционную массу перемешивали 2.5 ч при температуре 0-5oС. Упаривали, остаток обработали 20 мл насыщенного раствора соды. Продукт извлекли хлористым метиленом (4х20 мл), органические извлечения промыли раствором NaCl, сушили MgSO4, растворитель упарили, остаток кристаллизовали из эфира. Получали 1.14 г (85%) соединения 230. T.пл. 188-190оС. б). К перемешиваемому раствору 1.0 г (1.9 ммоль) соединения 228 в 13 мл муравьиной кислоты добавляли 3.4 мл (3.4 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0oС. Реакционную массу перемешивали 2.5 ч при температуре 0-5oС и выливали на чашку Петри. Остаток после упаривания обработали 20 мл насыщенного раствора соды, продукт извлекли хлористым метиленом, объединенные органические извлечения промыли раствором NaСl, сушили MgSO4. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из эфира. Получили 0.94 г (86%) соединения 230. T.пл. 188-1900С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.84 д.д.д (1Н, Н15, J 12.8, 4.2, 1.5), 2.14 м (1Н, Н15), 2.29-2.42 м (2Н, Н10,16), 2.40 с (3Н, СН3-N17), 2.55 м (1Н, Н16), 2.76- 2.84 м (2Н, Н2?,5?), 3.06 д (1Н, Н10, J 19.0), 3.13 м (1Н, Н8), 3,24 д (1Н, Н9, J 7,2), 3,37 - 3,48 м (2Н, Н2?,5?), 3.55 с (3Н, СН3О-С6), 3.78 с (3Н, СН3О-С3), 3.80-3.99 м (1Н, Н7), 4.62 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.32 д (1Н, Н18, J 9), 5.80 м (1Н, Н19), 6.39-6.44 м (2Н, Н2?,6?), 6.79 с (1Н, Н2), 7.22- 7.27 м (2Н, Н3?,5?).

1-Бром-7б,8б-[N'-(2,4-бромфенил)-пирролидино] - 6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 231. К перемешиваемому раствору 1.0 г (2 ммоль) соединения 228 в 13 мл муравьиной кислоты добавляли 4.8 мл (4,8 ммоль) 1М раствора брома в муравьиной кислоте при 0оС. Реакционную массу перемешивали 2 ч при температуре 0-5оС и вылили на чашку Петри. Остаток после упаривания обработали 20 мл насыщенного раствора соды, продукты извлекли хлористым метиленом (4х20 мл), объединенные органические слои промыли раствором NaCl, сушили MgSO4. Остаток после упаривания растворителя кристаллизовали из спирта. Получили 1.21 г (71%) соединения 231. T.пл. 130-133оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.81 ддд (1Н, Н15, J 13.0, 3.2, 1.0), 2.15 тд (1Н, Н15, J 13.0, 5.5), 2.28 д.д (1H, Н10, J 18.8, 6.4), 2.37 с (3Н, СН3-N), 2.38 ддд (1Н, Н16, J 12.8, 10.2, 1.5), 2,54 м (1Н, Н16, J 12.8, 4.4, 1.4), 2,66 т (1Н, Н2', J 8.7), 2,76 м (1Н, Н8), 2.88 д.д (1Н, Н5', J 9.8, 8.0), 3.03 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.18 м (1Н, Н9, J 6.4), 3.52 с (3Н, СН3О-С6), 3.55-3.57 м (2Н, Н2?,5?), 3.78 с (3Н, СН3О-С3), 3.70 м (1Н, Н7), 4.64 д (1Н, Н5, J 1.3), 5.35 д (1Н, Н18, J 8.8), 5.84 д.д (1Н, Н19, J 8.8, 1.3), 6.78 с (1Н, Н2), 6.80 д (1Н, Н6'', J 8.9), 7,27 д.д (1Н, Н5'', J 8.9, 1.8), 7.60 д (1Н, Н3'', J 1.8). Найдено, %: С 50.55; Н 4.40; N 4.20; Br 34.30. С29Н29N2O3Br3. Вычислено, %: С 50.20; Н 4.20; N 4.00; Br 34.60.

При использовании меньшего избытка брома (1экв.) в реакционной смеси фиксируются (по спектру ЯМР Н1) исходное 229, ди- и моно-бромиды 230, 232. Попытки выделить продукт монобромирования - 1-бром-N-фенилпирролидино-эндо-этено-тетрагидротебаин 232 не привели к успеху.

8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-11-ол 233. К смеси 7.56 мл уксусного ангидрида и 37.8 мл пиридина добавляли 9 молей (3.78 г) тебаингидрохинона 241, выдерживали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед, продукт экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили сульфатом магния, удалили растворитель, остаток кристаллизовали из эфира. Получили 3,167 г (94%) соединения 233, т. пл. 245-250оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.56 м (1Н, Н19); 1.85 м (1Н, Н19); 2.24 с (3Н, СН3СО2); 2.55 с (3Н, СН3-N); 2.58-2.67 м (3Н, Н14,20,20); 3.36 д (1Н, Н14, J = 17); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.01 м (1Н, Н13); 4.58 д (1Н, Н5, J = 1); 5.65 д (1Н, Н22, J = 7.8); 6.30 м (1Н, Н23); 6.55 д (1Н, Н1, J = 8.8); 6.65 м (2Н, Н2,10); 6.74 д (1Н, Н9, J =8). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 461 [M]+ (31), 417 (54), 375 (19), 242 (98), 202 (19), 201 (57), 200 (100), 44 (92). Найдено: m/z 461.18497 [M]+. С27Н27NO6. Вычислено: M = 461.18382.

8-Ацетокси-1-бром-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 234 и 8-ацетокси-1,10-дибром-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 235. К раствору 1.7 ммоля (0.776 г) соединения 233 в 11 мл муравьиной кислоты добавляли при перемешивании 2.21 мл 1М. раствора брома в муравьиной кислоте при 0оС. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при температуре 0-50С, затем вылили на чашке Петри для свободного испарения. Остаток обрабатывали 20 мл насыщенного раствора соды, продукты экстрагировали хлористым метиленом, экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили MgSO4. Остаток после удаления растворителя кристаллизовали из спирта. Отфильтровывали смесь бромидов 234 и 235 в соотношении 1:1 (0.795 г, выход смеси 85%). Соединения разделяли путем кипячения в бензоле. В горячем виде отфильтровывали дибромид 235 (0.177 г, 17%). Для выделения чистого монобромида маточный раствор концентрировали до объема 5 мл и хроматографировали на силикагеле. При элюировании системой бензол:этилацетат, 10:3 выделяли соединение 234 (0.360 г, 39%), т. пл. 260-264оС (из эфира). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.60 м (1Н, Н19); 1.85 м (1Н, Н19); 2.24 с (3Н, СН3СО2); 2.30-2.80 м (3Н, Н14,20,20); 2.59 с (3Н, СН3-N); 3.20 д (1Н, Н14, J = 19.2); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.07 д (1Н, Н13, J = 6); 4.60 м (1Н, Н5); 5.66 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.35 м (1Н, Н23); 6.67 д (1Н, Н10, J = 8.8); 6.75 д (1Н, Н9, J = 8.8); 6.84 с (1Н, Н2); 12.85 уш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 539 [M]+ (39), 498 (17), 286 (10), 244 (16), 243 (76), 202 (58), 201 (95), 115 (10), 44 (100). Найдено: m/z 539.09469 [M]+. С27Н26BrNO6. Вычислено: M = 539.09439. Соединение 235, т.пл. 275-280 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.58 м (1Н, Н19); 1.88 м (1Н, Н19); 2.23 с (3Н, СН3СО2); 2.54-2.63 м (2Н, Н14,20); 2.69 с (3Н, СН3-N); 2.70 м (1Н, Н20); 3.20 д (1Н, Н14, J = 19.5); 3.61 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.06 д (1Н, Н13, J = 6.5); 4.59 д (1Н, Н5, J =1); 5.64 д (1Н, Н22, J = 8.5); 6.35 м (1Н, Н23); 6.84 с (1Н, Н2); 7.01 с (1Н, Н9); 14.02 с (1Н, ОН). Найдено %: С, 52.00; Н, 4.00; Br, 25.80; N, 2.26. С27Н25NO6Br2. Вычислено %: С, 51.53; Н, 4.04; Br, 25.00; N, 2.26.

1-Иод-7б,8б-[N' - (фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 236. К перемешиваемому раствору 1.17 г (2.4 ммоль) соединения 219 в 3 мл муравьиной кислоты добавили по каплям раствор 0.778 г (5 ммоль) ICl в 0.8 мл уксусной кислоты. Реакционную массу перемешивали 12 ч при температуре 35-40oС, затем вылили на чашку Петри. Твердый остаток обрабатывали 10 мл насыщенного раствора соды, продукт извлекли хлороформом (4х20 мл). Объединенные органические извлечения тщательно промывали раствором NaCl, сушили MgSO4, растворитель упарили на чашке Петри, остаток растирали в этаноле. Образовавшийся осадок растворяли в хлороформе, отфильтровали осадок, маточный раствор хроматографировали на силикагеле (элюент-хлороформ:этанол, 100:0 - 50:1). Фракцию, содержавшую иодид (элюенты - хлороформом; хлороформ:этанол, 100:1), упаривали и перекристаллизовывали из этилацетата. Получили 0,6 г (41%) соединения 236. T.пл. 286-289оС. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д. (J, Гц): 1.85-2.01 м (2Н, Н15), 2.27 дд (1Н, Н10, J 18.8, 6.4), 2.39-2.52 м (1Н, Н16), 2.45 с (3Н, СН3-N), 2.58 ддд (1Н, Н16, J 12.4, 4.6, 1.8), 3.00 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.18 д (1Н, Н8, J 9.2), 3.69 с (3Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3О-С3), 4.06 д (1Н, Н9, J 6.4), 4.37 д (1Н, Н7, J 9.2), 4.67 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.45 д (1Н, Н18, J 8,8), 5.89 дд (1Н, Н19, J 8.8, 1.4), 7,04 с (1Н, Н2), 7.11-7.16 м (2H, H2?,6?), 7.29-7.34 м (1Н, Н4?), 7.35-7.42 м (2Н, Н3?,5?). Найдено, %: С 57.70; Н 4.30; N 4.44; I 20.2. С29Н27N2O5I. Вычислено, %: С 57.00; Н 4.40; N 4.59; I 20.82.

1-Иод-7б,8б-[N'-(фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено - 6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 237. К перемешиваемому раствору 1г (2.37 ммоль) соединения 220 в 3.6 мл муравьиной кислоты добавили по каплям раствор 0.578 г (4.74 ммоль) ICl в 1 мл муравьиной кислоты. Реакционную массу перемешивали 10 ч при температуре 45-50oС, затем вылили на чашку Петри. Твердый остаток обрабатывали 10 мл насыщенного раствора соды, продукт извлекли хлороформом (4х30 мл). Объединенные органические извлечения промывали раствором NaCl, сушили MgSO4, упарили в вакууме, остаток растирали в эфире. Получали 1.112 г смеси, процентное содержание иодида 237 составило 83% (из спектра 1Н ЯМР реакционной смеси). Спектры приведены из смеси. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д. (J, Гц) для соединения 237: 1.79-1.99 м (2Н, Н15), 2.26 дд (1Н, Н10, J 18.3, 6.7), 2.33-2.52 м (1Н, Н16), 2.46 с (3Н, СН3-N17), 2.53-2.63 м (1Н, Н16), 2.84 с (3H, CH3-N1'), 2.97 д (1Н, Н10, J 18.9), 3.04 д (1Н, Н8, J 7.9), 3.66 с (3Н, СН3О-С6), 3.77 с (3Н, СН3О-С3), 4.02 д (1Н, Н9, J 6.5), 4.20 д (1Н, Н7, J 7.9), 4.62 д (1Н, Н5, J 1.2), 5.33 д (1Н, Н18, J 8,7), 5.74 м (1Н, Н19), 7,01 с (1Н, Н2).

3,6-Диметокси-N-метил-4,5б-эпокси - 6б,18б-эндо-этенобензо [i]изоморфинан-8,11-диол 241 получали из аддукта тебаина и бензохинона (см. лит). Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.62 м (1Н, Н19); 1.85 м (1Н, Н19); 2.46-2.69 м (3Н, Н14,20,20); 2.58 с (3Н, СН3-N21); 3.36 д (1Н, Н14, J = 19); 3.83 с (3Н, СН3О-С6); 3.93 с (3Н, СН3О-С3); 3.99 д (1Н, Н13, J=7); 4.66 м (1Н, Н5); 5.71 д (1Н, Н22, J = 8); 6.39 м (1Н, Н23); 6.50-6.71 м (4Н, Н1,2, 9,10); 9.00 с (1H, C8-OH), 12.10 шс (1Н, C11-ОН).

Иодирование эндо-этенобензо[i]изоморфинана 233 (Метод А). К раствору 4.6 ммоля (2.1 г) соединения 233 в 6 мл муравьиной кислоты прибавляли по каплям при перемешивании раствор 6.8 ммоля (1.11г) хлористого иода в 0.9 мл муравьиной кислоты. Перемешивали при нагревании 9 ч. Реакционную смесь перенесли на чашку Петри для свободного испарения, остаток обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток растирали в эфире. Собрали 2.68 г аморфного осадка, который растворили в минимальном количестве хлороформа и хроматографировали на силикагеле (элюенты - хлороформ:этанол, 100:0>10:1). Последовательно элюировали 8-ацетокси-1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-11-ол 238 (элюент - хлороформ), 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 239 (элюент - хлороформ-этанол, 100 : 0.5) и 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 240 (элюент - хлороформ-этанол, 100:1> 10:1). Из фракций продуктов удалили растворитель, остаток - растирали в эфире. Получали 1.52 г (57%) соединения 238, т.пл. 253-255оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,57 м (1Н, Н19); 1,85 м (1Н, Н19); 2.24 с (3Н, СН3СО2); 2.45 м (1H, H14), 2.55 м (1H, H20), 2.60 с (3Н, СН3-N); 2.66 м (1Н, Н20); 3.12 д (1Н, Н14, J = 19.4); 3.64 с (3Н, СН3О-С6); 3.80 с (3Н, СН3О-С3); 4.06 д (1Н, Н13, J = 6.2); 4.60 д (1Н, Н5, J = 1.2 ); 5.67 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.36 м (1Н, Н23); 6.67 д (1Н, Н10, J = 8.7); 6.76 д (1Н, Н9, J = 8.7); 7,06 с (1Н, Н2); 12.75 уш.с (1Н, ОН). Найдено %: С, 55.19; Н, 4.42; I, 21.63; N, 2.38. С27Н26INO6. Вычислено %: С, 54.01; Н, 4.41; I, 22.44; N, 2.03. Соединение 239, (выход 0.36 г, 13%), т.пл. 232-235 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,61 м (1Н, Н19); 1,83 м (1Н, Н19); 2.42 м (1H, H14), 2.49-2.62 м (1H, H20), 2.58 с (3Н, СН3-N); 2,66 м (1H, H20); 3.11 д (1Н, Н14, J =19.2); 3.82 с (3Н, СН3О-С6); 3.91 с (3Н, СН3О-С3); 4.03 д (1Н, Н13, J = 6.2); 4.66 м (1Н, Н5); 5.71 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.43 м (1Н, Н23); 6.55 д (1Н, Н10, J = 8.4); 6.65 д (1Н, Н9, J = 8.4); 7,08 с (1Н, Н2); 8,93 с (1Н, C8-ОН); 12.01 уш.с (1Н, C11-ОН). Найдено %: С, 55.04; Н, 4.40; I, 23.30; N, 2.56. С25Н24INO5. Вычислено %: С, 49.83; Н, 4.50; I, 21.63; N, 2.34. Соединение 240, (выход 0.30 г, 11%), т.пл. 225-230 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,61 м (1Н, Н19); 1,86 м (1Н, Н19); 2.43 м (1H, H14), 2.50-2.60 м (1H, H20), 2.61 с (3Н, СН3-N); 2,69 м (1H, H20), 3.11 д (1Н, Н14, J = 19); 3.81 с (3Н, СН3О-С6); 3.91 с (3Н, СН3О-С3); 4.02 д (1Н, Н13, J = 6.2); 4.65 д (1Н, Н5, J = 0.9 ); 5.67 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.43 м (1Н, Н23); 6.71 c (1Н, Н9); 7,08 с (1Н, Н2); 8.94 c (1H, C8-OH), 13.10 (уш.с, 1Н, C11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 579 [M]+ (77), 344 (22), 238 (19), 237 (55), 235 (100), 74 (16), 59 (25), 44 (84), 31 (53). Найдено: m/z 579.03035 [M]+. С25Н23ClINO5. Вычислено: M = 579.03112. Кристаллографические данные: размер кристалла 1.00x0.34x0.12 мм; моноклинная сингония, а = 13.464(5) ?, б = 90 град.; в = 7.3390(16) ?, в = 113.36(3) град.; c = 15.521(5) ?, г= 90 град., V=1407.9(7) ?3, пространственная группа Р21, Z=2, C29H33ClINO6, dвыч=1.542 мг/м3, м=1.275 мм-1

Иодирование эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диола 241. К раствору 7 ммоля (3 г) соединения 241 в 10 мл муравьиной кислоты прибавляли по каплям при перемешивании раствор 10,5 ммоля (1.7г) хлористого иода в 0.73 мл муравьиной кислоты. Перемешивали при нагревании (40-430С) 9 ч. Реакционную смесь перенесли на чашку Петри для свободного испарения, остаток обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток растирали в эфире. Собрали 2.84 г аморфного осадка, который растворили в минимальном количестве хлороформа и хроматографировали на силикагеле (элюенты - хлороформ:этанол, 100:0>10:1). Последовательно элюировали 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 240 (элюент - хлороформ), 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 239 (элюент - хлороформ), 3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 242 (элюент - хлороформ-этанол, 100 : 0.5) и исходное соединение 241 (элюент - хлороформ-этанол, 100:1> 10:1). Из фракций продуктов удалили растворитель, остаток - растирали в эфире. Получали 0,535 г соединения 240, 0,543г соединения 239 и 0,962г. соединения 242 Tпл=220-2250С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1,62 м (1Н, Н19); 1,87 м (1Н, Н19); 2.56-2,70 м (3H, H14,20,20), 2.59 с (3Н, СН3-N21); 3.36 д (1Н, Н14, J 18,9); 3.83 с (3Н, СН3О-С6); 3.92 с (3Н, СН3О-С3); 3,97 д (1Н, Н13, J 6,5); 4.65 д (1Н, Н5, J 1,2 ); 5.68 д (1Н, Н22, J 8,5); 6.39 м (1Н, Н23); 6,58 д (1Н, Н1, J 8,3); 6,69 д (1Н, Н2, J 8,3); 6.71 c (1Н, Н9); 8.99 c (1H, C8-OH), 13.18 шс (1Н, C11-ОН). Найдено, %: С 65,17; Н 5,26; N 3,20; Cl 7.90. С25Н24N2O5Cl. Вычислено, %: С 66.15; Н 5.29; N 3.08; Cl 7.82.

Иодирование эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диолов 233, 241 (Метод Б). К раствору 1.7 ммоля (0.7 г) соединения 241 в 42 мл ацетонитрила прибавили последовательно при перемешивании 1.02 ммоля (0.559 г) аммоний церий (IV) нитрата и 1.02 ммоля (0.26 г) иода. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при 20оС, а затем 9 ч при 30-35оС. Реакционную смесь упаривали, остаток обрабатывали водой и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали Na2S2O3, сушили MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток растирали в эфире. Получили 0.46 г (52%) 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 239. При иодировании соединения 233 (0.63 г) в описанных условиях получали иодид 239 (0.5 г, выход 62%).

3.2 Синтез 1-алкенил производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана

Общая методика проведения реакции Хека

Двухгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой вакуумировали и заполняли аргоном. Операцию повторяли три раза. В токе аргона в колбу последовательно загрузили бром- или иод-производное (1 ммоль), ацетат палладия (2 моль%), три-орто-толилфосфин (8 моль%) и 1.5-6 мл ДМФА. К полученной суспензии при перемешивании добавили триэтиламин (1.4 ммоль) и этилакрилат (метилакрилат, 5-винил-2-метилпиридин, стирол, этилвиниловый эфир) (4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 5-10 ч при температуре 100-1500С, упаривали на чашке Петри. Твердый остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и хроматографировали на силикагеле (элюенты - хлороформ:этанол, 100:0>10:1). Последовательно элюировали три-орто-толилфосфин, исходный галогенид и смесь исходного бромида и продукта реакции (элюент - 100:1> 50:3). Для выделения чистого продукта арилирования или увеличения его содержания в смеси использовали повторную колоночную хроматографию и перекристаллизацию.

1-[(Е)-Этоксикарбонилэтенил] -7б,8б-[N'-(фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 243. Повторной колоночной хроматографией и кристаллизацией из эфира выделили 243. Выход 50% из иодида 236, 19% - из бромида 224. Т.пл. 269-2740С (из эфира). Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1.32 т (3Н, СО2СН2СН3, J 7.0), 1,90 м (1Н, Н15); 1,98 м (1Н, Н15), 2.41-2.49 м (1Н, Н16), 2.46 с (3Н, СН3-N17), 2.50-2.62 м (2Н, Н10,16), 3.18 д (1Н, Н8, J 7.8), 3.30 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.70 с (3Н, СН3О-С6), 3.83 с (3Н, СН3О-С3), 4.07 м (1Н, Н9), 4.24 к (2Н, СН2, J 7.0), 4.39 д (1Н, Н7, J 7.8), 4.72 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.46 д (1Н, Н18, J 8.8), 5.88 д.д (1Н, Н19, J 8.8, 1.5), 6.22 д (1Н, Н1b, J 15,9), 6.93 с (1Н, Н2), 7.11-7.16 (2Н, Н2?, 6?), 7,28-7,33 м (1Н, Н4?), 7.34-7.40 м (2Н, Н3?,5?), 7.76 д (1Н, H1a, J 15.9). Масс-спектр, m/z (Iотн.,%): 582 [M]+ (100), 553 (6), 408 (19), 336 (10), 327 (23),309 (7), 266 (6), 238 (18), 176 (15), 121 (9), 44 (20). Найдено[M]+ 582.24025. С34Н34N2O7. Вычислено M 582.23658.