Главная
Коллекция "Otherreferats"
Химия
Модификация структуры 7,8-аннелированных производных дигидро- и тетрагидротебаина с помощью реакций кросс-сочетания
Модификация структуры 7,8-аннелированных производных дигидро- и тетрагидротебаина с помощью реакций кросс-сочетания
Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов. Характеристика реакции Манниха. Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов и некоторых производных эндо-этенотетрагидротебаина.
| Рубрика | Химия |
| Вид | диссертация |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 02.11.2014 |
| Размер файла | 4,5 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
1-[(Е)-Этоксикарбонилэтенил]-7б,8б -[N'-(метил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 244. Выход 14%. При получении соединения 244 первоначальную загрузку ацетата палладия увеличивали в 4 раза и затем в течение реакции добавляли дважды 0,9 моль % ацетата палладия и 2,64 моль этилакрилата (время реакции 14 ч). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) (из спектра смеси 1:1) (, м.д., J, Гц): 1.31 т (3Н, СН3, J 6.8), 1.80-2.02 м (2Н, Н15), 2.28-2.62 м (3Н, Н10,16,16), 2.44 с (3Н, СН3-N17), 2.85 с (3Н, СН3N1ґ), 2.99-3.12 м (2Н, Н9,10), 3.67 с (3Н, СН3О-С6), 3.81 с (3Н, СН3О-С3), 4.02 д (1Н, Н8, J 6.2 ), 4.18 д (1Н, Н7, J 6.2 ), 4.21 к (2Н, СН2, J 6.8), 4.68 м (1Н, Н5), 5.35 д (1Н, Н18, J 8.2), 5.74 м (1Н, Н19), 6.22 д (1Н, Н1b, J 16.0), 6.91 с (1Н, Н2), 7.75 д (1Н, СН1a, J 16.0).
1-[(Е)-Метоксикарбонилэтенил]- 7б,8б-[N'H-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 245. Выход 22% при проведении реакции в стандартных условиях. При замене катализатора на Pd(dba)2 выход 245 составил 40%. Соединение выделяли дополнительной колоночной хроматографией и перекристаллизацией из этанола. Т.пл. 203-205оС. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1.83-2.02 м (2Н, Н15), 2.38 м (1Н, Н16), 2.48 с (3Н, СН3-N17), 2.57 м (1Н, Н10), 2.62 м (1Н, Н16), 3,06 д (1Н, Н8, J 8.4), 3.33 д (1Н, Н10, J 18.7), 3.68 с (6Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3-СО2), 3.83 с (3Н, СН3О-С3), 4.03 д (1Н, Н9, J 6.4); 4.28 д (1Н, Н7, J 8.4), 4,69 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.45 д (1Н, Н18, J 8.9), 5.86 дд (1Н, Н19, J 8.9, 1.5), 6.25 д (1Н, Н1b, J 16.8), 6.92 с (1Н, Н2), 7.80 д (1Н, СН1a, J 16.8), 8.56 с (1Н, Н-N1ґ). Масс-спектр, m/z (Iотн.,%): 492 [M]+ (100), 477 (23), 313 (14), 233 (45), 190 (31),162 (11), 59 (13), 44 (27), 43 (33). Найдено[M]+ 492.18900. С27Н28N2O7. Вычислено M 492.18964.
1-[(Е) -Метоксикарбонилэтенил]- 7б,8б -[N'-(фенил) -5-гидроксипирролидин-2-оно]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 246. Выход 30%. При получении соединения 246 первоначальную загрузку ацетата палладия увеличивали в 4 раза и затем в течение реакции добавляли дважды 0,9 моль % ацетата палладия и 2,64 моль этилакрилата (время реакции 14 ч). Спектр ЯМР 1Н (из спектра смеси 1:1) (, м.д., J, Гц): 1.90 м (1Н, Н15), 2.22 м (1Н, Н15), 2.28-2.62 м (2Н, Н10,16), 2.61 с (3Н, СН3-N17), 2.88 м (1Н, Н16), 2.99 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.12 м (1Н, Н8), 3.67 с (3Н, СН3О-С6), 3.74 с (3Н, СН3О-СО), 3.84 с (3Н, СН3О-С3), 4.40 м (1Н, Н7,), 4.56 м (1Н, Н5'), 4.67 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.35 с (1Н, OH при H5'), 5.48 д (1Н, Н18, J 8.2), 5.92 д.д (1Н, Н19, J 8.2, 1.4), 6.32 д (1Н, Н1b, J 16.0), 6.89 с (1Н, Н2), 7,12-7,21 м (1Н, Н4?), 7.24-7.31 м (2Н, Н2?, 6?), 7.38-7.40 м (2Н, Н3?,5?), 7.68 д (1Н, СН1a, J 16.0).
1-[(Е)-Этоксикарбонилэтенил]-7б,8б-[N' - (4-бромфенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 247 и 1-бром-7б,8б-[N'-(4-(Е)-этокси-карбонилэтенил-фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 248. Получали по общей методике. Через 5-6 часов после начала нагревания к реакционной смеси добавляли еще 1,2 моль% ацетата палладия, 4,8моль% триортотолилфосфина, 0,6 ммоль триэтиламина и 3,2 ммоль этилакрилата. Температура реакции - 150оС. Соединение 248, выход 23%. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1,28 м (3Н, СН3), 1.95 м (1Н, Н15), 2.14 м (1Н, Н15), 2.42-2.61 м (2Н, Н10,16), 2.59 с (3Н, СН3-N17), 2.75-2.94 м (1Н, Н16), 3.23 д(1Н, Н8, J 8.2), 3.33 д (1Н, Н10, J 20), 3.67 с (3Н, СН3О-С6), 3.83 с (3Н, СН3О-С3), 4.28 д (1Н, Н9, J 6.4 ), 4.30 к (2Н, CH2), 4.72 м (1H, H7), 4.74 д (1H, Н5, J 1.4), 5.43 д (1Н, Н18, J 8.8), 5,88 д.д (1Н, Н19, J 8.8 и 1.4), 6.23 д (1Н, Н1b, J 15), 6.95 с (1Н, Н2), 7.01-7.11 м (2Н, Н2?,6?), 7.47-7.56 м (2Н, Н3?,5?), 7.73 д (1Н, Н1a, J 15). Cоединение 247, выход 5%. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1.30 т (3Н, СН3, J 7), 1.95 м (1Н, Н15), 2.14 м (1Н, Н15), 2.42-2.51 м (2Н, Н10,16), 2.59 с (3Н, СН3), 2.74-2.87 м (1Н, Н16), 3.08 д (1Н, Н10, J 19.5), 3.23 д (1Н, Н8, J 8.2), 3.67 с (3Н, СН3О-С6), 3.80 с (3Н, СН3О-С3), 4.07-4.30 м (3Н, Н9 и CH2), 4.67- 4.77 м (1H, H7), 4.71 д (1H, Н5, J 1.5), 5.40 д (1Н, Н, J 8.7), 5.86 м (1Н, Н19), 6.38 д (1Н, Н1b, J 16.6), 6.84 с (1Н, Н2), 7.17-7.28 м (2Н, Н2?,6?), 7.47-7.56 м (2Н, Н3?, 5?), 7.61 д (1Н, Н1a, J 16.6).
7б,8б-[N'-(4-(Е)-Этоксикарбонилэтенил-фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 249 получали в описанных условиях. Выход 50%. T.пл. 245-250оС (из смеси эфир:этилацетат). Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1,35 т (3Н, СН3, J 7.0), 1.91-2.08 м (2Н, Н15), 2.47 с (3Н, СН3-N17), 2.50-2.68 м (3Н, Н10,16,16), 3.19 д(1Н, Н8, J 8.2), 3.28 д (1Н, Н10, J 20.0), 3.74 с (3Н, СН3О-С6), 3.84 с (3Н, СН3О-С3), 4.05 д (1Н, Н9, J 8.2), 4,27 к (2Н, СН2, J 7.0), 4.46 д (1Н, Н7, J 8.2), 4,72 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.55 д (1Н, Н18, J 8.8), 5.78 д.д (1Н, Н19, J 8.8, 1.5), 6.43 д (1Н, Н1b, J 15.9), 6.60 д (1Н, Н1, J 8.2), 6.68 д (1Н, Н2, J 8.2), 7.25 д (2Н, Н2?,6?, J 8.9), 7.55 д (2Н, Н3?,5?, J 8.9), 7.66 д (1Н, Н1a, J 15.9).
7б,8б-[N'-(4-(Е)-Этоксикарбонилэтенил-фенил)-пирролидино]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 250. Выход 20%. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц): 1.30 т (3Н, СН3, J 7.0), 1.86 м (1Н, Н15), 2.10-2.30 м (1Н, Н15), 2.33-2.65 м (3Н, Н10,16,16), 2.41 с (3Н, СН3-N17), 2.72-2.95 м (2Н, Н2ґ,5ґ), 3.08-3.31 м (3Н, Н8,9,10), 3.40-3.51 м (2Н, Н2ґ,5ґ), 3.56 с (3Н, СН3О-С6), 3.80 с (3Н, СН3О-С3), 3.90 д (1Н, Н7, J 8.0), 4.21 к (2Н, СН2, J 7.0); 4.64 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.32 д (1Н, Н18, J 8.6), 5.78 д.д (1Н, Н19, J 8.6 и 1.5), 6.18 д (1Н, СН1b, J 16.0), 6.41 д (1Н, Н1, J 9.0), 6.46-6.72 м (3Н, Н2,2?, 6?), 7.15-7.28 м (2Н, Н3?, 5?), 7.58 д (1Н, Н1a, J 16.0).
8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил-1-[(Е) - 2-(этоксикарбонил) этенил] -4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 251. После повторного хроматографирования и перекристаллизации из эфира выход соединения 251 80% из иодида 237, или 30% из бромида 234, т.пл. 255-257оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.32 м (3Н, СО2СН2СН3); 1.55-1.65 м (1Н, Н19); 1,85 м (,1Н, Н19); 2.25 с (3Н, СН3СО2); 2.56 м (1Н, Н20); 2.61 с (3Н, СН3-N21); 2.67 м (1Н, Н20); 2,73 м (1Н, Н14); 3.45 м (1Н, Н14, J = 19); 3.64 с (3Н, СН3О-С6); 3.83 с (3Н, СН3О-С3); 4.09 м (1Н, Н13); 4.25 к (2Н, СО2CH2CH3, J = 7); 4.65 д (1Н, Н5, J = 1.2); 5.69 д (1Н, Н22, J = 8.3); 6.24 д (1Н, C1b, J = 15.6); 6.37 м (1Н, Н23); 6.67 д (1Н, Н9, J = 8.7); 6.76 д (1Н, Н10, J = 8.7); 6.97 с (1Н, Н2); 7.77 д (1Н, C1а, J = 15.6); 12.78 уш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 559 [M]+ (78), 517 (15), 516 (31), 327 (14), 316 (19), 244 (20), 243 (91), 202 (54), 201 (92), 44 (100). Найдено: m/z 559.21958 [M]+. С32Н33NO8. Вычислено: M = 559.22060.
8-Ацетокси-10-бром-3,6 - диметокси-N-метил-1-[(Е)-2-(этоксика-рбонил)-этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 252 и 8 -ацетокси-1-бром-3,6-диметокси-N-метил-10-[(Е)-2-(этоксикарбонил)-этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i] изоморфинан -11-ол 253. Данные спектров ЯМР 1Н соединений 252 и 253 получены из спектра смеси соединений 235:252:253 - 6:1:0.5. Характеристичные сигналы соединения 252: (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.32 м (3Н, СО2СН2СН3); 1.54-1.64 м (1Н, Н19); 1.89 м (1Н, Н19); 2.23 с (3Н, СН3СО2); 2.53-2.66 м (2Н, Н14,20); 2.62 с (3Н, СН3-N); 2.71 м (1Н, Н20); 3.45 м (1Н, Н14); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.07 м (1Н, Н13); 4.25 к (2Н, СО2CH2CH3, J=7); 4.60 м (1Н, Н5); 5.65 м (1Н, Н22); 6.24 д (1Н, C1b, J = 16); 6.36 м (1Н, Н23); 6.97 с (1Н, Н2); 7.01 с (1Н, Н9); 7.76 д (1Н, C1a, J=16); 14.01 с (1Н, ОН). Характеристичные сигналы соединения 253: (СDCl3, , м.д., J, Гц):1.32 м (3Н, СО2СН2СН3); 1.54-1.64 м (1Н, Н19); 1.89 м (1Н, Н19); 2.23 с (3Н, СН3СО2); 2.53-2.66 м (2Н, Н14,20); 2.62 с (3Н, СН3-N); 2.71 м (1Н, Н20); 3.45 м (1Н, Н14); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.07 м (1Н, Н13); 4.22 к (2Н, СО2CH2CH3, J=7); 4.60 м (1Н, Н5); 5.65 м (1Н, Н22); 6.36 м (1Н, Н23); 6.52 д (1Н, C1a, J=16); 6.85 с (1Н, Н2); 7.06 с (1Н, Н9); 7.95 д (1Н, C1b, J=16); 14.01 с (1Н, ОН).
3,6-Диметокси-N-метил-1-[(Е)-2-(этоксикарбонил)этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 254. Выход 95%, т.пл. 254-2570С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.33 м (3Н, СО2СН2СН3); 1.55-1.70 м (1Н, Н19); 1,84 м (1Н, Н19); 2.46-2.76 м (3Н, Н14,20,20); 2.59 с (3Н, СН3); 3.44 д (1Н, Н14, J = 19); 3.85 с (3Н, СН3О-С6); 3.92 с (3Н, СН3О-С3); 4.06 м (1Н, Н13); 4.26 к (2Н, СО2CH2CH3, J = 6.9); 4.72 д (1Н, Н5, J = 0.8); 5.73 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.25 д (1Н, C1b, J = 15.8); 6.44 м (1Н, Н23); 6.55 д (1Н, Н9, J = 8.8 ); 6.65 д (1H, H10, J = 8.8); 6.98 с (1Н, Н2); 7.77 д (1Н, C1a, J = 15.8); 8.92 с (1Н, С8-ОН), 12.00 уш.с (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 517 [M]+ (53), 474 (9), 316 (10), 202 (14), 201 (35), 200 (100), 44 (35). Найдено: m/z 517.20640 [M]+. С30Н31NO7. Вычислено: M = 517.21004.
3,6-Диметокси-N-метил-10-хлор-1-[(Е)-2-(этоксикарбонил)этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 255. Выход 96%, т.пл. 188-192оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.32 м (3Н, СО2СН2СН3); 1.54-1.69 м (1Н, Н19); 1.86 м (1Н, Н19); 2.48-2.77 м (3Н, Н14,20,20); 2.62 с (3Н, СН3-N); 3.44 д (1Н, Н14, J = 19.2); 3.85 с (3Н, СН3О-С6); 3.91 с (3Н, СН3О-С3); 4.05 м (1Н, Н13); 4.25 к (2Н, СО2CH2CH3, J = 7); 4.70 д (1Н, Н5, J = 1.2); 5.70 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.24 д (1Н, C1b), J = 15.7); 6.43 м (1Н, Н23); 6.71 с (1Н, Н9); 6.98 с (1Н, Н2); 7.76 д (1Н, C1a, J = 15.7); 8.94 с (1Н, С8-ОН), 13.08 уш.с (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 551 [M]+ (75), 508 (15), 327 (45),238 (24), 237 (54), 235 (96), 44 (100). Найдено: m/z 551.17040[M]+. С30Н30ClNO7. Вычислено M = 551.17106.
3,6-Диметокси-N-метил-1-[(Е)-2-(6-метилпиридин-3-ил)этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диол 256. Выход 67%, т.пл. 200-205оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,63 м (1Н, Н19); 1,85 м (1Н, Н19); 2.50-2.75 м (3Н, Н14,20,20); 2,56 с (3Н, СН3-С6?); 2.61 с (3Н, СН3-N21); 3.41 д (1Н, Н14, J = 18.8); 3.90 с (3Н, СН3О-С6); 3.93 с (3Н, СН3О-С3); 4.07 м (1Н, Н13); 4.70 м (1Н, Н5, J=0.8); 5.75 д (1Н, Н22, J = 8.7); 6.44 м (1Н, Н23); 6.56 д (1Н, Н9, J = 8.7 ); 6.65 д (1H, H10, J = 8.7); 6,85 д (1Н, Н1b, J = 16.2); 7.00 с (1Н, Н2); 7.15 м (2Н, Н1a,5?); 7,74 м (1Н, Н4?); 8,56 м (1Н, Н2?); 12,11 уш.с (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 536 [M]+ (100), 493(21), 346(35), 345(41), 292 (18), 202 28), 201 (87), 83 (13), 44 (23). Найдено: m/z 536.23134 [M]+. С33Н32N2O5. Вычислено: M= 536.23111. ИК-спектр, н/см-1: 706, 732, 817, 841, 861, 926, 1103, 1120, 1558, 1597, 1615, 3348. УФ-спектр, лмах/нм (lgе): 256 (2,45), 343 (3,09).
8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил-1-[(Е)-2-(6- метилпиридин-3-ил)этенил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 257. Выход 71%, т.пл. 214оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.53-1.67 м (1Н, Н19); 1.76-1.94 м (1Н, Н19); 2,25 с (3Н, СН3СО2); 2.51-2.80 м (3Н, Н14,20,20); 2,56 с (3Н, СН3-С6?); 2.63 с (3Н, СН3-N); 3.43 м (1Н, Н14, J = 18,8); 3.65 с (3Н, СН3О-С6); 3.88 с (3Н, СН3О-С3); 4.11 м (1Н, Н13); 4.63 м (1Н, Н5, J = 0.8); 5.71 д (1Н, Н22, J =8.1); 6.36 м (1Н, Н23); 6.67 д (1Н, Н9, J = 8.4 ); 6.76 д (1H, H10, J = 8.4); 6,84 д (1Н, Н1а, J = 16.2); 6.98 с (1Н, Н2); 7.11-7.19 м (2Н, Н1б 5?); 7,73 м (1Н, Н4?); 8,57 м (1Н, Н2?); 12,90 уш.с (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 578 [M]+ (100), 535 (16), 492 (10), 345 (46), 344 (52), 291 (29), 243 (86), 202 (43), 201 (89), 83 (26), 44 (75). Найдено: m/z 578.24738 [M]+. С35Н34N2O6. Вычислено: M= 578.24167.
8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил- 1-[(Е)-стерил]-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 258. Выход 63%, т.пл. 155-161оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,53-1.66 м (1Н, Н19); 1,89 м (1Н, Н19); 1.26 c (3H, CH3CO2); 2.58-2.78 м (3Н, Н14,20,20); 2,63 с (3Н, СН3-N); 3.43 м (1Н, Н14, J =19); 3.65 с (3Н, СН3О-С6); 3.88 с (3Н, СН3О-С3); 4.10 м (1Н, Н13); 4.63 м (1Н, Н5, J=0.8); 5.72 д (1Н, Н22, J = 8.4); 6.37 м (1Н, Н23); 6.68 д (1Н, Н9, J = 8.4 ); 6.77 д (1H, H10, J=8.4); 6,91 д (1Н, Н1b, J = 16); 7.00 с (1Н, Н2); 7.14 м (1Н, Н5?, J = 16); 7,35 м (3Н, Н3?,4?,5?); 7.49 м (2Н, Н2?,6?); 12,94 шс (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 563 [M]+ (49), 520 (14), 495 (20), 331 (20), 330 (23), 243 (67), 202 (36), 201 (60), 91 (11), 44 (100). Найдено: m/z 563.23222 [M]+ С35Н33NO6. Вычислено: M = 563.23077.
1-Ацетил-3,6-диметокси-N-метил -4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан- 8,11-диол 259. Выход 50%, т.пл. 145-150оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.64 м (1Н, Н19); 1.82 м (1Н, Н19); 2.44-2.70 м (3Н, Н14,20,20); 1.54 c (3H, CH3CO); 2,59 с (3Н, СН3-N); 3.80 д (1Н, Н14, J = 20.5); 3.91 с (3Н, СН3О-С6); 3.93 с (3Н, СН3О-С3); 3.99 м (1Н, Н13); 4.74 м (1Н, Н5, J = 1.3); 5.79 д (1Н, Н22, J = 8.5); 6.44 м (1Н, Н23); 6.56 д (1Н, Н9, J=8.6 ); 6.65 д (1H, H10, J=8.6); 7.30 с (1Н, Н2); 8.90 с (1H, C8-OH), 12.22 шс (1Н, С11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 461 [M]+ (48), 260 (7), 214 (7), 203 (15), 202 (35), 201 (100), 44 (20). Найдено: m/z 461.18277 [M]+. С27Н27NO6. Вычислено: M= 461.18382. ИК-спектр, н/см-1: 815, 843, 861, 939, 1592, 1620, 1670 3424.
8-Ацетокси-1-[(Е)-(7-бензоил-6-метил-9-этоксикарбонилиндолизин-3-ил)-этенил]-3,6 -диметокси-N-метил-4,5б- эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан -11-ол 262. К раствору 0,17 ммоля (0.1 г) соединения 257 в 3 мл хлороформа добавляли при перемешивании 0,17 ммоля (0.034г) фенацилбромида в 1 мл эфира. Перемешивали при нагревании (50оС) 8 ч, упаривали в вакууме, остаток соли 261 (0.148г) растворили в 20 мл хлористого метилена, добавили при перемешивании этилпропиолат 0,3 ммоля (0,031 мл) и в течение 10 мин. прикапывали 0,2 ммоля триэтиламина в 4 мл хлористого метилена. Перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Смесь обработали 20 мл воды и при перемешивании добавляли водный раствор аммиака (до рН=12), отделили органический слой, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили MgSO4, упаривали, получившееся масло хроматографировали на силикагеле. Фракции содержавшие продукт упарили в вакууме, остаток обработали эфиром. Выделили 0.088 г (64.7%) соединения 262, т.пл. 150-155 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.27 т (3Н, СН3, J = 6,8); 1.63 м (1Н, Н19); 1.94 м (1Н, Н19); 2.30 c (3Н, СН3СО2); 2.61 д (3Н, СН3-С6?, J = 1.6); 2.62-2.78 м (2Н, Н20); 2.70 с (3Н, СН3-N21); 2.94 м (1Н, Н14); 3.60 д (1Н, Н14, J = 19); 3.71 с (3Н, СН3О-С6); 3.95 с (3Н, СН3О-С3); 4.16 м (1Н, Н13); 4.29 к (2Н, СН2, J = 6.8); 4.68 д (1Н, Н5, J = 0.8); 5.77 д (1Н, Н22, J = 8.6); 6.41 м (1Н, Н23); 6.71 д (1Н, Н9, J = 8.3); 6.80 д (1H, H10, J = 8.3); 6.98 д.д (1Н, Н5?, J = 8.4, 1.6); 7.10 д (1Н, Н1а, J = 15.7); 7.23 с (1Н, Н2); 7.33-7.74 м (5Н, Ph); 7,80 с (1Н, Н8?); 8.09 м (1Н, Н4?); 8.37 д (1Н, Н1б, J = 15.7). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 14.30 (CH3CH2); 20.72 (СН3СО2); 21.99 (C14); 23.35 (СН3-С6?); 33.92 (C19); 42.00 (СН3-N21); 45.02 (С20); 49.93 (С17); 50.30 (С18); 55.23 (СН3О-С6); 56.18 (СН3О-С3); 58.02 (С13); 60.27 (CH3CH2) 85.65 (С6); 94.25 (С5); 107.26 (C9?); 111.50(С2); 116.96 (C5?); 118.96 (С10); 122.26 (C9); 123,70 (С15); 124.16 (С4?); 124.96 (C7?); 126.09 (С1а); 126.45 (С1б); 128.55 (2С, Ph); 128.39 (C1); 128.74 (C3?); 129.64 (С23); 130.20 (2C, Ph); 131.29 (C8?); 132.60 (1C, Ph); 136.76 (С22); 138.28, 138.36, 138.86, 139.14 (С16,11,2?,6?), 143.14 (С3); 149.41 (C4); 151.82 (C8); 164.23 (CO2Et); 170.58 (CO2CH3); 182.65 (СОPh). Найдено %: С, 72,72; Н, 5,55; N, 3,53. С48Н44N2O9. Вычислено %: С, 72,30; Н, 5,67; N, 3,10.
3.3 Синтез 1-алкинил-производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изо-морфинана
3,6-Диметокси-N-метил-1-фенилэтинил-4,5-эпокси-6,18-эндо-этенобензо[i] изоморфинан-8,11-диол 263. Двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, вакуумировали и заполняли аргоном. Операцию повторяли три раза. В токе аргона в колбу последовательно загрузили 0.167 г (0.3 ммоль) соединения 238, 0.001г (0.006 ммоль, 2 моль%) CuI, 0.004г (0.006 ммоль, 2 моль%) Pd(PPh3)2Сl2, 0.004 г (0.0084 ммоль, 2.8 моль%) PPh3, 1,5 мл бензола. Смесь вакуумировали и в токе аргона добавляли и 0,24 мл (1,6 ммоль) NEt3, и 0.045 мл (0,42 ммоль) фенилацетилена. Смесь перемешивали при нагревании (60?С) в токе аргона 6 ч, затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт). Продукт растирали в этилацетате, при охлаждении отфильтровали 0.119 г (выход 75%) соединения 263. T.пл. 240-245 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,64 м (1Н, Н19); 1,86 м (1Н, Н19); 2.55-2.69 м (2H, H14,20), 2.60 с (3Н, СН3-N); 2.78 м (1Н, Н20); 3.41 д (1Н, Н14, J=19,4); 3.85 с (3Н, СН3О-С6); 3.93 с (3Н, СН3О-С3); 4.06 д (1Н, Н13, J=6,0); 4.71 д (1Н, Н5, J=1,3 ); 5.75 д (1Н, Н22, J=8,6); 6.41 м (1Н, Н23); 6.56 д (1Н, Н10, J=8.4); 6.65 д (1Н, Н9, J=8.4); 6.90 с (1Н, Н2); 7.30-7.37 м (3H, Н3',4',5'), 7.52 м (2Н, Н2',6'). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 519 [M]+ (79), 476 (20), 329 (34), 328 (39), 202 (44), 201 (100), 44 (40). Найдено[M]+ 519.20400 С33Н29NO5. Вычислено M 519.20456. ИК-спектр, н/см-1: 687, 719, 753, 1594, 1620, 2206, 3363.
1-(3-Гидроксипроп-1-инил)-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5-эпокси-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диол 264. Получали в описанных условиях из 0.257 г (0.5 ммоль) соединения 240, 0.002г (0.01 ммоль, 2 моль%) CuI, 0.007г (0.001 ммоль, 2 моль%) Pd(PPh3)2Сl2, 0.0015 г (0.003 ммоль, 0,6 моль%) PPh3, 2 мл бензола, 0.4 мл (2.9 ммоль) NEt3, и 0.1 мл (1.7 ммоль) пропаргилового спирта. Смесь перемешивали при нагревании (60?С) в токе аргона 6 ч, затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт), получали 0.106 г. (44%) соединения 264. T.пл. 223-225 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,62 м (1Н, Н19); 1,85 м (1Н, Н19); 2.43-2.78 м (3H, H14,20,20), 2.61 с (3Н, СН3-N21); 3.33 д (1Н, Н14, J=19,4); 3.80 с (3Н, СН3О-С6); 3.90 с (3Н, СН3О-С3); 4.02 д (1Н, Н13, J=6,4); 4,53 с (2Н, СН2ОН); 4.68 д (1Н, Н5, J=0.9 ); 5.67 д (1Н, Н22, J=8,8); 6.39 м (1Н, Н23); 6.71 c (1Н, Н9); 6.81 с (1Н, Н2); 8.96 c (1H, C8-OH), 13.25 уш.с (1Н, C11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 507 [M]+ (78), 464 (17), 282 (37), 272 (39), 237 (51), 235 (100), 165 (6), 128 (7), 44 (87). Найдено[M]+ 507.14543 С28Н26NO6Cl. Вычислено M 507.14485. ИК-спектр, н/см-1: 711, 773, 2226, 3369, 3513.
3,6-Диметокси-N-метил-1-(2-триметилсилилэтинил)-10-хлор-4,5-эпокси-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8,11-диол 265. Получали в вышеописанных условиях из 0.308 г (0.53 ммоль) соединения 240, 0.002г (0.011 ммоль, 2,1 моль%) CuI, 0.002г (0.003 ммоль, 0,6 моль%) Pd(PPh3)2Cl2, 0.0041 г (0.008 ммоль, 1,6 моль%) PPh3, 3 мл бензола и 0.23 мл (1.5 ммоль) NEt3, и 0.1 мл (0,7 ммоль) триметилсилилацетилена. Перемешивали при нагревании (60?С) в токе аргона 12 ч, затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Остаток растирали в эфире, получали 0.264 г. (90%) соединения 265. T.пл. 240-245 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 0.26 с (9Н, (CH3)3Si); 1.43 м (1Н, Н19); 1.83 м (1Н, Н19); 2.45-2.72 м (3H, H14,20,20), 2.62 с (3Н, СН3-N21); 3.35 д (1Н, Н14, J=19.7); 3.81 с (3Н, СН3О-С6); 3.90 с (3Н, СН3О-С3); 4.02 д (1Н, Н13, J=6,2); 4.68 д (1Н, Н5, J=0.9 ); 5.71 д (1Н, Н22, J=8,4); 6.39 м (1Н, Н23); 6.71 c (1Н, Н9); 6.83 с (1Н, Н2); 8.97 c (1H, C8-OH), 13.27 уш.с (1Н, C11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 549 [M]+ (97), 506 (29), 325 (52), 248 (17), 237 (61), 235 (100), 165 (8), 73 (65), 44 (91). Найдено[M]+ 549.17380 С30Н32NO5SiCl. Вычислено M 549.17381.
8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил-1 -(2-триметилсилилэтинил)-4,5-эпокси-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-11-ол 266. Получали в вышеописанных условиях из 0.274 г (0.5 ммоль) соединения 238, 0.002г (0.01 ммоль, 2,1 моль%) CuI, 0.002г (0.003 ммоль, 0.6 моль%) Pd(PPh3)2Cl2, 0.004 г (0.0078 ммоль, 1.6 моль%) PPh3, 3 мл бензола и 0.23 мл (1.5 ммоль) NEt3, и 0.1 мл (0,7 ммоль) триметилсилилацетилена. Через 6 ч добавляли еще 0.1 мл (0.7 ммоль) триметилсилилацетилена, перемешивание продолжили еще 6 ч (60?С), затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Остаток после упаривания растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт), получали 0.170 г (84%) соединения 266. T.пл. 235-240 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 0.25 с (9Н, (CH3)3Si); 1.56 м (1Н, Н19); 1,84 м (1Н, Н19); 2.24 с (3Н, CH3COO); 2.53-2.75 м (3H, H14,20,20), 2.62 с (3Н, СН3-N21); 3.32 д (1Н, Н14, J=19.3); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.79 с (3Н, СН3О-С3); 4.07 д (1Н, Н13, J=6.6); 4.62 м (1Н, Н5); 5.68 д (1Н, Н22, J=8.5); 6.31 м (1Н, Н23); 6.66 д (1Н, Н9, J=9.3); 6.75 д (1Н, Н10, J=9.3); 6.81 с (1Н, Н2); 8.86 c (1H, C8-OH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 557 [M]+ (81), 514 (36), 324 (31), 244 (21), 243 (100), 202 (46), 201 (80), 73 (66), 44 (92). Найдено[M]+ 557,22290 С32Н35NO6Si. Вычислено M 557,22335. ИК-спектр, н/см-1: 734, 757, 1593, 1616, 1758, 2142.
1-[2-(3-метоксикарбонил -4-этоксикарбониламино)этинил]-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-1-этинил-4,5-эпокси-6,18-эндо-этено-бензо[i]изоморфинан-8,11-диол 267. Двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, вакуумировали и заполняли аргоном. Операцию повторяли три раза. В токе аргона в колбу последовательно загрузили А: 0.156 г (0.3 ммоль) соединения 240, 0.001г (0.005 ммоль, 2 моль%) CuI, 0.002г (0.0027 ммоль, 1 моль%) Pd(PPh3)2Сl2, 0.0015 г (0.0027 ммоль, 1 моль%) PPh3, 2 мл бензола; или Б: 0.188 г (0.5 ммоль) соединения 274, 0.002г (0.011 ммоль, 2 моль%) CuI, 0.004г (0.0054 ммоль, 1 моль%) Pd(PPh3)2Сl2, 0.003 г (0.0054 ммоль, 1 моль%) PPh3, 4 мл бензола. Смесь вакуумировали и в токе аргона добавляли А: 0,24 мл (1,5 ммоль) NEt3, и 0,067г. (0,27 ммоль) метил-2-(этоксикарбониламино)-5-этинилбензоата; Б: 0,47 мл (3 ммоль) NEt3, и 0,256г. (0,54 ммоль) соединения 270. Смесь перемешивали при нагревании (50-55?С) в токе аргона 10 ч, затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт). Продукт растирали в эфире, отфильтровали, получали А: 0,138г (73%), Б: 0.277 г (выход 74%) соединения 267. T.пл. 185-190 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,30 т (3Н, СО2СН2СН3); 1,61 м (1Н, Н19); 1,87 м (1Н, Н19); 2.54-2.61 м (1H, H20); 2.62 с (3Н, СН3-N21); 2,68 м (1H, H20); 2.77 м (1Н, Н14); 3,39 д (1Н, Н14, J=19,6); 3.82 с (3Н, СН3О-С6); 3,90 с (3Н, СО2СН3); 3.92 с (3Н, СН3О-С3); 4.04 д (1Н, Н13, J=6,1); 4,21 к (2Н, СО2СН2СН3, J=10.4, 6.9); 4.68 м (1Н, Н5); 5.68 д (1Н, Н22, J=8,4); 6.38 м (1Н, Н23); 6,69 с (1Н, Н6); 6,88 с (1Н, Н2); 7,64 м (1Н, Н6?); 8,15 д (3H, Н2?, J=2.0), 8,45 д (2Н, Н5?, J=8.7), 8,93 с (1Н, С11-ОН); 10,48 с (1Н, NН); 13,21 с (1Н, С8-ОН). ИК-спектр, н/см-1: 767, 790, 1583, 1694, 1734, 2206, 3316.
1-(2-Триметилсилилэтинил)-7б,8б-[N'-(фенил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 268. Получали в вышеописанных условиях из 0.714 г (1,4 ммоль) соединения 236, 0.006г (0.03 ммоль, 2.1 моль%) CuI, 0.006г (0.009 ммоль, 0.6моль%) Pd(PPh3)2Cl2, 0.011 г (0.023 ммоль, 1.6моль%) PPh3, 7.5 мл бензола и 0.61 мл (4 ммоль) NEt3, и 0.257 мл (1.8 ммоль) триметилсилилацетилена. Через 6 ч добавляли еще 0.257 мл (1.8 ммоль) триметилсилилацетилена и 1мл бензола. Всего перемешивали при нагревании (60?С) в токе аргона 12 ч. Выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт), получали 0,461 г. (68%) соединения 268. T.пл. 234-236оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 0.24 с (9Н, (CH3)3Si); 1.83-2.04 м (2Н, Н15); 2.40-2.64 м (3H, H10,16,16), 2.45 с (3Н, СН3-N17); 3.18 м (2Н, Н8,10); 3.68 с (3Н, СН3О-С6); 3.78 с (3Н, СН3О-С3); 4.06 д (1Н, Н9, J=5.8); 4.37 д (1Н, Н7, J=7.5); 4.70 м (1Н, Н5); 5.47 д (1Н, Н18, J=9.2); 5.83 м (1Н, Н19); 6.78 с (1Н, Н2); 7.09-7.17 м (2H, Н2?,6?); 7.28-7.43 м (3Н, Н3?,4?,5?). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 580 [M]+ (100), 406 (16), 326 (19), 325 (52), 266 (23), 203 (8), 174 (9), 121 (9), 73 (45), 44 (18), 28 (27). Найдено[M]+ 580.23789 С34Н36N2O5Si. Вычислено M 580.23933.
1-(2-Триметилсилилэтинил)-7б,8б-[N'-(метил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 269 Получали в вышеописанных условиях из 0.6 г (1,1 ммоль) смеси соединений (процентное содержание иодида 237 - 83%), 0.004г (0.02 ммоль, 2.5 моль%) CuI, 0.0046г (0.006 ммоль, 0.74 моль%) Pd(PPh3)2Cl2, 0.087 г (0.02 ммоль, 2,5 моль%) PPh3, 6,3 мл бензола и 0.46 мл (3 ммоль) NEt3, и 0.2 мл (1.4 ммоль) триметилсилилацетилена. Через 6 ч добавляли еще 0.2 мл (3 ммоль) триметилсилилацетилена. Всего перемешивали при нагревании (60?С) в токе аргона 10 ч. Выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Получали 0,626г смеси. Растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт - хлороформ:спирт), получали 0,319 г. (68%) соединения 269. T.пл 180-183оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 0.23 с (9Н, (CH3)3Si); 1.70-1,99 м (2Н, Н15); 2.36-2.60 м (3H, H10,16,16), 2.45 с (3Н, СН3-N17); 2,84 с (3Н, N1?-CH3); 3.03 д (1Н, Н7, J=8.2); 3,17 д (1Н, Н10, J=19,4 ); 3.67 с (3Н, СН3О-С6); 3.76 с (3Н, СН3О-С3); 4.01 д (1Н, Н9, J=6,4); 4.18 д (1Н, Н8, J=7.6); 4.65 м (1Н, Н5); 5.34 д (1Н, Н18, J=9.2); 5.68 м (1Н, Н19); 6.76 с (1Н, Н2). ИК-спектр, н/см-1: 702, 721, 1594, 1618, 1699, 1772, 2146.
3,6-Диметокси-N-метил-10-хлор-1-этинил-4,5-эпокси-6,18-эндо-этено-бензо[i]изоморфинан-8,11-диол 270. К раствору 0.47 г (0.8 ммоль) соединения 265 в 2мл хлористого метилена добавляли по каплям при перемешивании раствор 0.308г (1.2ммоль) (nBu)4NF в 1.6 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин (контроль ТСХ), промывали водой, органический слой сушили сульфатом магния. Упаривали в вакууме, остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле. Продукт растерли в этилацетате, получили 0.287 г (71%) соединения 270. T.пл. 230-232 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.50-1.92 м (2Н, Н19,19); 2.43-2.80 м (3H, H14,20,20), 2.60 с (3Н, СН3-N21); 3.24 с (1Н, Н1б); 3.34 д (1Н, Н14, J=19,4); 3.81 с (3Н, СН3О-С6); 3.90 с (3Н, СН3О-С3); 4.03 д (1Н, Н13, J=6,4); 4.68 д (1Н, Н5, J=0.7 ); 5.69 д (1Н, Н22, J=8,4); 6.4 м (1Н, Н23); 6.70 c (1Н, Н9); 6.85 с (1Н, Н2); 8.94 c (1H, C8-OH), 13.19 шс (1Н, C11-ОН). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 477 [M]+ (31), 434 (19), 252 (28), 242 (34), 237 (54), 235 (100), 74 (14), 59 (19), 44 (72). Найдено[M]+ 477.13370 С27Н24NO5Cl. Вычислено M 477.13429.
8-Ацетокси-3,6-диметокси-N-метил-1-этинил-4,5-эпокси-6,18-эндо-этено-бензо[i]изоморфинан-11-ол 271. К раствору 0,24 г (0,43 ммоль) соединения 266 в 1 мл хлористого метилена добавляли по каплям при перемешивании раствор 0,155г (0,6 ммоль) (nBu)4NF в 1 мл хлористого метилена. Перемешивали при комнатной температуре 15 мин, промывали водой, органический слой сушили сульфатом магния. Упаривали в вакууме, остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и хроматографировали на силикагеле. Продукт растирали в эфире, образовавшийся осадок отфильтровали, получили 0.1 г (50%) соединения 271. T.пл. 215-220оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.59 м (1Н, Н19); 1.86 м (1Н, Н19); 2.25 с (3Н, CH3COO); 2.50-2.86 м (3H, H10,16,16), 2.61 с (3Н, СН3-N21); 3.41 д (1Н, Н14, J=19,7); 3.63 с (3Н, СН3О-С6); 3.80 с (3Н, СН3О-С3); 4.09 д (1Н, Н13, J=7,0); 4.65 м (1Н, Н5); 5.68 д (1Н, Н22, J=8,9); 6.34 м (1Н, Н23); 6.67 д (1Н, Н10, J=8.4); 6,67 д (1Н, Н9, J=8.4); 6.88 с (1Н, Н2); 12.82 c (1H, C8-OH).
1-Этинил-7б,8б-[N'-(фенил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 272. К раствору 0.6 г (1 ммоль) соединения 268 в 4 мл хлористого метилена добавляли по каплям при перемешивании раствор 0.4г (1.5 ммоль) (nBu)4NF в 2 мл хлористого метилена. Перемешивали при комнатной температуре 15 мин, выпавший осадок отфильтровывали. Органический слой промывали водой, сушили сульфатом магния. Упаривали в вакууме, остаток растирали в хлористом метилене. Получали 0.367г (70%) соединения 272. T.пл. 265-270оС. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, , м.д., J, Гц): 2.10 м (1Н, Н15), 2,28 м (1Н, Н15); 2.44-2.60 м (3H, H10,16,16), 2.49 с (3Н, СН3-N17); 3,08 д (1Н, Н10, J=18,8), 3.54 с (3Н, СН3О-С6), 3.72 с (3Н, СН3О-С3), 3.98 д (1Н, Н9, J=6,4), 3.77 д (1Н, Н8, J=7,5), 4.13 с (1Н, Н1б), 4.31 д (1Н, Н7, J=7.5); 4.93 м (1Н, Н5); 5.50 д (1Н, Н18, J=8.8); 5.69 м (1Н, Н19); 6.81 с (1Н, Н2); 7.09 м (2H, Н2?,6?); 7.37 м (1Н, Н4?), 7.44 м (3Н, Н3?,5?). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 508 [M]+ (100), 503 (21), 335 (44), 311 (41), 268 (41), 255 (49), 174 (19), 121 (16), 58 (22), 44 (61), 28 (21). Найдено[M]+ 508,18865 С31Н28N2O5. Вычислено M 508,19981.
1-Этинил-7б,8б-[N'-(метил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 273. К раствору 0.158 г (0,31 ммоль) соединения 269 в 2,5 мл хлористого метилена добавляли по каплям при перемешивании раствор 0.3г (1.2 ммоль) (nBu)4NF в 1 мл хлористого метилена. Перемешивали при комнатной температуре 15 мин, выпавший осадок отфильтровывали. Органический слой промывали водой, сушили сульфатом магния. Упаривали в вакууме, остаток растирали в хлористом метилене. Получали 0.095г (70%) соединения 273. T.пл. 223-227оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1,80-2,05 м (2Н, Н15), 2,36-2,50 м (1Н, Н16); 2.46 с (3Н, СН3-N17); 2.52-2.63 м (2H, H10,16), 2,86 с (3Н, N1?-СН3); 3,04 д (1Н, Н7, J=8,3), 3,27 д (1Н, Н10, J=19,2), 3.68 с (3Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3О-С3), 4,03 д (1Н, Н9, J=6,6), 4,20 д (1Н, Н8, J=8,3), 4.68 д (1Н, Н5, J=1,0); 5.36 д (1Н, Н18, J=8.5); 5.73 м (1Н, Н19); 6.83 с (1Н, Н2). ИК-спектр, н/см-1: 703, 749, 1592, 1615, 1701, 1773, 2131, 2197.
1-(3-морфолино)пропинил-7б,8б-[N'-(фенил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 275 В колбу в токе аргона, при перемешивании, последовательно загрузили 0,011г (0,35ммоль) параформа, 0,027 (0,35 ммоль) морфолина, 0,0006г (0,003ммоль) CuI, 2,2 мл диоксана и 016г (0,31ммоль) соединения 272. Нагревали при температуре 90-920С 6 часов, затем добавили 0,011г (0,35ммоль) параформа, 0,027 (0,35 ммоль) морфолина и 0,5мл. диоксана. Нагревали еще 6 часов. Выпавший осадок отфильтровали, промыли эфиром, получили 0,08г (42%) соединения 275. T.пл. 260-263 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.90 м (1Н, Н15); 1,98 м (1Н, Н15), 2,42-2,56 м (4Н, Н3???, 5???); 2.46 с (3Н, СН3-N17); 2.56-2.66 м (3H, H10,16,16), 3,18 д (1Н, Н8, J=8,2), 3,28 д (1Н, Н10, J=19,4), 3,65-3,78 м (4Н, Н2???, 6???); 3,67 с (3Н, Н1с); 3.70 с (3Н, СН3О-С6), 3.80 с (3Н, СН3О-С3), 4,08 д (1Н, Н9, J=6,6), 4,38 д (1Н, Н7, J=8,2), 4.73 д (1Н, Н5, J=1,3); 5.47 д (1Н, Н18, J=8.7); 5.87 м (1Н, Н19); 6.85 с (1Н, Н2), 7,12-7,16 м (2Н, Н3?, 5?); 7,32 м (2Н, Н4?); 7,36-7,40 м (2Н, Н2?, 6?). ИК-спектр, н/см-1: 694, 746, 1595, 1712, 1775, 2131, 2208.
1-(3-морфолино)пропинил-7б,8б-[N' -(метил)сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидро-тебаин 276. В колбу в токе аргона, при перемешивании, последовательно загрузили 0,011г (0,35ммоль) параформа, 0,027 (0,35 ммоль) морфолина, 0,001г (0,005ммоль) CuI, 3,2 мл диоксана и 01г (0,2ммоль) соединения 273. Нагревали при температуре 90-920С 6 часов, затем добавили 0,011г (0,35ммоль) параформа, 0,027 (0,35 ммоль) морфолина, 0,001г (0,005ммоль) CuI и 1мл. диоксана. Нагревали еще 6 часов. Упаривали на чашке Петри, экстрагировали хлороформом, промывали водой. Органический слой сушили MgSO4, упаривали, кристаллизовали из эфира, получили 0,107г (88%) соединения 276. T.пл. 226-230 оС. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д., J, Гц): 1.81-2,02 м (2Н, Н15), 2,37-2,52 м (4Н, Н3???, 5???); 2.46 с (3Н, СН3-N17); 2.52-2.64 м (3H, H10,16,16), 2,86 с (3H, CH3-N1?); 3,04 д (1Н, Н8, J=7,9), 3,27 д (1Н, Н10, J=19,3), 3,60-3,75 м (4Н, Н2???, 6???); 3,65 с (3Н, Н1с); 3.68 с (3Н, СН3О-С6), 3.79 с (3Н, СН3О-С3), 4,03 д (1Н, Н9, J=6,3), 4,20 д (1Н, Н7, J=7,9), 4.60 д (1Н, Н5, J=1,2); 5.36 д (1Н, Н18, J=8.7); 5.73 м (1Н, Н19); 6.83 с (1Н, Н2).
3.4 О-деметилирование производных тетрагидротебаина 223, 224
К раствору 2 ммоль соединения в 20 мл хлороформа при перемешивании добавляли 1М раствор BBr3 в 20 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем вылили в охлажденный до 3-5оС разбавленный (1:1) раствор гидроксида аммония и перемешивали при 0оС 0 30 мин. Слои разделяли, из водного слоя продукты реакции экстрагировали хлороформом (2х15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния. Упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали соединения 277 (из 223) и 278, 279 (из 224). Чистый 277 выделяли кристаллизацией из этанола.
1-Бром-6-деметил-7б,8б,-[N '-(4-бромфенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидроорипавин 277. Выход 94%. T. пл. 200-205oС (из этанола).Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1,80 м (1Н, Н15), 1.98 м (1Н, Н15), 2.27-2.43 м (2Н, Н10,16), 2.42 с (3Н, СН3-N17), 2.55 м (1Н, Н16), 2.99 м (1Н, Н10), 3.11 м (2Н, Н8), 3.94 д (1Н, Н9, J 6.9); 4.35 д (1Н, Н7, J 9,2), 4.46 д (1Н, Н5, J 1.4) 5.37 д (1Н, Н18, J 9.2), 5.81 д.д (1Н, Н19, J 9.2, 1.4), 6.81 с (1Н, Н2), 7.01 м (2Н, Н2?,6?); 7.47-7.53 м (4H, 2Н, Н3?,5? и 2H-OH). Масс-спектр, m/z (Iотн.,%): 612 [M]+ (16), 440 (11), 363 (29), 362 (60), 361 (42), 360 (100), 307 (18), 305 (16), 162 (16), 160 (21), 84 (15), 83 (23), 58 (19),44 (59), 42 (42). Найдено[M]+ 611.98961. С34Н34N2O7. Вычислено M 611.989664.
1-Бром--6-деметил-7б,8б,-[N' -(4-фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидроорипавин 278. Выделили колоночной хроматографией ( 100:1). Выход 67%. T.пл. 203-210оС (из эфира).Спектр ЯМР 1Н (СDCl3), , м.д., (J, Гц): 1.78 м (1Н, Н15), 2.10 м (1Н, Н15), 2.29- 2.48 м (2Н, Н10,16), 2.45 с (3Н, СН3-N17), 2.68 м (1Н, Н16), 2.98 д (1Н, Н8, J 8.4), 3.10 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.99 д (1Н, Н9, J 6.2), 4.38 д (1Н, Н7, J 8.4); 4.51 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.40 д (1Н, Н18, J 8.6), 5.85 д.д (1Н, Н19, J 8.6, 1.4), 6.85 с (1Н, Н2), 7.11 м (2Н, Н2?,6?), 7.32-7.46 м (5Н, 3Н3?,4?,5? и 2H-OH). Масс-спектр, m/z (Iотн.,%): 534 [M]+ (30), 363 (27), 362 (56), 360 (51), 307 (28), 281 (30), 280 (100), 224 (21), 160 (25), 44 (57), 42 (51). Найдено[M]+ 534,07737. С27Н23N2O5Br. Вычислено M 534,07907. 1-Бром-7б,8б,-[N'-(4-фенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидроорипавин 279. Спектр ЯМР 1Н (, м.д., J, Гц) (данные получены из спектра смеси): 1.87-1.99 м (1Н, Н15), 1.99 -2.15 м (1Н, Н15), 2.34-2.55 м (2Н, Н10,16), 2.50 с (3Н, СН3-N17); 2.61-2.73 м (1Н, Н16), 3.06 д (1Н, Н10, J 18.8), 3.16 д (1Н, Н8, J 8.2), 3.78 с (3Н, СН3ОС6), 4.04 д (1Н, Н9, J 6.4), 4.43 д (1Н, Н7, J 8.2), 4.53 д (1Н, Н5, J 1.4), 5.47 д (1Н, Н18, J 8.6), 5.93 д.д (1Н, Н19, J 8.6, 1.4), 6.86 с (1Н, Н2), 6.92 с (1H, OH), 7.12-7.19 м (2Н, Н2?,6?), 7.35-7.50 м (3Н, Н3?,4?,5?).
Рентгеноструктурный анализ.
Рентгеноструктурный эксперимент сольвата соединения 240 с диэтиловым эфиром провели на дифрактометре Bruker P4 (Mo K-излучение с графитовым монохроматором, 2/-сканирование в области 2 <51). Для эксперимента был отобран кристаллический образец соединения 240 размером 0.90 0.34 0.12 мм. Кристаллы сольвата светло-желтого цвета, сильно слоистые, ширина пиков составляла 2.5 - 3.5 (к сожалению, получить кристаллы лучшего качества не удалось). Кристаллы моноклинные: a = 13.464(5), b = 7.339(2), c = 15.521(5) , = 113.36(3), V = 1408.0(8) 3, пространственная группа P21, Z = 2, C25H23NO5ClI + C4H10O, dвыч = 1.542 г/см3, = 1.275 mm-1. Измерили интенсивности 2838 независимых отражений. Ввели поправку на поглощение эмпирическим методом по - Psi-кривым (трансмиссия 0.55 - 0.86). Cтруктурy расшифровали прямым методом по программе SHELXS-97. Уточнение параметров структуры провели методом наименьших квадратов в полноматричном анизотропно-изотропном (для атомов при ОН-группах) приближении по программе SHELXL-97 [193]. Параметры других атомов Н рассчитывали в каждом цикле уточнения по координатам соответствующих атомов углерода (модель «наездника»). Окончательное уточнение структуры провели по всем F2 до wR2 = 0.1480, S = 1.09, уточняли 352 параметра (R = 0.0550 для 2479 F > 4).
Подобные документы
Общая характеристика лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты. Химическое строение таблеток бензонала и порошка тиопентала натрия. Хроматографический анализ производных барбитуровой кислоты. Реакции идентификации лекарственных средств.
курсовая работа [830,6 K], добавлен 13.10.2017Препараты фенотиазинового ряда, характеристика, токсикологическое значение и метаболизм. Изолирование производных фенотиазина из биологического материала. Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте и их количественное определение.
реферат [29,7 K], добавлен 07.06.2011Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для производных хинолинонов-2 с помощью программы РАSS. Комбинация карбостирила и карнитина. Исследование фармакологических свойств противовоспалительных и анальгетических средств.
курсовая работа [433,8 K], добавлен 01.05.2016Физические и химические свойства производных п- и м-аминофенола и синтетических аналогов эстрогенов нестероидной структуры. Основные методы количественного определения. Способ синтеза парацетамола из фенола. Хранение синтетических аналогов эстрогена.
презентация [3,8 M], добавлен 12.09.2015Связь между структурой и фармацевтическим действием. Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана. Применение, формы выпуска и хранение лекарственных средств, содержащих производные фурана. Противопоказания и возможные побочные явления.
курсовая работа [684,0 K], добавлен 24.05.2014Хиназолины и основные методы их синтеза. Химические свойства хиназолинов и их производных. Общие синтетические подходы для получения 4-оксохиназолинов. Взаимодействие антраниловой кислоты с изоцианатами. Процесс получения новых производных хиназолина.
дипломная работа [1,4 M], добавлен 23.07.2015Резонансные структуры производных карбоновых кислот. Галогенангидриды, их главные свойства. Ангидриды и кетены, амиды. Нитрилы как органические соединения с тройной связью. Сложные эфиры, реакции a-углеродного атома. Свойства ацетоуксусного эфира.
контрольная работа [627,9 K], добавлен 05.08.2013Характеристика алкалоидов как класса органических соединений, история открытия их отдельных представителей. Механизм образования алкалоидов, биосинтез некоторых гетероциклических оснований. Пути выделения алкалоидов в растениях и установление структуры.
презентация [143,5 K], добавлен 13.11.2014Фенотиазины как исторически первый класс антипсихотических средств, по своей химической структуре представляющие трициклические молекулы, их классификация и типы. Связь "структура-действие". Фармацевтический анализ фенотиазина и его производных.
реферат [401,3 K], добавлен 10.05.2011История и становление химии витамина В12. Строение кобаламинов, их биологические функции и химические модификации. Реакции, с участием центрального атома кобальта. Модификации фрагмента рибозы в молекуле кобаламина. Очистка производных кобаламинов.
реферат [981,5 K], добавлен 29.10.2016
