Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство освіти і науки України

Сумський державний університет

Хронічний ренокардіальний синдром: перспективи покращання якості медичної допомоги

Монографія

Н.В. Деміхова, В.А. Сміянов, М.А. Власенко

Рекомендовано вченою радою Сумського державного університету

Суми

Сумський державний університет

2014

УДК 616.12-008.315: 616.61

ББК 56.965.4

Д30

Автори:

Н.В. Деміхова, кандидат медичних наук, доцент

(Сумський державний університет);

В.А. Сміянов, кандидат медичних наук, доцент

(Сумський державний університет);

М.А. Власенко, доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки і техніки України

(Харківська медична академія післядипломної освіти)

Рецензенти:

Т.С. Оспанова - доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2 та медсестринства Харківського національного медичного університету;

Є.Я. Ніколенко - доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна

Рекомендовано до друку

вченою радою Сумського державного університету

(протокол № 10 від 13.06.2013 р.)

Деміхова Н.В.

Хронічний ренокардіальний синдром: перспективи покращання якості медичної допомоги : монографія / Н. В. Деміхова, В. А. Сміянов, М. А. Власенко. - Суми : Сумський державний університет, 2014. - 171 с.

У монографії на основі досягнень сучасної медицини та результатів власних досліджень висвітлені патогенетичні механізми та обґрунтовані перспективні напрями діагностики та лікування хронічного ренокардіального синдрому з метою покращання якості надання медичної допомоги.

Монографія авторів розрахована на студентів старших курсів, інтернів, магістрів, аспірантів, науковців, слухачів курсів підвищення кваліфікації зі спеціальностей «Терапія», «Сімейна медицина».

УДК 616.12-008.315:616.61

ББК 56.965.4

Деміхова Н. В., Сміянов В. А.,

Власенко М. А., 2014

ЗМІСТ

Передмова

Перелік умовних скорочень

Вступ

Розділ 1. Епідеміологія. Проблема хронічного ренокардіального синдрому

Розділ 2. Основні механізми патогенезу хронічного ренокардіального синдрому

2.1 Вплив хронічної хвороби нирок на розвиток та прогресування хронічної серцевої недостатності

2.1.1 Патогенетичні механізми пошкоджувальної дії артеріальної гіпертензії при захворюваннях нирок

2.1.2 Пригнічення пресорного натрійурезу - основний патогенетичний механізм участі нирки у розвитку артеріальної гіпертензії

2.1.3 Нейрогуморальні розлади та гіпертонічна нефропатія

2.2 Гіпотеза зменшення кровообігу та оцінка інтраабдомінального та центрального венозного тиску

2.3 Нейрогуморальний дисбаланс при хронічному рено-

кардіальному синдромі: симпатична гіперактивація, система РААС та ниркова дисфункція

2.4 Неімунні механізми патогенезу хронічного ренокардіального синдрому: вплив змін ліпідного обміну на розвиток та прогресування артеріальної гіпертензії у хворих на хронічну хворобу нирок

2.5 Запалення та участь цитокінів у розвитку артеріальної гіпертензії при хронічній хворобі нирок

2.6 Механізми ураження серця при цукровому діабеті

Розділ 3. Матеріали та методи дослідження

Розділ 4. Кардіальні механізми розвитку хронічного ренокардіального синдрому

4.1 Особливості систолічної та діастолічної функції міокарда лівого шлуночка у хворих із хронічним ренокардіальним синдромом

4.2 Особливості ремоделювання лівого шлуночка при хронічному ренокардіальному синдромі

Розділ 5. Лікування серцево-судинних проявів хронічного ренокардіального синдрому

5.1 Аспекти впливу на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему

5.2 Корекція структурно-функціональних показників ремоделювання і стан діастолічної функції та гемодинаміки при збереженій систолічній функції лівого шлуночка

5.3 Фармакодинамічні ефекти поєднаного лікування у хворих із пониженою фракцією викиду

5.4 Структурно-функціональні зміни при комбінованому лікуванні у хворих з ексцентричним ремоделюванням лівого шлуночка

5.5 Вплив антигіпертензивної терапії на активність пошкоджувальних механізмів при хронічному ренокардіальному синдромі

Висновки

Список літератури

ПЕРЕДМОВА

Хронічна хвороба нирок, що призводить до формування хронічної серцевої недостатності, а саме хронічний ренокардіальний синдром, є однією з актуальних медико-соціальних проблем сучасної клінічної медицини, що має державне значення і є причиною втрати працездатності, погіршення якості життя, інвалідності та смертності. Доведено взаємний негативний вплив дисфункції нирок і серця, який призводить до розвитку некоригованої артеріальної гіпертензії та прогресуючого зниження функції нирок на тлі високого ризику кардіоваскулярних ускладнень.

Серед причин розвитку хронічного ренокардіального синдрому, вплив яких здійснюється вже на ранніх стадіях хронічної хвороби нирок, заслуговує на увагу артеріальна гіпертензія, при якій хронічне перевантаження лівого шлуночка призводить до ремоделювання, що згідно із Guidelines Committee, European Society of Hypertension (2009) визначає виникнення і прогресування серцевої недостатності.

У зв'язку з розширенням і поглибленням уявлень про механізми прогресування хронічної хвороби нирок стає все більш зрозумілою і обґрунтованою необхідність клінічного застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, які згідно з рекомендаціями KDIGO (2012) визнані препаратами першого ряду для лікування артеріальної гіпертензії у хворих на хронічну хворобу нирок, і блокаторів рецепторів до ангіотензину II з метою гальмування нефросклерозу, що пов`язано з їх нефропротекторною дією.

У монографії на основі досягнень сучасної медицини та результатів власних досліджень висвітлені основні патогенетичні механізми та обґрунтовані напрями діагностики та лікування серцево-судинних проявів хронічного ренокардіального синдрому.

Автори монографії намагалися зробити її достатньо інформативою і корисною як для студентів старших курсів, так і для лікарів-терапевтів, нефрологів, кардіологів, фахівців загальної практики ? сімейної медицини, інтернів, магістрів, аспірантів, науковців, слухачів курсів підвищення кваліфікації зі спеціальностей «Терапія», «Сімейна медицина».

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

А - максимальна швидкість потоку крові передсердної систоли

АГ ? артеріальна гіпертензія

АТ ? артеріальний тиск

АТ-ІІ - ангіотензин ІІ

Азс ? амплітуда руху задньої стінки

Амшп ? амплітуда руху міжшлуночкової перегородки

БАБ - бета-адреноблокатори

ВТС ЛШ ? відносна товщина стінки лівого шлуночка

ГН ? гломерулонефрит

ГХ ? гіпертонічна хвороба

ДАТ ? діастолічний артеріальний тиск

ДК - дієнові кон`югати

ДНФ-АГ - динітрофеніл-альдогідразони

ДНФ-КГ - динітрофеніл-кетогідразони

Е - максимальна швидкість потоку раннього передсердного наповнення

ЕГ - ексцентрична гіпертрофія

ІАПФ ? інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту

ІЖМ ? індекс жорсткості міокарда

ІЛ ? інтерлейкін

ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІФ ? інозитолфосфати

КА - коефіцієнт атерогенності

КДО ? кінцево-діастолічний об'єм

КДР/КДД ? кінцево-діастолічний розмір/діаметр

КГ ? концентрична гіпертрофія

КР ? концентричне ремоделювання

КСО ? кінцево-систолічний об'єм

КСР/КСД ? кінцево-систолічний розмір/діаметр

ЛП - ліве передсердя

ЛПНЩ - ліпопротеїни низької щільності

ЛПВЩ - ліпопротеїни високої щільності

ЛФХ - лізофосфатидилхолін

ЛШ ? лівий шлуночок

МДА - малоновий діальдегід

ММ ? маса міокарда

МШП - міжшлуночкова перегородка

Me - медіана

Ме (в) ? верхній квартиль медіани

Ме (н) ? нижній квартиль медіани

НС - нефротичний синдром

НГ - нормальна геометрія

ПОБ - перекисне окиснення білків

ПОЛ ? перекисне окиснення ліпідів

РААС ? ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САТ ? систолічний артеріальний тиск

СІ ? серцевий індекс

СМ - сфінгомієлін

СН ? серцева недостатність

СУРлш ? ступінь укорочення розмірів лівого шлуночка

ТГ ? тригліцериди

ТЗСЛШ ? товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП ? товщина міжшлуночкової перегородки

УО ? ударний об'єм

ФВ ? фракція викиду

ФЕ - фосфатидилетаноламін

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолін

ХС ? холестерин

ХСН ? хронічна серцева недостатність

ХХН ? хронічна хвороба нирок

ЦД ? цукровий діабет

ЦІК ? циркулюючі імунні комплекси

Чанлш ? час активного наповнення лівого шлуночка

Чпнлш ? час пасивного наповнення лівого шлуночка

ШУПРН - швидкість уповільнення потоку раннього наповнення

ШКФ ? швидкість клубочкової фільтрації

ШПпсмк ? швидкість прикриття передньої стулки мітрального клапана

ШРДР ? швидкість раннього діастолічного розслаблення

ШЦУ ? швидкість циркулярного укорочення

DT ? час уповільнення потоку раннього наповнення лівого шлуночка

IVRT ? час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка

p ? достовірність різниці середніх двох груп за Стьюдентом

t ? критерій достовірності за Стьюдентом

ВСТУП

Однією з актуальних проблем у клініці внутрішньої медицини є хронічна хвороба нирок (ХХН), що призводить до формування хронічної серцевої недостатності ? хронічного ренокардіального синдрому [14; 33; 40; 49; 268?271]. Основними механізмами його формування є підвищення артеріального і центрального венозного тиску, зниження перфузії нирки, внутрішньониркова гіпертензія, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, системна прозапальна і нейрогуморальна активація та ін. [30; 70; 244; 267]. Доведено взаємний негативний вплив дисфункції нирок і серця, який призводить до розвитку некоригованої артеріальної гіпертензії (АГ) та прогресуючого зниження функції нирок на тлі високого ризику кардіоваскулярних ускладнень [39; 51; 107; 226; 245].

Серед причин розвитку хронічного ренокардіального синдрому, вплив яких здійснюється вже на ранніх стадіях ХХН, заслуговує на увагу АГ. Хронічне перевантаження лівого шлуночка (ЛШ) при АГ призводить до ремоделювання [24; 39; 83; 168; 212], яке згідно із Guidelines Committee, European Society of Hypertension (2009) визначає виникнення і прогресування серцевої недостатності [123; 129].

Цукровий діабет та гіпертонічну хворобу вважають найбільш загрозливими в аспекті частоти ураження нирок як ускладнень їх перебігу, і тому логічним наслідком тенденцій поширення цих захворювань є стійке зростання кількості хворих на ХХН [41]. ХХН - серйозна медико-соціальна проблема, що має державне значення і є важливою як для суспільства, так і для особистості. ХХН є найчастішою причиною втрати працездатності, погіршення якості життя, інвалідності та смертності.

Патогенез ХХН є предметом фундаментальних наукових досліджень. Вивчення механізмів прогресування ХХН дозволяє удосконалити тактику лікування та профілактику ускладнень на основі визначення патогенетичних механізмів виникнення та розвитку ХХН і порушень окиснювального гомеостазу в еволюції ХХН. Прогресування ХХН визначається гломерулосклерозом, тубулоінтерстиціальним фіброзом і склерозом внутрішньониркової артерії та артеріол. Тісний взаємозв'язок усіх компонентів нефросклерозу і визначає темпи прогресування і прогноз ХХН. При вивченні ролі цитокінів у прогресуванні ХХН доведено, що ці індикатори можна застосовувати на етапах клінічного моніторингу хворих на ХХН для оцінки їх тяжкості, чому присвячено низку праць [298].

Отримало подальше вивчення питання впливу порушення ліпідного обміну та ендотеліальної дисфункції на темпи прогресування ХХН, а також їх медикаментозної корекції [41; 35].

Дані багатоцентрових контрольованих досліджень свідчать, що одними із важливих чинників уповільнення прогресування ХХН є зниження і збереження артеріального тиску (АТ) не вище 125/75 мм рт. ст. (MORD). Актуальним залишається питання анти-гіпертензивної терапії при ХХН.

Згідно з рекомендаціями KDIGO (2012) інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) визнані препаратами першого ряду для лікування АГ у хворих на ХХН, що пов`язано з їх нефропротекторною дією [2; 99; 261; 284; 285].

У зв'язку з розширенням і поглибленням уявлень про механізми прогресування ХХН стає все більш зрозумілою і обґрунтованою необхідність клінічного застосування ІАПФ та блокаторів рецепторів до ангіотензину II з метою гальмування нефросклерозу [50; 66; 101; 218].

Отже, вивчення механізмів формування хронічного ренокардіального синдрому є актуальною проблемою, що визначає необхідність індивідуалізації антигіпертензивної терапії, і є важливим аспектом розроблення профілактичних заходів щодо зниження прогресування серцево-судинних ускладнень при ХХН.

РОЗДІЛ 1. ЕПІДЕМІОЛОГІЯ. ПРОБЛЕМА ХРОНІЧНОГО РЕНОКАРДІАЛЬНОГО СИНДРОМУ

хронічний ренокардіальний синдром

Відповідно до даних національного реєстру гострої декомпенсованої серцевої недостатності близько 105 тисяч осіб за 1 рік перебувають на лікуванні з приводу гостродекомпенсованої серцевої недостатності, 30 % мають анамнез ниркової недостатності, 21 % ? сироватковий рівень креатиніну більше 3,0 мг/дл [85]. Встановлено, що тільки 17 % із 754 хворих із серцевою недостатністю мають кліренс креатиніну більше 90 мл/хв. В їх групі обстежено 39 % хворих із серцевою недостатністю ІV класу (згідно з NYHA) та 31 % ІІІ класу, які мали кліренс креатиніну менше 30 мл/хв [223]. Ця кількість вражає, якщо взяти до уваги наявне об'ємне перевантаження при існуючій нирковій хворобі та той факт, що у США щорічно реєструють більше 1 мільйона госпіталізацій із приводу некомпенсованої серцевої недостатності.

Дисфункція нирок є одним із найбільш важливих незалежних факторів ризику несприятливого прогнозу та смертності у хворих із серцевою недостатністю. ШКФ насправді є сильнімшим предиктором смертності у хворих із серцевою недостатністю, ніж лівошлуночкова ФВ або функціональний клас згідно з NYHA. Як підвищення рівня креатиніну сироватки при надходженні, так і погіршення вмісту креатиніну під час перебування в стаціонарі передує збільшенню частоти повторних госпіталізацій та смертності [161]. Навіть незначні зміни вмісту креатиніну (менше 0,3 мг/дл) свідчать про несприятливий прогноз та поєднуються з підвищенням смертності та подовженням госпітального періоду [40; 161].

На основі результатів, отриманих третім національним дослідженням здоров'я та харчування (NHANES III), майже 8 мільйонів осіб, які мешкають у США, мають рівень ШКФ менше 60 мл/хв [131]. Хворі з хронічною нирковою недостатністю мають значно підвищений рівень інфаркту міокарда, серцевої недостатності із систолічною дисфункцією. Серцева недостатність зі збереженою ФВ та смертю в результаті серцевих причин порівнянна з особами з нормальною ШКФ.

Нещодавній метааналіз свідчить, що особи з первинною нирковою хворобою більш часто вмирають від серцевих причин, ніж від ниркової недостатності [300]. Це відбувається не тільки від вторинного атеросклерозу: у багатоцентровому дослідженні 432 хворих із 31 % запланованих на гемодіаліз мали симптоми серцевої недостатності та у 33 % таких хворих фракція викиду була менше 40 %. У хворих із серцевою недостатністю та новим гемодіалізом медіана виживання становила тільки 36 місяців порівняно із 62 місяцями без серцевої недостатності. До того ж у 25 % хворих, у яких були відсутні ознаки серцевої недостатності, на початку діалізу розвивалися ці симптоми після 15 місяців. І навпаки, відновлення функції нирок може покращити функцію серця. У дослідженні 103 гемодіалізних хворих із серцевою недостатністю та ФВ ЛШ менше 40 % середні показники ФВ підвищилися з 32 до 52 % після трансплантації нирок та у 70 % було отримано нормалізацію функції серця [305].

Гіпертензивна хвороба серця та серцева недостатність із нормальною ФВ є загальним явищем серед осіб у кінцевій стадії хвороби нирок. Загальними є ехокардіографічні ознаки лівошлуночкової гіпертрофії у 45 % осіб із кліренсом креатиніну менше 24 мл/хв та у 70 % хворих, які планують проведення гемодіалізу [203].

Паціенти із хворобою нирок із гіпертрофією ЛШ мають більш швидкий розвиток коронарних подій та ознак уремії порівняно з тими, хто має нормальні показники маси ЛШ та високу частоту розвитку клінічних ознак серцевої недостатності.

Одним із найпоширеніших захворювань на планеті можна по праву назвати цукровий діабет (ЦД). За даними Аmerican Diabetes Association, зазначеним в інформаційному бюлетені про діабет від 26 січня 2011 р., кількість хворих на ЦД у США становить 25,8 млн дітей і дорослих (8,3 % від населення США). З них достовірно виявлено 18,8 млн випадків, близько 7 млн випадків залишаються недіагностованими. Ще у близько 79 млн осіб мають місце порушення глікемії натщесерце і/або підвищення рівня глікованого гемоглобіну, характерні для переддіабету. Частота нових випадків ЦД у 2010 р. в осіб у віці старше 20 років становила 1,9 млн. Враховуючи, що основною причиною смертності і втрати працездатності у осіб із ЦД є патології серцево-судинної системи, одним із найбільш актуальних питань є проблема уражень серця при ЦД. За даними Тhe National Education Program (NDEP, 2007), 65 % хворих на ЦД вмирають від захворювань серця та інсульту. В популяції хворих на серцеву недостатність поширеність ЦД досягає 20 % порівняно з 4?6 % у контрольній популяції [264]. Епідеміологічні дослідження свідчать про підвищений ризик розвитку серцевої недостатності у хворих на ЦД, причому поганий контроль глікемії корелюється із збільшеним ризиком серцевої недостатності. За даними U.S. Department of Health and Human Services (2004), хвороби серця були причиною смерті 68 % пацієнтів із ЦД старше 65 років.

Останні роки все частіше підлягають обговоренню питання гострих та хронічних патологічних розладів, за яких первинно ураженим органом може бути як серце, так і нирки [97], що об`єднують терміном кардіоренальний синдром, який пов'язаний із структурно-функціональними змінами серця і нирок, метаболічними порушеннями, нейрогуморальною та прозапальною активацією, порушеннями ліпідного і мінерального обмінів [63; 67; 143]. Як основні механізми, що сприяють формуванню кардіоренального синдрому [151; 180; 183], розглядають підвищення артеріального і центрального венозного тиску, зниження перфузії нирки, внутрішньониркову гіпертензію, оксидативний стрес, недостатність ендогенних механізмів, що забезпечують ефективність салурезу й натрійурезу за рахунок порушення у системі натрійуретичних пептидів. Важливе значення мають ендотеліальна дисфункція, системна прозапальна і нейрогуморальна активація та деякі інші фактори. Доведено взаємний негативний вплив дисфункції нирок і серця [38; 120; 128; 184; 206], який призводить до розвитку некоригованої АГ та прогресуючого зниження функції нирок на тлі високого ризику кардіоваскулярних ускладнень [40; 304].

Згідно із класифікацією Acute Dialysis Quality Initiative consensus group (2010) виділяють п'ять основних типів кардіоренального синдрому, у тому числі хронічний ренокардіальний синдром (IV тип): хронічна хвороба нирок (ХХН), що призводить до формування хронічної серцевої недостатності (ХСН) [139; 183].

Безперечним є факт, що близько половини хворих на ХХН помирають від серцево-судинної патології. Серед причин розвитку хронічного ренокардіального синдрому, вплив яких здійснюється вже на ранніх стадіях ХХН, заслуговує на увагу АГ. Хронічне перевантаження лівого шлуночка (ЛШ) при АГ призводить до виникнення структурної перебудови міокарда, що об'єднується поняттям «ремоделювання», для якого характерна наявність гіпертрофії, дилатації і зміни геометрії порожнин серця і міокарда в цілому, а також ультраструктури міокарда. Згідно із Guidelines Committee, European Society of Hypertension (2009) саме ремоделювання міокарда є тим невід'ємним субстратом, який визначає виникнення і прогресування серцевої недостатності.

ХХН - серйозна медико-соціальна проблема, що має державне значення і є важливою як для суспільства, так і для особистості. Про це свідчить передусім поширеність патології, що зумовлена більшою мірою залученням нирок до патологічного процесу за широкого спектра захворювань внутрішніх органів і систем. ХХН є найчастішою причиною втрати працездатності, погіршення якості життя, інвалідності та смертності. Її лікування є тривалим і пов'язане з істотними витратами, особливо у разі виникнення необхідності в нирковій замісній терапії. Актуальність проблеми ХХН зростає з роками, що підтверджується результатами аналізу інформаційних ресурсів, кожен з яких спрямований на покращання якості та ефективності надання спеціалізованої медичної допомоги зазначеній категорії хворих.

ЦД та гіпертонічну хворобу (ГХ) вважають найбільш загрозливими в аспекті частоти ураження нирок як ускладнень їх перебігу. Логічним наслідком тенденцій поширення цих захворювань є стійке зростання хворих на ХХН [41].

У виникненні, розвитку та прогресуванні серцево-судинних порушень, що впливають на захворюваність, втрату працездатності та смертність серед населення, ХХН належить особлива роль. Збільшення кількості хворих із ХХН пов'язане, в першу чергу, як із зростанням частоти запальних та імунних порушень, так і з пошкодженням нирок судинної природи і ЦД [113; 263]. Зростання запальних та імунних захворювань і прогресування хронічних захворювань нирок, у свою чергу, пов'язані зі збільшенням кількості хворих із серцево-судинними та метаболічними порушеннями [68; 109]. Цей взаємозв'язок і взаємозумовленість серцево-судинної патології та хронічних захворювань нирок є основою підвищення смертності нефрологічних хворих [84; 166]. Безпосередньою причиною смерті хронічна ниркова недостатність є приблизно у 8 осіб на 100 000 населення за 1 місяць або близько 90 хворих на 1000 000 населення за 1 рік, у той час як хвороби серцево-судинної системи становлять в 1,5 раза більше [33; 188]. Складається враження, що зниження захворюваності та смертності у разі ХХН визначається можливістю сповільнення прогресування захворювання та продовженням додіалізного періоду, що вимагає розроблення стратегії і тактики своєчасної діагностики ХХН [209]. Отже, своєчасна діагностика та лікування серцево-судинних захворювань у хворих на ХХН з обґрунтуванням схем консервативної терапії атеросклерозу, АГ та серцевої недостатності дозволять істотно підвищити виживаність зазначеної категорії хворих [41; 202; 211].

На сьогоднішній день не підлягає сумніву роль АГ та підвищення внутрішньоклубочкового тиску, дисліпопротеїнемії і гіпопротеїнемії у прогресуванні серцево-судинних ускладнень та ураження нирок, появі хронічної ниркової недостатності. Найбільш частими причинами ХХН є діабетична нефропатія, гломерулонефрит (ГН) та амілоїдоз [167; 175; 311]. У деяких країнах, зокрема США, ЦД є основною причиною термінальної ниркової недостатності, що вимагає ниркової замісної терапії [264; 301; 306]. За даними Eropean Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Registry (1998), частота термінальної ниркової недостатності, яка вимагала замісної терапії гемодіалізом, у країнах Західної Європи в 1995 році становила від 82 випадків на 1 мільйон населення, в США за 1992 рік ? 211 осіб на 1 мільйон [251]. При цьому найбільш частими причинами смерті хворих на ХХН ІІІ?V стадій є кардіоваскулярні ускладнення [211; 225; 229]. Серед останніх велике значення мають безпосередні зміни структурно-функціональних властивостей міокарда, що складають основу для розвитку серцевої недостатності [11; 165; 187; 259; 283]. Найбільш значущими з них є ураження міокарда ЛШ серця, систолічна та діастолічна дисфункції міокарда [154; 171; 185; 191; 198], дисліпопротеїнемія [22], атеросклероз та ішемічна хвороба серця (ІХС) [161; 170; 176; 233; 235]. За останній час накопичені численні дані щодо змін серцево-судинної системи у хворих з есенційною АГ [48; 99; 104], у той самий час дослідження, присвячені вивченню серцево-судинної системи у хворих із ренопаренхіматозною АГ, поодинокі. Не викликає сумніву, що вивчення і вплив на патогенетичні механізми ураження серцево-судинної системи у хворих на ХХН приведуть до поліпшення якості їх життя та зниження темпів прогресування захворювання [227; 229; 256]. На жаль, доводиться констатувати, що захворюваність на хронічний ГН, діабетичну нефропатію та іншу ниркову патологію залишається високою. За зведеними даними, рівень захворюваності на хронічний ГН в Україні становить серед міського населення 1,5, а серед сільського ? 2,8 на 10 тис. осіб. Звертає на себе увагу розвиток вираженого атеросклерозу навіть серед молодого контингенту хворих [41; 86; 150]. За статистикою у 4?6 % хворих на хронічний ГН розвивається церебральний інсульт, у 5,1 % ? інфаркт міокарда, особливо серед осіб із високою АГ. Відомості щодо поширеності діабетичного гломерулосклерозу серед хворих на ЦД дуже суперечливі, проте тривалість життя, як правило, не перевищує 5 років після виявлення перших ознак гломерулосклерозу [92; 110; 217].

Дані багатоцентрових контрольованих досліджень (MORD, HOT, HKPDS, НОРE) свідчать, що одними із важливих чинників уповільнення прогресування ХХН є зниження і збереження артеріального тиску (АТ) не вище 125/75 мм рт. ст. (MORD). Актуальним залишається питання антигіпертензивної терапії у хворих на ХХН.

Згідно з рекомендаціями KDIGO (2012) ІАПФ визнані препаратами першого ряду для лікування АГ у хворих на ХХН, що пов`язано з їх нефропротекторною дією [189].

У зв'язку з розширенням і поглибленням уявлень про механізми прогресування ХХН стає все більш зрозумілою і обґрунтованою необхідність клінічного застосування ІАПФ і блокаторів рецепторів до ангіотензину II (АТ-ІІ) з метою гальмування нефросклерозу. З позицій сучасного рівня знань призначення цих препаратів диктується не їх гіпотензивною дією, а здатністю інгібувати продукцію АТ-II, що має, як доведено останніми роками, різноманітні внутрішньониркові ефекти [66; 98; 125; 190]. Діючи на внутрішньониркову гемодинаміку, вони сприяють зниженню тонусу еферентної артеріоли, внутрішньо-клубочкового гідравлічного тиску і гіперфільтрації. Однак інші ефекти цих препаратів не пов'язані з їх дією на гемодинаміку. Знижуючи синтез або блокуючи дію АТ-II, вони гальмують й інші його негативні біологічні ефекти, які не залежать від змін гемодинаміки. Зокрема, вони сприяють гальмуванню процесів компенсаторної гіпертрофії клубочків і канальців, зменшенню моноцитарно-макрофагальної інфільтрації ниркової тканини, послаблюють фіброгенез [189; 258; 260; 284; 294].

У цей час стає все більш очевидним, що гломерулосклероз у кінцевому підсумку є наслідком взаємодії клітин клубочків і тромбоцитів та моноцитів, що інфільтрують клубочки. Їх взаємодія активує вивільнення широкого спектра медіаторів, що спричиняють оксидативний стрес [82; 243; 296], пошкодження клітинних структур та участь у запаленні різних факторів росту. Останні порушують функцію клубочка, що у кінцевому підсумку неминуче призводить до надмірного відкладення позаклітинного матриксу та гломерулосклерозу. Пошкодження ендотелію капілярів клубочка призводить до втрати їх антикоагулянтних властивостей, підвищеної експресії молекул адгезії, вивільнення прозапальних і мітогенних цитокінів [18; 36; 139; 199; 289]. Останні, з одного боку, можуть стимулювати подальшу агрегацію тромбоцитів та інфільтрацію клубочка запальними клітинами, а з іншого боку, вони індукують проліферацію мезангіальних клітин, услід за якою часто розвивається склероз мезангія. Вважається, що проліферація мезангіальних клітин стимулюється факторами росту, такими, як тромбоцитарний фактор росту (platelet-derived growth factor) і фактор росту фібробластів (fibroblast growth factor). Розширення і склероз мезангія обумовлені вивільненням трансформуючого фактора росту (transforming growth factor), що стимулює синтез позаклітинного матриксу. Певну роль у цьому процесі відіграє також зниження активності металопротеїназ, дія яких визначає розпад мезангіального матриксу [121; 172; 178; 241]. Із підвищеним вивільненням вищезазначених факторів росту пов'язують також зниження синтезу окису азоту (NO), який відіграє важливу роль у різних внутрішньониркових процесах і, зокрема, гальмує проліферацію мезангіальних клітин та синтез мезангіального матриксу. Отримано дані, що пригнічення синтезу NO пов'язане з посиленням продукції ендотеліну-1 ? потужного вазоконстриктора і промітогенного пептиду, який продукується клітинами клубочків і канальців [210; 236; 277].

Підвищений синтез ендотеліну-1 може стимулювати проліферацію мезангіальних клітин і надлишковий синтез позаклітинного матриксу [220]. Пошкодження епітелію клубочків супроводжується оголенням базальної мембрани, що, у свою чергу, в умовах підвищення внутрішньоклубочкового гідравлічного тиску сприяє підвищенню проникності клубочкового фільтра для макромолекул і посиленню протеїнурії. Цей механізм має істотне значення у розвитку тубулоінтерстиціального склерозу, роль якого у прогресуванні ХХН останнім часом часто недооцінюється. Разом із тим існує значна кількість даних, згідно з якими зниження ниркових функцій більш тісно корелює з тубулоінтерстиціальним фіброзом, ніж із гломерулосклерозом [87; 158; 263]. Це стосується не тільки тубулоінтерстиціальної нефропатії, але й хронічного ГН, діабетичної нефропатії, а також різних експериментальних гломерулопатій. Серед факторів, що спричиняють тубулоінтерстиціальний склероз, важливу роль відіграють ішемія та гіпертрофія канальців. Морфологічним проявом адаптації канальцевого апарату є гіпертрофія епітелію, головним чином проксимальних канальців. Вона супроводжується внутрішньоклітинним гіперметаболізмом та гіперфункцією епітелію, одним із наслідків яких є надлишкова продукція вільних кисневих радикалів. Останні, поряд із цитотоксичною дією, мають також прямий фіброгенний ефект [71; 105; 140; 306].

Таким чином, прогресування ХХН визначається гломерулосклерозом, тубулоінтерстиціальним фіброзом і склерозом внутрішньониркової артерії та артеріол. Тісний взаємозв'язок усіх трьох компонентів нефросклерозу і визначає темпи прогресування і прогноз ХХН.

РОЗДІЛ 2. ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ ХРОНІЧНОГО РЕНОКАРДІАЛЬНОГО СИНДРОМУ

2.1 ВПЛИВ ХРОНІЧНОЇ ХВОРОБИ НИРОК НА РОЗВИТОК ТА ПРОГРЕСУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

2.1.1 ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖУВАЛЬНОЇ ДІЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ НИРОК

Порушення регуляції АТ і формування АГ при захворюваннях нирок здійснюються в першу чергу за рахунок зміни загального периферичного судинного опору і об'єму циркулюючої крові та позаклітинної рідини, ключовим механізмом якого є обмін натрію. Захворювання нирок можуть бути причиною порушень у регуляції артеріального тиску і розвитку АГ шляхом різних механізмів, головними з яких є активація пресорних і пригнічення депресорних гуморальних систем та порушення водно-електролітного балансу [228; 230]. Затримка натрію і води в організмі при захворюваннях нирок викликана багатьма причинами. Основними є зниження перфузії органа, зменшення фільтрації натрію і посилення його реабсорбції. Це призводить до накопичення натрію в організмі, розвитку гіперволемії і підвищення чутливості судинної стінки до пресорних впливів вазоконстрикторних гормонів. Пресорні механізми організму об'єднують РААС і симпатоадреналову системи, пресорні гормони ендотелію і тромбоцитів [15; 260; 312]. При захворюваннях нирок пошкоджувальний вплив АГ мало пов'язаний з єдиним механізмом її розвитку. Частіше трапляється поєднання декількох факторів на тлі одного провідного [69; 224; 226].

Основні механізми патогенезу АГ, у тому числі й при захворюваннях нирок, припускають участь нейрогуморальних пресорних і депресорних систем, що впливають як на підвищення, так і на зниження рівня АТ. Кінцеві точки дії цих систем спрямовані на тонус резистивних судин у результаті безпосереднього впливу на водно-сольовий обмін і переважання вазоспастичної реакції над вазодилататорною. Такі системи представлені РААС, симпатоадреналовою, калікреїн-кініновою системами простагландинів, простацикліну і тромбоксану, ендотеліном і оксидом азоту, антидіуретичними гормонами [55; 291]. На ранніх етапах розвитку АГ до розвитку гіпертонічної нефропатії та хронічної ниркової недостатності їх значення є визначальним і формує нейрогуморальний дисбаланс як причину дисфункції нирки та патогенезу АГ [235; 247; 276].

Разом із тим при первинних дифузних ураженнях відбуваються поєднання зміни активності цих нейрогуморальних систем і формування дисфункції нирок. Дисфункції нирок належить особлива роль у розвитку та прогресуванні первинної (есенційної) АГ, незважаючи на існування великої кількості гіпертензивних фенотипів. Останні мають спадкову основу і призводять до появи набутих порушень регуляції системної гемодинаміки [13; 153]. Перш за все це пов`язано з виконанням нирками функції регулятора рівня АТ при функціонуванні серцево-судинної системи в цілому і забезпеченням за допомогою механізму пресорного натрійурезу виведення з організму надлишку натрію і води для підтримки нормального тонусу судин, ефективного об'єму та АТ крові. За умов АГ ниркового походження відбувається поступове ослаблення, а у пацієнтів із високим АТ майже повне пригнічення пресорного натрійурезу, який є основною ланкою гомеостатичного механізму довгострокового регулювання артеріального тиску [59; 177]. Одночасно в нирках формується ряд функціональних і нейрогуморальних дефектів, які мають негативні клінічні наслідки. Найбільш несприятливим із них є гіпертонічна нефропатія, приєднання якої призводить не тільки до розвитку хронічної ниркової недостатності, але й значною мірою прискорює прогресування самої хвороби, підвищуючи ризик смерті від серцевої недостатності та інших серцево-судинних ускладнень.

Дисбаланс нейрогуморальних систем розглядається сьогодні як одна з основних причин порушення функції нирок при серцево-судинних захворюваннях і у хворих із різними формами АГ [15; 148; 312]. АГ, яка первинно є наслідком порушення регуляції кровообігу, супроводжується ремоделюванням серця та судин резистивного типу, що призводить до стабілізації підвищеного АТ та подальшого прогресування захворювання. Формування АГ є результатом порушення взаємодій нейрогуморальних систем, які регулюють судинний тонус і гемодинамічний режим в організмі: судинозвужувальних і антинатрійуретичних, що мають при цьому стимулювальний вплив на проліферацію клітин і ремоделювання органів, і судинорозширювальних, натрійуретичних, які мають антагоністичний вплив щодо цих клітинних процесів [17; 162].

Дисбаланс цих систем, що підсилюється в міру прогресування захворювання і стабілізації підвищення АТ, справляє негативний вплив як на нирки, так і на стан серцево-судинної системи в цілому. Серед основних вазоспастичних систем регуляції АТ необхідно відзначити основне і центральне місце РААС і симпатоадреналової системи [108; 207]. РААС займає одне з ключових значень для регуляції функції серцево-судинної системи і нирок. Підвищення активності цієї системи призводить до підвищення АТ за рахунок зростання об`єму циркулюючої крові та збільшення активності інших вазоконстрикторних факторів, що діють із РААС. Патофізіологічні ефекти визначаються її впливом як на рівні функціонування гуморальної ендокринної, так і тканинної аутокринно-паракринної системи. Гуморальні ефекти РААС активуються і мають значення для підтримки гомеостазу швидше при гострих гемодинамічних станах, у той час як локальна РААС, що функціонує в органах-мішенях: серці, нирках, мозку, судинах, чинить пролонговану дію. Під впливом основних ефекторів РААС, АТ-ІІ і альдостерону на специфічні рецептори першого типу відбуваються стимуляція проліферації клітин, тканинний дисбіоз і процеси, які отримали назву «ремоделювання органів і тканин» [12; 42; 83]. Гіпертрофія і проліферація гладком'язових клітин міокарда і периферичних судин супроводжують розвиток АГ і низки гемодинамічних порушень. У нирках хронічна активація локальної РААС (збільшення продукції АТ-II і альдостерону) призводить до розвитку клубочкової гіпертензії та фіброзу клубочків, поступового зниження діурезу, що в кінцевому підсумку проявляється ознаками хронічної ниркової недостатності. Місцеві міокардіальні ефекти обумовлюють ремоделювання серця: гіпертрофію і фіброз міокарда, загибель кардіоміоцитів (некроз і/або апоптоз), що призводить до дисфункції міокарда ЛШ і ХСН [11; 234; 248; 249]. Можна вважати, що призначення ІАПФ призводить до швидкого гіпотензивного і діуретичного ефектів за рахунок гострих гемодинамічних впливів ІАПФ. Блокада плазмової і тканинної РААС впливає на органопротекторні властивості ІАПФ. Останні виявляються при їх тривалому застосуванні, тому вони пов'язані з блокадою тканинної РААС [231; 285].

РААС представлена ??основними компонентами: ферментами (реніном, АПФ, кініназою II) та гормонами (ангіотензином І, ІІ і ІІІ). Компоненти гуморальної РААС утворюються в різних органах: ренін ? у нирках і тканинах, ангіотензиноген ? у печінці, АПФ ? у легенях і тканинах інших органів. Під дією реніну з ангіотензину утворюється ангіотензин І ? декапептид, що втрачає під впливом ферменту дві амінокислоти і перетворюється на АТ-ІІ ? октапептид. Останній є відповідальним майже за всі фармакодинамічні ефекти: гемодинамічні, трофічні та стимуляцію синтезу альдостерону, результатом чого є системний і локально-нирковий спазми артеріол із підвищенням загального периферичного опору та опору внутрішньониркових судин, посилення реабсорбції натрію за рахунок впливу безпосередньо на ниркові канальці, а також і секрецію альдостерону [68; 173]. Подальший метаболіт АТ-ІІ має слабку пресорну дію, але стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Субстрат реніну (ангіотензиноген) належить до б2-глобулінів, синтез якого відбувається головним чином у печінці. Разом із тим синтез ангіотензиногену відбувається і в інших органах: нирках, судинній стінці, мозку, серці. У нирках ренін синтезується міоепітеліоїдними клітинами дистальної частини аферентних артеріол, які разом із частиною аферентної артеріоли і щільною плямою локалізовані між цими двома структурами. Вони об'єднані в одну функціональну одиницю ? юкстагломерулярний апарат. Ген, що регулює синтез реніну, локалізований у хромосомі 1. У фізіологічних умовах основна кількість реніну синтезується юкстагломерулярними клітинами кортикальних нефронів, звідки ренін потрапляє у кровотік, що дозволяє йому здійснювати регуляторні функції на рівні нефрону. Тканинна система РААС виконує «місцеві» функції і відповідає за довгострокові трофічні ефекти системи РААС [108; 239; 278; 312].

Позаниркові механізми синтезу реніну реалізують свою дію через експресію гена реніну. Одним із найбільш важливих месенджерів при регуляції синтезу реніну є кальцій. Підвищення концентрації вільного кальцію в цитоплазмі клітин юкстагломерулярного апарату інгібує синтез і секрецію реніну. Істотну роль у регуляції секреції реніну відіграє симпатична нервова система [55; 70; 291], стимулювальний вплив якої реалізується через в1-адренергічні рецептори клітин, що секретують ренін. Активація б-адренорецепторів гальмує секрецію реніну, хоча інгібуюча дія б-адренорецепторів на секрецію реніну значно поступається стимулювальному впливу від в-адренорецепторів. До позаниркових механізмів регуляції секреції реніну можна віднести вплив простагландинів і багатьох біологічно активних речовин [232; 250; 254; 288]. Синтезовані безпосередньо у нирці речовини можуть і здійснюють внутрішньониркові механізми регуляції секреції реніну. Стимулюють секрецію реніну простагландин Е2, арахідонова кислота, брадикінін, гістамін [222]. Інгібітори синтезу простагландинів, ангіотензин, гормони з мінералокортикоїдною активністю, а також вазопресин, ендотелін, передсердний натрійуретичний фактор гальмують секрецію реніну [8; 95; 138; 141; 149; 275]. Внутрішньонирковий механізм регуляції секреції реніну ґрунтується на барорецепторних принципах, що опосередковані через пресорні рецептори, локалізовані в аферентних артеріолах. Збільшення перфузійного тиску в аферентних артеріолах пригнічує секрецію реніну, у той самий час при зменшенні перфузійного тиску секреція реніну посилюється. Існує також механізм регуляції вивільнення реніну ренін-секретуючими клітинами щільної плями, який залежить від активного транспорту хлориду натрію через стінку дистального канальця в ділянці щільної плями, що гальмує секрецію реніну, рівень калію в ділянці щільної плями, натрійурез, у тому числі й викликаний петлястими діуретиками, стимулює секрецію реніну. Серед локальних факторів, що регулюють синтез і звільнення реніну, крім стимулювальної здатності простагландинів, не виключають аналогічної дії оксиду азоту [21].

Ренін синтезується у формі прореніну і має виражену судино-розширювальну активність. АПФ є неспецифічною пептидазою, що інактивує біологічно активні пептиди: брадикінін, субстанцію Р, енкефаліни. У функціонуванні гуморальної ланки РААС цьому ферменту належить найважливіша роль. Він впливає на функціональний стан судин, впливаючи на їх тонус через генерацію октапептиду AT-II, ??судинозвужувальну ланку, руйнуючи активні кініни, які мають судинорозширювальну дію [148; 162; 250]. Фізіологічно важливою регуляторною функцією AT-II є регуляція внутрішньониркової гемодинаміки та водно-електролітного балансу. Він регулює підтримання стабільного АТ і контролює водно-електролітний баланс як у гострих ситуаціях, так і у випадках виникнення дисбалансу зі зменшенням рідини і електролітів в організмі. Підвищення вивільнення у кровотік реніну з юкстагломерулярних клітин у нирках запускає гуморальний механізм швидкого утворення АТ-II, що призводить до підвищення АТ за рахунок спазму судин та активації біосинтезу альдостерону і затримки натрію. AT-II також потенціює дію багатьох вазоконстрикторів. Нирковий вплив AT-II реалізується за рахунок підвищення тонусу ниркових судин, вазоконстрикції виносних артеріол клубочків. Це призводить до підвищення внутрішньо-гломерулярного тиску, що зберігає швидкість клубочкової фільтрації при зниженні системного АТ або об`єму внутрішньосудинної рідини. Канальцеві ефекти АТ-II призводять до затримки іонів натрію і води, безпосередньо підвищуючи їх реабсорбцію в проксимальних ниркових і дистальних канальцях [51]. Підвищення судинного опору в прямих судинах мозкового шару нирки призводить до істотного зниження внутрішньониркового кровотоку [2]. Крім того, АТ-II стимулює вивільнення катехоламінів та вазопресину [108; 112] і, можливо, адренокортикотропного гормону [111]. AT-II як вазопресор стимулює синтез простагландинів із вазодилататорною активністю і кінінів.

Отже, АТ-II різнобічно впливає на систему регуляції АТ і функцію нирок, у тому числі й за рахунок власної пресорної активності. Функціональна активність РААС регулюється на основі механізму негативного зворотного зв'язку з АТ-II. Надмірна кількість реніну і АТ-II, що виникає при патологічних ситуаціях, супроводжується вазоконстрикцією, підвищенням синтезу альдостерону і затримкою натрію в організмі. Кінцевими фармако-динамічними ефектами активації РААС є стабільне підвищення АТ, схильність до гіпокаліємії, гіпернатріємії, підвищення об'єму циркулюючої крові [222]. Тканинна РААС бере участь у регуляції місцевого кровотоку і визначає структурно-функціональну перебудову багатьох органів і систем. Усі компоненти РААС наявні в клітинах центральної нервової системи, судинах, надниркових залозах, серці, нирках та репродуктивних органах. Крім класичного шляху утворення АТ-II через АПФ, в органах і тканинах існує альтернативний шлях біосинтезу АТ-II за участі ферменту хімази, що синтезується в адвентиції судин і міокарді [68].

Таким чином, якщо гуморальна РААС забезпечує короткочасні ефекти (звуження судин, аритмогенний ефект, реабсорбцію натрію і води), то тканинна ? викликає довготривалі ефекти, що призводять до структурного ремоделювання органа: гіпертрофії стінки судин, гіпертрофії міокарда, внутрішньоклубочкової гіпертензії, антидіуретичного ефекту. Для підвищення АТ важливе значення мають наявність різних генотипів РААС і посилення експресії типів гена реніну в ниркових артеріях, а також наявність ДД-типу гена АПФ. Це обумовлює розвиток АГ, стійкої до терапії, та швидке прогресування ниркової недостатності [103; 107]. При захворюваннях нирок важливу роль відіграють синергізм та пряма залежність активності реніну і рівня катехоламінів, що значно посилює констрикторні ефекти гормонів. Затримка натрію підвищує чутливість судинної стінки до їх пресорних впливів. Прогресування склеротичних змін у нирках індукує сигнали гіпоталамуса щодо посилення секреції адреналіну й активного гормону ? вазоактивного нейропептиду Y [290].

Нирки включаються в механізм гіпертензії на ранніх етапах її розвитку. Підвищення активності симпатичної нервової системи, яка характерна для всіх клінічних форм АГ, призводить до надмірної стимуляції в1-адренорецепторів юкста-гломерулярного апарату і збільшення секреції реніну, що втягує РААС у механізм дисфункції нирок і підвищення АТ. Потім активація судинних і канальцевих б1-адренорецепторів призводить до звуження резистивних судин кори і підвищення реабсорбції натрію в проксимальних сегментах нефрону [49; 106]. Нирки є також не лише об'єктом впливу симпатичної нервової системи, а й сенсорним органом, здатним за допомогою аферентної імпульсації змінювати функціональний стан її центральних структур. Внаслідок цього у міру прогресування АГ і приєднання нефропатії та хронічної ниркової недостатності зростає активність ниркових хемо- і барорецепторів, що контролюють склад і гідростатичний тиск інтерстиціальної рідини. Це, у свою чергу, супроводжується рефлекторним збудженням центрів головного мозку і посиленням симпатичних впливів на серцево-судинну систему і нирки, що ускладнює перебіг захворювання [224; 262].

Максимальний приріст активності реніну та концентрації альдостерону в крові спостерігається, як правило, в період нестабільної гіпертонії, знижуючись потім у міру прогресування хвороби. Знижена активність РААС характерна для пацієнтів із солечутливою ??гіпертонією, у яких виявляються низький рівень активності реніну в плазмі крові та відсутність достатньо вираженої гіперальдостеронемії. Варіантом перебігу такої АГ є «синдром удаваного надлишку мінералокортикоїдів», що спостерігається у хворих із мутацією гена 11 в-гідроксистероїддегідрогенази другого типу. Цей генетичний дефект призводить до накопичення і надлишкової стимуляції гормонами мінералокортикоїдних рецепторів збірних трубочок та інших ниркових структур, що мають однакову спорідненість із глюко- і мінералокортикоїдами, з розвитком АГ навіть на тлі відсутності у крові підвищеного рівня альдостерону [68].

У формуванні гіпертензії та порушенні функції нирок при АГ бере участь також і ендотелінова система. Ендотелін-1 на відміну від циркулюючого АТ-II є ауто- і паракринно діючим пептидом. Унаслідок цього рівень ендотеліну-1 у крові хворих тривалий час істотно не змінюється навіть за наявності дизрегуляторних порушень на рівні органів, збільшуючись лише у пацієнтів із високою і злоякісною гіпертонією, які мають хронічну ниркову недостатність. Досить переконливі докази участі ендотелінової системи в підвищенні АТ, ремоделюванні серця, судин та нирок отримані на окремих моделях солечутливої гіпертонії [12; 129].

У компенсацію гемодинамічних порушень, що виникає при АГ одночасно з підвищенням активності судинозвужувальних, антинатрійуретичних систем, включаються натрійуретичний пептид, адреномедулін та інші судинорозширювальні речовини. Вони мають натрійуретичні та антипроліферативні властивості, що проявляються приростом вмісту передсердного натрійуретичного пептиду ??і простагландину Е2 у крові хворих на АГ, що перешкоджає подальшому прогресуванню хвороби [20; 28; 100; 130]. Однак у міру збільшення гіперсимпатикотонії, активності РААС та інших нейрогуморальних систем, що стимулюють реабсорбцію натрію в нирках, розвивається нейрогуморальний дисбаланс, пов'язаний зі зростаючою функціональною декомпенсацією депресорних систем організму і появою пресорного натрійурезу. Це стосується передусім і простагландину Е2, і пригнічення пресорного натрійурезу, продукція якого нирками в першу чергу спадає вже при нестабільній гіпертонії та знижується ще більше на пізніх стадіях захворювання. Концентрація у крові передсердного натрійуретичного пептиду та адреномедуліну, що відображає ступінь компенсаторної напруги, при цьому, як правило, зростає, збільшуючись максимально в 2,0?2,2 раза у пацієнтів зі злоякісною гіпертонією, але все ж є недостатньою для запобігання дисфункції нирок, розвитку дисфункції нефронів і стійкого підвищення АТ [116].

Таким чином, можна вважати, що на ранніх етапах формування АГ дисфункція нирок першочергово є функціональною, оскільки значною мірою обумовлена ??дисбалансом нейрогуморальних систем. У міру прогресування хвороби під впливом прогресування АГ і надлишкової активності ниркової РААС, гуморальної та тканинної РААС і ендотелінової системи в нирках розвиваються структурні порушення, призводячи згодом у багатьох хворих до формування нефропатії та прогресування ХХН.

2.1.2 ПРИГНІЧЕННЯ ПРЕСОРНОГО НАТРІЙУРЕЗУ ? ОСНОВНОГО ПАТОГЕНЕТИЧНОГО МЕХАНІЗМУ УЧАСТІ НИРКИ У РОЗВИТКУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Явище пресорного натрійурезу, обумовлене гальмуванням реабсорбції натрію майже по всій довжині нефрону, є основним адаптивним механізмом, що забезпечує тривалу пристосувальну реакцію системної гемодинаміки до пресорних коливань АТ. У його формуванні бере участь збільшення медулярного кровотоку при рівні АТ, що перевищує можливості його саморегулювання. Підвищення інтерстиціального тиску в корі й мозковій речовині та пригнічення активності ниркової РААС із одночасним збільшенням продукції в нирці простагландину Е2, брадикініну та оксиду азоту є гуморальними аспектами цього явища [21; 241]. При АГ, навпаки, відбувається пригнічення пресорного натрійурезу зі зрушенням кривої тиск/натрійурез у бік підвищеного АТ при порушенні нормального водно-сольового балансу організму.

Відсутність здатності нирок екскретувати надлишкову кількість споживаного натрію без підвищення ефективності ниркового перфузійного тиску характерна головним чином для пацієнтів із солечутливою гіпертонією, які, за деякими оцінками, становлять до 56 % хворих на ГХ [52]. Ця форма захворювання відрізняється більш тяжким перебігом із підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень та має характерний ряд клінічних і функціональних ознак, які значно відрізняють її від солерезистентної гіпертонії з проміжними фенотипами. Найбільш важливими з них є: низький рівень активності реніну плазми крові та відсутність його приросту у відповідь на обмеження натрію в дієті [45].