Хронічний ренокардіальний синдром: перспективи покращання якості медичної допомоги

Іншою ознакою солечутливої гіпертонії є неадекватне збільшення концентрації в крові ендотеліну-1 при низькому споживанні натрію, що свідчить про порушення функціонального стану ендотелінової системи, активація якої на фоні зниженої активності РААС розглядається як компенсаторна реакція, спрямована на підтримання підвищеного АТ. Патогенез солечутливої гіпертонії містить генетичні дефекти у вигляді поліморфізму генів В- і г-субодиниць дистальних Na+-каналів, генетично обумовлених дефіцитом ЕТв-ендотелінових рецепторів клітин збірних трубок або синдромом «удаваного надлишку мінералокортикоїдів» [109].

Провідну роль у формуванні солечутливої гіпертонії відіграє дисбаланс нейрогуморальних систем, дія якого спрямована на дизрегуляцію транспорту натрію в нефроні. Це підтверджують дані про збільшення реабсорбції натрію в нирках і пригнічення пресорного натрійурезу підвищеною активністю симпатичної нервової системи, РААС і дисбалансу ендотелінової системи, що обумовлено функціональною недостатністю ЕТв-ендотелінових рецепторів [105]. Останні перешкоджають у звичайних умовах надлишковій реабсорбції натрію в дистальних відділах нефрону і затримці його в організмі. Підтвердженням цього можна вважати результати клінічних досліджень, які свідчать про те, що реабсорбція натрію в нирках, яку оцінювали за кліренсом літію, зростає в період становлення підвищеного АТ як у проксимальних, так і в дистальних ниркових канальцях. У пацієнтів із солечутливою гіпертонією основним місцем функціонального дефекту в нефроні є, напевно, збірні трубочки кори і мозкової речовини, в яких порушується взаємодія альдостерону, ендотеліну-1, а протистоять їм передсердний натрійуретичний пептид, адреномедулін і простагландин Е2.

2.1.3 НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ РОЗЛАДИ ТА ГІПЕРТОНІЧНА НЕФРОПАТІЯ

АГ ускладнюється ремоделюванням не лише серцево-судинної системи, а й нирок, супроводжується їх структурною та функціональною перебудовою з формуванням нефросклерозу і нирковою недостатністю на кінцевому етапі. При цьому саме системна гіпертензія визначає ступінь пошкодження нирок, тривала дія якої на нирки призводить до розвитку прегломерулярного артеріолосклерозу, гломерулосклерозу і тубулоінтерсти-ціального фіброзу [102]. У цьому напрямі діє надлишкова активність ниркової РААС та ендотелінових систем. Ремоделювання нирок негативно впливає не лише на гемодинамічні механізми прогресування нефропатії, а й прямо впливає на процеси склерозування ниркової тканини. Початкові етапи постійного впливу системної гіпертензії та дисбалансу нейрогуморальних систем представлені структурним ремоделюванням резистивних судин нирок у вигляді гіпертрофії гладком'язових клітин, надлишкової продукції білків позаклітинного матриксу, гіперплазії інтими та інших морфологічних дефектів, які в кінцевому підсумку призводять до розвитку прегломерулярного артеріолосклерозу. У частини хворих, особливо літніх осіб або з дисліпідеміями [78], внаслідок ураження судинних стінок ліпідного походження може переважати ішемічне пошкодження нирок із подальшим формуванням дифузного гломерулосклерозу.

АГ характеризується головним чином гемодинамічним механізмом прогресування гіпертонічної нефропатії. Для неї характерний розвиток внутрішньоклубочкової гіпертензії та феномену гіперфільтрації, що спричиняє склероз клубочків із подальшою втратою функції канальців. Внутрішньоклубочкову гіпертензію виявляють уже на найраніших етапах розвитку АГ ще до підвищення системного АТ [33; 40]. Її формування об'єднує ряд нейрогуморальних і гемодинамічних механізмів, що включаються на різних стадіях захворювання. Вважають, що основним нейрогуморальним фактором є надмірна активність ниркової РААС із гіперпродукцією АТ-II, який, взаємодіючи з ангіотензиновими рецепторами гладкої мускулатури еферентних артеріол, сприяє підвищенню внутрішньоклубочкового тиску. Це призводить до того, що швидкість клубочкової фільтрації у хворих спочатку підвищена. На тлі вираженого звуження пост-гломерулярних судин внутрішньоклубочкова гіпертензія тривалий час підтримується на досить високому рівні, знижуючись лише при виникненні хронічної ниркової недостатності. Гіперактивність ниркової РААС обумовлена різними причинами: підвищенням активності симпатоадреналової системи, яка збуджує в-адренорецептори гранулярних клітин юкста-гломерулярного апарату; зниженням чутливості клітин macula densa до NaCl і стимуляцією реабсорбції натрію в проксимальних канальцях, що активує механізм тубулогломерулярного зворотного зв'язку, який забезпечує звуження еферентних артеріол і збільшення швидкості клубочкової фільтрації [102; 268]. На більш пізніх етапах АГ до цього механізму приєднується втрата еластичності склерозованих резистивних судин кори з порушенням ауторегуляції ниркового кровотоку і прямою передачею підвищеного АТ на капіляри клубочків. Остання значно прискорює процеси склерозування ниркової тканини. До патогенезу гіпертонічної нефропатії залучаються також морфологічні дефекти, що виникають у судинах, клубочках та інших ниркових структурах унаслідок прямого впливу на них ефекторних гормонів пресорних систем організму. Під впливом надмірного збудження АТ-II клітинних ангіотензинових рецепторів у цих структурах збільшується продукція цитокінів, фіброзуючих факторів (трансформуючий фактор росту-в, тромбоцитарний фактор росту та ін.) і супероксидних радикалів, що призводить до проліферації мезангіальних клітин, надмірного накопичення фібронектину, колагену I і IV типів, інших компонентів мезангіального матриксу, що спричиняють розвиток гломерулосклерозу. У нирковому інтерстицію відбувається проліферація фібробластів, підвищені накопичення позаклітинного матриксу та інфільтрація тканини макрофагами і лімфоцитами, що сприяє інтерстиціальному фіброзу [279]. Звідси сприятливі нефропротективні можливості пригнічення активності ниркової РААС. Виражена нефропротективна дія РААС обумовлена нирковими механізмами і багато в чому не пов'язана із впливом на системний АТ та проявляється як у хворих на АГ, які мають мікроальбумінурію [87; 142], так і у пацієнтів із ХХН, які отримують ІАПФ [98].

Наявність феномену «вислизання» альдостерону при тривалому застосуванні ІАПФ та їх недостатня ефективність у хворих із солечутливою гіпертонією припускають можливість участі в прогресуванні нефросклерозу та інших несприятливих чинників. Несприятливий вплив альдостерону полягає в стимуляції альдостероном неепітеліальних мінерало-кортикоїдних рецепторів, локалізованих у гладкій мускулатурі ниркових судин і мезангіальних клітинах клубочків. Це індукує надлишкову реакцію гладком'язових клітин і поступовий розвиток запальної мікроангіопатії, яка є причиною навколосудинного та інтерстиціального фіброзу ниркової тканини, і фібропроліферативної деструкції клубочків та інтерстицію, що обумовлена ??підвищеною експресією інгібітора-1 активатора плазміногена та збільшенням активності трансформуючого фактора росту-в [102; 268]. Селективний антагоніст цих рецепторів ? еплеренон ? проявив виражену нефропротективну дію у щурів із моделлю солечутливої ??гіпертонії, попереджуючи розвиток гломерулосклерозу, фібриноїдного некрозу судин та інтерстиціального фіброзу завдяки пригніченню гіперекспресії генів і надлишкової продукції білка, залученню моноцитів, інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-1в, що мають прозапальні властивості [58; 193; 303]. Участь альдостерону в патогенезі ремоделювання нирок у пацієнтів із гіпертензією все ще потребує з'ясування, проте в дослідженні 4Е trial, що включало 202 хворих із легкою та помірною гіпертонією з мікроальбумінурією, було доведено, що еплеренон через 9 місяців лікування достовірно не лише зменшує індекс альбумін/креатинін сечі на 29,4 %, а й потенціює нефропротективну дію ІАПФ еналаприлу, додатково знижуючи величину цього показника при їх спільному застосуванні [32; 73]. Це свідчить, по-перше, на користь участі РААС у розвитку ниркового пошкодження, а також передбачає використання цілеспрямованої терапії. Важливим фактором пошкодження нирок при солечутливій гіпертонії є підвищена активність ендотелінової системи, пов'язана з активацією ЕТА-ендотелінових рецепторів. Ці рецептори розміщені в нирках, в ендотелії і гладкій мускулатурі мікроциркуляторного русла та інших структурах, включаючи клубочки, клітини канальцевого епітелію і гранулярні клітини юксатгломерулярного апарату, що секретують ренін. Надлишкова стимуляція рецепторів ендотеліну-1 у нирках призводить до активації процесу гломерулосклерозу, судинного та інтерстиціального фіброзу, які є несприятливими морфологічними ефектами, що виникають під впливом АТ-II. Вони усуваються при специфічній блокаді ЕТА-ендотелінових рецепторів [277]. Тривале застосування антагоністів цих рецепторів здатне істотно сповільнювати порушення функції нирок і прогресування хронічної ниркової недостатності у тварин із різними моделями солечутливої гіпертонії як за рахунок антигіпертензивного ефекту, так і завдяки прямому втручанню в процеси склерозування ниркової тканини [13].

Резюмуючи вищевикладене, можна сказати, що розвиток нефропатії у хворих із різними формами АГ безпосередньо пов'язаний із дисбалансом нейрогуморальних систем, що виникає у них. Провідне значення в її формуванні має надмірна активність ниркової РААС, яка бере участь у гемодинамічних механізмах прогресування нефросклерозу, а також у процесах прямого склеротичного пошкодження ниркової тканини. Ендотелін-1 також втягується у процес ремоделювання нирок, але його роль у патогенезі гіпертонічної нефропатії і можливість її медикаментозної корекції за допомогою антагоністів мінералокортикоїдів і ЕТА-ендотелінових рецепторів потребують клінічного підтвердження.

2.2 ГІПОТЕЗА ЗМЕНШЕННЯ КРОВООБІГУ ТА ОЦІНКА ІНТРААБДОМІНАЛЬНОГО ТИСКУ Й ЦЕНТРАЛЬНОГО ВЕНОЗНОГО ТИСКУ

Еволюційні механізми, покликані підтримувати сталий об'єм крові та перфузію органів при постійно мінливих умовах, задіяні при ренокардіальному синдромі. Без сумніву, при розвитку первинної серцевої або ниркової дисфункції РААС-чутливі барорецептори, клітинні сигнальні та механізми симпатичної нервової системи перетворюються з дружніх у несприятливі. Порушення діяльності цих нормальних фізіологічних механізмів є ключем до розвитку багатьох порушень функцій цих органів.

Традиційні причини, що призводять до прогресуючого зниження ШКФ, що первинно спостерігаються при серцевій недостатності, відображають неадекватне зниження ниркової перфузії, вторинне по відношенню до зниження серцевого викиду. Багато дослідників вважає, що неадекватне зниження ниркового кровотоку або перфузійного тиску стимулює вивільнення реніну юкстагломерулярними клітинами аферентних артеріол через зниження у висхідній частині петлі Генле пресор-чутливих барорецепторів. Вивільнення реніну та активація РААС стимулюють підвищення зв'язування натрію, затримку об'єму, зниження гломерулярної перфузії (тобто аферентної альвеолярної концентрації та збільшення профібротичних нейрогормональних впливів, що призводять до шлуночкового ремоделювання). З одного боку, цей вплив не досить коректний, оскільки всі перелічені вище чинники характерні для серцевої недостатності (нейрогормональна стимуляція, зниження величини екскреції натрію, міокардіальний фіброз). Дані свідчать, що підвищення скоротливості, частоти серцевих скорочень, серцевого індексу, інотропних впливів може призводити до короткострокового покращання сечовиділення, стану мозку та інших клінічних показників органної перфузії. Однак останні дослідження свідчать, що ця точка зору дуже обмежена, та лікування хворих із кардіоренальним синдромом, яке ґрунтується виключно на теорії стану зниженої гемодинаміки, не призводить до покращання кінцевих результатів.

Останнє значуще дослідження серед 433 хворих під контролем катетеризації легеневої артерії, госпіталізованих із приводу гострої некомпенсованої серцевої недостатності, не знайшло жодної кореляції між базальною нирковою функцією та серцевим індексом [246].

До того ж покращання показників серцевої недостатності не призводило до покращання ниркової функції, попередження смерті або повторних госпіталізацій. Це підтверджено даними багатьох інших досліджень, у яких покращання серцевого індексу або зниження капілярного легеневого тиску при лікуванні під контролем рівня легеневого тиску не змогло покращити функцію нирок [237; 238; 246]. У цілому ці дані не підтримують думку про те, що зниження притоку крові та модифікація гемодинаміки представляють первинні детермінанти прогресуючої ниркової недостатності у популяції хворих із серцевою недостатністю.

Взаємозв'язок між рівнем кров'яного тиску, серцевим викидом та системним судинним опором відображений сумовано у законі Пуазена. Серцевий кровотік залежить від достатнього градієнта тиску через капілярну сітку тіла. Серцева недостатність проявляється підвищенням центрального венозного тиску, яке ослаблює градієнт через клубочкову капілярну сітку. Звичайно, існує багато доказів про підтримувальну роль для підвищеного венозного ниркового тиску та інтраабдомінального тиску в розвитку прогресування ниркової дисфункції у хворих на серцеву недостатність.

Думка про те, що підвищений венозний тиск може обмежувати як нирковий кровотік, так і утворення сечі, підтвердилась у дослідженнях, виконаних близько ста років тому. В одному з таких ранніх експериментів Winton [308] спостерігав, що утворення сечі ізольованою собачою ниркою значно знижувалося при нирковому венозному тиску більше 20 мм рт. ст. та припинялося при тиску більше 25 мм рт. ст. Нирковий кровотік також зменшувався пропорційно до зниження градієнта тиску між аферентною та еферентною нирковою гемоциркуляцією, можливо за рахунок збільшеного еферентного артеріального тиску. Підвищений нирковий венозний тиск зменшував утворення сечі та нирковий кровотік більше, ніж зменшення кров'яного тиску. Оцінка ниркового венозного тиску при зовнішній компресії вен також указувала на зміну ниркової функції. Більш ніж 50 років тому Bradley і співавт. [117] показали, що абдомінальна компресія викликає підвищення інтраабдомінального тиску на 20 мм рт. ст. у здорових осіб, значно зменшує ШКФ та нирковий плазмоток. Ці взаємозв'язки збереглися на моделях тварин. Останніми роками було з'ясовано, що олігурична гостра ниркова дисфункція часто супроводжується окремим абдомінальним синдромом у хірургічних та травматичних хворих. Зазначені зміни, можливо, є зворотними при абдомінальній декомпресії та можуть бути пов'язані з подальшою поліурією. Міжнародна угода визначила, що підвищений рівень інтраабдомінального тиску відповідає АТ 8 мм рт. ст., а інтраабдомінальна гіпертензія - 12 мм рт. ст. [215]. У нещодавньому дослідженні 24 із 40 хворих, госпіталізованих з приводу гострої некомпенсованої серцевої недостатності (ФВ ЛШ 19 %), мали інтраабдомінальний тиск 8 мм рт. ст. у жодного із 40 хворих у дослідженні не було знайдено абдомінальних симптомів при надходженні. У хворих із підвищеним інтраабдомінальним тиском істотно була нижчою ШКФ порівняно з тими, у яких інтраабдомінальний тиск дорівнювали нормі, а ступінь зменшення інтраабдомінального тиску після діуретичної терапії передував покращанню функції нирок. Інші вихідні гемодинамічні параметри, такі як легеневий капілярний тиск та серцева недостатність, не відрізнялися між групами хворих із підвищеним інтраабдомінальним тиском та нормальним. Концепція про те, що венозний тиск, а не артеріальний кровотік є важливим медіатором майбутнього кардіоренального синдрому, підтримана даними дослідженнями Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness, в якому базальний рівень правошлуночкового тиску, а не артеріальний тиск, корелював із базальним рівнем сироваткового креатиніну [246].

Відповідно до концепції про те, що підвищений інтраабдомінальний тиск при серцевій недостатності є істинною причиною розвитку прогресуючої ниркової дисфункції, розглянуто декілька механізмів, шляхом яких абдомінальний тиск може впливати на кардіоренальний синдром.

Підвищення ниркового паренхіматозного тиску вочевидь не має значущого впливу на ШКФ або нирковий кровотік. Цей факт був виявлений у дослідженнях на ізольованих нирках свині під впливом підвищеного тиску [144].

На противагу цьому підвищений центральний венозний тиск та нирковий венозний тиск здебільшого пояснюють взаємозв'язок між підвищеним інтраабдомінальним тиском та нирковою дисфункцією. Підвищення ниркового венозного тиску до 30 мм рт. ст. протягом 2 годин в інтактних нирках свині призводило до істотного зменшення ниркового кровотоку та ШКФ. До того ж у хворих на серцеву недостатність із порушеною функцією нирок як вихідною, так і пошкодженою на момент госпіталізації, було встановлене істотне підвищення центрального венозного тиску відповідно до такого самого з меншим нирковим пошкодженням [135].

В одному з досліджень з інтенсивною медикаментозною терапією, спрямованою на зменшення об'єму, гемодинамічні профілі моніторизувались у всіх хворих шляхом легеневої артеріальної катетеризації, і тільки підвищений рівень центрального венозного тиску корелював із погіршенням ниркової функції [238].

Роль підвищеного центрального та ниркового венозного тиску в подальшому підтримуються у поєднанні з підвищеною регулярною венозною пульсацією, що виявляється при фізикальному обстеженні з високою базальною сироватковою концентрацією креатинину та збільшеним ризиком госпіталізації і смерті, викликаною недостатністю пропульсивної здатності серця.

Нарешті, поєднання трикуспідальної регургітації з нирковою дисфункцією було нещодавно виявлено у 196 хворих із серцевою недостатністю [213]. Автори встановили, що принаймні хворі з помірною трикуспідальною регургітацією, що встановлена при ехокардіографії, мають більш низькі показники ШКФ, а також існує лінійна залежність між тяжкістю трикуспідальної регургітації та ступенем ШКФ.

2.3 НЕЙРОГУМОРАЛЬНИЙ ДИСБАЛАНС

Симпатична гіперактивація. Негативні наслідки активності симпатичної нервової системи добре відомі. Істотне підвищення активності адренергічного тонусу викликає зменшення щільності бета-адренергічних рецепторів, особливо у шлуночках міокарда, так як і пошкодження зв'язків рецепторів внутрішньоклітинних сигнальних механізмів. Менш відомими є системні ефекти ниркової симпатичної стимуляції. З прогресуванням лівошлуночкової систолічної недостатності знижуються нирковий кровотік та перфузійний тиск (через нестачу артеріального наповнення або ниркової венозної недостатності), що призводить до барорецепторно-опосередкованої ниркової вазоконстрикції, активації ниркових симпатичних нервів та вивільнення катехоламінів. Ця проблема існує у хворих на серцеву недостатність із поєднаною нирковою недостатністю через існуюче зменшення кліренсу катехоламінів нирками. Одне з останніх клінічних досліджень щодо активності симпатичної нервової системи у пацієнтів із нормальною або помірно порушеною нирковою функцією проведене італійськими вченими [169]. Автори порівнювали активність симпатичної нервової системи хворих на ХХН ІІІ?ІV ст., АГ (середня ШКФ становила 40,7 мл/хв/м2) з такою у хворих з есенціальною гіпертензією, без будь-яких клінічних ознак ураження нирок (ШКФ 85 мл/хв/м2). Критеріями виключення з дослідження були наявність аутосомно-домінантного полікістозу нирок та серцева недостатність. За допомогою мікронейрографії дослідники продемонстрували: по-перше, хворі на ХХН мають достовірно вищу частоту відображуваних імпульсів, ніж пацієнти з гіпертонічною хворобою, по-друге, активність симпатичної нервової системи підвищується пропорційно зниженню ШКФ і, по-третє, частота імпульсів мала достовірний зворотний кореляційний зв'язок зі ШКФ для всієї когорти гіпертензивних хворих (r = -0,59; p = 0,001). Крім того, авторами не було визначено достовірного зв'язку між концентрацією норадреналіну плазми та ШКФ.

На сьогодні недостатньо даних про те, що ниркова симпатична активація має відношення до прямих судинних ефектів. Недавнє пілотне дослідження катетер-опосередкованої ниркової симпатичної денервації у хворих із резистентною гіпертонією показало можливості істотного покращання ШКФ у 24 % хворих, підданих цій процедурі [240].

Білатеральна ниркова нервова аберація супроводжу-валася зменшенням метаболізму норадреналіну в нирках, активності реніну та системного кров'яного тиску через 12 місяців [257]. Хоча це втручання і не було проведене саме в популяції хворих із серцевою недостатністю, денервація, можливо, порушувала функцію нирок та могла зупинити прогресування серцевої недостатності, опосередкованої нирковою симпатичною активністю, що пов'язана з вивільненням катехоламінів і системою РААС. Необхідні подальші дослідження у контексті цієї концепції та зіставлення з клінічною доцільністю.

Система РААС та ниркова дисфункція. Надлишкова авідність до натрію та шлуночкове ремоделювання, здійснюване вивільненням компонентів РААС при серцевій недостатності, є дезадаптивною реакцією на змінену гемодинаміку, симпатичний сигналінг та прогресуючу дисфункцію нирок.

Вигода інгібування АПФ та антагоністів альдостерону при блокаді інтраміокардіальної РААС, зменшення адренергічного тонусу, покращання ендотеліальної функції та попередження міокардіального фіброзу добре описані при серцевій недостатності. Інгібітори РААС ? головний фокус лікування при серцевій недостатності принаймні протягом двох десятиліть, що покращили результати захворювання у багатьох хворих. Проте мало відомо про довгострокові переваги або побічні ефекти інгібування РААС на функцію нирок при серцевій недостатності. ІАПФ та блокатори А-ІІ мають важливі ренопротекторні властивості у хворих на АГ при недіабетичному ураженні нирок та у хворих із діабетичною нефропатією [205]. На противагу цьому не встановлено, чи спостерігається ренопротекторний ефект ІАПФ і блокаторів А-ІІ при систолічній серцевій недостатності, який не залежить від прямого збереження шлуночкової функції. ІАПФ і блокатори А-ІІ викликають дозозалежне підвищення вмісту ангіотензину ІІ [273]. Це може брати участь у розвитку феномену, описаного як «вислизання» від дії ІАПФ.

Дійсно, ангіотензин ІІ прямо бере участь в ураженні нирок. Він стимулює цитокін-утворювальний ростовий фактор - фактор В, фактор некрозу пухлин - б, ядерний фактор каппа В, інтерлейкін-6 та стимулює фібробласти, призводячи до росту клітин, запалення та фібротичного ураження ниркової паренхіми [263; 264].

Оксидативне ушкодження та ендотеліальна дисфункція. Нейрогормони є сильними учасниками та медіаторами окиснювально-пошкоджувального каскаду, який призводить до поширеної ендотеліальної дисфункції, запалення та клітинної смерті при кардіоренальному синдромі. Ангіотензин ІІ, напевне, є дуже важливим у цьому процесі, здійснюючи багато специфічних ефектів через активацію НАД- та НАДФ-оксидаз. Ангіотензин ІІ активує ці ферменти в судинних гладком'язових клітинах, кардіальних міоцитах та ниркових канальцевих епітеліальних клітинах, утворюючи супероксиди, реактивні кисеневі субстрати, які мають багато негативних ефектів у живих тканинах та, ймовірно, мають вплив на процеси старіння, запалення та прогресуючої органної дисфункції [302].

Збільшення кількості доказів свідчить, що оксидативне пошкодження становить загальну сполучну ланку між прогресуванням серцевої та ниркової дисфункцій. Через те, що первинна серцева недостатність та первинна ниркова недостатність призводять до посилення функціонування РААС, активація оксидаз ангіотензином ІІ у кожному з органів є потенціалом для прогресування дисфункції цих органів за рахунок утворення реактивних кисневих субстанцій. Активація оксиду азоту є особливим ефектом супероксидів та інших реактивних кисневих субстанцій. Знижена біологічна цінність оксиду азоту може частково поєднати наявність ендотеліальної дисфункції, що спостерігається в судинних гладком'язових волокнах, та порушені контрактильні властивості серцевих міоцитів при серцевій недостатності. Виявлено підвищення НАДФ-оксидазної активності в дослідженні у штучному серці з недостатністю кровообігу порівняно зі здоровими серцями, а високі дози антиоксидантів гальмують лівошлуночкове ремоделювання після експериментального лігування лівої передньої низхідної коронарної артерії. Навіть солечутливі щури із систолічною серцевою недостатністю мають істотне підвищення ангіотензину ІІ та НАДФ-оксидази, зменшення утворення оксиду азоту в нирковій тканині порівняно з контрольними тваринами з експери-ментальною серцевою недостатністю. Цікаво відзначити, що ці зміни попереджає ІАПФ-імідаприл. В іншій групі було показано, що як ІАПФ, так і блокатори А-ІІ, блокують збільшену здатність оксиду азоту через механізм регуляції супероксиддисмутази [182]. Ці спостереження є прикладом вторинної дисфункції інших органів при патології нирок, що пов'язані з первинним ураженням інших органів.

2.4 НЕІМУННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОГЕНЕЗУ ХРОНІЧНОГО РЕНОКАРДІАЛЬНОГО СИНДРОМУ: ВПЛИВ ЗМІН ЛІПІДНОГО ОБМІНУ НА РОЗВИТОК ТА ПРОГРЕСУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ХВОРОБУ НИРОК

Серед неімунних механізмів розвитку ХХН порушення ліпідного обміну має виключно важливе значення з огляду впливу на активність запальних та імунних процесів у нирках.

Ліпопротеїди ? це комплекси ліпідів із білками, що виконують найважливішу функцію транспорту, накопичення і зберігання ліпідів у тканинах, а також є необхідною складовою різних морфологічних мембранних структур клітини [25; 78]. Вони синтезуються в печінці та кишечнику. Причому різні класи ліпопротеїдів in vivo перебувають у динамічній рівновазі, тому їх поділ за ліпідним і білковим складом є умовним.

Нормальний рівень у крові холестерину (ХС) і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) забезпечується за допомогою рецепторно-опосередкованого ендоцитозу ліпопротеїдів. Типові АпоВ, Е-рецептори («класичні» ЛПНЩ-рецептори) є характерними для клітин печінки, надниркових залоз, фібробластів, макрофагів. Ці клітини захоплюють ЛПНЩ і здійснюють їх утилізацію за допомогою лізосомальних ферментів, специфічних до XС і жирних кислот, а білків ? до амінокислот [3]. Активність ЛПНЩ-рецепторів відносно низька і не приводить до накопичення ефірів ХС у клітині. Рецепторний апарат та обмін ліпідів на поверхні відзначаються в макрофагах, на яких розміщені рецептори, що беруть участь у захопленні змінених частинок ліпопротеїдів. Серед них особливу роль відіграють ацетил-ЛПНЩ-рецептори або «скавенджер»-рецептори (рецептори-«сміттярі»), що зв'язують модифіковані, але не нативні ЛПНЩ, Fc-рецептори (до Fc-фрагмента імуноглобуліну) і С3-рецептори (до С3-компонента комплементу). За допомогою цих рецепторів макрофаги захоплюють імунні комплекси, в тому числі комплекси ЛП-імуноглобулінів [44; 76]. «Скавенджер»-рецептори до модифікованих ліпопротеїдів на відміну від «класичних» ЛПНЩ-рецепторів не знижують своєї активності при накопиченні ХС у макрофагах, тобто відсутня дозозалежна регуляція поглинання модифікованих ліпопротеїдів, а їх захоплення набирає неконтрольованого характеру. Гіперліпопротеїдемія та дисліпопротеїдемія ? найважливіші метаболічні порушення серед неімунних механізмів прогресування ХХН, розвиток яких було доведено останніми роками при ГН із різними клінічними синдромами та порушеннями функції нирок [114; 159]. Проатерогенні ліпідні порушення характеризуються переважним розвитком гіпертри-гліцеридемії, підвищенням вмісту ХС, ліпопротеїдів дуже низької щільності та ЛПНЩ, зниженням ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), підвищенням коефіцієнта атерогенності (КА) і співвідношення АпоВ/АпоА. Наявність нефротичного синдрому, зниження функції нирок і прогресування ХХН підвищують частоту і ступінь вираженості гіпер- і дисліпопротеїдемії [75]. Порушення ліпідного обміну при ХХН характеризується високим сумарним рівнем тригліцеридів (ТГ) на тлі нормальної або зниженої концентрації загального ХС, підвищення концентрації ЛПДНЩ, нормального рівня ЛПНЩ і низького вмісту ЛПВЩ. Ці зміни поєднуються з низькою активністю ліпопротеїд- та тригліцеридліпази та зі значним зрушенням у складі ліпопротеїдів. Різні фактори ? вік, стать, рівень систолічного АТ, тривалість захворювання, клінічний варіант перебігу захворювання ? впливають на рівень показників ліпідного обміну [124].

Центральне місце в розвитку гіперліпопротеїдемії при ХХН займають протеїнурія і гіпоальбумінемія [87; 175]. Протеїнурія призводить до втрати із сечею субстанцій, що мають регуляторні властивостяі стосовно синтезу АпоВ у печінці. При альбумінурії в клітинах печінки підвищується концентрація АпоВ месенджера РНК. Унаслідок інтенсифікації синтезу АпоВ прискорюється збирання всієї ЛП-частинки. Крім того, важливе значення має зниження онкотичного тиску внаслідок гіпоальбумінемії. До цього можна віднести також зниження в'язкості інтерстиціальної тканини при гіпоальбумінемії, що є стимулом для підвищення секреції ліпопротеїдів. Загальними механізмами в патогенезі ліпідних порушень є підвищення синтезу мікропротеїнів та зниження периферичної утилізації ліпопротеїдів [159].

Механізм участі ліпопротеїдів у патогенезі ураження нирок є багатофакторним. Пошкодження нефрону відбувається шляхом як прямої пошкоджувальної дії високих концентрацій ліпідів за рахунок відкладення їх у мезангії, субепітеліальному та інтерстиціальному просвітах, так і за рахунок захоплення ліпідів активованими макрофагами [194]. Найбільш дрібні та атерогенні субфракції ЛПНЩ, так звані маленькі щільні частинки, можуть вільно проникати через ендотеліальний бар'єр і накопичуватися в субендотеліальному просторі. В експериментальних роботах був показаний зв'язок між гіперхолестеринемією, ступенем гломерулосклерозу, мезангіальної гіпертрофії, гіалінозом і кількістю ліпідних депозитів у гломерулах. Взаємодія ЛПНЩ із мезангіумом супроводжувалася проліферацією клітин останнього і посиленням синтезу матриксу здебільшого за рахунок колагену IV типу, фібронектину, ламініну [157]. Передбачається, що ЛПНЩ індукують проліферацію мезангіальних клітин шляхом прямого контакту, тому мезангіум клубочка є відділеним від просвіту капіляра тільки ендотелієм без базальної мембрани. Також ЛПНЩ можуть індукувати проліферацію мезангіальних клітин через активовані макрофаги шляхом підвищення експресії мРНК фібронектину та його синтезу мезангіальними клітинами. Інтенсивність відкладення фібронектину прямо залежить від вираженості мезангіальної проліферації і поширеності гломерулосклерозу. На мезангіальних клітинах виявлений специфічний рецептор фібронектину, що опосередковує взаємодію мезангіальних клітин і компонентів матриксу [170]. Стимуляція трансформуючим фактором росту і ЛПНЩ призводить до збільшення експресії мРНК рецептора 1-інтегрину. Останніми роками також отримані дані про наявність відкладень АпоВ, АпоА та АпоС у мезангіумі клубочка і в клітинах епітелію проксимальних канальців [78]. У місцях відкладень АпоВ зафіксовані накопичення колагену I і III типів, що свідчить про інтенсифікацію процесів склерозування.

Наступним важливим механізмом участі ліпопротеїдів в ураженні нирок є їх участь у ПОЛ. Розвиток гіпер- та дисліпопротеїдемії створює сприятливі умови для стимуляції ПОЛ. При мінімальному ступені окиснення ЛПНЩ впливають на ендотелій, викликаючи експресію молекул міжклітинної адгезії та молекул адгезії судинних клітин, моноцитарного колонієстимулювального фактора, тканинного фактора, моноцитарного хемоатрактантного протеїну, активатора інгібітора плазміногена [74; 277]. Затримка кліренсу печінкою або блокада рецепторного поглинання клітинами окиснених ЛПНЩ пов'язана з гіперхолестеринемією, дисліпопротеїдемією або недостатньою кількістю специфічних рецепторів, що приводить до надлишку ЛПНЩ, збільшує тривалість їх циркуляції в судинному руслі, що призводить до більш істотного окиснення ЛПНЩ та їх вираженої модифікації, внаслідок чого ліпопротеїди стають атерогенними і токсичними. Частина моноцитів піддається диференціюванню і проліферації, експресують «скавенджер»-рецептори, перетворюючись на макрофаги. Ці макрофаги захоплюють надлишок модифікованих ліпопротеїдів за допомогою «скавенджер»-рецепторів. Макрофаги накопичують у своїй цитоплазмі модифіковані ЛПНЩ і перетворюються в багаті ліпідами «пінисті» клітини з порушеною функціональною активністю [9; 27; 158]. Передбачається, що моноцити/ макрофаги стають «пінистими» клітинами за допомогою захоплення, гідролізу і реетерифікації ефірів ХС, наявних у ЛПНЩ. Однак «пінисті» клітини утворюються тільки після модифікації ліпопротеїдів. Депозити цих клітин були виявлені в клубочках та інтерстиції при фокально-сегментарному гломерулярному гіалінозі та означали несприятливий прогноз [14]. Модифіковані ЛПНЩ також можуть розпізнаватися «скавенджер»-рецепторами, розміщеними на поверхні макрофагів, ендотеліоцитів і гепатоцитів, але не апо-рецепторами, захоплюватися цими клітинами, але не піддаються в них подальшому окисненню. Повністю окиснені ЛПНЩ мають виражені прозапальні та проатерогенні властивості. Окиснені ЛПНЩ шляхом хемотаксису привертають до себе моноцити/макрофаги, а індукція експресії молекул адгезії призводить до збільшення прилипання моноцитів/макрофагів і Т-лімфоцитів до поверхні ендотелію [105]. Модифіковані ліпопротеїди мають цитотоксичні властивості стосовно ендотеліальних клітин, що призводить до дисфункції ендотелію, адгезії, агрегації тромбоцитів і вивільнення з них факторів росту, хемокіни викликають хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів, які синтезують білки сполучної тканини і протеоглікани, збільшують міграцію і проліферацію гладком'язових клітин, деградацію колагену і підвищують коагуляційну здатність крові [91]. Модифіковані ЛПНЩ індукують запальні клітини до синтезу хемокінів із подальшою стимуляцією активованими моноцитами і макрофагами процесів перекисного окиснення ЛПНЩ. У процесі модифікації ЛПНЩ набувають хемоатрактантних властивостей стосовно моноцитів, макрофагів. Модифіковані ЛПНЩ, стимулюючи реплікацію моноцитів/макрофагів, також можуть збільшувати експресію гена для моноцитарного колоніє-стимулювального фактора, який, у свою чергу, вибірково підсилює експресію макрофагальних «скавенджер»-рецепторів. Крім того, in vitro показано, що після зв'язку зі «скавенджер»-рецептором модифіковані ЛПНЩ ініціюють синтез прозапальних цитокінів [115; 252; 292]. За участі моноцитарного колонієстимулювального фактора відбувається поява фенотипу макрофагів, які не трансформуються в "пінисті" клітини і далі секретують прозапальні цитокіни (ІЛ-lв, фактор некрозу пухлин-б) [298; 309]. Таким чином, виникає замкнене коло: запалення ? модифікація ЛПНЩ ? подальше запалення, що підтримується наявністю ліпідів.

Припущення про аутоімунні властивості ЛПНЩ висловлювали давно. У процесі вивчення механізмів розвитку атеросклерозу висувалася теорія про те, що патогенні властивості сироватки крові у хворих з ІХС залежать від рівня холестериновмісних імунних комплексів, що становлять комплекс ЛПНЩ-антитіло [78]. У результаті окисного пошкодження виникають конформаційні зміни білка АпоВ, що змінюють якісний склад і властивості ліпопротеїдів, унаслідок чого підвищуються їх аутоантигенність та атерогенність, відбувається агрегація ліпопротеїнових частинок або утворення імунних комплексів [34; 82; 296]. При атеросклерозі у крові та атеросклеротично уражених артеріях людини та експериментальних тварин виявлено циркулюючі аутоімунні комплекси, що містять АпоВ-вмісні ліпопротеїни (апоВ-ЛП) як антиген та антитіла до них. Відкладення в судинній стінці аутоімунних комплексів, що містять нативні або модифіковані ЛПНЩ, із розвитком імунного запалення є складовою частиною атерогенезу. Серед аутоантитіл особлива увага приділяється AT до фосфоліпідів, окиснених ЛПНЩ і ЛПДНЩ, причому вони мають перехресну імунологічну активність [243]. Навіть мінімальні зміни в нативних ЛПНЩ роблять їх імуногенними, тому різні форми модифікованих ЛПНЩ, як показано в дослідах на тваринах, є імуногенними речовинами. Активація макрофагами імунних комплексів, що містять ЛПНЩ, призводить до парадоксального збільшення кількості «скавенджер»-рецепторів, порушуючи ще більше за рахунок цього гомеостаз XС.

Гладеньком'язові та мезангіальні клітини мають подібні структурні та фізіологічні властивості, отже, ліпідогенні зміни ниркової тканини та індуковані ними склеротичні зміни деякі дослідники розглядають як «локальний атеросклероз» [201]. При хронічному ГН, який насамперед є імунною нефропатією, мембрани клубочків піддаються впливу імунних комплексів і антитіл при активації системи комплементу, макрофагів, нейтрофілів. Після захоплення окиснених ЛПНЩ макрофагами вони обробляються у фаголізосомах, що супроводжується конформаційними змінами білка апоВ, це незмінно відбивається на його функціональній повноцінності та підвищує його аутоантигенність. Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), що складаються з антитіл, надлишку XС і ЛПНЩ і особливо модифікованих ЛПНЩ, в умовах експресії молекул адгезії судинного ендотелію пошкоджують інтиму судини, відкладаються в ній (переважно у вигляді модифікованих ЛПНЩ) і, стаючи аутоантигенами, запускають місцеву запальну і системну аутоімунну реакції [195].

Для вивчення антигенних властивостей ліпопротеїдів були розроблені методики для виявлення ХС у ЦІК і визначення аутоантитіл до ліпопротеїдів. Однак якщо вивчення ЦІК до ліпопротеїдів при атеросклерозі проводиться досить широко, то при ГН такі праці поодинокі і вимагають верифікації. Ураховуючи зв'язок ліпопротеїдів із синтезом цитокінів через макрофаги, що беруть участь у метаболізмі, їх вивчення у хворих ГН видається ще більш актуальним [35; 56].

Якщо атерогенні класи ліпопротеїдів є потенційно прозапальними чинниками, то ЛПВЩ, навпаки, є протизапальним фактором. Основною роллю ЛПВЩ в організмі є участь у гомеостазі ХС плазми крові і тканин завдяки залученню їх до зворотного транспорту ХС. ЛПВЩ акцептують ХС із плазматичних мембран клітин периферичних тканин і поверхні ліпопротеїдів, багатих на ТГ, де він є в надлишковій кількості при дії ліпопротеїнліпази. Частинки ЛПВЩ після зв'язування з мембранами інтерналізуються, але не піддаються деградації, а, збагатившись на ХС, виходять із клітин шляхом реендоцитозу для подальшого транспорту його в печінку для окиснення до жовчних кислот [94].

Протизапальні ефекти ЛПВЩ проявляють через інгібування цитокін-індукованої експресії Е-селектину, молекул адгезії на рівні транскрипції, що підтверджено в дослідах in vivo. Але ЛПВЩ не впливають на експресію гранулоцит- та макрофаг-колонієстимулювального факторів. ЛПВЩ поряд з іншими антиоксидантами проявляють захисний ефект стосовно перекисного окиснення ЛПНЩ [74]. ЛПВЩ затримують утворення окисно-модифікованих форм ЛНПЩ за рахунок переходу вітаміну Е з фракції ЛПВЩ до фракції ЛПНЩ. Важливою властивістю ЛПВЩ є їх здатність стабілізувати частинки ЛПНЩ, пригнічуючи їх здатність до агрегації. Зниження модифікаційних змін атерогенної спрямованості в ЛПНЩ проявляється зменшенням їх захоплення макрофагаль-ними "скавенджер"-рецепторами і відображає захисні властивості ЛПВЩ. Макрофаги займають особливе місце серед клітин, тому що мають рецептори до ЛПВЩ. Оскільки гомеостаз ХС у цих клітинах регулюється не за механізмом зворотного зв'язку, а за градієнтом концентрації, вони можуть легко насичуватися ХС, трансформуючись у «пінисті» клітини. Саме для цих клітин ефективність «відкачування» ХС за допомогою ЛПВЩ відіграє важливу роль для забезпечення стабільного рівня внутрішньоклітинного XС [35]. Як і в інших клітинах, роль ліганду у взаємодії ЛПВЩ із макрофагами відіграє Апо-А1. На прикладі цих клітин найбільш наочно показано, як частинки ЛПВЩ інтерналізуються, але не піддаються деградації, а, збагатившись на ХС, виходять із клітин за допомогою реендоцитозу. Кількість місць зв'язування ЛПВЩ на фібробластах збільшується при насиченні клітин ХС у результаті підвищення рівня ЛПНЩ. Однак ЛПВЩ можуть бути не лише акцепторами, але й донаторами ХС. ЛПВЩ беруть участь у передачі ХС не тільки печінковим клітинам, а й іншим клітинам, зокрема клітинам нирок (на мембранах клітин нирок щура виявлені місця зв'язування ЛПВЩ, що характеризуються специфічністю і насиченістю), з акумуляцією в них ХС (прямий транспорт ХС). Антиатерогенна дія ЛПВЩ також пов'язана зі стимуляцією синтезу простацикліну [105]; інгібуванням індукованої ЛПНЩ активації тромбоцитів; затримкою проникнення ЛПНЩ в інтиму; гальмуванням синтезу глікозаміногліканів; сприяє солюбілізації комплексів ЛПНЩ-глікозаміногліканів; знижує міграцію моноцитів/макрофагів, індуковану окисненими ЛПНЩ. В організмі людини вирішальне значення має співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ (тобто КА). Якщо це співвідношення підвищене, то утворення модифікованих ЛПНЩ відбувається швидше, якщо знижене ? повільніше.

2.5 ЗАПАЛЕННЯ ТА УЧАСТЬ ЦИТОКІНІВ У РОЗВИТКУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ПРИ ХРОНІЧНІЙ ХВОРОБІ НИРОК

АГ залишається головним клінічним синдромом, що характеризується ураженням дрібних артерій і подальшим розвитком атеросклерозу. Пошкодження артерій, як правило, супроводжується зниженням еластичності стінок артерій і підвищеною жорсткістю внаслідок розвитку артеріального судинного ремоделювання та атеросклерозу [3; 54; 136]. У міру прогресування АГ збільшується ризик як інфаркту міокарда, так і серцевої недостатності [9; 53; 77; 88; 133]. У розвитку та прогресуванні судинних уражень сучасні концепції відводять важливу роль запаленню, яке також втягується в тригерні механізми, пов'язані з гіпертонією і судинними ускладненнями.

Останні дослідження показали наявність тісного зв'язку між АГ і запаленням, це підтверджується тим, що тканинна експресія та вміст у плазмі медіаторів запалення збільшуються у хворих з есенціальною АГ і в експериментальних моделях гіпертонії. Ці медіатори та індикатори запалення включають С-реактивний протеїн [282; 287; 297; 307], ІЛ-1в та ІЛ-6 [58; 252], фактор некрозу пухлин-б [155; 172], моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1, міжклітинні молекули адгезинів-1, судинно-клітинні молекули адгезину-1 і пов'язану з активацією систему ядерного фактора каппа В. Наприклад, у периферичних моноцитах хворих на АГ істотно збільшено утворення ІЛ-1в та фактора некрозу пухлин-б під впливом ліпосахаридної стимуляції [115]. Ці дані про можливу участь запальних механізмів у походженні судинних змін і ХСН приводять до появи нових питань. Зокрема, наскільки є значущою участь запалення для формування АГ, які фактори мають значення і чи може судинне запалення бути сполучною ланкою між АГ, атеросклерозом і ХСН.

Питання обговорення АГ ниркового генезу стосується значення системних нейрогуморальних механізмів у походженні запалення при АГ, а також визначення участі механізмів ниркового пошкодження: клітинних та гуморальних і визначення активності місцевого запалення та інтенсивності ураження ниркових структур. Крім оксидативного стресу і гуморальних факторів запалення, як вважають, важливим є стимуляторний фактор для активації клітинних елементів, що знаходяться в media і adventitia артеріальної стінки. Збільшення запальних субстанцій впливає на стан судинного тонусу. Було доведено, що циркулюючий рівень С-реактивного білка, ІЛ-6 та фактор некрозу пухлин-б позитивно корелює з жорсткістю аорти у хворих на есенціальну АГ [174], підвищення рівня С-реактивного білка асоціюється з розвитком АГ у майбутньому [287; 310]. С-реактивний білок може сприяти негативним ефектам на судинну стінку шляхом зменшення біодоступності оксиду азоту, а це, у свою чергу, сприяє запальній активності міоцитів, судинних гладком'язових та ендотеліальних клітин, що індукує ендотеліальну дисфункцію і тромботичні ускладнення [21].

Запалення є не тільки індуктором ураження органів у кінцевому підсумку при гіпертензії. Більш важливим є те, що запалення може поглибити розвиток АГ на стадії перед-гіпертензії [247]. Наприклад, АГ, пов'язана із вагітністю, є «імунною» хворобою. Виникнення прееклампсії пов'язане з недостатністю трофобластної функції, пов'язаної із ремоделюванням маткових спіральних артерій. Висловлюється думка, що це є наслідком відсутності імунної толерантності між матір'ю і плодом. Плацентарна гіпоксія може призводити до системних ефектів за допомогою секреції цитокінів та ендотеліальної дисфункції. Вважають, що зміни материнської імунної толерантності до плода є важливими у патогенезі гіпертонічних розладів при вагітності [68].

Деякі праці показали, що гени пов'язані з імунною толерантністю і запаленням, із регуляцією кров'яного тиску, екскрецією білка із сечею і появою набряків при вагітності, це підтверджує гіпотезу про те, що генетично детерміновані фактори материнської імунної толерантності відіграють роль у патогенезі гіпертонічних розладів при вагітності. На додаток, існують докази, що цей імунний процес пов'язаний із РААС.

РААС часто активується у хворих із гіпертонією, що проявляється між іншими ознаками в підвищеному рівні АТ-II, ефекторного пептиду РААС. До того ж до властивостей регуляції судинного тонусу АТ-II діє як головна детермінанта запальних реакцій. Інфільтровані у клітинах макрофаги, які експресують високий рівень АПФ, беруть участь у виробленні та накопиченні місцевого АТ-II ішемізованого міокарда при експериментальному інфаркті міокарда [6]. Місцевий АТ-II, як було виявлено, розміщується з макрофагами в інтимі та медії атеросклерозованих судин, а його рівень зменшується паралельно з відповідним зменшенням інфільтрації макрофагами під час регресії експериментального атеросклерозу. Моноцити периферичної крові мають підвищену готовність до утворення ІЛ-1в у відповідь на стимуляцію АТ-II порівняно зі здоровими людьми, АТ-II також викликає активацію ядерного фактора каппа В, сприяючи виробленню запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин-б та ІЛ-6 [178]. До того ж викликана АТ-II гіпертензія поєднується зі збільшенням судинного утворення О2-аніонів та пошкоджує судинну релаксацію [132]. У судинних гладком'язових клітинах АТ-II збільшує утворення О2-аніонів шляхом впливу на мембранозв'язувальні NADH- і NADPH-компоненти оксидази. АТ-II здійснює свої судинозвужувальні ефекти шляхом зв'язування з високоспецифічними рецепторами, розміщеними на клітинній мембрані. У людини та гризунів були ідентифіковані два типи ангіотензинових рецепторів: АТ1 і АТ2. Більшість із відомих ефектів АТ2, включаючи і запальні реакції, опосередковуються АТ1-рецепторами, у той час як АТ2-рецептори належать до об'єкта тканинної регенерації, репаративних процесів, стимуляція яких має протизапальну дію. З цієї точки зору повідомлялося, що АТ2-рецептори необхідні для зменшення інфільтрації запальними клітинами і регуляції експресії прозапальних цитокінів та різкого припинення запального судинного ушкодження [155; 179].

Фармакологічне інгібування РААС може бути проведене шляхом пригнічення утворення АТ-II інгібіторами ферменту перетворення або блокади рецепторів АТ1 до АТ-II (сартани). Клінічні дослідження виявили, що як ІАПФ, так і сартани істотно поліпшують клінічні наслідки у хворих із гіпертонією [61; 118; 160; 181; 205; 255]. Інгібітори РААС зменшують рівень запальних реакцій у судинах, зменшують більшість небажаних ефектів АТ-II на функцію ендотелію і забезпечують додатковий тканинний захист. Ці експериментальні дані були підтверджені клінічними спостереженнями, які показують, що лікування сартанами може зменшувати циркулюючий рівень прозапальних медіаторів, таких як С-реактивний білок, ІЛ-6, фактор некрозу пухлин-б [58; 172; 282; 287; 297]. Застосування сартанів індукує активність пероксимон-проліферативних рецепторів РРАR-г шляхом часткового антагонізму. Ці рецептори належать до ліганд-активованих транскрипційних факторів, залучених до транскрипційної регуляції ключових метаболічних ш ляхів, таких, як обмін ліпідів і адипогенез [26]. Дослідження in vivo та у людей дозволили встановити, що РРАR-активація може обмежувати інтенсивність запалення і процес атеросклерозу [43].

Потенційною перевагою сартанів перед ІАПФ є те, що деякі з них частково активують або моделюють РРАR-г. При цьому вони дійсно не блокують АТ2-рецептори, але залишають їх нераціональними до збільшеного АТ-II рівня, який може непрямо впливати на антизапальні ефекти сартанів. Достовірним фактом є те, що АТ2-рецептори необхідні для зменшення експресії запальних клітин і прозапальних цитокінів [72].

Підсумовуючи вищевикладене, можна стверджувати, що судинне запалення має місце при гіпертензії і робить свій внесок у розвиток АГ. С-реактивний білок і АТ-II є основними, але не єдиними учасниками гіпертонічної і запальної судинної хвороби і сприяють розвитку як запальних реакцій, так і гіпертонічного судинного ремоделювання одночасно. У результаті судинне запалення може впливати на розвиток гіпертензії, а також у перспективі може розглядатися як предиктор цієї хвороби.

АГ є одним з основних синдромів у хворих із захворюваннями нирок навіть при збереженій функції нирок і спостерігається у 2-4 рази частіше, ніж у загальній популяції [97]. Прогресування хронічних ниркових захворювань супроводжується підвищенням частоти і тяжкості АГ, яка досягає 80-90 % при хронічній нирковій недостатності [188]. З іншого боку, існує швидке зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яке пов'язане з високим рівнем і тривалістю підвищення АТ та підвищує ризик розвитку термінальної стадії ХХН (MRFIT). Про це свідчить також високий рівень креатиніну у пацієнтів із високим АТ. Аналогічні дані отримані і в дослідженні Modification of Diet in Renal Disease, в якому також підтверджено більш частий розвиток хронічної ниркової недостатності у осіб із високим АТ [33]. Існує також взаємозв'язок між частотою АГ і віком та статтю. Достовірна позитивна кореляція встановлена ??між віком хворих і наявністю АГ, при цьому чоловіки страждали частіше, ніж жінки. Поширеність і частота розвитку АГ у пацієнтів із захворюваннями нирок залежать від нозологічної форми: при реноваскулярній патології симптоматична АГ становить 93 %, із діабетичною нефропатією - 87 %, із полікістозною хворобою нирок - 74 %, із хронічним пієлонефритом - 63 %, із гломерулонефритом - 54 % [97]. Причому серед дифузних паренхіматозних захворювань нирок найчастіше (60-70 %) АГ трапляється при переважному ураженні клубочкового апарату. АГ частіше виникає при мембрано-проліферативному, ендо- та екстракапілярному хронічному ГН і розвивається навіть до підвищення креатиніну сироватки крові. При інтерстиціальному нефриті, де є втрата натрію із сечею, розвиток гіпертонії сповільнюється. АГ є одним із провідних синдромів при ХХН та істотно погіршує прогноз хвороби, оскільки є важливим неімунним фактором прогресування ниркової недостатності [116]. Крім прогресування ниркової патології, високий АТ є причиною розвитку таких серцево-судинних ускладнень, як інфаркт міокарда та мозковий інсульт, що призводять до підвищення смертності хворих із хронічними нирковими захворюваннями [41].