Оптимізація діагностики та лікування імунозапальних та профібротичних порушень при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ІМУНОЗАПАЛЬНИХ ТА ПРОФІБРОТИЧНИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ ТА ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Наріжна Анна Василівна

Науковий керівник:

Академік АН Вищої освіти України,

доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович

Харків-2015

ЗМІСТ

Список скорочень і умовних позначень

Вступ

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Особливості перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця за наявності цукрового діабету 2 типу

1.2 Маркери імунозапалення, фіброзу при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу

1.3 Терапевтична корекція при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Методи дослідження

Розділ 3 Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 та матриксна металопротеїназа-9 у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця та супутньому цукровому діабеті 2 типу

Розділ 4. Маркери імунозапалення у хворих з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця та супутньому цукровому діабеті 2 типу

Розділ 5. Функціональний стан нирок, вуглеводний і ліпідний обміни у хворих при хронічній серцевій недостатності на тлі ішемічною хвороби серця та цукрового діабету 2 типу

Розділ 6. Показники кардіогемодинаміки у хворих з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу

Розділ 7. Вплив стандартної терапії із залученням в-адреноблокаторів на показники фіброту, імунозапалення та параметри кардіогемодинаміки при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу

Узагальнення результатів дослідження

Висновки

Практичні рекомендації

Список літературних джерел

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ І УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

AT - артеріальний тиск

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка

ГНН - гостра ниркова недостатність

ГПН - гостре пошкодження нирок

iАПФ - інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту

ІЛ - інтерлейкін

ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІХС - ішемічна хвороба серця

КДО - кінцево-діастолічний об'єм

КДР - кінцево-діастолічний розмір

КРС - кардіоренальний синдром

КСО - кінцево-систолічний об'єм

КСР - кінцево-систолічний розмір

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛШ - лівий шлуночок

МАУ - мікроальбумінурія

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система

ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ХСН - хронічна серцева недостатність

ХХН - хронічна хвороба нирок

ЦД - цукровий діабет

ЧСС - частота серцевих скорочень

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації

в-АБ - в-адреноблокатори

в₂_МГ - бета-2-мікроглобулін

А - максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка

Е - максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка

Е /А - співвідношення між наповненням лівого шлуночка у ранню діастолу і в систолу передсердя

ІVRT - час ізоволюметричного розслаблення лівого шлуночка

МСР-1 - моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1

ММР-9 - матрична металопротеїназа-9

NYHA - Нью-Йоркська асоціація серця

ВСТУП

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання є однією з найважливіших проблем охорони здоров'я всіх розвинутих країн світу, їх характеризує широке поширення, високий рівень інвалідизації та смертності хворих [1, 2]. Незважаючи на достатній прогрес у вивченні патогенезу, клініки, діагностики та лікування, хронічна серцева недостатність (ХСН) залишається найпоширенішим ускладненнямішемічної хвороби серця (ІХС) як в Україні, так і в усьому світі [3].

Наявність супутньої патології істотним чином впливає на перебіг ХСН при ІХС. Частим супутником ХСН при ІХС є цукровий діабет (ЦД) 2 типу [4, 5]. Вивчення механізмів розвитку ЦД та його судинних ускладнень у хворих з ХСН залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини, тому що коморбідність цих патологій має спільний патогенетичний зв'язок і потенціює кардіоваскулярний ризик [6, 7].

ХСН відноситься до числа найбільш поширених ускладнень серцево-судинних захворювань [4, 6, 8]. Відомо, що при ХСН уражаються різні органи і тканини, що призводить до порушення їх функцій, часом настільки значної, що це стає безпосередньою причиною смерті хворих [3, 5]. Одними з таких органів-мішеней є нирки. Двосторонньо спрямовані взаємини серце _ нирки, при яких патофізіологічне порушення в одному з органів може призводити до дисфункції іншого, визначені поняттям «кардіоренальний синдром» (КРС) [1, 2, 8]. ішемічний серце цукровий діабет

На сучасному етапі залучення до розвитку і прогресування ХСН та ЦД 2 типу маркерів імунозапалення з групи цитокінів не викликає сумніву. Важлива роль відводиться змінам функціонування системи профібротичних та антифібротичних чинників, а саме моноцитарному хемоатрактантному протеїну-1 (МСР-1) у хворих на ЦД 2 типу при ХСН на тлі ІХС в рамках співпраці з параметрами цитокіноґенезу [9].

У процесі деградації позаклітинного матриксу приймають участь матричні протеїнази, а саме - матрична металопротеїназа-9 (ММР-9). ММР_9 бере участь у процесах запалення, ремоделювання тканини і репарації, мобілізації матрикс-зв'язаних чинників росту і процесингу цитокінів.

Дискутабельним залишається питання змін фібротичних та профібротичних чинників у прогресуванні ХСН у хворих на ІХС та ЦД 2 типу, а також можливість взаємин системи фіброзу-антифіброзу з прозапальною та протизапальною ланками цитокінів, висока активність яких розглядається деякими авторами як чинник несприятливого перебігу ІХС [3, 5]. Незґясованим залишається питання ефектів фібротичних і антифібротичних параметрів та системи цитокінів у розвитку тубулоінтерстиціальних порушень нирок в рамках роботи КРС при ХСН у хворих з коморбідним перебігом ІХС та ЦД 2 типу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідних робіт кафедри внутрішньої медицини № 2, клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України «Нейрогуморальні ефекти у прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця з дисфункцією нирок та анемічним синдромом» (№ держреєстрації 0111U001395; 2012-2014 рр.) та «Профібротичні, імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу в хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет 2 типу в рамках кардіоренального континуума“ (№ держреєстрації 0111U003389; 2014-2016 рр.).

Здобувачем проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентний пошук. Здобувач брала участь у відборі хворих, вивченні їх клінічного стану, формуванні груп спостереження, створенні бази даних для статистичної обробки.

Мета дослідження: оптимізація ефективності діагностики та лікування імунозапальних і профібротичних порушень на підставі з'ясування ролі інтерлейкіну-1в, інтерлейкіну-10 та моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1, матричної металопротеїнази-9 у прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу.

Виходячи з поставленої мети, визначено наступні завдання дослідження:

1. Дослідити вміст маркерів фіброзу на підставі визначення моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 та матричної металопротеїнази-9 у сироватці крові у хворих з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу.

2. Вивчити цитокіновий статус на підставі визначення інтерлейкіну_1в та інтерлейкіну-10 у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу.

3. Оцінити функціональний стан нирок на підставі вивчення в₂-мікроглобуліну, альбуміну сечі, вуглеводний та ліпідний обміни при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу.

4. Визначити стан кардіогемодинаміки у хворих з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу.

5. Дослідити вплив лікування в-адреноблокаторами (карведілол, небіволол) на маркери фіброзу, імунозапалення, показники вуглеводного та ліпідного обмінів, кардіогемодинаміки при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця у поєднанні із цукровим діабетом 2 типу.

Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця та цукровий діабет 2 типу з хронічною серцевою недостатністю.

Предмет дослідження: Фактори імунного запалення - інтерлейкін-1в, інтерлейкін-10, фіброзу - моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1, матрична металопротеїназа-9, показники функціонального стану нирок - мікроальбумінурія, швидкість клубочкової фільтрації, в₂-мікроглобулін, показники вуглеводного обміну та ліпідного профілю, кардіогемодинаміка.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна. Вперше виявлено патогенетичний вплив моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 і матриксної металопротеїнази-9 на процеси гіпертрофії лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу з урахуванням швидкості клубочкової фільтрації.

Доведено, що при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу спостерігається дезадаптивне реагування імунозапальних маркерів за рахунок зниження інтерлейкіну-10, а у хворих без цукрового діабету 2 типу - висока активність прозапального інтерлейкіну-1в і протизапального інтерлейкіну-10, що свідчить на користь адаптаційних реакцій.

Доповнено діагностичну роль моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 стосовно зростання проявів серцевої декомпенсації у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу.

Встановлено предикторну цінність маркерів імунозапалення - інтерлейкіну-1в та інтерлейкіну-10, параметру фіброзу - моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 щодо прогресування хронічної серцевої недостатності та порушення функціонального стану нирок у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу.

Наукова новизна підтверджена патентами України на корисну модель «Спосіб прогнозування розвитку кардіоренального синдрому у хворих на хронічну серцеву недостатність на тлі цукрового діабету 2 типу» №94158, UА, МПК (2014.01) G 01 N 33/00, u 2014 07523 від 27.10.2014, Бюл. №20, «Спосіб діагностики зростання ознак серцевої декомпенсації у хворих на хронічну серцеву недостатність з цукровим діабетом 2 типу» № 94159, UА, МПК (2014.01) G 01 N 33/00, u 2014 07527 від 27.10.2014, Бюл. №20.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення в крові показників системи фіброзу та фібролізу, а саме - моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 і матричної металопротеїнази-9 , сприяє поліпшенню діагностики типів ремоделювання лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу.

Розроблений спосіб прогнозування прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу і дисфункцією нирок може використовуватись лікарями закладів практичної охорони здоров'я з метою удосконалення діагностики.

Використання у діагностиці маркера фіброзу - моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 - сприяє оптимізації прогнозу зростання ознак серцевої декомпенсації у хворих з ішемічною хворобою серця із супутнім цукровим діабетом 2 типу.

Розроблений спосіб прогнозу розвитку канальцевих і клубочкових порушень нирок шляхом визначення рівнів інтерлейкіну-1в та інтерлейкіну_10 при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу сприяє поліпшенню діагностики та може використовуватись закладами практичної охорони здоров'я.

Враховуючи позитивний вплив на метаболічні та кардіогемодинамічні показники і функціональний стан нирок, для підвищення ефективності лікування хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця, що супроводжується цукровим діабетом 2 типу, перевагу слід надавати призначенню карведілолу (12,5 - 25 мг 2 рази на добу).

Результати дослідження впроваджено у роботу кардіологічного відділення КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», кардіологічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення міської лікарні №7 м. Запоріжжя, кардіологічного відділення Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру.

Результати дисертаційної роботи включено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів-інтернів за фахом внутрішні хвороби на кафедрі внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обґрунтовано вибір напрямку і методів дослідження, детермінації контингенту груп, що аналізувалися, формулювання мети та завдань дослідження, проведено клінічне та інструментальне обстеження хворих, аналіз, узагальнення та статистична обробка отриманих результатів, підготовлено наукові дані до публікацій та оформлення патентів. Висновки та практичні рекомендації сформульовано здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що викладено у дисертації, доповідалися та обговорювалися на міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Україна, Харків, 18-19 січня 2013 р.), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Україна, Харків, 14 січня 2013 р.), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Україна, Харків, 13 січня 2014 р.), міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Україна, Харків, 17 січня 2014 р.), XIV Національному конгресі кардіологів України (Україна, Київ, 26 - 28 вересня 2014 р.), міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Україна, Харків, 19 січня 2015 р.), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Україна, Харків, 13 січня 2015 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з них 6 статей у фахових виданнях України, з них 1 - одноосібно, 1 стаття у виданнях іноземних держав, 2 патенти України на корисну модель, 4 тези у матеріалах конгресів і конференцій.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця за наявності цукрового діабету 2 типу

Ішемічна хвороба серця - патологічний стан, що характеризується абсолютним або відносним порушенням кровопостачання міокарда внаслідок ураження коронарних артерій. Хронічна серцева недостатність згідно Рекомендацій Української асоціації кардіологів є основною медико-соціальною проблемою сьогодення [1, 2, 3]. За даними національних реєстрів європейських країн і епідеміологічних досліджень, розповсюдженість ХСН серед дорослого населення складає 1-5 % і зростає пропорційно віку. Наприклад, у людей старше 65 років ХСН складає більш ніж 10 %.

Незважаючи на доведену ефективність загальноприйнятої комбінованої терапії, прогноз при ХСН залишається несприятливим [4, 5, 6]. Смертність від ХСН порівнюється зі смертністю хворих із злоякісними пухлинами. 55_65% хворих вмирає через 3 роки після появи клінічних симптомів, приблизно половина пацієнтів - через 5 років від моменту встановлення діагнозу [6, 7, 8, 9].

Наявний певний прогрес у вивченні патогенезу, клініки і лікування ХСН, однак це захворювання залишається найпоширенішим, важким і несприятливим ускладненням серцево-судинних захворювань, у тому числі ІХС в Україні та у всьому світі [10, 11, 12]. В епідеміологічних дослідженнях показано, що поширеність ХСН у спільній популяції в Європі й США за даними різних джерел коливається від 1 до 3 % [13, 14]. Розповсюдженість ХСН істотно підвищується з віком й становить близько 6-10 % в осіб старше 65 років і 8_13 % в осіб старше 75 років та збільшується по мірі старіння населення [15, 16, 17]. Економічні витрати на лікування ХСН у різних країнах Західної Європи складають 1_2 % від усіх витрат на охорону здоров'я, а в США - близько 8 % (20-40 млрд. дол.) [18, 19, 20].

На даний час не існує загальноприйнятого визначення ХСН [21, 22, 23]. Беленков і В.Ю. Марєєв [24] запропонували наступне трактування поняття ХСН: «Під ХСН ми розуміємо синдром, який розвивається у результаті різних захворювань серцево-судинної системи, що призводять до зниження насосної функції серця (хоча і не завжди), дисбалансу між гемодинамічною потребою організму і можливостями серця, хронічною гіперактивацією нейрогормональних систем, і що виявляється задишкою, серцебиттям, підвищеною стомлюваністю, обмеженням фізичної активності та надлишковою затримкою рідини в організмі» [25].

Згідно визначенню Л.Г. Воронкова, ХСН - це клінічний синдром, який характеризується порушенням насосної функції серця, зниженням толерантності до фізичного навантаження, затримкою рідини в організмі, прогресуючим перебігом і несприятливим прогнозом [26]. ХСН є закономірним результатом більшості серцево-судинних захворювань різної етіології. Провідними причинами розвитку ХСН є ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія (АГ) та дилатаційна кардіоміопатія. За даними багатоцентрових клінічних досліджень частота ХСН, обумовленої ІХС, складає 48-73 %, АГ - 12-17 % і дилатаційною кардіоміопатією - 7-14 % від усіх випадків ХСН [27, 28, 29]. В основі патогенезу ХСН лежить нездатність серця (при не зниженому об'ємі циркулюючої крові та рівні гемоглобіну в крові) забезпечувати кров'ю тканини тіла людини відповідно до їх метаболічних потреб в стані спокою і/ або при помірних фізичних навантаженнях , що і складає основу гемодинамічної моделі ХСН [30].

Цукровий діабет (ЦД) значно збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань. За даними багатьох епідеміологічних досліджень кардіоваскулярні хвороби є причиною смерті 75 % осіб, які страждають на цукровий діабет [30, 31, 32]. ЦД є причиною безпосереднього ураження серцевого м'язу, яке призводить до порушення функції лівого шлуночка і розвитку серцевої недостатності [33, 34].

ЦД 2 типу в усьому світі досяг епідемічних рівнів. На даний час у світі налічується більше 150 млн. хворих на ЦД 2 типу та їх щорічний приріст становить 5-10 % [35, 36]. Поєднання ЦД 2 типу та ХСН є синдромом, що часто зустрічається [37]. Епідеміологічні дослідження свідчать, що від 15 до 26 % хворих з ХСН страждають на ЦД 2 типу [38]. Близько 12 % хворих на ЦД 2 типу мають ознаки ХСН [39, 40]. Особливо несприятливий прогноз при поєднанні цих двох захворювань, що надають взаємно посилюючий негативний вплив на функціональний стан серцево-судинної системи та органи-мішені.

ЦД -- одне з найбільш поширених захворювань; він займає основне місце не лише в структурі ендокринних хвороб, але й серед захворювань неінфекційної природи (третє місце після серцево-судинної та онкопатології) [41, 42]. Найраніша серед всіх захворювань інвалідизація, висока смертність серед пацієнтів визначили ЦД як пріоритетний напрямок у національних системах охорони здоров'я всіх країн світу, що закріплені Сент-Вінсентською декларацією [43, 44]. У розвинених європейських країнах поширеність ЦД складає 3-10 % у загальній популяції, а серед осіб з чинниками ризику та в літніх досягає 30 % від загальної чисельності населення, при цьому вперше діагностований ЦД складає 58-60 % від загальної кількості хворих [45, 46].

«Ситуація в Україні дуже серйозна. Кількість хворих на ЦД у нашій країні перевищує 1 млн. 226 тис. осіб. При цьому кількість інсулінзалежних хворих на ЦД сьогодні становить близько 190 тис., з них понад 7,5 тис. - діти» - відзначила Т.Бахтєєва [47, 48, 49, 50].

Найважливішими чинниками ризику розвитку ХСН при ЦД 2 типу є високий індекс маси тіла, похилий вік, зниження фізичної активності [11]. ЦД 2 типу часто спостерігають у хворих, які страждають на ХСН [4]. Так, у дослідженні CONSENSUS ЦД 2 типу було виявлено у 23 % пацієнтів, у дослідженні SOLVD -- у 25 %, у дослідженні VHEFT ІІ -- у 20 %, у дослідженні ATLAS -- у 20 % [18, 26]. Спостереження за хворими, які страждають на ХСН, засвідчили, що наявність ЦД 2 типу сприяє збільшенню рівня смертності незалежно від характеру проведеного лікування [16]. На підставі результатів епідеміологічних досліджень можна стверджувати, що ЦД 2 типу є одним з найважливіших чинників ризику розвитку ХСН. Згідно із сучасними даними, розвиток ХСН при ЦД 2 типу зумовлений такими чинниками [8, 14] як діабетична кардіоміопатія, коронарним атеросклерозом, супутніми захворюваннями. Механізми розвитку діабетичної кардіоміопатії повністю не з'ясовані, хоча припускають важливу роль артеріальної гіпертензії, зниження утилізації глюкози, підвищення рівню окислення вільних жирних кислот [2, 11]. Крім того, як свідчать клінічні й експериментальні дані, у розвитку специфічних діабетичних уражень міокарда важливу роль відіграє накопичення колагену [5, 10]. Згідно із сучасними даними, понад 80 % летальних наслідків у хворих на ЦД 2 типу зумовлені атеросклеротичними ураженнями, аритміями, а хронічна гіперглікемія є провідною ланкою в патогенезі атеросклерозу [8, 9, 12]. Гіперглікемія значною мірою сприяє інтенсивному утворенню вільних радикалів, які модифікують молекули ліпідів, що спричиняє ушкодження ендотелію [1]. Ендотеліальну дисфункцію посилює зв'язування оксиду азота - потужного вазодилататору, що прискорює розвиток мікроангіопатій [11, 13]. Вважається, що ендотеліальна дисфункція у хворих на ЦД 2 типу зумовлена [11, 14, 20] накопиченням в інтерстиції кінцевих продуктів глікозилювання, активацією системи ренін-ангіотензин-альдостерона, порушенням рівноваги між синтезом і розпадом колагену, порушенням транспорту іонів кальцію, порушенням метаболізму вільних жирних кислот, глюкози, фосфатів. У хворих на ЦД 2 типу спостерігається тенденція до тромбоутворення [11, 16]. Це зумовлено, насамперед, підвищенням рівню фібриногена, VІІ фактора, інгібітора активатора плазміногену-1. На цьому тлі істотно погіршується мікроциркуляція у різних органах і тканинах організму [14, 20]. Ушкодженню міокарда у хворих на ЦД 2 типу сприяє й дисбаланс автономної нервової системи серця [2, 6, 20], внаслідок якого у хворих порушується больова чутливість, збільшується частота серцевих скорочень [14]. Ці процеси посилюють порушення гемодинаміки і сприяють як розвитку, так і прогресуванню ХСН [11, 19]. Згідно з даними C. Bauters, N. Lamblіne та співавт. [14], розвиток діабетичної кардіоміопатії зумовлений: порушеннями метаболізму, міокардіофіброзом, мікроангіопатією. Крім того, при ЦД 2 типу внаслідок розвитку ендотеліальної дисфункції та порушень гемостазу створюються умови для прогресування ІХС. Патологічні процеси у міокарді істотно посилюються за наявності супутніх захворювань. Все це разом впливає на виникнення і прогресування ХСН у хворих на ЦД 2 типу [2, 6]. При вивченні впливу порушень вуглеводного обміну на перебіг ХСН виявлено вірогідно вищу частоту ускладнень у разі ЦД 2 типу [5]. Згідно із даними P. Groote та співавт. [15], рівень серцево-судинної смертності протягом 2 і 5 років у пацієнтів із ЦД 2 типу становив 18 % й 37 % відповідно проти 13 % і 28 % у хворих без ЦД. Згідно із сучасними даними хворим, які страждають на ЦД 2 типу, необхідно проводити контроль артеріального тиску (АТ), рівню холестерина [2, 8]. Останніми роками з'ясувалося, що нормалізація АТ позитивно впливає на хворих незалежно від того, мають вони порушення вуглеводного обміну чи ні [31]. За наявності ЦД 2 типу з урахуванням результатів епідеміологічних і клінічних досліджень можна рекомендувати ретельний глікемічний контроль [33]. Для хворих на ЦД 2 типу важливою є відмова від паління, що істотно поліпшує виживаність протягом 10 років і знижує ймовірність розвитку інфаркту міокарда протягом року в понад 50 % пацієнтів [14, 19].

Незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених вивченню впливу хронічної хвороби нирок (ХХН) на прогноз ХСН, що опубліковані останніми роками, залишаються до кінця не вивченими вплив функціонального стану нирок на клінічні особливості ХСН, а також особливості ХСН, що асоціюється з ХХН, залежно від віку і статі пацієнтів. Відомо, що епідеміологія і фармако-епідеміологія захворювань істотно відрізняється у різних країнах, тому необхідне вивчення національних і регіональних особливостей поширеності уражень нирок серед хворих з ХСН [52]. На даний час проведені лише нечисленні вітчизняні дослідження з вивчення епідеміології і фармако-епідеміології ХСН, що супроводжується ураженням нирок, залишається не вивченим прогностичне значення зниження функції нирок для української популяції хворих з ХСН при ІХС.

На прогноз і перебіг ХСН великий вплив має функціональний стан нирок [53, 54]. Нирки є органом-мішенню як при ХСН, так і при цукровому діабеті. Ураження нирок при ЦД 2 типу розвивається у 30-60 % хворих. Даний факт привертає увагу дослідників до вивчення кардіоренальних взаємин у хворих з хСН при ІХС та супутнбому ЦД 2 [55, 56, 57].

Ще у 1836 р. R. Bright вказував на ймовірний зв'язок розвитку артеріальної гіпертензії та гіпертрофії лівого шлуночка серця (ГЛШ) з ураженням нирок при нефриті, Є.М. Тарєєв у монографіях "Гіпертонічна хвороба" (1948) і "Нефрити" (1958) також обговорював роль ниркової дисфункції у генезі артеріальної гіпертензії, ГЛШ та розвиток "застійної нирки" при серцевій недостатності.

Високий ризик серцево-судинної смерті при термінальній нирковій недостатності був відзначений вже незабаром після впровадження гемодіалізу в клінічну практику [58], однак лише в останні 10-15 років стало очевидно, що навіть незначне ниркове пошкодження, як гостре, так і тривало існуюче, також асоціюється з високою загальною і кардіоваскулярною летальністю. Ці дані, що отримані у великих рандомізованих дослідженнях [59, 60, 61, 62], лягли в основу розробленої під егідою NKF (National Kidney Foundation, USA) концепції ХХН [63] і стали відправною точкою подальших досліджень кардіоренальних взаємодій у багатьох країнах, у тому числі й в Україні [64, 65, 66, 67].

В останні десятиліття неухильно зростає і частота розвитку гострої ниркової недостатності, що зумовлено насамперед зростанням поширеності серцево-судинної патології та збільшенням тривалості життя кардіологічних пацієнтів, а також все більш частим застосуванням інтервенційних методів обстеження і лікування [68]. Експертами Acute Dialysis Quality Initiative Group (ADQI) було розроблено більш загальне порівняно з гострою нирковою недостатністю (ГНН) поняття гострого пошкодження нирок (ГПН). Для раннього виявлення, оцінки тяжкості та лікування ниркової дисфункції була запропонована багаторівнева класифікаційна система RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease), у подальшому модифікована експертною групою Acute Kidney Injury Network (AKIN) [69, 70].

Необхідність раннього виявлення ниркової патології для стратифікації ризику, вироблення стратегії та тактики лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, ЦД 2 типу, ожирінням підтверджує поява таких наднозологічних понять, як "кардіоренальний синдром" (P. Ledoux, 1951),"кардіоренометаболічний синдром" (L. Palaniappan et al., 2003), "кардіоренальний анемічний синдром", (DS Silverberg, 2003) і "кардіоренальний континіум"(V.J. Dzau et al, 2005) [70, 71, 72]. Про те ж свідчить еволюція діагностичних критеріїв та значущості порушення функції нирок у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC) з оцінки функціонального стану нирок і стратифікації серцево-судинного ризику, а також поява нової медичної спеціальності - кардіонефрології /нефрокардіології [73, 74, 75, 76]. У той же час, відсутність точного визначення та узгоджених уявлень про клінічні прояви і патофізіологічні механізмі кардіоренальних взаємодій створюють труднощі для своєчасної діагностики та лікування.

Термін "кардіоренальний синдром" зазвичай використовувався для позначення порушення функцій незміненої нирки в умовах кардіальної дисфункції, при цьому малося на увазі, що при адекватній серцевій діяльності та ж нирка функціонувала б нормально [77, 78, 79, 80]. У даний час ця концепція переглядається.

На погоджувальній конференції ADQI у Венеції у 2008 р. C. Ronco et al. була представлена оригінальна класифікація, в якій було виділено п'ять типів кардіоренального синдрому [85].

КРС - це патофізіологічний розлад серця і нирок, при якому гостра або хронічна дисфункція одного з цих органів веде до гострої або хронічної дисфункції іншого. Таким чином, КРС включає різні гострі та хронічні розлади, при яких первинно ураженим органом може бути як серце, так і нирка.

Гострий КРС характеризується раптовим погіршенням серцевої діяльності, що призводить до гострого пошкодження нирок, зустрічається при гострому коронарному синдромі у 9-19 % [86], а при кардіогенному шоці - у 70 % випадків [87], гостра серцева недостатність та гостра декомпенсація ХСН ускладнюються розвитком гострої ниркової дисфункції у 24-45 % хворих [88-91]. ГПН зазвичай розвивається у перші дні госпіталізації: 50 % - перші 4 дні, 70-90 % - у в перші 7 днів [92]. При гострій декомпенсації ХСН і гострому коронарному синдромі розвиток ГПН асоціюється з більш високим ризиком загальної та кардіальної смертності, більш тривалою госпіталізацією, більш високою частотою регоспіталізацій, і прогресуванням ХХН, при її наявності, до 4-5-ї стадій.

При серцевій недостатності летальність пропорційна швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яка є таким же значущим прогностичним фактором, як і величина фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), а ГНН перебігає більш тяжко у пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ порівняно з пацієнтами, що мають збережену ФВ [93-96]. Слід зазначити, що ризик негативних наслідків зростає незалежно від транзиторного або стійкого ГПН, навіть незначне підвищення сироваткового креатиніну (26,6 мкмоль/л) асоціюється зі зростанням смертності, при цьому підтверджено наявність біологічного градієнта: більш важке ГПН асоціюється з більш високим ризиком смерті.

Розвиток ГПН при гострому КРС 1-го типу обумовлений насамперед порушенням перфузії нирок внаслідок зниження серцевого викиду та /або значного підвищення венозного тиску. Часто розвивається резистентність до діуретичної терапії: у таких випадках призначення високих доз або комбінацій діуретиків може бути додатковим ятрогенним механізмом прогресування ГПН. При гіперволемії, резистентної до діуретиків, незважаючи на оптимізацію серцевого викиду, можливе використання екстракорпоральної ультрафільтрації [97].

Наявність ГПН з /без гіперкаліємії обмежує застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів альдостерону серед пацієнтів із серцевою недостатністю та інфарктом міокарду, що може негативно впливати на результати захворювання [98]. Однак за умови ретельного моніторування ниркової функції та рівня калію потенційна користь від призначення цих препаратів часто переважує ризик.

Для КРС 2-го типу характерна наявність хронічної патології серця, що призводить до прогресування ниркової нисфункції. Порушення функціонального стану нирок широко поширене серед пацієнтів з ХСН (45-63,6 %) [99, 100] і є незалежним негативним прогностичним фактором відносно розвитку систолічної та діастолічної дисфункції ЛШ, серцево-судинної смерті, при цьому виявлено біологічний градієнт між виразністю ниркової дисфункції та погіршенням клінічних результатів [101,102].

Одним з основних факторів ушкодження при хронічному КРС, насамперед при ХСН, вважається тривало існуюча гіпоперфузія нирок, якій передують мікро- і макроангіопатії, хоча не вдалося виявити зв'язку між зниженням ФВ ЛШ і ШКФ, показниками центральної гемодинаміки та рівнем креатиніну сироватки [103, 104]. Крім того, для КРС 2-го типу характерні виражені нейрогормональні порушення: підвищення продукції вазоконстрикторів (адреналіну, ангіотензину, ендотеліну), зміна чутливості до ендогенних вазодилататорів та /або їх вивільнення (натрійуретичних пептидів, оксиду азоту). Функціональний стан нирок також може погіршуватися внаслідок терапії ХСН.

Вірогідність розвитку ниркової дисфункції у хворих із серцево-судинною патологією значно вище, ніж у популяції, а поєднання будь-яких двох факторів серцево-судинного ризику підвищує ймовірність розвитку ХХН майже у 4 рази [105]. АГ - давно відома і часта причина розвитку ХХН, при цьому розвиток гіпертонічного нефросклерозу значно прискорюється у присутності таких обмінних порушень, як гіперурикемія, гіперглікемія і дисліпідемія [106, 107]. Навіть при неускладненому перебігу есенціальної гіпертензії, за даними дослідження РIUMA, помірне зниження ШКФ призводить до подвоєння ризику кардіальної смерті, а АТ в межах 130_139 / 85_89 мм рт. ст. асоціюється зі зростанням ризику розвитку мікроальбумінурії (МАУ) більш ніж у два рази у порівнянні з пацієнтами з більш низькими значеннями.

Гострий ренокардіальний синдром характеризується первинним, раптовим порушенням функції нирок (наприклад, при гострому гломерулонефриті або пієлонефриті, гострому канальцевому некрозі, гострій обструкції сечовивідних шляхів), яке призводить до гострого порушення функції серця (серцевої недостатності, аритмій, ішемії). ГПН все частіше спостерігається у госпіталізованих пацієнтів і пацієнтів відділень інтенсивної терапії, досягаючи 9 % і 35 % відповідно. Поширенність ГПН при коронароангіографії та кардіохірургічних втручаннях становить від 0,3 % до 29,7 % [108] і асоціюється з високою смертністю.

ГПН впливає на функціональний стан серця шляхом декількох механізмів, ієрархія яких не встановлена [109]. Перевантаження рідиною може призвести до розвитку набряку легенів, гіперкаліємія сприяє виникненню аритмій і зупинки серця, а накопичення уремічних токсинів знижує скоротливість міокарда та призводить до розвитку перикардиту. Ацидоз, що розвинувся при нирковій недостатності, сприяючи розвитку легеневої вазоконстрикції і правошлуночкової недостатності, надає негативний інотропний ефект і, поряд з електролітними порушеннями, підвищує ризик розвитку аритмій. Крім того, ішемія нирок може сама по собі провокувати запалення і апоптоз кардіоміоцитів.

Особливою формою КРС 3-го типу є стеноз ниркових артерій [110]. У патогенезі розвитку гострої серцевої недостатності або гострої декомпенсації ХСН у таких випадках приймають участь діастолічна дисфункція ЛШ, що пов'язана із тривалим підвищенням артеріального тиску через надмірну активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), затримка натрію і води на тлі порушення функції нирок і гостра ішемія міокарда, обумовлена підвищеною потребою його в кисні на тлі периферичної вазоконстрикції. Блокада РААС є необхідним компонентом терапії таких пацієнтів, однак при двосторонньому стенозі ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки, застосування цих препаратів може призвести до декомпенсації ниркової недостатності.

При важкому ГПН, що вимагає замісної ниркової терапії, може розвинутися нестабільність гемодинамічних показників у вигляді гіпотонії, порушень ритму і провідності, міокардіальної ішемії, що обумовлена швидким переміщенням рідини і електролітів при діалізі.

При хронічному ренокардіальному синдромі первинне хронічне ураження нирок призводить до порушення функціонального стану серця (гіпертрофії шлуночків, діастолічної дисфункції та /або підвищення ризику розвитку несприятливих серцево-судинних подій). Поширеність хронічних нефропатій в останні десятиліття збільшилася у всьому світі, набуваючи характеру епідемії. За даними різних популяційних реєстрів і досліджень поширеність ниркової патології у США, Європі і Японії становить 10-13 %, досягнувши у групах високого ризику 20 % [111]. Основною причиною ураження нирок в останні роки є ЦД 2 типу і АГ, помітну роль відіграють атеросклероз, ХСН і ожиріння, тобто захворювання, поширеність яких в останні десятиліття різко зросла. У хворих з недіалізною ХХН поширеність серцево-судинних захворювань, загальна і кардіальна летальність корелюють із тяжкістю ниркової дисфункції [112]. Зростає інтерес до патогенетичної ролі відносного або абсолютного дефіциту еритропоетину при ХХН, який може стати причиною активації процесів апоптозу, фіброзу та запалення у міокарді [113]. Клінічні дослідження показали, що призначення еритропоез-стимулюючих препаратів пацієнтам з ХСН, ХХН та анемією приводить до поліпшення функціонального стану серця, зменшення розмірів ЛШ і зниження рівня мозкового натрійуретичного пептиду [114].

У даний час переконливо доведено першорядне значення досягнення цільового артеріального тиску для уповільнення прогресування ниркової дисфункції у хворих на ХХН, а в якості препаратів вибору в цих ситуаціях рекомендується застосування блокаторів РААС у максимально переносимих дозах. Однак, значне число пацієнтів з ХХН не отримують адекватної нефропротективної терапії, що пов'язано як з обережністю лікарів, не завжди обгрунтованою, при призначенні блокаторів РААС та інших препаратів у цій популяції хворих, так із застосуванням їх без урахування функціонального стану нирок [115, 116, 117, 118, 119].

Вторинний КРС характеризується наявністю поєднаної ниркової та кардіальної патології внаслідок гострих або хронічних системних розладів, при цьому порушення функції одного органу впливає на функціональний стан іншого і навпаки. Прикладами таких захворювань є сепсис, діабет, амілоїдоз, системний червоний вовчак, саркоїдоз. Дані про поширеність 5-го типу КСР дуже мізерні внаслідок великої кількості гострих і хронічних сприяючих станів.

Сепсис є найбільш частим і важким станом, що впливає на функцію серця і нирок. Він може призводити до ГПН, одночасно викликаючи глибоку депресію міокарда, механізми розвитку цих станів до кінця не вивчені. Поширеність ГПН при сепсисі складає 11-64 %, а частота підвищення тропоніну - 30-80 %, їх поєднання асоціюється зі збільшенням смертності порівняно з наявністю тільки одного зі станів [120, 121, 122].

Розвиток функціональної депресії міокарда і неадекватний серцевий викид сприяють погіршенню функціонального стану нирок як при 1-му типі КРС, а ГПН впливає на функціональний стан серця при КРС 3-го типу, в результаті чого виникає порочне коло, що несприятливо впливає на стан обох органів.

При лікуванні цієї патології застосовуються ті ж принципи, що й при КРС 1-го і 3-го типів. Попередні дані із застосування інтенсивної замісної ниркової терапії серед пацієнтів із сепсисом показали, що очищення крові може відігравати велику роль у поліпшенні функціонального стану міокарда при забезпеченні оптимального кліренсу, проте на даний час не розроблені оптимальні схеми профілактики і лікування ГПН у пацієнтів у критичному стані.

Кардіоренальні взаємини в умовах фізіологічної норми були представлені A. Guyton (1990) у вигляді гемодинамічної моделі, в якій нирками здійснюється контроль об'єму позаклітинної рідини шляхом регуляції процесів екскреції та реабсорбції натрію, в той час як серце контролює системну гемодинаміку [123, 124, 125]. Центральними ланками цієї моделі є ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС), ендотелій-вмісні фактори та їх антагоністи - натрійуретичні пептиди і калікреїн-кінінова система. При ураженні одного з органів відбувається активація РААС і симпатичної нервової системи, розвивається дисфункція ендотелію і хронічне системне запалення, утворюється порочне коло, при якому поєднання кардіальної та ниркової дисфункції призводить до прискореного зниження функціональної здатності кожного з органів, ремоделювання міокарда, судинної стінки і ниркової тканини, зростання захворюваності та смертності. Таким чином, прямі й непрямі впливи кожного з уражених органів один на одного можуть призводити до появи та збереження поєднаних розладів серця і нирок через складні нейрогормональні механізми зворотного зв'язку [126]. Не слід забувати і про можливі ятрогенні причини розвитку КРС. Неконтрольоване збільшення діурезу на фоні діуретичної терапії може призвести до гіповолемії та зменшення переднавантаження, а застосування вазодилататорів викликає гіпотонію. Крім того, нестероїдні протизапальні препарати, циклоспорин, іАПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II також можуть викликати зниження перфузії нирок.

1.2 Маркери імунозапалення, фіброзу при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу

Останніми роками патогенетична модель ХСН зазнала істотних змін. Центр наукового спостереження перемістився з гемодинамічної концепції серцевої недостатності на нейрогуморальну. В основі останньої лежить уявлення про гіперекспресію нейрогормонів, що сприяють розвитку ремоделювання і дисфункції лівого шлуночка серця [127, 128, 129]. Однак, сучасний рівень знань дозволяє стверджувати, що разом з нейрогуморальними факторами значний внесок у патогенез ХСН при ІХС вносить імунозапальна активація [130, 131]. Згідно імунозапальної концепції розвитку і прогресування серцевої недостатності, головна роль у патогенезі ХСН при ІХС приділяється прозапальним цитокінам. Їх здатність модулювати структуру і функцію серцево-судинної системи обумовлює центральні й периферичні прояви ХСН [132, 133]. Цитокіни - це група відносно невеликих молекул (15-30 кДа), які синтезуються і секретуються активованими лімфоцитами (лімфокіни), моноцитами / макрофагами (монокіни) та іншими клітинами імунної системи (ендотеліальними, фібробластами та ін.). Цитокіни умовно поділяють на інтерлейкіни (ІЛ) - фактори взаємодії між лейкоцитами; інтерферони, що мають противірусну активність; гемопоетичні колонієстимулюючі фактори; фактори, які гальмують зростання пухлин. Цитокіни також поділяють на протизапальні інтерлейкіни - ІЛ-4, ІЛ-10 і прозапальні - ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-11, ІЛ-12, фактор некрозу пухлин (ФНП); протипухлинні інтерлейкіни - ІЛ-2, ІЛ-12, ІЛ-15, ФНП- і пропухлинні - ІЛ-6, ІЛ-10 [134]. Каскадний характер дії цитокінів пояснюється тим, що один цитокін здатний стимулювати продукцію іншого цитокіну (наприклад, ІЛ-1 індуцює продукцію ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-10 та ін.) [135]. Існуючий інтерес до розуміння ролі цитокінів обумовлений тим, що більшість аспектів ХСН можна пояснити відомими біологічними ефектами цих молекул, що призвело до появи «цитокінової гіпотези» серцевої недостатності [135, 136, 137].

У контексті розвитку ХСН при ІХС інтерес представляє ІЛ-1, що відноситься до прозапальних цитокінів і має широкий спектр біологічної дії [138]. ІЛ-1 є фізіологічним регулювальником росту, диференціювання і метаболізму широкого кола різноманітних клітин, у тому числі й серцевих міоцитів, а також стимулює продукцію таких цитокінів, як ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 і ІЛ_10 [139]. Важливо, що підвищення рівню ІЛ-1 відповідає збільшенню ступеню тяжкості серцевої недостатності, що також може бути одним з маркерів прогнозу захворювання [140]. Гіперекспресія системи цитокінів може зробити істотний внесок у розвиток і прогресування ХСН при ІХС. Циркулюючі імунні комплекси й аутоантитіла також можуть впливати на розвиток і прогресування ХСН. Так, аутоантитіла, що виявлені у лабораторних тварин у результаті модифікації ХСН при ІХС, модулювали позитивний хронотропний ефект, що пов'язаний з їх впливом на ₁-адренорецептори [141]. Відома зміна концентрації катехоламінів на різних стадіях ХСН при ІХС добре корелює з рівнем оксиду азота. У багатьох дослідженнях продемонстровано, що експресія оксиду азота посилюється і підтримується у присутності таких медіаторів, як норадреналін, ангіотензин II, аргінін, вазопресин.

У ряді експериментальних і клінічних досліджень було виявлено надмірну експресію прозапальних цитокінів при ХСН у хворих на ІХС [142]. Найбільш високий рівень даних цитокінів спостерігався у хворих з ІІІ-IV ФК ХСН (NYHA) при ІХС [143,144] та за наявності периферичних набряків [145].

Слід підкреслити, що активація системи цитокінів при ХСН у хворих на ІХС є маркером прогресування захворювання. Вчення про систему цитокінів у хворих з ХСН у сучасній кардіології є новим. Потрібне проведення порівняльних проспективних досліджень для детальнішого вивчення ролі цитокінів у патогенезі ХСН при ІХС. Поки абсолютно не вивченими залишаються підходи до можливої корекції порушень цитокінового каскаду декомпенсованих хворих з ХСН при ІХС.

Діагностика КРС на ранніх стадіях дозволяє своєчасно починати необхідне лікування, попереджати розвиток важких ускладнень і знижувати летальність, а у деяких випадках і запобігати розвитку кардіоренальної патології. Проте добре відомо, що клінічні симптоми з'являються лише на пізніх стадіях дисфункції, а клітинне пошкодження, що розвивається внаслідок молекулярних змін, маніфестує передусім експресією біомаркерів [146].

Виявлення гострого пошкодження міокарда при КРС 1-го і 3-го типів зазвичай не викликає труднощів. У даний час натрійуретичні пептиди - мозковий натрійуретичний пептид (brain natriuretic peptide, BNP) та його попередник NT-proBNP - є визнаними маркерами гострої серцевої недостатності та гострої декомпенсації ХСН при ІХС, а також незалежними предикторами серцево-судинних подій та смертності від будь-якої причини як у загальній популяції, так і серед пацієнтів з нирковою недостатністю. Відмічалася також висока кореляція рівню NT-proBNP із ШКФ (r = -0,55), хоча у присутності гострої серцевої недостатності цей зв'язок стає менш сильним (r = -0,33) [147, 148].

Тропоніни використовуються як чутливі маркери некрозу міокарда. Проте, підвищення рівнів тропонінів спостерігається й у пацієнтів з ХСН без клініки гострого коронарного синдрому, що обумовлене, мабуть, як зниженням їх кліренсу, так і можливим пошкодженням міокарда в умовах уремії [149, 150]. Проте, підвищені рівні тропонінів асоціюються зі збільшенням смертності при ХСН і мають прогностичне значення при КРС 4-го типу [151].

Крім того, для раннього виявлення пошкодження міокарда можна використовувати рівні мієлопероксидази (маркеру порушення метаболізму кардіоміоцитів, окислювального стресу і запалення) і прозапальних цитокінів (фактору некрозу пухлини, інтерлейкінів-1 і -6), що сприяють пошкодженню і апоптозу кардіоміоцитів [152]. Рання діагностика ГПН при КРС 1-го і 3-го типів залишається складним завданням, оскільки підвищення сироваткового креатиніну, яке у даний час є критерієм діагнозу ГПН, спостерігається на фоні вже розвинутого пошкодження нирок. Згідно сучасних уявлень, ідеальний біомаркер КРС повинен з'являтися на ранніх стадіях захворювання, вказувати на час пошкодження і важкість процесу, мати прогностичні властивості, високу чутливість і специфічність, а також вважається бажаною можливість його використання для стратифікації ризику, класифікації КРС і моніторування ефективності терапії, а, можливо, і з терапевтичною ціллю. Крім того, такий маркер має бути економічно доступним для застосування у клінічній практиці.

Цистатин С перевершує креатинін у діагностиці ниркової дисфункції, корелює з тривалістю і тяжкістю ГПН, потребою в замісній патогенетичній терапії та госпітальною летальністю при операціях на серці, при цьому підвищення рівню цистатина С у сироватці крові є маркером зниження ШКФ, а у сечі вказує на канальцеву дисфункцію.

Матричні металопротеїнази (MMP) -- сімейство позаклітинних залежних від цинку ендопептидаз, що здатні руйнувати всі типи білків позаклітинного матриксу, грають роль у ремоделюванні тканин, ангіогенезі, проліферації, міграції та диференціації клітин, апоптозі, забороні росту пухлин. Задіяні у розщеплюванні мембранних рецепторів, викиді апоптозних лігандів, таких як FAS, а також в активації та деактивації хемокінів і цитокінів [154]. Вперше MMP були описані у хребетних у 1962 році, пізніше виявлені у безхребетних і рослин. Основні відмінності MMP від інших ендопептидаз -- їх залежність від іонів металів, здатність руйнувати структури позаклітинного матриксу, специфічна еволюційна послідовність ДНК. Сімейство ММР складається не менше ніж з 20 протеолітичних ферментів (ММР-1, ММР-3, MМР-9 та ін.). Усі вони характеризуються наявністю наступних загальних властивостей: руйнують екстрацелюлярний матрикс, секретуються як профермент і для активації потребують протеолітичного розщеплювання, активні у нейтральному середовищі. Охарактеризовані тканинні інгібітори ММР, які блокують їх активність і, таким чином, беруть участь у регуляції їх ефекту. Товщина фіброзної капсули сильно залежить від активності ММР, оскільки вони здатні розщеплювати білки міжклітинного матриксу при нейтральному рН. У найуразливішій ділянці атеросклеротичної бляшки виявляється найбільша активність ММР. Зі всіх ММР у нормальній ділянці судинної стінки можна виявити лише ММР-2, тоді як в атеромі визначається не менше п'яти ферментів, які експресуються макрофагами: ММР-1, -2, -7, -9 і -12. Є дані про відмінності в експресії ММР ендотеліальними і гладком'язовими клітинами. У найбільшій мірі нестабільність атером визначається активностями ММР-1, -3 і -9. Активне вивільнення ММР макрофагами може призводити до руйнування фіброзної капсули і відриву атеросклеротичної бляшки.

Моноцити / макрофаги грають фундаментальну роль у відновленні цілісності пошкоджених тканин. Завдяки фагоцитарній і протимікробній активності ці клітини беруть участь в очищенні рани від мікроорганізмів і продуктів розпаду тканини на початковій, “запальній”, стадії ранозагоєння. Проте основний внесок моноцитів / макрофагів у процес ранозагоєння полягає у продукції цитокінів і чинників росту, які паракринно впливають на інші клітини, викликаючи хемотаксис і проліферацію фібробластів, синтез фібробластами колагену, міграцію ендотеліальних клітин. Таким чином, макрофаги грають тригерну роль на подальших етапах ранозагоєння - утворенні грануляції, фіброплазії та ремоделюванні тканини [155, 156]. Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 (МСР-1) є основним хемоатрактантом для моноцитів у вогнищах запалення і пошкодження тканин [157, 158]. Раніше на основі комп'ютерного аналізу структури МСР-1 (програма Peptide Companion) були вибрані ряд пептидних фрагментів, які задовільняли одночасно критеріям “антигенність”, “доступність” і “гідрофільність”. Один з пептидів - фрагмент 29-40 (H-arg-arg-ile-thr-ser-ser-lys-cys-pro-lys-glu-ala-OH, пептид IX) - стимулював хемотаксис моноцитарних клітин in vitro так само ефективно, як МСР-1 [159]. Молекула ниркового пошкодження (kidney injury molecule -1) - білок, що виявляється у сечі після ішемічного або токсичного пошкодження проксимальних канальців, є високоспецифічним маркером ішемічного ГПН [160], а підвищення рівню прозапального цитокіна ІЛ-18 у сечі також специфічно для гострої ішемії ниркової тканини і не характерно для нефротоксичного пошкодження, ХХН та інфекції сечових шляхів [161]. Екскреція лізосомального ферменту N-ацетил-D-глюкозамінідази із сечею є чутливим і раннім якісним і кількісним маркером канальцевого пошкодження [162].