Оптимізація діагностики та лікування імунозапальних та профібротичних порушень при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу

Одночасне дослідження трьох біомаркерів (ММР-9, N-ацетил-D-глюкозамінідази і kidney injury molecule -1) у сечі в хворих після кардіохірургічних операцій підвищує чутливість методу. Ранніми маркерами ниркового пошкодження при 2-му типі КРС є поява, а також наростання МАУ і протеїнурії, С-реактивного білку, підвищені рівні натрійуретичних пептидів, ГЛШ, зниження ФВ ЛШ і ШКФ - іншими словами, поява і персистування чинників ризику розвитку і прогресування хронічної серцевої та ниркової дисфункцій.

Несприятливі серцево-судинні результати у пацієнтів з КРС 4-го типа асоціюються з підвищенням плазмових рівнів таких специфічних біомаркерів, як тропоніни, асиметричний діметіларгинін, інгібітор активатору плазміногена 1-го типу, гомоцистеїн, натрійуретичні пептиди, С-реактивний білок, сироватковий амілоїдний білок А, альбумін, модифікований ішемією [163], що свідчить про зв'язок між хронічним субклінічним запаленням, прогресуванням атеросклерозу і негативними серцево-судинними і нирковими результатами.

При діагностиці функціонального стану нирок сучасні інструментальні та візуалізуючі методи дослідження дозволяють оцінювати анатомічну структуру, проте вживання деяких з них обмежено високим ризиком розвитку нефропатії при використанні рентгенконтрастних препаратів у пацієнтів. На даний час найбільш перспективними неінвазивними методами є мультифотонна мікроскопія нирок, що дозволяє вивчати патофізіологічні процеси при ГПН на клітинному рівні та оцінювати ефекти терапії, що проводиться, а також фазовоконтрастна магнітно-резонансна томографія, що дає можливість оцінювати кровоток у судинах нирок [164].

У літературі нам не зустрілося робіт, що присвячені детальному вивченню клубочкової та канальцевої функції нирок у взаємозв'язку з особливостями морфо-функціональних параметрів серця, варіабельністю ритму серця та якістю життя при ХСН у хворих з ІХС і ЦД 2 типу, що обумовлює актуальість дослідження.

Перспективним представляється використання методу біоімпедансного векторного аналізу в поєднанні з визначенням деяких біомаркерів, перш за все, натрійуретичних пептидів, що дозволить точніше визначати міру гідратації та контролювати її при проведенні діуретичної терапії.

1.3 Терапевтична корекція при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця і цукровим діабетом 2 типу

Принципи медикаментозної терапії будь-якого захворювання, і ХСН зокрема, у першій декаді XXI століття будуються на основі «медицини доказів». Іншими словами, тільки препарати, ефективність (у тому числі й щодо впливу на прогноз хворих) і безпека яких доведена в тривалих багатоцентрових подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, можуть бути рекомендовані до широкого клінічного застосування. Точно так само, всі рекомендації щодо доз лікарських засобів і кратності їх прийому даються на підставі контрольованих досліджень, які довели ефективність того або іншого методу терапії. За даними багатоцентрових досліджень, таких як SOLVD prev [165], SOLVD treat [137], V-HeFT II [138], RESOLVD [139] CONSENSUS [140] при тяжкій ХСН було рекомендовано призначення Еналаприлу; SAVE , VALIANT, OPTIMAAL [141], Munich MHF [142, 143], Captopril-Degoxin [144], ELITE-II [145], САДКО ХСН [146] - Каптоприлу; FAMIS [147], FEST [148], SHF без глік. [149], Fosinopril-Enalapril [150], ФАСОН - Фозиноприлу; PROGRESS, EUROPA - PEP-CHF [151] - Периндоприлу.

Було встановлено, що, чим раніше починається лікування, тим більше шансів на успіх і продовження життя пацієнтів; призначення іАПФ є обгрунтованим способом лікування ХСН зі збереженою систолічною функцією серця (рівень рекомендацій IIA, ступінь доведеності В); непризначення іАПФ не могло вважатися виправданим і веде до свідомого підвищення ризику смерті декомпенсованих хворих; іАПФ меншою мірою були здатні знижувати смертність у жінок, особливо з безсимптомною дисфункцією ЛШ. При наявності клінічних ознак ХСН іАПФ давали позитивний ефект, хоча і дещо менш виражений, ніж у чоловіків (мета-аналіз досліджень SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE [135]). Хоча загальноприйнята точка зору, що має місце так званий клас-ефект при використанні іАПФ у лікуванні ХСН при ІХС, з точки зору доказової медицини, ступінь доведеності їх ефективності при лікуванні ХСН при ІХС досить різна. Нижче наведені дані, що характеризують іАПФ з максимальним ступенем доведеності щодо лікування і профілактики саме ХСН при ІХС із зазначенням контрольованих досліджень, які підтвердили цю ефективність. Максимальний ступінь доведеності у лікуванні ХСН при ІХС всіх стадій мали тільки «класичні» іАПФ, абсолютно не втратили свого значення еналаприл і каптоприл (рівень рекомендації I, ступінь доведеності А). Саме цим препаратам слід віддавати перевагу в терапії ХСН при ІХС. Також була доведена висока лікувальна ефективність фозіноприлу, периндоприлу (рівень рекомендацій I, ступінь доведеності В). Причому здатність периндорилу вірогідно зменшувати кількість госпіталізацій була доведена у групі літніх хворих зі збереженою систолічною функцією ЛШ [151]. Це єдине дослідження, яке показало перспективність іАПФ (периндоприлу) в лікуванні хворих із серцевою недостатністю. Таким чином, чотири іАПФ (каптоприл, еналаприл, периндоприл та фозіноприл) можуть бути, у першу чергу, рекомендовані для профілактики та лікування ХСН при ІХС, хоча це не виключає можливості застосування й інших представників цього класу. Один з перших іАПФ лізиноприл також досліджувався в якості засобу профілактики і лікування ХСН при ІХС. Однак, у дослідженні GISSI-III у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарду, тривалість лікування лізиноприлом склала лише 6 тижнів, а дослідження ATLAS у хворих на ХСН при ІХС не було плацебо-контрольованим і ставило завданням порівняння ефективності різних доз іАПФ [152]. Хоча за впливом на толерантність до навантажень і величину ФВ лізиноприл не поступався каптоприлу [153]. Враховуючи, що лізиноприл не метаболізується у печінці й виводиться на 100 % нирками у незміненому виді, його прийом повинно обмежувати при тяжкій ХСН при ІХС, коли більшість хворих мають погіршення функції нирок [160, 161]. У цих випадках вигідніше використовувати фозиноприл і спираприл, що мають два шляхи виведення з організму. Крім цього, дослідження ALLHAT продемонструвало, що лізиноприл вірогідно поступається діуретикам у запобіганні розвитку ХСН при ІХС (на відміну від інших іАПФ). Для профілактики ХСН у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, можуть застосовуватися каптоприл, раміприл, трандолаприл, фозіноприл і зофеноприл (клас рекомендацій I, ступінь доведеності А). Ці результати були отримані у класичних дослідженнях SAVE, AIRE [154], TRACE, SMILE і FAMIS [147], що продемонстрували здатність різних іАПФ знижувати ризик загострення ХСН при ІХС та смертності у пацієнтів з гострим коронарним синдромом та ЦД 2 типу. Периндоприл у дослідженні PRE-AMI продемонстрував здатність вірогідно блокувати процеси післяінфарктного ремоделювання ЛШ, що є основним механізмом запобігання розвитку ХСН при ІХС [162]. Для профілактики ХСН у пацієнтів з хронічними захворюваннями серцево-судинної системи (зокрема, ІХС) можливе використання трьох іАПФ - периндоприлу, раміприлу і трандолаприлу (клас рекомендацій I, ступінь доведеності А). Причому ступінь доведеності профілактики ХСН при ІХС максимальна для периндоприлу. Раміприл продемонстрував здатність запобігати розвитку декомпенсації у змішаної групи хворих з ІХС, артеріальною гіпертензією, ЦД, периферичним атеросклерозом і перенесеним інсультом, що не дозволило диференціювати його ефект у кожній із цих підгруп пацієнтів [37]. У дослідженні PEACE застосування трандолаприлу в хворих з ІХС та збереженою систолічною функцією серця не вірогідно знижувало ризик смерті, розвитку нового гострого інфаркту міокарда або реваскуляризації, але супроводжувалося вірогідним зниженням розвитку нової ХСН при ІХС [163]. Периндоприл у дослідженні EUROPA вірогідно зменшував ризик розвитку ХСН на 39 %, перевершуючи за цим показником трандолаприл (25 %) і раміприл (23 %) [163, 164]. Крім того, у пацієнтів з інсультами в анамнезі (половина - з артеріальною гіпертензією) застосування периндоприлу та його комбінації з індапеном супроводжувалося вірогідним зниженням ризику розвитку ХСН при ІХС на 26 %. Крім іАПФ з доведеною ефективністю у великих міжнародних багатоцетрових дослідженнях, про які говорилося вище, необхідно згадати квінаприл і спираприл, які продемонстрували свою ефективність у лікуванні ХСН при ІХС на меншому числі пацієнтів [155-159]. Важливу роль грає і той факт, що ці препарати показали свою ефективність і у багатоцентрових російських програмах ВНОК і ОССН з лікування хворих на ХСН (САДКО-ХСН і КВАНК). Слід нагадати, що максимальна інформація з лікування ХСН при ІХС іАПФ була отримана у серії класичних досліджень з еналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-HeFT II і CONSENSUS) у пацієнтів з усіма стадіями декомпенсації, також і у хворих на ЦД 2 типу [165, 166]. Однак, при повільному титруванні доз іАПФ стійка висока азотемія (підвищення рівню креатиніна більш ніж удвічі вище норми) та посилення ниркової недостатності зустрічалося у 1-2 %. У цих випадках показано застосування іАПФ, що мають два шляхи виведення з організму - фозиноприлу і спираприлу (ступінь доведеності В). Слід уникати призначення лізиноприлу, який виводиться нирками у незміненому виді, що загрожує небезпечним підвищенням концентрації препарату (ступінь доведеності А). Типовим побічним ефектом усіх іАПФ (2_3 % лікованих хворих) був сухий кашель, що пов'язаний з блокадою деградацією брадикініну і мінімально виражений у фозіноприлу (ступінь доведеності В) [167]. При розвитку стійкого кашлю іАПФ повинні бути замінені на антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, яким не властивий розвиток цього ускладнення. Симптомна гіпотонія пояснюється основними механізмами дії іАПФ, однак може ускладнювати початок терапії іАПФ. У невеликій кількості випадків (3_4 %) це може вимагати припинення терапії іАПФ. Були отримані відомості, що у найменшій мірі гіпотонія першої дози розвивається на тлі застосування периндоприлу (ступінь доведеності В) [168, 169]. При відсутності клінічних протипоказань (і зниження артеріального тиску) необхідно намагатися збільшувати дозу, однак не прагнучи досягти максимуму, оскільки при цьому знижувалося кількість загострень ХСН при ІХС (рівень доведеності В), але зростала кількість ускладнень. У дослідженні NETWORK збільшення дози іАПФ еналаприлу в терапевтичних межах (5_20 мг/добу) не супроводжувалося поліпшенням прогнозу або зниженням числа госпіталізацій у зв'язку із загостренням ХСН при ІХС. Необхідно відзначити, що дослідження ATLAS з лізиноприлом порівнювало ефективність малих (2,5_5 мг/добу) і дуже високих (32,5_35 мг/добу) доз препарату. Це дослідження показало, що 7_10-кратне підвищення доз лізиноприлу не покращувало виживання хворих на ХСН при ІХС, хоча зменшувало число повторних госпіталізацій, одночасно вірогідно збільшуючи ризик побічних реакцій (гіперкаліємії, гіпотонії) [152]. Інгібітори АПФ можна призначати хворим на ХСН при рівні систолічного АТ вище 85 мм рт.ст. При початково низькому систолічному АТ (85-100 мм рт. ст.) ефективність іАПФ зберігається, тому їх завжди і обов'язково слід призначати, знижуючи стартову дозу в два рази (для всіх іАПФ).

в-адреноблокатори (в-АБ) повинні застосовуватися у всіх хворих на ХСН, які не мають протипоказань, звичайних для цієї групи ліків. Це дуже важливе положення, що стало постулатом лише в останні роки. Важкість декомпенсації, стать, вік, рівень вихідного тиску (звісно, якщо систолічний АТ початково більше 85мм рт.ст.) і вихідна ЧСС не грають самостійної ролі у визначенні протипоказань до призначення в-АБ. Хоча ефект від лікування більш виражений у хворих з вихідною тахікардією (більше 80 уд/хв) і досить високим АТ (систолічний більш 100 мм рт. ст.) (ступінь доведеності В. Тим не менш, при звичайних клінічних ситуаціях в-АБ повинні застосовуватися тільки «зверху» (тобто додатково до іАПФ) і у хворих, у яких досягнута стабілізація стану. Важливо пам'ятати, що в-АБ не відносяться до числа засобів «швидкої допомоги» і не можуть виводити хворих зі стану декомпенсації та гіпергідратації. В окремих клінічних ситуаціях (переважання вираженої тахікардії при невисокому АТ, коли поєднання іАПФ і в-АБ ускладнено) можна почати терапію із селективного в₁-АБ бісопрололу з подальшим приєднанням іАПФ (ступінь доведеності В).

У програмі CHARM було продемонстровано вірогідне зниження смертності та серцево-судинних госпіталізацій серед пацієнтів з класичною серцевою недостатністю і низькою ФВ (35 %) у хворих на ЦД 2 типу, що відрізнялося від усіх досліджень з іншими в-АБ. Додатковий аналіз у підгрупі хворих у віці 70-75 років і при результативній ФВ ЛШ (45 %) показав здатність карведілолу знижувати ризик смерті на 38 %, що порівняно з трьома рекомендованими для лікування ХСН при ІХС в-АБ. Однак ретроспективний характер проведеного аналізу не дозволив повністю порівняти небіволол з бісопрололом, метопрололом сукцинатом уповільненого виведення і карведілолом.

За здатністю знижувати ризик захворюваності та смерті декомпенсованих хворих в-АБ навіть перевершують іАПФ. Сьогодні в-АБ поряд з іАПФ є головними засобами лікування ХСН при ІХС. Була доведена їх здатність уповільнювати прогресування хвороби, число госпіталізацій та покращувати прогноз декомпенсованих хворих, що не викликає сумнівів (клас рекомендацій I, рівень доведеності А). Іншими словами, застосування цього класу ліків дозволяє досягти основних цілей при лікуванні ХСН. Найбільш виправданий такий порядок лікування при низькій початковій ФВ 40 % (75 мг/добу) або метопрололу тартрату (>75 мг/добу), то титрування бісопрололу, карведилолу або метопрололу сукцинату можна почати з третьої сходинки. Надалі титрування рекомендованих доз в-АБ проходить за звичайними принципами - збільшення доз кожні 2 тижні, а при гіпотонії та нестабільному стані - 1 раз на 4 тижні. У перші два тижні лікування в-АБ можливе зниження серцевого викиду і загострення симптомів ХСН при ІХС, що вимагає ретельного контролю. У цих випадках рекомендується деяке збільшення дози діуретиків, збільшення (якщо можливо) дози іАПФ, застосування позитивних інотропних препаратів (малих доз серцевих глікозидів або сенситизаторів кальцію - левосимендану), більш повільне титрування дози в_АБ. У випадках загострення ХСН на тлі тривалого прийому в-АБ слід спробувати оптимізувати іншу терапію (діуретики, іАПФ, серцеві глікозиди), знизити дозу в-АБ, уникаючи його повного скасування. Відміна в-АБ може призводити до погіршення перебігу ХСН, тому повинна застосовуватися лише при неможливості продовжити лікування за принципами, зазначеними вище. Після стабілізації стану лікування в-АБ повинно бути відновлено, починаючи з менших доз. Були встановлені протипоказання до призначення в_АБ при серцевій недостатності: бронхіальна астма і важка патологія бронхів, симптомна брадикардія (130 мкмоль/л), ниркова недостатність в анамнезі, гіперкаліємія, причому навіть помірна ( > 5,2 мкмоль/л), поєднання антагоністів альдостерону з іАПФ вимагало ретельного клінічного та лабораторного контролю [207-209]. Було визначено, що при таких ситуаціях повинен бути передбачений контроль рівнів калію та креатиніну плазми через 2 і 4 тижні лікування, потім - через 2 та 3 місяці лікування, а потім - 1 раз на півроку. Це дозволило мінімізувати число побічних реакцій.

Слід пам'ятати, що на всіх етапах розвитку хвороби повинні застосовуватися немедикаментозні методи лікування, необхідно здійснювати контроль за амбулаторним лікуванням хворих на ХСН та пропагувати здоровий спосіб життя.

Нижче приводяться результати найважливіших досліджень, що сформували концепцію використання в-АБ для лікування ХСН при ІХС: MDC з в1-селективним адреноблокатором метопрололу тартратом (близько 400 хворих ХСН на ґрунті дилатаційної кардіоміопатії) не показало зниження смертності, хоча знижувалася частота госпіталізацій [145]; CIBIS-II з в1-селективним адреноблокатором бісопрололом (понад 2 600 хворих ХСН III-IV ФК) показало зниження ризику смерті на 34 % [146]; MERIT-HF з в1-селективним адреноблокатором метопрололу сукцинатом сповільненого вивільнення (майже 4 тис. хворих на ХСН II-IV ФК) продемонструвало зниження ризику смерті також на 34 % [148]; COPERNICUS з неселективним в1- і в2-, а також б1-адреноблокатором карведілолом (понад 2200 хворих на ХСН з вихідною ФВ < 25 %, так і хворих із ЦД 2 типу) показало зниження ризику смерті на 35 % [169].

Метааналіз чотирьох протоколів дослідження, яке проводилися у США з карведилолом (USCP) і включило близько 1 тис. хворих з ХСН II-IV ФК, показав зниження ризику смерті на 65 % [167]; Австралійсько-Новозеландське дослідження щодо застосування карведилолу в більш ніж 400 пацієнтів з ХСН ІІ-ІІІ ФК ішемічної етіології показало зниження ризику смерті на 28 % [168]; У дослідженні COMET (понад 3000 хворих на ХСН) проводилося безпосереднє порівняння ефективності застосування неселективного в- і б-адреноблокатору карведилолу і селективного в1-адреноблокатору короткої дії метопрололу тартрату, що продемонструвало вірогідну перевагу карведилолу за зниженням ризику смерті на 17 % [169]; дослідження SENIORS з високо селективним в1_АБ, що має додатковий вплив на синтез оксиду азота в ендотелії судин, небівололом (більш ніж 2100 хворих на ХСН старше 70 років), продемонструвало вірогідне зниження смертності та серцево-судинних госпіталізацій (первинна точка дослідження) на 14 % і незначне зниження загальної смертності на 12 % (р=0,21). Слід зазначити відмінності дослідження SENIORS, в якому застосовувався небіволол. Пацієнти з ХСН при ІХС у цьому випадку були набагато старше і більш третини з них мали ФВ ЛШ > 35 %, що відрізняється від усіх досліджень з іншими в-АБ. Для більш адекватного порівняння ефектів небівололу з іншими в-АБ, які використовувалися у лікуванні ХСН, був проведений додатковий аналіз щодо більш «молодих» пацієнтів (середнього віку 72,5 років, тобто 70_75 років). Цей аналіз продемонстрував зниження первинної кінцевої точки на 27 %, а загальної смертності на 38 %, що повністю відповідає результатам застосування бісопрололу, карведилолу і метопрололу сукцинату уповільненого виведення [170]. За результатами багатоцентрового рандомізованого дослідження НЕМЕЗІДА було продемонстровано, що небіволол в адекватних дозах, принаймні не поступався метопрололу в контролі ЧСС, АТ і підвищенні ФВ ЛШ; додатково небіволол зменшував внутрішньо-аортальний опір серцевому викиду, що супроводжувалося розвантаженням лівих відділів серця (краще наповнення ЛШ у діастолу та зменшення розмірів лівого передсердя). Ці ефекти могли бути пов'язані з додатковою вазодилатацією і поліпшенням периферичного кровотоку, а також відсутністю порушення засвоєння глюкози м'язами (інсулінорезистентності) [170]; дослідження CIBIS-III у 1050 хворих на ХСН II-III ФК довело, що за ефективністю і безпечністю початок лікування із селективного в1-АБ бісопрололу (протягом 6 місяців) з подальшим переведенням на його комбінацію з еналаприлом не поступався загальноприйнятого режиму - початку лікування з іАПФ еналаприлу з подальшим переведенням на комбінацію іАПФ плюс в-АБ (при аналізі тих пацієнтів, які виконали протокол дослідження) [171].

Таким чином, у чотирьох найбільш успішних протоколах (CIBIS-II, MERIT-HF, COPERNICUS та SENIORS) чотири різних (за впливом на типи рецепторів і можливості вазодилатації) в-АБ показали практично однакове зниження ризику смерті хворих на ХСН при ІХС. Крім того, і бісопролол, і метопролола сукцинат уповільненого виведення, карведилол і небіволол вірогідно зменшували ризик раптової смерті, і смерті від прогресування ХСН при ІХС та ЦД 2 типу і знижували частоту госпіталізацій.

Інші в-АБ, включаючи атенолол і метопрололу тартрат короткої дії, не показали здатності поліпшувати прогноз хворих на ХСН при ІХС. Застосування атенололу та метопрололу тартрату для лікування хворих на ХСН при ІХС недоцільно (клас рекомендацій III, ступінь доведеності А).

У лікуванні літніх хворих на ХСН при ІХС (старше 70 років) найбільш доведений ефект небівололу, що мав, до всього іншого, високий профіль безпеки. Ретроспективний аналіз показав, що інші в-АБ, що рекомендовані для лікування ХСН, - бісопролол, метопрололу сукцинат уповільненого виведення також знижували ризик госпіталізацій і покращували прогноз хворих з ХСН старше 65 років.

За здатністю знижувати ризик захворюваності та смерті декомпенсованих хворих в-АБ навіть перевершують іАПФ.

Сьогодні в-АБ поряд з іАПФ є головними засобами лікування ХСН при ІХС зі зниженою систолічною функцією серця. Їх здатність сповільнювати прогресування хвороби, зменшувати число госпіталізацій покращувати прогноз декомпенсованих хворих не викликає сумнівів (клас рекомендацій I, рівень доведеності А) [172].

У переважній більшості випадків терапія починається з іАПФ з можливо більш швидким додаванням в-АБ. В окремих клінічних ситуаціях можна почати терапію із селективного в1-АБ бісопрололу з подальшим приєднанням іАПФ. Найбільш виправданий такий порядок лікування при початково низькій ФВ < 28 % (клас рекомендацій IIB, ступінь доведеності В). Кінцева мета - максимально швидкий перехід хворих на ХСН на комбінацію іАПФ плюс в-АБ або в-АБ плюс іАПФ [173].

в-АБ надають у жінок настільки ж виражений ефект щодо зниження смертності, як і у чоловіків (метааналіз досліджень CIBIS-II, MERIT-HF, BEST,COPERNICUS, US Carvedilol HF, а також дані дослідження CIBIS-III, SENIORS) [174].

Невивченим залишається оцінка ефектів в-АБ щодо функціонального стану нирок на тлі ХСН при ІХС у хворих з ЦД 2 типу, а також аналіз наявності і характеру негативних сайд-ефектів на вуглеводний і ліпідний обміни у данії когорті хворих з урахуванням коморбідності.

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

Відповідно до мети та задач дослідження нами проведено комплексне обстеження 105 хворих з ХСН при ІХС, які знаходилися на лікуванні у кардіологічному та інфарктному відділеннях КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», що є базовим лікувальним закладом кафедри внутрішньої медицини № 2 та клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України. Усі хворі з ХСН при ІХС поділені на 2 групи: першу складали хворі з ХСН при ІХС із ЦД 2 типу (n=65), другу - хворі на ХСН при ІХС без ЦД 2 типу (n=40). Середній вік хворих з ХСН при ІХС із ЦД 2 типу складав 65,45±1,08 років, а без ЦД 2 типу - 64,87±1,98 років. Контрольну групу складали 10 практично здорових осіб. Верифікацію діагнозу ХСН при ІХС проведено на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень з використанням критеріїв, рекомендованих Українським товариством кардіологів та експертами ВООЗ/МТГ. Критерії виключення хворих із дослідження:

- загострення хронічних запальних процесів або наявність гострих запальних захворювань, гострого інсульту, гострої ліво- або правошлуночкової недостатності;

- супутні психічні захворювання, алкоголізм, наркоманія;

– автоімунними захворюваннями;

– госрим інфарктом міокарда;

– інсулінзалежним цукровим діабетом або цукровим діабетом у стадії декомпенсації.

Причиною ХСН у всіх хворих була ІХС. Розподіл хворих з ХСН за ФК проводили згідно рекомендацій Нью-йоркської асоціації серця (NYHA, 1963 р.).

Діагностика ЦД проведена за критеріями Всесвітньої федерації ЦД (Іnternational Diabetes Federation, IDF (2006). Усі хворі першої групи страждають на ЦД 2 типу легкого та середнього ступеню тяжкості у стані субкомпенсації (глікемія натще < 7,6 ммоль/л, постпрандіальна <9,0 ммоль/л, глікозильований гемоглобін < 8,5 %). Тривалість ЦД 2 типу - від 1 до 20 років. Діагноз ЦД 2 типу встановлюється у відповідності до сумісних рекомендацій Аmerican Diabetes Аssосіаtiоn (АDA) та Европейської Асоціації з вивчення ЦД (EASD) щодо критеріїв діагностики ЦД. Цільовими показниками в лікуванні хворих на ЦД є дані ЕАSD 2009 року.

За наявності артеріальної гіпертензії (АГ) вказувалась стадія захворювання з урахуванням органів-мішней. У разі формулювання діагнозу АГ II стадії вказується, на підставі чого встановлюється II функціональний клас захворювання (наявність гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), звуження артерій сітківки, ознаки ураження нирок - креатинін на верхній межі норми або наявність мікроальбумінурії). Діагноз АГ III стадії також обґрунтовується наявністю серцевої недостатності, перенесеного інфаркту міокарда, мозкового інсульту, протеїнурії.

Обстежено 57 жінок (61,59 %) та 49 чоловіків (39,41 %): до першої групи увійшли 22 чоловіки (34 %) та 37 жінок (66 %), до другої групи - 27 чоловіків (33,46 %) та 20 жінок (53, 67 %). Середній вік хворих складав 65,45±1,08 років у першій групі та 64,87±1,98 років у другій групі (табл. 2.1). В обстежених хворих має місце ІХС, а саме: стабільна стенокардія ІІ ФК зустрічалась у 18 осіб (24 %) першої групи та 10 осіб (33,3 %) другої групи; стабульну стенокардію ІІІ ФК діагностовано у 5 осіб (6,7 %) першої групи, а у другій групі - відсутній; на атеросклеротичний кардіосклероз страждають 34 особи (45,3 %) першої групи та 12 осіб (40 %) другої групи; постінфарктний кардіосклероз виявлено у 12 осіб (16 %) першої групи та 8 осіб (26,7 %) другої групи (табл. 2.2).

Таблиця 2.1

Розподіл обстежених хворих за статтю та віком

Група	Жінки, абс. /%	Чоловіки, абс. /%	Вік, M+m .
ХСН при ІХС із супутнім ЦД, (n= 65)	37 / 56	22 / 44	65,45+1,08
ХСН при ІХС без ЦД, (n = 40)	27 / 46,67	20 / 53,33	64,87+1,98
Контрольна група, (n =10)	6 / 60	4 / 40	60,5±1,48

Таблиця 2.2

Клінічна характеристика хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця за наявністю та відсутністю цукрового діабету 2 типу

Показник, одиниці вимірювання	ХСН при ІХС із супутнім ЦД, (n=65)	ХСН при ІХС без ЦД, (n=40)
Чоловіки, абс. (%)	22 (34 %)*	27 (53,33 %)*
Жінки, абс. (%)	37 (66 %)	20 (46,67 %)
Вік, M+m	65,45+1,08	64,87±1,98
Фібриляція передсердь, абс. (%)	10 (13,3 %)	6 (20 %)
Екстрасистолічна аритмія, абс. (%)	26 (8 %)	12 (6,67 %)
Неускладнений гіпертонічний криз, абс. (%)	46 (21,3 %)	32 (26,7 %)
Постінфарктний кардіосклероз, абс. (%)	12 (16 %)*	8 (26,7 %)*
Атеросклеротичний кардіосклероз, абс. (%)	34 (45,3%)	12 (40%)
Стабільна стенокардія, абс. (%)	18 (24 %)*	10 (33,3 %)*
ХСН II ФК, абс. (%)	19 (14,25 %)	6 (20 %)
ХСН III ФК, абс. (%)	53 (70,6%)	19 (63,3%)

Примітка: * - p<0,05 вірогідна різниця між групами

Обстежувані хворі як першої (1), так і другої (2) груп найчастіше скаржаться на загальну слабкість (n1=67, n2 =28), головний біль (n1=44, n2 =19), болі у серці (n1 = 42, n2=18) та запаморочення (n1=40, n2 =17), а також задишку (n1=31, n2 =17), серцебиття (n1=28, n2 =11) та набряки нижніх кінцівок (n1=17, n2 =6) (табл. 2.3).

Таблиця 2.3

Частота виявлення скарг в обстежених пацієнтів

Скарги	ХСН при ІХС із супутнім ЦД (n=65)	ХСН при ІХС без ЦД (n = 40)	Контрольна група, (n=10)	Р
Загальна слабкість, абс.	37	28	5	<0,05
Болі в серці, абс.	40	18	0	<0,05
Задишка, абс.	31	17	0	<0,05
Набряки нижніх кінцівок, абс.	17	6	0	<0,05
Серцебиття, абс.	28	11	3	<0,05
Запаморочення, абс.	40	17	2	<0,05
Головні болі, абс.	44	19	8	<0,05

Наявність ХСН у групах така: ХСН ІІ А ст. діагностовано у першій групі в 35 осіб (70,6 %), у другій групі - в 27 осіб (63,3 %); ХСН II Б ст. - у першій групі в 24 осіб (70,6 %), у другій групі - в 20 осіб (37 %) (табл.2.4).

Таблиця 2.4

Розподіл обстежених хворих за наявністю серцевої недостатності

Групи	Хворі на ХСН при ІХС із супутнім ЦД, (n=65)	Хворі на ХСН при ІХС без ЦД, (n=40)	Р
ХСН II А ст., абс. (%)	35 (70,6 %)	27 (63,3 %)	<0,05
ХСН II Б ст., абс. (%)	24 (34,25 %)	20 (37 %)	<0,05

За ступенем тяжкості ХСН хворі розподілені наступним чином: ХСН II ФК визначено у 46 осіб (61 %) першої групи та 25 (83,3 %) осіб другої групи, ХСН III ФК - у 29 (39 %) та 5 (6,7 %) відповідно (табл. 2.5).

До загального клінічного обстеження входила реєстрація ЕКГ, у результаті якої наявність ГЛШ виявлено у всіх хворих як у першій, так і у другій групі.

Таблиця 2.5

Розподіл хворих за функціональним класом хронічної серцевої недостатності при ішемічній хворобі серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу

Групи ФК ХСН	Хворі на ХСН при ІХС із супутнім ЦД, (n=65)	Хворі на ХСН при ІХС без ЦД (n=40)	Р
ХСН II ФК, абс.(%)	46 (35,2 %)	25 (38,25 %)	<0,05
ХСН III ФК, абс.(%)	29 (64,8 %)	5 (61,3 %)	<0,05

Дизайн дослідження складався з двох етапів: перший етап - первинне обстеження та розподіл хворих на групи, другий - розподіл пацієнтів на групи у залежності від терапії небівололом або карведілолом та повторного лабораторного та інструментального обстеження через 3 місяці після лікування.

2.2 Методи дослідження

Усім пацієнтам з ХСН при ІХС та здоровим волонтерам у стаціонарі проводили обов'язкові методи дослідження (наказ № 247 МОЗ України «Виявлення осіб з підвищеним АТ і принципи їх ведення»), які включають:

1) визначення клінічного артеріального тиску на обох верхніх кінцівках у стані спокою за методом Короткова з кратністю не менш ніж 3 вимірювання з інтервалом 5 хвилин і подальшим обчисленням середніх значень;

2) аускультацію серця, судин шиї та у точках проекції ниркових артерій;

3) визначення зросту та маси тіла пацієнтів;

4) загальний аналіз крові та загальний аналіз сечі;

5) аналіз крові на вміст глюкози та аналіз сечі на вміст глюкози;

6) аналіз сечі за Нечипоренком;

7) біохімічний аналіз крові з визначенням кількості сечовини та креатиніну, загального холестерину, холестерину ліпопротїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ), загального білірубіну, прямої та непрямої його фракцій;

8) ЕКГ у спокої виконують у 12 стандартних відведеннях за допомогою трьохканального електрокардіографу «Fukuda» FX-326U (Японія).

9) ЕхоКГ дослідження проводять в одно- й двомірному режимах за допомогою апарату ультразвукової діагностики «Радмір» Т1228А (Харків, Україна). Сканування проводять датчиком із частотою 3,5 МГц із парастернальної та апікальної позиції. Визначають такі показники: кінцевий діастолічний розмір (КДР), кінцевий систолічний розмір (КСР), товщина міокарда задньої стінки лівого шлуночку в діастолу (ТЗСЛШ), товщина стінки міжшлуночкової перетинки (ТМШП), маса міокарда (ММЛШ) й індекс маси міокарда (ІММЛШ). Оцінка систолічної функції ЛШ проводиться згідно наступних показників: кінцевий діастолічний об'єм (КДО), кінцевий систолічний об'єм (КСО), ударний об'єм (УО), фракція викиду (ФВ), відносна товщина стінки міокарда ЛШ (ВТС ЛШ), розмір аорти й лівого передсердя (ЛП).

ММЛШ розраховували за формулою R. Dereveux - 1,04х[(ТСМШПд+ТЗСЛШд+КДР)³] - [КДР]³ - 13,6. Розрахунок індексу товщини стінки міокарда ЛШ (ІТСМЛШ) є більш чутливим параметром, що характеризує геометричний тип ремоделювання міокарда ЛШ, або ІТСМЛШ=(ТЗСЛШд+ТМШПд) / КДР.

Потім розраховували індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ) по відношенню до зросту пацієнтів: ІММЛШ (г/м) = ММЛШ /З, де З - зріст пацієнтів (м). ЕхоКГ приблизно у 2-10 раз більш чутливий метод діагностики ГЛШ, ніж ЕКГ, однак має однакову специфічність. ММЛШ у значному ступені залежить від ваги тіла, зросту й статі хворого, для більш адекватної оцінки наявності й ступеня виразності ГЛШ використовують індексовану величину ІММЛШ.

Оскільки у теперішній час немає загальновизнаного нижнього нормального рівню ІММЛШ, для діагностики ГЛШ використовують декілька значень даного показнику.

Геометрична адаптація міокарда ЛШ у різних пацієнтів може приймати різноманітні форми, внаслідок чого підвищення індексу ММЛШ може бути обумовлено збільшенням як товщини стінок ЛШ, так й розмірів його порожнини.

Для більш точної оцінки геометричного типу ремоделювання міокарда ЛШ окремо рахують величини відносної товщини задньої стінки (ВТЗС ЛШ) й міжшлункової перетинки (ВТМШП), що дозволяє виявити асиметричний характер ГЛШ:

– ВТЗСЛШ = (2*ТЗСЛШд)/КДР;

– ВТМШП = (2*ТМШПд)/КДР;

– КСО = 7/(2,4+КСР)*КСР³ ( норма - 40-64 мл або КСО ?1/2 КДО);

– КДО = 7/(2,4+КДР)*КДР³ (норма - 110-145 мл);

– ФВ = (КДО-КСО)/КДО*100% (норма - 50-70 %);

– УО = КДО-КСО (норма - 70-100 мл);

– ЛП = норма 2,0-4,0 см, (> 4,2 - дилатація);

– Аорта = норма - 1,8-3,0 см (> 4,1 - дилатація);

– ТМШП = норма 0,7-1,1 см;

– КДР = норма 4,0-5,5 см (> 5,6 - дилатація);

– КСР = норма - 2,5-3,8 см (> 4,0 - дилатація).

Для більш точної оцінки ГЛШ методом ЕКГ у діагностиці використовують критерії, що засновані на аналізі ЕКГ у 12 відведеннях.

1. Критерій Соколову-Лайону:

а) SV₁+RV₅>35 mm (3,5 mV);

б) RAVL>11 mm (1,1 mV).

2. Корнелевський вольтажний критерій:

а) для чоловіків - SV₃+RAVL > 28 mm (2,8 mV);

б) для жінок - SV₃+RAVL >20 mm (2,0 mV).

3. Індекс Левісу: R₁+S₅> 25 mm (2,5 mV) як система Рошхільт-Істем.

Також для діагностики ГЛШ використовують рентгенологічне дослідження органів грудної клітки, що дозволяє виявити ознаки ГЛШ і дилатації ЛШ, які найліпшим чином візуалізуються у лівій прямій й лівій боковій проекціях. Використана класифікація типів геометрії ЛШ (за A. Ganau і співавт., 1992), згідно якої виділяють чотири структурно-геометричних типу міокарда: нормальну геометрію (ІММЛШ = N, ВТСЛШ ? N), концентричне ремоделювання (ІММЛШ = N, ВТСЛШ > N), концентричну гіпертрофію (ІММЛШ > N, ВТСЛШ > N), ексцентричну гіпертрофію (ІММЛШ > N, ВТСЛШ ? N).

Для дослідження біохімічних показників забір крові проводився вранці натщесерце з ліктьової вени у поліетиленові пробірки. Для здобуття сироватки пробірки з кров'ю інкубують 30 хв при температурі +37°С. Відшаровують від стінки пастерівською піпеткою, згусток, що утворився, інкубують при температурі +4 °С протягом 1 години для ретракції згустку. Переносять сироватку в скляні пробірки, центрифугують протягом 15 хв при 1500 обертах у хвилину, відокремлюють супернатант й розливають у пробірки типу «Епіндорф». Зберігають зразки при температурі -20 °С не більш 3 місяців до проведення дослідження [181].

Вміст інтерлейкіну-1в, інтерлейкіну-10, МСР-1 та ММР-9 у сироватці крові хворих визначали імуноферментним методом на імуноферментному аналізаторі «Lаbline-90» (Австрія) з використанням комерційних тест-систем згідно наданих до них інструкцій. Дослідження проводились у клініко-діагностичній лабораторії ТОВ «ЕКОМЕТ».

Визначення вмісту моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 (МСР-1) у сироватці крові проводиться методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів «Bender MedSystems GmbH», Австрія. Визначають кількість лунок, вимивають їх два рази промиваючим розчином. Додають 100 мкл аналітичного розчину, в двох зразках, для всіх стандартних лунок. Додають 100 мкл стандарту з перших лунок і потім роздають від лунок до лунок. До останньої лунки не додають. Додають 100 мкл аналітичного буферу в двох екземплярах до пустої лунки потім ще 80 мкл аналітичного буферу до усіх лунок. Готують НRР кон'югат і додають по 50 мкл до кожної лунки. Накривають кришкою та інкубують 2 години при температурі 18-25°С. Потім додають 100 мкл розчину субстрату ТМБ до усіх лунок, витримують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Додають 100 мкл стоп-розчину до кожної лунки. Вимірюють при довжині хвилі 450 нм.

Визначення матриксної металопротеїнази-9 (ММР-9) у сироватці крові проводиться методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів «Bender MedSystems GmbH», Австрія. Моноклональні антитіла до людської ММР-9 адсорбовані у лунках мікропланшету. Людська ММР-9, яка присутня у зразках, стандартах і контролях, що внесені до лунок планшету, зв'язується з антитілами, адсорбованими у лунках. Поліклональні антитіла до людської ММР-9 зв'язують молекули людської ММР-9, що захоплені першими антитілами. Після інкубації при промивці з лунок видаляють антитіла, які не зв'язалися з ММР-9. У лунки добавляють кон 'югат антитіл IgG кролика, з пероксидазою хріну зв'язують другі антитіла людської ММР-9. Після інкубації та промивки з лунок видаляють ферментний кон'югат, який не зв'язався, і до лунок добавляють субстратний розчин, який взаємодіє з ферментним комплексом з утворенням забарвленого розчину. Реакція зупиняється додаванням кислоти. Інтенсивність забарвлення, що вимірюється на довжині хвилі 450 нм, прямо пропорційна концентрації людської ММР-9, яка присутня у зразках.

Визначення інтерлейкіну-10 (ІЛ-10) у сироватці крові засновано на твердофазному «сандвіч»-варіанті імуноферментного аналізу (за допомогою наборів ЗАТ «Вектор-Бест», Новосибирськ). Специфічними реагентами набору є моноклональні антитіла до ІЛ-10, сорбовані на поверхні лунок розбірного полістирольного планшету, кон'югат поліклональних антитіл до людського ІЛ-10 з біотином і калібровочні зразки, що містять ІЛ-10. На першій стадії аналізу досліджувані та контрольні зразки інкубують у лунках з мобілізованими антитілами. ІЛ-10 зв'язується при інкубації з кон'югатом № 1 (антитіла до ІЛ-10 людини з біотином). На третій стадії кон'югат № 1, що зв'язався, взаємодіє при інкубації з кон'югатом № 2. Кількість кон'югату № 2, що зв'язався, визначають за кольоровим забарвленням за допомогою субстрату пероксидази хріну. Інтенсивність жовтого забарвлення пропорційна концентрації ІЛ-10, що містить зразок.

Визначення інтерлейкіну-1в (ІЛ-1в) у сироватці крові засновано на твердофазному «сандвіч»-варіанті імуноферментного аналізу моно- та поліклональних антитіл до ІЛ-1в (за допомогою наборів ЗАТ «Вектор-Бест», Новосибирськ). На першій стадії аналізу досліджувані та контрольні зразки інкубують у лунках з мобілізованими антитілами. ІЛ-1в, що зв'язався при інкубації з кон'югатом № 1 (антитіла до ІЛ-1в людини з біотином). На третій стадії кон'югат № 1 що зв'язався, взаємодіє при інкубації з кон'югатом № 2. Кількість кон'югату № 2, який зв'язався, визначали за кольоровим забарвленням за допомогою субстрату пероксидази хріну. Інтенсивність жовтого забарвлення пропорційна концентрації ІЛ-1в, що містить зразок.

Для визначення в₂-мікроглобуліну (в₂-МГ) сечі використовували метод, що заснований на принципі непрямого твердофазного імуноферментного аналізу (набір «ORGENTEC GmbH», Німеччина).

Готували достатню кількість модулів мікропланшету для поміщення калібратів, контролей і заздалегідь розбавлених зразків пацієнтів у дублях. Піпетують 100 мкл калібратів, контролів і заздалегідь розбавлених зразків пацієнтів у лунках.

Інкубують 30 хвилин при кімнатній температурі (20-28°С). Видаляють вміст лунок і три рази промивають із 300 мкл промиваючого розчину. Додають 100 мкл розчину ферментного кон'югату в кожну лунку. Інкубують 15 хвилин при кімнатній температурі. Видаляють вміст лунок і три рази промивають з 300 мкл промиваючого розчину. Додають 100 мкл субстрату ТМВ у кожну лунку. Інкубують 15 хв при кімнатній температурі. Виміряли оптичну щільність при 400 нм і обчислювали результати. Біхроматичні виміри проводять при 600-690 нм.

Для визначення концентрації альбуміну у сироватці крові використовували принцип імуноферментного аналізу (набір реактивів науково-виробничої лабораторії «Гранум», м. Харків). У лунку планшета з імобілізованим антигеном (сироватковий альбумін) вносять досліджуваний зразок та кон'югат (анти-альбумін антитіла, що мічені пероксидазою). Альбумін зі зразка конкурує з кон'югатом за зв'язок з антигеном на поверхні лунки. Після відмивки активність ферменту, що зв'язаний на поверхні лунки планшету, проявляється додаванням субстрату та вимірюється при довжині хвилі 450 нм. Інтенсивність кольорової реакції зворотно-пропорційна кількості альбуміну в зразку.

Клініко-інструментальне обстеження хворих проводили двічі, при надходженні до стаціонару та через 3 місяці для оцінки ефективності терапії, що проводилася.

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту сформовані дві підгрупи пацієнтів: перша підгрупа хворих з ХСН при ІХС із ЦД 2 типу, яким призначався карведілол (n=30), й друга підгрупа хворих ХСН при ІХС із ЦД 2 типу, яким призначався небіволол (n=30) у складі стандартної терапії.

Статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою комп'ютерної програми «Statistica 6.0», при цьому розраховані середня величина М, середньоквадратичне відхилення у, середня помилка середньої величини ф, критерій вірогідності p. Різницю між порівнюваними показниками вважаємо вірогідною, якщо значення вірогідності було більше або дорівнювало 95 % (p<0,05). Якщо критерій вірогідності був < 0,1 говоримо про тенденцію до переваги того або іншого показнику. Кореляційний аналіз проведений з використанням коефіцієнтів кореляції Пірсону. Силу кореляційних зв'язків < 0,49 вважаємо слабкою, 0,49 - 0,69 - середньою і > 0,7 - сильною (p<0,05 і <0,001); кореляційні зв'язки зі знаком «+» свідчать про прямий зв'язок, зі знаком «-» про зворотний.

РОЗДІЛ 3. МОНОЦИТАРНИЙ ХЕМОАТРАКТАНТНИЙ ПРОТЕЇН-1 ТА МАТРИКСНА МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗА-9 У ПАЦІЄНТІВ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ ТА СУПУТНЬОМУ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ 2 ТИПУ

Наступним етапом дослідження було визначення показників маркерів фіброзу в хворих з ХСН при ІХС за наявності або відсутності ЦД 2. Дані представлено у табл. 3.1., рис. 3.1.

Таблиця 3.1

Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 та матриксна металопротеїназа-9 у хворих з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця за наявності цукрового діабету 2 типу та без нього

Показник, одиниці вимірювання	ХСН при ІХС за наявності ЦД 2 типу (n=65)	ХСН при ІХС без ЦД 2 типу (n=40)
МСР-1, пг/мл	4,61±2,5*	3,56 ± 2,9
ММР-9, пг/мл	118,6±2,1	84,8 ± 1,6 *

Примітка: *- р < 0,05 при зіставленні хворих з ХСН при ІХС із ЦД 2 типу та без нього

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено підвищення рівню фібротичного фактора МСР-1 на 23 % (р<0,05) і показника антифіброзу ММР-9 - на 11,62 % (р<0,05) при зіставленні з пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. На сучасному етапі зацікавленість вчених привертає участь системи фіброзу-фібролізу в патологічних процесах у нирках [2].

Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 (МСР-1) - як фібротичний маркер - бере активну участь у механізмах розвитку атеросклероза, ЦД 2 типу, серцево-судинної недостатності [5, 6, 7, 8, 9, 10,11].



Рис. 3.1. Маркери системи фіброзу - антифіброзу в хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу та без нього.

Tesch G.H. та співавт. показали домінантну експресію МСР-1 тубулярними, а не гломерулярними клітинами, що сприяє тубулярним пошкодженням, а також вплив МСР-1 на зростання числа активованих макрофагів поблизу канальцевих епітеліальних клітин з їх наступною деструкцією при нефритах [12, 13]. Екскреція із сечею МСР-1 тісно пов'язана з вираженістю запальної клітинної інфільтрації інтерстиція у хворих з високоактивними протеїнуричними формами хронічного гломерулонефриту [14]. МСР-1 розглядається як індикатор тубулоінтерстиціального ураження нирок у пацієнтів з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу [1]. Зацікавленність дослідників привертає увагу ММР-9, як антифібротичний маркер, у розвитку кардіоренальних порушень у хворих на ЦД 2 типу. В експериментальній роботі [15] продемонстровано роль ММР-9 у розвитку нефросклероза. У дослідженні зі штучно створеною стійкою гіпертензією [16] було показано патологічне накопичення позаклітинного матриксу за рахунок колагенів I та III типу, а також збільшення екскреції ІЛ-1в, ММР-9. Активація MMP-9 запускалася при пригніченні вивільнення оксиду азоту безпосередньо в нирковій тканині, а саме у кортикальному шарі.

Представляє інтерес аналіз динаміки маркерів фіброзу і антифіброзу в хворих на ХСН різного функціонального класу при ІХС із супутнім ЦД та без нього. Дані представлено у табл. 3.2., рис. 3.2. У хворих на ХСН при ІХС із ЦД 2 типу, а також у хворих на ХСН без ЦД 2 типу виявлено вірогідне зростання концентрації МСР-1 пропорційно тяжкості серцевої декомпенсації. Так, у хворих з ІІІ ФК ХСН при ІХС та ЦД 2 типу рівень МСР-1 був вище, ніж у хворих з ХСН ІІ ФК на 10,32 % (різниці вірогідні, р<0,05). У групі порівняння, що представлена пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД, також знайдено підвищення рівню МСР-1 у хворих з ХСН ІІІ ФК порівняно з ІІ ФК на 13,3 % (відмінності вірогідні, р<0,05).

Таблиця 3.2

Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 та матриксна металопротеїназа-9 в залежності від функціонального класу хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу

Показник, одиниці вимірювання	ХСН при ІХС та ЦД 2 типу (n=65)	ХСН при ІХС без ЦД 2 типу (n=40)
	ІІ ФК (n=34)	ІІІ ФК (n=11)	ІІ ФК (n=24)	ІІІ ФК (n=11)
МСР-1, пг/мл	113,3±0,05*#	126,6±4,7#	91,4 ± 3,9*	105,1±0,1
ММР-9, пг/мл	79,4±1,8*#	84,8±3,9#	110,4±2,1*	118,1±3,7

Примітка: *- р ?0,05 при співставленні хворих з ХСН ІІ ФК та ІІІ ФК при ІХС із ЦД 2 типу та ЦД 2 типу; #- р ?0,05 при співставленні хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу з хворими без ЦД 2 типу за наявності однакового ФК

Аналіз динаміки антифібротичного маркеру ММР-9 показав, що у хворих з ХСН ІІІ ФК при ІХС без ЦД 2 типу порівняно з пацієнтами ІІ ФК знайдено зростання даного маркера на 6,37 % (р<0,05). На відміну від пацієнтів без ЦД 2 типу, у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу спостерігається тенденція до зростання ММР-9 пропорційно тяжкості серцевої компенсації, що не досягає рівню вірогідності (р=0,05).

Рис 3.2. Фібротичні і антифібротичні фактори згідно ФК ХСН у хворих з ХСН при ІХС за наявності або відсутності ЦД 2 типу.

Аналіз концентрації вищезазначених показників у сироватці крові було проведено у хворих на ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу та без нього за наявності однакового функціонального класу ХСН.

У хворих з однаковим ФК ХСН за умов поєднаного перебігу ІХС та ЦД 2 типу визначається вірогідне збільшення рівню маркера фіброзу МСР-1, у порівнянні з хворими без ЦД 2 типу (p<0,05 в обох випадках). Що стосується антифібротичної активності, у хворих з ІІ ФК ХСН при ІХС і ЦД 2 типу концентрація ММР-9 вірогідно зростає порівняно з пацієнтами з ІІ ФК ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. За наявності ІІІ ФК ХСН у хворих на ІХС із ЦД 2 типу рівень ММР-9 був нижче при ІІІ ФК, ніж у хворих на ІХС без ЦД 2 типу з ІІІ ФК ХСН (див. таб. 3.2., рис. 3.2).

Отримані результати свідчать про те, що у пацієнтів з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу надмірна концентрація МСР-1 як маркера фіброзу при прогресуванні ознак серцевої декомпенсації стримується пропорційним зростанням індикатора фібролізу ММР-9, що свідчить на користь адаптаційних реакцій у даної категорії хворих. У хворих на ХСН з поєднаним перебігом ІХС і ЦД 2 типу на етапі ІІ ФК спостерігається зростання рівню маркера фібролізу ММР-9 у відповідь на високу концентрацію фібротичного показнику МСР-1, а прогресування ознак серцевої декомпенсації супроводжується виснаженням адаптаційних антифібротичних реакцій, спрямованих на подолання надмірної фібротичної агресії.

З метою аналізу наявності та характеру звґязків між показниками використано кореляції. У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено прямий зв'язок між МСР-1 та сумарним ФК ХСН (r=0,51, р<0,05) (рис 3.3).

Також виявлено сильний за силою зв'язок МСР-1 з медіатором системи антифіброзу ММР-9 (r=0,73, р<0,05), що приймає участь в каскаді механізмів результатом яких є склероз інтерстицію.

У хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу також знайдено прямий кореляційний зв'язок між МСР-1 та ФК ХСН (r=0,29, р<0,05), проте порівняно з пацієнтами з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу сила зв'язків виявляється меншою: якщо при ЦД 2 типу зв'язок був середньої сили, то без ЦД 2 типу зв'язок набуває слабкої сили.

Отриманні дані свідчать на користь негативного внеску наявності метаболічних порушень у вигляді ЦД 2 типу на активність процесів фіброзу за рахунок МСР-1.

Тобто наявність ЦД 2 типу в хворих на ХСН при ІХС асоціюється з підвищенням маркерів фіброзу, представлених МСР-1, і супроводжується зростанням ознак серцевої декомпенсації. Отриманні результати не суперечать даним світової медичної літератури. У роботі співавторів вказується про залучення імунозапальної прозапальної ланки цитокінів до експресії МСР-1 макрофагами [25]. Наявність ЦД 2 типу негативно впливає на стан маркеру фіброзу МСР_1, що має негативний вплив на перебіг ХСН при ІХС.

Наступним етапом дослідження було визначення параметрів системи фіброзу-антифіброзу у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу згідно швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).

Пацієнти даної когорти були поділені на дві підгрупи: 1-а підгрупа складається з 58 осіб, в яких ШКФ коливається у межах 60_89 мл/хв/1,73м²; 2-а - з 22 осіб, в яких ШКФ становить < 59 мл/хв/1,73м². Дані представлені у таблиці 3.3, на рис 3.4.

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено вірогідне зростання концентрації МСР-1 за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² при зіставленні з пацієнтами без ЦД 2 типу (різниці між групами вірогідні, p<0,05). Порівняльний аналіз рівнів досліджуваного фактора у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу згідно ШКФ показує, що при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² МСР-1 вірогідно підвищується порівняно із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² на 23,86 % (p<0,05).

Отриманні дані свідчать, що зростання ознак ниркової дисфункції супроводжується надмірною активністю фібротичного фактора МСР-1, що більш виразно проявляється при зменшенні ШКФ < 59 мл/хв/1,73м².

Таблиця 3.3

Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 та матриксної металопротеїнази-9 у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю при ішемічній хворобі серця із супутнім цукровим діабетом 2 типу залежно від рівня швидкості клубочкової фільтрації (M±m)

Показник, одиниці вимірювання	ХСН при ІХС та ЦД 2 типу	ХСН при ІХС без ЦД 2 типу, (n=40)
	ШКФ > 60 мл/хв/1,73 м2 (n=33)	ШКФ < 59 мл/хв/1,73 м2 (n=32)
МСР-1, пг/мл	102,1 ± 2,1

Подобные документы

• Діастолічна функція серця у хворих на цукровий діабет 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічної терапії

  Вплив ступеня компенсації діабету та способу корекції вуглеводного обміну на виразність і частоту ДД міокарда у хворих із цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця. Вплив метаболічних препаратів на діастолічну функцію серця.
  
  автореферат [32,9 K], добавлен 12.03.2009
  

• Запалення, ендотеліальна дисфункція, інсулінорезистентність та лікування при хронічній серцевій недостатності у літніх хворих

  Серцева недостатність як найбільш поширене захворювання серцево-судинної системи. Фактори прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих похилого і старечого віку. Підвищення ефективності медикаментозного лікування з використанням симвастатину.
  
  автореферат [143,2 K], добавлен 12.03.2009
  

• Особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу

  Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
  
  автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009
  

• Застосування озонотерапії в комплексному лікуванні хворих з мітральними вадами серця ревматичної етіології

  Хронічна ревматична хвороба серця з високою частотою формування клапанних вад серця та розвитком хронічної серцевої недостатності. Ревматизм як етіологічний фактор набутих вад серця. Стан серцево-судинної системи у хворих з мітральними вадами серця.
  
  автореферат [56,7 K], добавлен 14.03.2009
  

• Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

  Закономірності розвитку уражень АНС при цукровому діабеті. Методи ранньої діагностики, патогенетично-обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на цукровий діабет 1 типу. Лікування сірковмісними препаратами та вплив їх на перебіг хвороби.
  
  автореферат [147,5 K], добавлен 17.02.2009
  

• Особливості вуглеводного метаболізму та кисневого бюджету головного мозку у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом та його патогенетична інтенсивна терапія

  Особливості загального стану організму на основі дослідження системної гемодинаміки, дихання та функції нирок у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом в умовах стандартної терапії та при застосуванні у комплексі реамберину. Зміни кисневого бюджету.
  
  автореферат [65,7 K], добавлен 06.04.2009
  

• Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця

  Гіпертонічна та ішемічна хвороби. Застосування антигіпертензивних препаратів, які мають органопротекторні та ендотеліопротекторні властивості. Особливості дисфункції ендотелію, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу.
  
  автореферат [155,5 K], добавлен 09.03.2009
  

• Особливості міокардіальної, ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії при ішемічній хворобі серця з постінфарктним кардіосклерозом у поєднанні з гіпертонічною хворобою та ефективність стандартної двохрічної терапії

  Типи ремоделювання серця і функціональний стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, систолічна, діастолічна, ендотеліальну функцію у хворих на ішемічну хворобу серця у постінфарктному періоді ускладнених аневризмою серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.
  
  автореферат [33,2 K], добавлен 09.04.2009
  

• Фізична реабілітація при ішемічній хворобі серця на диспансерному етапі

  Характеристика ішемічної хвороби серця. Основи методики занять фізичними вправами при реабілітації хворих серцево-судинними захворюваннями. Тривалі фізичні тренування хворих хронічною хворобою серця. Безпека тренувань і методи лікарського контролю.
  
  курсовая работа [43,8 K], добавлен 07.02.2009
  

• Клiнiко-патогенетичне значення змін експiратiв при хронічній ревматичній хворобі серця

  Виділення з респіраторною вологою ліпідів і лiпопротеїдiв. Ефективність лікування хворих на ХРХС залежно від статі і віку пацієнтів та характеру пороку серця. Вплив початкових параметрів експiратiв на подальші результати лікування хворих на ХРХС.
  
  автореферат [27,8 K], добавлен 21.03.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам