Оптимізація діагностики та лікування імунозапальних та профібротичних порушень при хронічній серцевій недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу

0,129±0,02

0,122±0,012

0,102±0,014

0,97±0,023

ШКФ, мл/хв/1,73м²

До лікування

Після лікуваня

55,13 ± 8,4

58,1±5,7

53,9 ±9,07

59,81±6,4

в₂_МГ,

мкг/мл

До лікування

Після лікуваня

0,382 ± 0,11

0,302±0,1*

0,259 ± 0,018

0,179±0,05*

Альбумін сечі,

мг/л

До лікування

Після лікуваня

3,38 ± 0,56

3,22±0,14*

3,18 ± 0,56

3,22±0,14*

ІЛ-1в, пг/мл

До лікування

Після лікуваня

58,7±5,8

49,2±3,8*

47,9±3,4

36,2±5,8*

ІЛ-10, пг/мл

До лікування

Після лікуваня

38,1±0,68

29,2±0,67

39,5±2,6**

27,2±2,5

МСР-1, пг/мл

До лікування

Після лікуваня

126,1±0,1

113,7±0,05*

105,1 ± 3,9

91,4± 2,8*

ММР-9, пг/мл

До лікування

Після лікуваня

118,1±3,7

110,5±2,3*

84,8±3,9*

77,4±1,8*

Примітка : *- р< 0,05 при співставленні з даними до лікування

Таким чином, використання в-адреноблокаторів у складі стандартної терапії супроводжується позитивною динамікою параметрів функціонального стану нирок за рахунок як канальцевої, так і клубочкової функції, що більш виразно виявляються у вигляді нормалізації канальцевої функції нирок. Зменшення рівнів ІЛ-1в і МСР-1 свідчить про зниження імунозапальної та профібротичної активності, що більш виразно проявляється на тлі стандартної терапії із залученням карведілолу.

Для виявлення факторів, які незалежним чином впливають на розвиток ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, нами проведений регресійний аналіз.

Найбільш валідним прогностичним фактором є МСР-1 (beta=-0,663, р=0,00001), що дозволяє використовувати його в якості предиктору розвитка ХСН при ІХС та ЦД 2 типу.

Оцінено предикторну інформативність цитокінів щодо прогресування ХСН у хворих на ІХС та ЦД 2 типу. Найбільш валідним прогностичним фактором є ІЛ-1в (beta=-0,633, р=0,00001), дещо меншою силою володіє ІЛ-10 (beta=-0,544, р=0,00001), що дозволяє використовувати їх в якості предикторів прогресування ознак серцевої декомпенсації.

Метою наступного фрагменту дослідження є побудова моделі, що дозволяє прогнозувати зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу.

Найбільш придатним для вирішення поставленої задачі є метод логістичної регресії. Для дихотомічної логістичної регресії прогнозована змінна має лише два значення: «1» - подія відбулася та «0» - у супротивному випадку. Результат підрахунку при проведенні прогнозу попадає в інтервал 0 - 1 і може бути інтерпретований, як імовірність прогнозованої події. Такі властивості регресійного рівняння забезпечуються застосуванням наступного регресійного рівняння (логіт-перетворення):

де P - імовірність того, що відбудеться подія, що прогнозується; e - основа натуральних логарифмів 2,71; у - стандартне рівняння лінійної регресії: у= x₁*k₁*+ x₂*k₂+ … + x_n*k_n+с, де у - величина залежної змінної, x_i - значення незалежних змінних, k_i - коефіцієнти при незалежних змінних, с - константа.

Кожний з коефіцієнтів пропорційний внеску незалежної змінної у прогнозований показник. Використовується метод покрокової регресії, що дозволяє включати у модель лише предиктори із суттєвим внеском у прогноз.

Відносний внесок окремих предикторів виражається величиною статистики (WaldChi-Square).

Після відсівання менш значущих предикторів отриманий наступний набір з 4 змінних для пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу: ІЛ-1в, ІЛ-10, альбумін сечі, в₂_МГ. Логістична модель, що включає наведені показники дозволяє прогнозувати розвиток серцево-судинних ускладнень з чутливістю 85 % і специфічністю 88 %. Сумарно помилковий прогноз зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² складає лише 12 %. Отже, серед усіх показників, що вивчаються, найбільшу чутливість у прогнозуванні зниження ШКФ менше 50 мл/хв/1,73м² мають ІЛ-1в ІЛ-10, альбумін сечі, в₂_МГ, тому ми можемо стверджувати, що ці показники є маркерами прогресування ниркової дисфункції у хворих з ХСН при ІХС у поєднання із ЦД 2 типу.

Розрахунок імовірності зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² визначається за наступною формулою:

Ризик зниження ШКФ менше 50 мл/хв/1,73м² = 1/(1+Exp(-Y)),

де Y = 0,259Чальбумін сечі+1,659Ч ІЛ-10-0,211Ч ІЛ-1в-19,995* в₂_МГ -1,002.

Представлена модель виявила високу предикторну інформативність, що надає змогу використовувати її для прогнозу зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² у хворих з хСН при ІХС та ЦД 2 типу у закладах охорони здоровґя.

УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Серцево-судинні захворювання є однією з найважливіших проблем охорони здоров'я всіх розвинутих країн світу, їх характеризує широке поширення, підвищення рівню інвалідизації та смертності хворих. Незважаючи на достатній прогрес у вивченні патогенезу, клініки, діагностики та лікування, хронічна серцева недостатність залишається найпоширенішим захворюванням із численними ускладненнями як в Україні, так і в усьому світі.

Наявність супутньої патології істотним чином впливає на перебіг ХСН. Найчастіше ХСН ускладнюється цукровим діабетом. Вивчення механізмів розвитку ЦД та його судинних ускладнень у хворих на ХСН залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини, тому що коморбідність цих патологій має спільний патогенетичний зв'язок і потенціює кардіоваскулярний ризик .

Хронічна серцева недостатність відноситься до числа найбільш поширених ускладнень серцево-судинних захворювань. Відомо, що при ХСН уражаються різні органи і тканини, що призводить до порушення їх функцій, часом настільки значного, що стає безпосередньою причиною смерті хворих. Одними з таких органів-мішеней є нирки. Двосторонньо направлені взаємини серце - нирки, при яких патофізіологічне порушення в одному з органів може призводити до дисфункції іншого, визначені поняттям «кардіоренальний синдром» (КРС) .

На сучасному етапі важлива роль відводиться змінам функціонування системи профібротичних та антифібротичних маркерів у хворих на ЦД.

Важлива роль відводиться підвищенню синтезу молекули адгезії та хемокінів, до яких відносять моноцитарнийхемоатрактантний протеїн-1 (МСР-1).У процесі деградації позаклітинного матриксу приймають участь матричні протеїнази, а саме матрична металопротеїназа-9. ММР-9 бере участь у процесах запалення, ремоделювання тканини і репарації, мобілізації матрикс-зв'язаних чинників росту і процесингуцитокінів.

Згідно результатів наших досліджень у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено підвищення рівню фібротичного фактора МСР-1 на 23 % (р<0,05) і показника антифіброзу ММР-9 - на 11,62 % (р<0,05) при зіставленні з пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. На сучасному етапі зацікавленість вчених привертає участь системи фіброзу-фібролізу в патологічних процесах у нирках.

Моноцитарний хемоатрактантний протеїн-1 (МСР-1) - як фібротичний маркер - бере активну участь у механізмах розвитку атеросклероза, ЦД 2 типу, серцево-судинної недостатності.

Tesch G.H. та співавт. показали домінантну експресію МСР-1 тубулярними, а не гломерулярними клітинами, що сприяє тубулярним пошкодженням, а також вплив МСР-1 на зростання числа активованих макрофагів поблизу канальцевих епітеліальних клітин з їх наступною деструкцією при нефритах. Екскреція із сечею МСР-1 тісно пов'язана з вираженістю запальної клітинної інфільтрації інтерстиція у хворих з високоактивними протеїнуричними формами хронічного гломерулонефриту. МСР-1 розглядається як індикатор тубулоінтерстиціального ураження нирок у пацієнтів з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу. Зацікавленність дослідників привертає увагу ММР-9, як антифібротичний маркер, у розвитку кардіоренальних порушень у хворих на ЦД 2 типу. В експериментальній роботі продемонстровано роль ММР-9 у розвитку нефросклероза. У дослідженні зі штучно створеною стійкою гіпертензією було показано патологічне накопичення позаклітинного матриксу за рахунок колагенів I та III типу, а також збільшення екскреції ІЛ-1в, ММР-9. Активація MMP-9 запускалася при пригніченні вивільнення оксиду азоту безпосередньо в нирковій тканині, а саме у кортикальному шарі.

Представляє інтерес аналіз динаміки маркерів фіброзу і антифіброзу в хворих на ХСН різного функціонального класу при ІХС із супутнім ЦД та без нього. У хворих на ХСН при ІХС із ЦД 2 типу, а також у хворих на ХСН без ЦД 2 типу виявлено вірогідне зростання концентрації МСР-1 пропорційно тяжкості серцевої декомпенсації. Так, у хворих з ІІІ ФК ХСН при ІХС та ЦД 2 типу рівень МСР-1 був вище, ніж у хворих з ХСН ІІ ФК на 10,32 % (різниці вірогідні, р<0,05). У групі порівняння, що представлена пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД, також знайдено підвищення рівню МСР-1 у хворих з ХСН ІІІ ФК порівняно з ІІ ФК на 13,3 % (відмінності вірогідні, р<0,05).

Аналіз динаміки антифібротичного маркеру ММР-9 показав, що у хворих з ХСН ІІІ ФК при ІХС без ЦД 2 типу порівняно з пацієнтами ІІ ФК знайдено зростання даного маркера на 6,37 % (р<0,05). На відміну від пацієнтів без ЦД 2 типу, у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу спостерігається тенденція до зростання ММР-9 пропорційно тяжкості серцевої компенсації, що не досягає рівню вірогідності (р=0,05).

Аналіз концентрації вищезазначених показників у сироватці крові було проведено у хворих на ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу та без нього за наявності однакового функціонального класу ХСН.

У хворих з однаковим ФК ХСН за умов поєднаного перебігу ІХС та ЦД 2 типу визначається вірогідне збільшення рівню маркера фіброзу МСР-1, у порівнянні з хворими без ЦД 2 типу (p<0,05 в обох випадках). Що стосується антифібротичної активності, у хворих з ІІ ФК ХСН при ІХС і ЦД 2 типу концентрація ММР-9 вірогідно зростає порівняно з пацієнтами з ІІ ФК ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. За наявності ІІІ ФК ХСН у хворих на ІХС із ЦД 2 типу рівень ММР-9 був нижче при ІІІ ФК, ніж у хворих на ІХС без ЦД 2 типу з ІІІ ФК ХСН.

Отримані результати свідчать про те, що у пацієнтів з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу надмірна концентрація МСР-1 як маркера фіброзу при прогресуванні ознак серцевої декомпенсації стримується пропорційним зростанням індикатора фібролізу ММР-9, що свідчить на користь адаптаційних реакцій у даної категорії хворих. У хворих на ХСН з поєднаним перебігом ІХС і ЦД 2 типу на етапі ІІ ФК спостерігається зростання рівню маркера фібролізу ММР-9 у відповідь на високу концентрацію фібротичного показнику МСР-1, а прогресування ознак серцевої декомпенсації супроводжується виснаженням адаптаційних антифібротичних реакцій, спрямованих на подолання надмірної фібротичної агресії.

З метою аналізу наявності та характеру звґязків між показниками використано кореляції. У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено прямий зв'язок між МСР-1 та сумарним ФК ХСН (r=0,51, р<0,05).

Також виявлено сильний за силою зв'язок МСР-1 з медіатором системи антифіброзу ММР-9 (r=0,73, р<0,05), що приймає участь в каскаді механізмів результатом яких є склероз інтерстицію.

У хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу також знайдено прямий кореляційний зв'язок між МСР-1 та ФК ХСН (r=0,29, р<0,05), проте порівняно з пацієнтами з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу сила зв'язків виявляється меншою: якщо при ЦД 2 типу зв'язок був середньої сили, то без ЦД 2 типу зв'язок набуває слабкої сили.

Отриманні дані свідчать на користь негативного внеску наявності метаболічних порушень у вигляді ЦД 2 типу на активність процесів фіброзу за рахунок МСР-1.

Тобто наявність ЦД 2 типу в хворих на ХСН при ІХС асоціюється з підвищенням маркерів фіброзу, представлених МСР-1, і супроводжується зростанням ознак серцевої декомпенсації. Отриманні результати не суперечать даним світової медичної літератури. У роботі співавторів вказується про залучення імунозапальної прозапальної ланки цитокінів до експресії МСР-1 макрофагами. Наявність ЦД 2 типу негативно впливає на стан маркеру фіброзу МСР_1, що має негативний вплив на перебіг ХСН при ІХС.

Наступним етапом дослідження було визначення параметрів системи фіброзу-антифіброзу у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу згідно швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).

Пацієнти даної когорти були поділені на дві підгрупи: 1-а підгрупа складається з 58 осіб, в яких ШКФ коливається у межах 60_89 мл/хв/1,73м²; 2-а - з 22 осіб, в яких ШКФ становить < 59 мл/хв/1,73м².

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу знайдено вірогідне зростання концентрації МСР-1 за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² при зіставленні з пацієнтами без ЦД 2 типу (різниці між групами вірогідні, p<0,05). Порівняльний аналіз рівнів досліджуваного фактора у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу згідно ШКФ показує, що при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² МСР-1 вірогідно підвищується порівняно із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² на 23,86 % (p<0,05).

Отриманні дані свідчать, що зростання ознак ниркової дисфункції супроводжується надмірною активністю фібротичного фактора МСР-1, що більш виразно проявляється при зменшенні ШКФ < 59 мл/хв/1,73м².

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² і за наявності ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² виявлено вірогідне зростання ММР-9 порівнянно з хворими без ЦД 2 типу (відмінності між групами вірогідні, p<0,05). Однак порівняння рівню ММР-9 у пацієнтів при ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² показує тенденцію до зростання, що не досягає рівню вірогідності (р>0,05). Тобто за наявності ШКФ >60 мл/хв/1,73м² гіперактивація ММР-9 є стримуючим фактором негативного впливу фіброзу за рахунок МСР-1 на функціональний стан нирок, а збережена ниркова функція асоціюється з високим рівнем ММР-9. Подальше зростання ниркової дисфункції характеризується пропорційним збільшенням МСР-1 за відсутності такого у ММР-9, що свідчить про дисбаланс фіброзу і фібролізу при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м².

Залученність МСР-1 у процеси тубулоінтерстиціального ураження привертає увагу дослідників на сучасному етапі. Так за данними рівень МСР-1 підвищувався у хворих з хронічною хворобою нирок. Виявлена активність маркерів фіброзу, що перевищує активність антифібротичних факторів, призводить до збільшення інтерстицію ниркової паренхими і, як наслідок, зменшує масу діючих нефронів і ШКФ, що є основою прогресування ХСН у хворих на ІХС та ЦД 2 типу.

Тобто прогресування ХСН у хворих на ІХС та ЦД 2 типу асоціюється з пропорційним підвищенням фібротичного маркеру МСР-1, а також супроводжує зниження функціонального стану нирок шляхом зниження швидкості клубочкової фільтрації, що свідчить про його участь у тубулоінтерстиціальному ураженні нирок. Високі рівні ММР-9 у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², вказують на залучення адаптаційних компенсаторних механізмів на цьому етапі, спрямованих на нівелювання фібротичної агресії. Зниження ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² не супроводжується подальшим зростанням активності антифібротичного фактору, що за умов гіперактивності МСР-1, що свідчить про виснаження адаптаційних механізмів фібролізу, результатом чого є запуск каскаду реакцій щодо прогресування склерозу інтерстицію.

У хворих з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу спостерігається вірогідне зростання прозапального ІЛ-1в на 23,7 % та зниження протизапального ІЛ-10 на 37 % порівняно з хворими без ЦД 2 типу.

Наступним етапом дослідження було визначення маркерів імунозапалення у хворих з ІХС та ЦД 2 типу згідно ФК ХСН. Результати представлено у табл. 4.2.

Рівень прозапального цитокіну ІЛ-1в у хворих з ІХС та ЦД 2 типу з ІІІ ФК був вище на 9,68 % (р<0,05), ніж при ІІ ФК.

Що стосується протизапальної цитокінової ланки, у хворих на ХСН ІІІ ФК при ІХС і ЦД 2 типу рівень ІЛ-10 був нижче на 74 % (р<0,05), ніж у хворих з ІІ ФК. У пацієнтів при ІХС без ЦД рівень досліджуваного показника був вище на 19 % (р<0,05) при ІІІ ФК ХСН, ніж у хворих з ІІ ФК.

Порівняння рівнів маркерів імунного запалення у пацієнтів однакового ФК ХСН при ІХС залежно від наявності або відсутності ЦД 2 типу показує присутність змін, що проявлялися у вірогідному зростанні ІЛ-1в (р<0,05) і зниженні ІЛ-10 (р<0,05) за наявності ЦД 2 типу.

З метою аналізу наявності та характеру зв'язків імунозапалення використовували кореляції. У пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу виявляється прямий зв'язок між ІЛ-1в і сумарним ФК ХСН (r=0,42; р<0,05), зворотний зв'язок між ІЛ-10 і ФК ХСН (r= -0,39; р<0,05).

У хворих з ХСН при ІХС із ЦД 2 типу отримано відмінності згідно спрямованості зв'язків між маркерами імунозапалення і сумарного ФК ХСН, порівняно з хворими без ЦД 2 типу. У даної когорти хворих визначаються прямі зв'язки між ІЛ-1в і сумарним ФК ХСН (r=0,51; р<0,05) та ІЛ_10 і сумарним ФК ХСН (r=0,49; р<0,05).

Тобто наявність ЦД 2 типу у хворих на ХСН при ІХС асоціюється з підвищенням імунозапальної активності, що супроводжується зростанням ознак серцевої декомпенсації. Отриманні результати не суперечать даним світової медичної літератури. Наявність ЦД 2 типу негативно впливає на стан маркерів імунозапалення за рахунок надмірної активності прозапальної цитокінової ланки, представленої ІЛ-1в, в умовах високої активності МСР-1, що має сінергічний негативний вплив на перебіг ХСН при ІХС.

Наступним етапом дослідження було визначення цитокінемії у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу згідно рівня ШКФ. Пацієнти з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу поділені на дві підгрупи: 1-а підгрупа складається з 58 осіб, в яких ШКФ коливається у межах 60_89 мл/хв/1,73м²; 2-а підгрупа - з 22 осіб, в яких ШКФ становить < 59 мл/хв/1,73м².

Аналіз маркерів імунозапалення показав, що у хворих другої підгрупи спостерігається вірогідне зростання ІЛ-1в порівняно з хворими першої підгрупи, а рівень ІЛ-10 вірогідно знижується при зіставленні з першою підгрупою.

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² супроводжується зростанням прозапального ІЛ-1в на 7,19 % (р<0,05) і зниженням протизапального ІЛ_10 на 9,1 % (р<0,05) порівняно з групою зіставлення, представленою пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. При зниженні ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу спостерігається зростання прозапального ІЛ-1в на 24,65 % (р<0,05) і зниження ІЛ-10 на 12,63 % (р<0,05) порівняно з групою зіставлення, представленою пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу.

У хворих на ХСН при ІХС та ЦД 2 типу із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² порівняно з пацієнтами із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² спостерігається зниження протизапальної цитокінової ланки, представленої ІЛ-10, на 71,56 % (р<0,05) і зростання прозапальної ланки цитокінів, представленої ІЛ-1в, на 19,23 % (р<0,05). Тобто прогресування ХСН при ІХС та ЦД 2 типу супроводжується надмірною прозапальною цитокіноагресією за рахунок ІЛ_1в за умов виснаження адаптаційних протизапальних механізмів, що представлені ІЛ-10.

Наступним етапом є дослідження рівнів маркерів імунозапалення у хворих з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу з урахуванням гендерних особливостей.

Так рівень ІЛ-1в у жінок на 9,87 % вище (р<0,05), ніж у чоловіків. Що стосується концентрації ІЛ-10, який є представником протизапальної ланки цитокінового статусу, не виявляється вірогідних змін в залежності від гендерних особливостей (р>0,05). Вищезазначені результати свідчать про те, що у жінок при ХСН на тлі ІХС та ЦД 2 типу виявляється більш висока активність прозапальної цитокінової ланки, що представлена ІЛ-1в.

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу також проведено дослідження динаміки рівнів цитокінів з урахуванням віку хворих.

У хворих похилого віку з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу рівень ІЛ-1в вірогідно вищий на 10,02 % (р<0,05) порівнянно із хворими середнього віком. Концентрація ІЛ-10 вірогідно не відрізняється у досліджуваних групах (р>0,05). Результати дослідження свідчать про те, що у хворих з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу зі збільшенням віку спостерігається зростання активності цитокінів за рахунок прозапального ІЛ-1в. Данний факт може бути повґязанний з участю ІЛ-1в у розвитку атеросклеротичного ураження судин, прогресування якого відбувається з віком.

Таке припущення підтверджується отриманими кореляціями. Так у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу середнього віку знайдений прямий кореляційний зв'язкок між ІЛ-1в та віком (r = 0,43; p<0,05), а у хворих тієї ж групи похилого віку - між ІЛ-1в та віком (r = 0,71; p<0,05). Звертає на себе той факт, що у хворих похилого віку зростає сила кореляційного зв'язку і зв'язок набуває сильної сили.

Таким чином, у дослідженні цитокінового статусу виявлено зростання активності прозапальної цитокінової ланки, представленої ІЛ-1в паралельно до збільшення віку хворих з ХСН при ІХС із супутнім ЦД 2 типу. Прогресування ХСН при ІХС та ЦД 2 типу супроводжується надмірною прозапальною цитокіноагресією за рахунок ІЛ_1в за умов виснаження адаптаційних протизапальних механізмів, що представлені ІЛ-10, що особливо виразно проявляється у когорті хворих зі зниженням ШКФ<59 мл/хв.

Аналіз стану вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих з ХСН при ІХС за наявності або відсутності супутнього ЦД 2 типу показало присутність відмінностей. У групі хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, порівняно з групою хворих без ЦД 2 типу, мало місце вірогідне підвищення рівню глюкози на 46,39 % (р<0,001),загального холестерину - на 2,08 % (р<0,05), ЛПДНЩ - на 22,9 % (р<0,001), ЛПНЩ на 5,15 % (р<0,05), тригліцеридів - на 27,48% (р<0,001), коефіцієнту атерогенності - на 8,15 % (р<0,001) й зниження ЛПВЩ - на 5,14 % (р<0,05).

Ці дані свідчать про те, що ЦД 2 типу в хворих з ХСН при ІХС поєднується з порушенням ліпідного обміну атерогенного характеру.

Наступним етапом дослідження є визначення функціонального стану нирок у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу порівнянно з пацієнтами без ЦД 2 типу.

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, а також без ЦД 2 типу рівень креатиніну був вірогідно вище на 20,9 % і 17,5 %, а ШКФ - достовірно нижче порівняно з контрольною групою на 33,61 % і 20,9 %, (р<0,05) відповідно. Що стосується параметрів канальцевої функції, рівень в₂_мікроглобуліну і альбуміну сечі вірогідно підвищується у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, а також без ЦД 2 типу при зіставленні з контрольною групою на 41,6 % і 8,69 %, на 76,7 % і 50,27 % (р<0,05) відповідно.

Аналіз функціонального стану нирок у досліджених пацієнтів показав, що ШКФ вірогідно знижувався, а рівень креатиніну вірогідно зростав у хворих на ІХС із ЦД 2 типу при зіставленні з хворими без ЦД 2 типу, рівні альбуміну сечі і в₂-мікроглобуліну вірогідно зростали на 35,6 % і 38,46 % (р<0,05) відповідно.

За показниками креатиніну, в₂_МГ і альбуміну сечі виявлено вірогідне зростання рівнів досліджуваних параметрів при переході ІІ ФК до ІІІ ФК ХСН у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу (відмінності вірогідні, р<0,05). Показник ШКФ виявив тенденцію до зниження, що не досягала рівня вірогідності. Аналіз вищезазначених показників у пацієнтів за наявності ЦД 2 типу при порівнянні з пацієнтами без ЦД 2 типу показує, що рівень креатиніну, в₂_МГ і альбуміну сечі були вірогідно вищими, а ШКФ - нижче у хворих із діабетичним ураженням нирок.

Порівняння показників креатиніну сировитки крові, альбуміну сечі, в₂_МГ показало, що рівень даних маркерів був вище у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, а також без ЦД 2 типу при зіставленні з групою контролю (відмінності вірогідні, р<0,05). За параметром ШКФ знайдено достовірні відмінності у вигляді його зниження при ХСН на тлі ІХС з ЦД 2 типу, а також без ЦД 2 типу при співставленні з групою контролю (відмінності вірогідні, р<0,05).

Знайдено прямий зв'язок між ФК ХСН і креатиніном (r=0,41; р<0,05), в₂_МГ (r=0,46; р<0,05 ), альбуміном сечі (r=0,39; р<0,05), зворотній зв'язок із ШКФ (r= -0,51; р<0,05).

Наступним етапом дослідження є аналіз динаміки маркерів функціонального стану нирок у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу залежно від рівня ШКФ. У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² і ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² спостерігається вірогідне зростання рівню креатиніну (р<0,05), зростання в₂_МГ і альбуміну сечі на 41,1 % і 50,6%, на 78,3 %, 85,2 % (відмінності вірогідні, р<0,05) відповідно при зіставленні з контрольною групою. Співставлення рівнів досліджуваних показників у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу з групою порівняння виявило достовірне зростання креатиніну, в₂_МГ і альбуміну сечі при відсутності ЦД 2 типу. Порівняння креатиніну, в₂_МГ і альбуміну сечі у хворих з ХСН при ІХС за наявності ЦД 2 типу з пацієнтами без ЦД 2 типу визначило вірогіднізміни у вигляді зростання досліджуваних факторів у когорті як з ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², так і ШКФ < 59 мл/хв/1,73м².

При зіставленні хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² отримано вірогідні відмінності у вигляді зростання креатиніну сироватки крові, в₂_МГ та альбуміну сечі в когорті пацієнтів з ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² (р<0,05).

З метою визначення наявності і характеру взаємозв'язків між параметрами функціонального стану нирок і маркерами фіброґенезу та фібролізу використано кореляції

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу виявлено прямий зв'язок між альбуміном сечі і ММР-9 (r=0,27, р<0,05), в₂_МГ і ММР-9 (r=0,29, р<0,05), альбуміном сечі і МСР-1 (r=0,54, р<0,05), в₂_МГ сечі і МСР-1 (r=0,67, р<0,05). Що стосується ШКФ, знайдено зворотній звґязок між ШКФ і ММР-9 (r= -0,29, р<0,05), ШКФ і МСР-1 (r= - 0,72, р<0,05).

Виявлені зв'язки свідчать про наростання активності фібротичних і антифібротичних факторів по мірі прогресування гломерулярної дисфункції нирок. Особливо слід зазначити роль МСР-1, який більш ніж у 5 разів підвищував ризик зниження фільтраційної функції нирок у хворих на ЦД 2 типу.

У нашій роботі залученість МСР-1 у процеси ренального пошкодження підтверджується його негативними кореляціями із ШКФ, що не суперечить даним світової медичної літератури. МСР-1 розглядається як індикатор ниркового пошкодження в осіб з нефропатією будь-якого генезу. Цей чинник є не лише задіяним в імунозапальних процесах, він безпосередньо здатний активувати резидентні ниркові клітки. Це, у свою чергу, викликає у відповідь запальні реакції з індукцією цитокінів і експресією молекул адгезії у нирках, що визначає новий аспект патогенетичного механізму прогресування хронічної хвороби нирок.

Привертає увагу той факт, що МСР-1 як маркер фіброзу виявляє середні і сильні за силою зв'язки з показниками функціонального стану нирок, а представник фібролізу ММР-9 - слабкі за силою зв'язки. Це надало змогу надалі провести аналіз зв'язків у групі хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу згідно рівня ШКФ. Так у пацієнтів з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² знайдено зворотній зв'язок середньої сили між МСР_1 і ШКФ (r=0,66; р<0,05), а при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² - прямий сильний зв'язок (r=0,79; р<0,05).

Що стосується антифібротичного фактору ММР-9, за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² визначається слабкий за силою зв'язок (r= 0,27, р<0,05), а у пацієнтів із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² зв'язок зменшується за силою і стає невірогідним (r=0,18, р>0,05).

Отримані результати підтверджують припущення, що висловлені нами раніше, про відсутність стримання зростаючої фібротичної активності системою фібролізу по мірі зростання ниркової дисфункції у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу. Збільшення ознак серцевої декомпенсації супроводжується прогресуванням ниркової дисфункції за рахунок як канальцевих, так і клубочкових уражень у цих хворих.

Представляє інтерес аналіз морфо-функціональних параметрів міокарда лівого шлуночка у хворих з ХСН при ІХС за наявності або відсутності ЦД 2 типу.

Дослідження морфо-функціонального стану міокарда у хворих з ХСН при ІХС залежно від наявності супутнього ЦД 2 типу при порівнянні з контрольною групою виявляє вірогідні відмінності. У хворих із ХСН при коморбідному перебігу ІХС і ЦД 2 типу КДО (р<0,05), КСО вищі на 23,3 % і 32,2 % відповідно (р<0,01) при зіставленні з групою контролю. За параметрами КДР і КСР також отримано різниці у вигляді вірогідного зростання на 12,6 % і 4,7 % (р<0,05) у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу порівняно з групою контролю. ТЗСЛШ, ТМШП відповідно зростають на 25 % і 23,4 % (р<0,01) у хворих з ХСН при ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу при зіставленні з групою контролю. Отримано вірогідні різниці за параметром ІММЛШ у хворих з ХСН і поєднаним перебігом ІХС і ЦД 2 типу у вигляді його зростання на 38,4 % (р<0,01) порівняно з контрольною групою. Що стосується показників діастолічної дисфункції, у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу показники Е/А, Е нижчі на 69,15 % і 25,7 % відповідно (р<0,01), а показник А вищий на 25,3 % (р<0,05) при зіставленні з контрольною групою. Знайдено зростання ІVRT у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу на 16,9 % (р<0,05) порівняно з контрольною групою. Що стосується ФВ, то у хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу вона нижче на 9,8 % (р<0,05) порівняно з групою контролю.

Зіставлення параметрів морфо-функціонального стану міокарду показує наявність вірогідних різниць за параметрами КДО, КСО, КДР, КСР на 17,1 %; 20,7 %; 9,09 % та 5,8 % (р<0,05) відповідно у вигляді їх зростання у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу при зіставленні з контрольною групою.

ТЗСЛШ і ТМШП вірогідно вищі у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу на 18,1 % і 15,8 % (р<0,05) порівняно з групою контролю. Отримано вірогідне зростання ІММЛШ у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу порівняно з контрольною групою на 26,8 % (р<0,05). Одночасно між групою хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу і контрольною групою визначаються відмінності показників трансмітрального кровотоку, знайдено більш високе значення А, ІVRT на 24,13 % і 9,62 % (р<0,05), а також більш низьке значення за параметрами Е/А, Е на 24,5 % і 12,7 % (р<0,05). Що стосується ФВ, то у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу вона нижче на 9,4 % (р<0,05) порівняно з групою контролю. Отримані результати свідчать на користь більш виразних порушень морфо-функціональних показників міокарда ЛШ за наявності ЦД 2 типу в хворих з ХСН коронарогенного ґенезу у вигляді зростання товщини міокарду ЛШ, що свідчить про більшу ступінь гіпертрофії одночасно зі зростанням розмірів порожнини ЛШ і ознак діастолічної дисфункції. Отримані результати обумовлюють необхідність проаналізувати типи ремоделювання ЛШ у пацієнтів порівнюваних груп. Аналіз частоти гіпертрофії ЛШ показує, що у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу частота гіпертрофії ЛШ складає 92 %, а у хворих з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу - 84 %, що свідчить про більшу поширеність гіпертрофії ЛШ за наявності метаболічних розладів, а саме - порушень вуглеводного обміну. При чому концентричний тип гіпертрофії ЛШ виявлено у 69 % хворих з ХСН при ІХС і ЦД 2 типу, а ексцентричний тип гіпертрофії ЛШ мають 31 %. Що стосується пацієнтів з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу, концентрична гіпертрофія діагностована у 78 %, а ексцентрична гіпертрофія - у 22 %. Тобто за наявності ЦД 2 типу спостерігається зростання відсотку хворих з гемодинамічно невигідним типом ремоделювання ЛШ - ексцентричною гіпертрофією.

Порівняння структурно-функціональних параметрів ЛШ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу при зіставленні з хворими без ЦД 2 типу виявляє вірогідні відмінності у вигляді зростання КДО, КСО на 7,5 % і 15,7 %, (р<0,05), КДР, КСР на 2,64 % і 5,26 % (р<0,05), а також ТЗЛШ, ТМШП на 8,3 % і 9,09 % (р<0,05). Знайдено вірогідне збільшення ІММЛШ у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу порівняно з хворими без ЦД 2 типу. Що стосується параметрів діастолічної дисфункції, показник Е/А у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу вище на 35,8 % (р<0,01), а показник Е нижче на 11,3 % (р<0,05) при зіставленні з групою порівняння, що представлена пацієнтами з ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. За параметрами А, ІVRT вірогідних змін не знайдено (р>0,05). У порівнюваних групах знайдено практично однакові показники ФВ (р>0,05).

Співвідношення параметрів кардіогемодинаміки у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² та ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² з групою контролю показало наявність вірогідних різниць. Так у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 та ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² КДО, КСО, КДР, КСР, ТЗСЛШ і ІММЛШ були вірогідно вище на 15,53 % (р<0,05), 15,76 % (р<0,05), 9,8 % (р<0,05), 10,02 % (р<0,05), 8,9 % (р<0,05), 9,3 % (р<0,05) та 13,2 % (р<0,05), 13,8 % (р<0,05), 4,05 % (р<0,05), 4,75 % (р<0,05), 7,6 % (р<0,05), 7,95 % (р<0,05) відповідно при зіставленні з групою контролю. За показником ФВ виявлено тенденцію до зниження, що не досягає рівню вірогідності (р>0,05). Рівень ТМШП був вірогідно нижче у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² та ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² порівняно з групою контролю (р<0,05). За показниками, які характеризують діастолічну дисфункцію також знайдено зміни у вигляді вірогідного зниження показників Е, Е/А (р<0,05) та вірогідного зростання А, ІVRT (р<0,05), що особливо виразно виявляється у пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ < 59 мл/хв/1,73м².

Зіставлення параметрів кардіогемодинаміки хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу порівнянно з пацієнтами без ЦД 2 типу показало, що у хворих за наявності ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² КДО вірогідно вище на 7,5 % (р<0,05), а у хворих із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² є відповідним такому в групі порівняння. Що стосується КСО, він вірогідно не відрізняється від групи зіставлення, такі данні отримано і для ФВ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу як при ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² так і ШКФ < 59 мл/хв/1,73м². Дослідження параметра КСР показує вірогідне його зростання при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м², при зіставленні групи хворих із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² даний показник вірогідно не відрізняється від групи порівняння. Аналогічні результати знайдено стосовно параметра КДР, який вірогідно вище на 2,64 % (р<0,05) у хворих з ХСН при коморбідному перебігу ІХС і ЦД 2 типу із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м², у пацієнтів із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² відповідає такому в групі зіставлення. Знайдено зростання ТЗСЛШ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу як із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², так і ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² (р<0,05) порівняно з групою контролю, представленою пацієнтами ХСН при ІХС без ЦД 2 типу. Що стосується ТМШП, вона також вище у групі хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу як із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², так із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² на 1,31 % і на 7,69 % (р<0,05, р<0,05) відповідно при зіставлені з групою порівняння. Виразні зміни отримано за ІММЛШ, який у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу вище при зіставленні з пацієнтами групи порівняння. Одночасно у групах із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² та ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² порівняно з групою зіставлення визначаються відмінності показників, що характеризують трансмітральний кровоток. У пацієнтів із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² визначаються більш низькі значення Е, Е/А на 8,9 % (р<0,05) і на 2,4 % (р<0,05) відповідно. За параметрами А, ІVRT відмінностей не виявлено.

Таким чином, у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу спостерігається чітка тенденція, де більш виразні кількісні ознаки гіпертрофії ЛШ, а також порушення його діастолічної функції асоціюються зі зниженням клубочкової функції нирок.

Наступним етапом дослідження було співвідношення структурно-функціональних показників ЛШ у хворих з при ІХС та ЦД 2 типу в залежності від рівня ШКФ. У хворих із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² порівняно з пацієнтами, які мають ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², знайдено вірогідне зростання КДО на 15,53 % (р<0,05), КСО на 9,8 % (р<0,01), КДР на 8,9 % (р<0,05), КСР на 13,2 % (р<0,05) та зниження ІММЛШ на 7,6 % (р<0,05), ТЗЛСШ на 4,5 % (р<0,05), ТМШП на 7,6 % (р<0,05). Спостерігається тенденція до зниження ФВ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² порівняно із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² (р=0,05). Одночасно серед показників діастолічної дисфункції виявляються більш високі значення піку Е (р<0,05), А (р<0,05) і практично не відрізняється співвідношення Е/А і тривалість IVRT.

Таким чином, у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, перебіг захворювання в яких асоціюється з кардіоренальним синдромом, за наявності ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² у порівнянні з групою хворих із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² ,спостерігаються ознаки зростання розмірів і об'ємів порожнини ЛШ за наявності ознак гіпертрофії міокарда ексцентричного характеру, більш виразної систолічної та діастолічної дисфункції. Наявність ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу також характеризується вираженою гіпертрофією ЛШ, а характер кореляційних зв'язків вказує на її концентричний тип у цієї підгрупи хворих. За систолічною та діастолічною функцією вірогідних змін не відмічається (р>0,05).

Отримані зворотні кореляційні зв'язки між ШКФ й ІММЛШ (r= -0,49; р<0,05), КДО (r= -0,51; р<0,05), КСО (r= -0,43; р<0,05), а також прямий зв'язок з ТЗСЛШ (r=0,29; р<0,05) свідчать про зростання виразності гіпертрофії ЛШ, дилатацію порожнини ЛШ за умов стоншення стінки ЛШ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу.

Аналіз кореляційних зв'язків показав, що у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² зберігаються середні за силою зв'язки між ШКФ й ІММЛШ (r= -0,54; р<0,05), а з КДО, КСО стають слабкими за силою (r= -0,22; р<0,05 і r= -0,24; р<0,05 відповідно). Між ШКФ і ТЗСЛШ у цієї групи хворих за наявності ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² також отримано зворотній зв'язок (r= _0,34; р<0,05). Тобто при ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу спостерігається концентричний тип гіпертрофії ЛШ.

У хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу за наявності ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² зберігаються середні за силою зв'язки між ШКФ та ІММЛШ (r= -0,6; р<0,05), а зв'язки з КДО, КСО набувають сильний характер (r= - 0,71; р<0,05) і (r= -0,74, р<0,05) відповідно. Також отримано прямий зв'язок середньої сили між ШКФ і ТЗСЛШ (r= 0,41; р<0,05).

Аналіз отриманих результатів показує, що при прогресуванні дисфункції нирок (за умов ШКФ < 59 мл/хв/1,73м²) у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу спостерігається ексцентричний тип ремоделювання ЛШ.

Знайдено зворотні зв'язки між МСР-1 і ІММЛШ (r= - 0,49; р<0,05), (r = - 0,52; р<0,05) у хворих з ХСН при ІХС на тлі ЦД 2 типу із ШКФ > 60 і ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² відповідно. Рівень МСР-1 негативно корелює з ФВ у хворих із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м², у той час як при ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² вірогідних зв'язків не виявлено. МСР-1 виявляє прямий зв'язок з Е/А (r= 0,38; р<0,05), Е (r= 0,41; р<0,05) при ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², також при ШКФ < 59 мл/хв/1,73м² виявлений аналогічний кореляційний зв'язок МСР-1 з Е/А і Е.

Тобто рівень ІММЛШ є пов'язаним з фібротичною активністю, визначеною шляхом оцінки МСР-1: чим сильніше стимуляція фіброзу, тим менше ІММЛШ, що, можливо, пов'язано із заміщенням м'язової тканини сполучною тканиною.

У хворих із ШКФ > 60 мл/хв/1,73м² знайдено прямий зв'язок між ММР-9 і ІММЛШ (r= 0,48; р<0,05). Що стосується хворих із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м², між ММР-9 і ІММЛШ вірогідних зв'язків не виявлено (рис. 6.6). ІММЛШ у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу стає залежним від активності як профібротичної, так і антифібротичної систем.

Тобто ММР-9 є фактором що стримує негативний вплив фіброзу на інотропні властивості ЛШ на етапі ШКФ > 60 мл/хв/1,73м². Знайдено прямі зв'язки між ММР-9 і КДО (r= 0,51; р<0,05), КДР (r= 0,49; р<0,05), тобто зростання активності ММР-9 асоціюється з процесами дилатації лівого шлуночка. У подальшому зростає активність МСР-1 як маркера фіброзу, що асоціюється зі зниженням ФВ ЛШ, внаслідок відсутності зростання ММР-9, як антифібротичного маркера, що стримує негативний вплив фіброзу.

Таким чином, у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу система фіброзу_антифіброзу на тлі зростаючої ниркової дисфункції впливає на процеси гіпертрофії ЛШ, за рахунок збалансованої активності фіброзу__антифіброзу на етапі ШКФ > 60 мл/хв/1,73м², а також дисбалансу процесів фіброґенезу і фібролізу в хворих із ШКФ < 59 мл/хв/1,73м², що асоціюється з ексцентричним типом ремоделювання, зниженням скоротливої здатності міокарда і прогресуванням діастолічної дисфункції.

Наступний етап дослідження присвячений вивченню впливу в-адреноблокаторів у складі стандартної терапії при лікуванні хворих з ХСН при ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу. Методом випадкової вибірки хворі були рандомізовані на підгрупи тих, які отримували стандартну терапію в поєднанні з карведілолом (1-а підгрупа) і небівололом (2-а підгрупа. Терапія ХСН при ІХС проводилася відповідно до стандартів Європейського товариства кардіологів, Асоціації кардіологів України та включала іАПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину II, в-адреноблокатори, діуретики (петлеві), антагоністи альдостерону, івабрадін, серцеві глікозиди (дігоксин), за показаннями - нітрати, антикоагулянти, кордарон.

Метою цього фрагменту дослідження є визначення ефекту як карведілолу, так і небівололу на імунозапальні й профібротичні маркери, параметри кардіогемодинаміки та показники функціонального стану нирок (креатинін, ШКФ, в₂_МГ, альбумін сечі) при лікуванні пацієнтів з ХСН при ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу.

На фоні прийому як карведілолу, так і небівололу спостерігається позитивна динаміка параметрів клінічного статусу у вигляді зниження відсотків хворих з ІІІ ФК ХСН на 17 % і 14 % (р<0,05, р<0,05) відповідно, ІІ ФК ХСН на 19 % і 14 % (р<0,05, р<0,05) відповідно. Також отримано збільшення дистанції тесту 6-хвилинної ходи на 21 % і 18 % (р<0,05, р<0,05) відповідно.

Сприятлива динаміка спостерігається стосовно параметрів морфо-функціонального стану лівого шлуночка. Так у хворих першої підгрупи, які приймали карведілол, спостерігається покращення скоротливої здатності міокарда, що характеризується зростанням ФВ на 10 % (р<0,05).

Що стосується хворих 2-ї підгрупи, які приймали небіволол, фракція викиду зростає на 7,2 % (р<0,05) при зіставленні з вихідними даними. Обидві схеми терапії виявляють позитивний вплив на показники діастолічної дисфункції, що асоціюється зі зниженням А на 4,2 % і 4,8 % (р<0,05), зростанням Е на 5,1 % і 5,4 % (р<0,05), Е/А на 4,7 % і 5,1 % (р<0,05) відповідно.

Знайдено зниження КДО, КДР на 3,5 % і 4,1 %, 3,8 % і 4,3 % (р<0,05) відповідно. Що стосується параметрів КСО і КСР, вони виявляють тенденцію до зниження, що не досягає рівню вірогідності, як у групі карведілолу, так і у групі небівололу. На тлі терапії карведілолом спостерігається зменшення кількості хворих з ексцентричним типом гіпертрофії з 31 % до 22 % (р<0,05). Відмічається тенденція до зменшення кількості хворих з концентричною гіпертрофією на 11,5 % (р<0,1). Прийом небівололу також супроводжується зменшенням кількості хворих з екцентричною гіпертрофією і концетричною гіпертрофією на 6 % і 6,8 % (р<0,05). В обох групах з'явився відсоток хворих з концентричним ремоделюванням і нормальною геометрією лівого шлуночку - 9 % і 4,8 % (р<0,05). відповідно у групі карведілолу, а у групі небівололу - 12 % і 8 % (р<0,05). відповідно.

Таким чином, лікування з використанням в-адреноблокаторів асоціюється з покращенням скоротливої здатності ЛШ, параметрів діастолічної дисфункції, зниженням відсотку хворих з невигідним типом ремоделювання лівого шлуночку - ексцентричною гіпертрофією, що більш виразно проявляється в підгрупі карведілолу .

Використання карведілолу і небівололу у складі базисної терапії не супроводжується статистично значущими змінами рівню глюкози крові натще.

Що стосується параметрів ліпідного обміну негативних впливів, як у групі карведілолу, так і небівололу не виявлено. Знайдена тенденція до зниження ЛПНЩ на 10,8 % і 7,9 % (р<0,05) відповідно, ЛПДНЩ - на 12,1 % і 8,2 % (р<0,05) відповідно, а також зростання ЛПВЩ на 14,5 % і 8,7 % (р<0,05) відповідно.

У результаті терапії з використанням карведілолу знайдено тенденцію, що не досягає рівню вірогідності щодо зниження значень креатиніну сироватки, зростання ШКФ на 7,9 % і 5,9 %. Що стосується параметрів, які відображають канальцеву функцію, рівень альбуміну сечі і в₂_МГ знижується вірогідно на 8,8 % і 7,3 % (р<0,05).

У групі хворих, які отримували небіволол, також знайдено позитивну динаміку функціонального стану нирок. Рівні альбуміну сечі та в₂_МГ знижуються вірогідно на 6,1 % 4,9 % (р<0,05, р<0,05). Рівень креатиніну і ШКФ знижуються на рівні тенденції на 6,4 % і 4,6 %. Одночасно відбувається зниження ІЛ-1в у групі карведілолу та небівололу на 9,8 % і 10,1 % (р<0,05), МСР-1 на 10,8 % і 12 % (р<0,05), ММР-9 на 5,2 % і 5,7 % (р<0,05).

Таким чином, використання в-адреноблокаторів у складі стандартної терапії супроводжується позитивною динамікою параметрів функціонального стану нирок за рахунок як канальцевої, так і клубочкової функції, що більш виразно виявляються у вигляді нормалізації канальцевої функції нирок. Зменшення рівнів ІЛ-1в і МСР-1 свідчить про зниження імунозапальної та профібротичної активності, що більш виразно проявляється на тлі стандартної терапії із залученням карведілолу.

Для виявлення факторів, які незалежним чином впливають на розвиток ХСН при ІХС та ЦД 2 типу, нами проведений регресійний аналіз.

Найбільш валідним прогностичним фактором є МСР-1 (beta=-0,663, р=0,00001), що дозволяє використовувати його в якості предиктору розвитка ХСН при ІХС та ЦД 2 типу.

Оцінено предикторну інформативність цитокінів щодо прогресування ХСН у хворих на ІХС та ЦД 2 типу. Найбільш валідним прогностичним фактором є ІЛ-1в (beta=-0,633, р=0,00001), дещо меншою силою володіє ІЛ-10 (beta=-0,544, р=0,00001), що дозволяє використовувати їх в якості предикторів прогресування ознак серцевої декомпенсації.

Метою наступного фрагменту дослідження є побудова моделі, що дозволяє прогнозувати зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу.

Найбільш придатним для вирішення поставленої задачі є метод логістичної регресії. Для дихотомічної логістичної регресії прогнозована змінна має лише два значення: «1» - подія відбулася та «0» - у супротивному випадку. Результат підрахунку при проведенні прогнозу попадає в інтервал 0 - 1 і може бути інтерпретований, як імовірність прогнозованої події. Такі властивості регресійного рівняння забезпечуються застосуванням наступного регресійного рівняння (логіт-перетворення):

де P - імовірність того, що відбудеться подія, що прогнозується; e - основа натуральних логарифмів 2,71; у - стандартне рівняння лінійної регресії: у= x₁*k₁*+ x₂*k₂+ … + x_n*k_n+с, де у - величина залежної змінної, x_i - значення незалежних змінних, k_i - коефіцієнти при незалежних змінних, с - константа.

Кожний з коефіцієнтів пропорційний внеску незалежної змінної у прогнозований показник. Використовується метод покрокової регресії, що дозволяє включати у модель лише предиктори із суттєвим внеском у прогноз.

Відносний внесок окремих предикторів виражається величиною статистики (WaldChi-Square).

Після відсівання менш значущих предикторів отриманий наступний набір з 4 змінних для пацієнтів з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу: ІЛ-1в, ІЛ-10, альбумін сечі, в₂_МГ. Логістична модель, що включає наведені показники дозволяє прогнозувати розвиток серцево-судинних ускладнень з чутливістю 85 % і специфічністю 88 %. Сумарно помилковий прогноз зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² складає лише 12 %. Отже, серед усіх показників, що вивчаються, найбільшу чутливість у прогнозуванні зниження ШКФ менше 50 мл/хв/1,73м² мають ІЛ-1в ІЛ-10, альбумін сечі, в₂_МГ, тому ми можемо стверджувати, що ці показники є маркерами прогресування ниркової дисфункції у хворих з ХСН при ІХС у поєднання із ЦД 2 типу.

Розрахунок імовірності зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² визначається за наступною формулою:

Ризик зниження ШКФ менше 50 мл/хв/1,73м² = 1/(1+Exp(-Y)),

де Y = 0,259Чальбумін сечі+1,659Ч ІЛ-10-0,211Ч ІЛ-1в-19,995* в₂_МГ -1,002.

Представлена модель виявила високу предикторну інформативність, що надає змогу використовувати її для прогнозу зниження ШКФ < 50 мл/хв/1,73м² у хворих з ХСН при ІХС та ЦД 2 типу у закладах охорони здоровґя.

ВИСНОВКИ

1. У роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального питання сучасної медицини, а саме - оптимізація діагностики та лікування імунозапальних і профібротичних порушень на підставі з'ясування ролі інтерлейкіну-1в, інтерлейкіну-10 та моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1, матриксної металопротеїнази-9 в прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця при цукровому діабеті 2 типу.

2. При прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу спостерігається дисбаланс роботи системи фіброзу-фібролізу з високою активністю фібротичного параметра моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 та зниженням антифібротичного - матриксної металопротеїнази-9 на 11,62 % за умов швидкості клубочкової фільтрації <59мл/хв/1,73м².

3. Зростання ознак серцевої декомпенсації асоціюється з підвищенням прозапального інтерлейкіну-1в на 23,7 % і зниженням протизапального інтерлейкіну-10 на 37 %, що свідчить про дезадаптивне реагування ланок цитокіноґенезу у хворих з ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу, а у хворих без цукрового діабету 2 типу - високою активністю як про-, так і протизапальної ланки системи цитокінів.