Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії в поєднанні з ожирінням та її корекція

Для оцінки ожиріння використовувалася класифікація ВООЗ(1999), в якій надлишок маси тіла оцінювався за значенням ІМТ (індекс Кетле), де ідеальний показник ІМТ знаходиться в інтервалі 18,5 ? 24,9 кг/мІ, надлишок маси тіла ? 25 ? 30 кг/мІ, ожиріння І ст. ? ІМТ у межах 30 кг/м2 і більше; ожиріння ІІ ст. ?35 ? 40 кг/м2, ожиріння ІІІ ст. ? ІМТ?40кг/м2. Ступінь абдомінального ожиріння визначали заІМТ?25 кг/мІ і співвідношенням ОТ/ОС (>0,9).

Порушення регуляції тонусу судин визначалося за зміною впливу ендотеліального стимулу на діаметр судин та/або кровотік по ній. За основу були взяті показники судинної реактивності плечової артерії у відповідь на компресію та нітрогліцерин[15,28, 44, 65].

Наявність дисліпопротеїнемії оцінювали за рівнем ЗХ, ТГ та ліпопротеїдів.

Стан серцевої гемодинаміки оцінювали при проведенні ехокардіоскопії за загальноприйнятою методикою на апараті EnvisorHD фірми Phillips[158]. Вимірювали такі параметри ЛШ: діаметр ЛП, кінцевий діастолічний і систолічний розміри ЛШ (КДР, КСР), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП), товщину задньої стінки ЛШ (ТЗCЛШ). За методикою Simpson обчислювали кінцевий систолічний об?єм ( КСО=7ЧКСР 3/(2,4+КСР))ЛШ, кінцевий діастолічний об?єм (КДО= 7ЧКДР 3/(2,4+КДР))ЛШ, ударний об?єм (УО= КДО ? КСО), фракцію викиду (ФВ =УО/КДОЧ100%). Індекс маси міокарда (ІММЛШ, г/м І) обчислювали за формулою ІММЛШ = ММЛШ/S, деS ? площа тіла пацієнта.

Гуморальні механізми ЕД, а саме оксидантні, ендотеліальні та запальні, оцінювали за вмістом МДА, АОА, RSNO, NOS, eNOS, iNOS,ЕТ-1, ФВ, МАУ та СРБ. Рівень адипоцитокінів (греліну, резистину, вісфатину, ФНП-б) у сиворотці крові визначали імуноферментативним методом.

Аналіз отриманих даних показав, що залежно від ступеня АГ та ожиріння, у здорових осіб і хворих на АГ І ступеня без ожиріння істотних відмінностей діаметра плечової артерії не було. Вазодилатація на компресію і нітрогліцерин була достатньою і становила: (4,8±0,43) мм на компресію, (4,8±0,48) мм на нітрогліцерин або порівняно з вихідною була вищоюна 21,51%. За наявності ожиріння І ступеня вихідний рівень діаметра плечової артерії становив(4,55±0,33) мм, або на 13,8 % вище, що свідчило про більш інтенсивний (р<0,05) кровотік. Ішемічна компресія приводила до збільшення діаметра плечової артерії до (5,1±0,49) мм, або на 12,1% порівняно з вихідним рівнем, і збільшення діаметра плечової артерії під впливом нітрогліцерину до (5,45±0,38) мм або на 19,8%. При II ступеню ожиріння у хворих АГ І ступеню відзначалося зменшення діаметра плечової артерії? до (4,2± 0,52) мм, що істотно не відрізнялося від показників здорових осіб (р >0,05).

Під впливом ішемічної компресії діаметр плечової артерії збільшився до (4,6±0,54 ) мм або на 9,5% (р<0,05), і під впливом нітрогліцерину до

(4,8 ± 0,61) мм, або на 14,3%, (р<0,05). Найбільш істотні зміни мали місце при IIIступені ожиріння. Вони полягали в тому, що при початковому стані діаметра плечової артерії контрольної групи ?(4,1± 0,44) мм як ішемічна компресія, так і нітрогліцерин призводили до помірного недостовірного збільшення діаметра плечової артерії : при ішемічній компресії до

(4,3±0,65) мм, або на 4,9% і нітрогліцерин збільшив діаметр плечової артерії до (4,5±0,46) мм, або на 9,8 %. Необхідно все ж звернути увагу, що нітрогліцерин порівняно з ішемією збільшував діаметр плечової артерії майже в 2 рази.

При АГ II ст. вихідний діаметр плечової артерії був значно більшим. У хворих без ожиріння він становив (4,2±0,58)мм (р> 0,05 порівняно з контролем), з ожирінням І ст.(4,9±0,22) мм, або на 22,5%; р?0,05), з ожирінням II ст.? (5,1±0,52) мм, або на 27,5% (р<0,01), і ожирінням ІІІ ст. ? (4,9±0,58) мм, або на 22,5% більше (р<0,05) порівняно з контролем. Але ішемічна компресія приводила до збільшення діаметра плечової артерії, що становило в осіб з АГ II ст. без ожиріння (4,9±0,4) мм, тобто 16,7%, з ожирінням І ст.(5,3±0,46)мм (збільшення на 8,2%; 0,05>р<0,1), з ожирінням II ст. ? до (5,3±0,39 ) мм, або збільшення на 3,9% (р>0,05) і

III ст.? (5,1±0,61) мм, або збільшення на 4,1%.

Діаметр плечової артерії, під впливом нітрогліцерину становив у хворих із АГ II ст. без ожиріння (5,1±0,66) мм, тобто збільшився на 21,4% (р< 0,01 порівняно з контролем), при ожирінні І ст. ? (5,8±0,39) мм, або на 18,4%

(р ?0,05), ожирінні II ст. (5,8±0,44) мм, або на 13,7% (р<0,05), порівняноз вихідним і III ст. (5,2±0,53) мм, або на 6,1% (р=0,05) порівняно з вихідним.

Така динаміка показників свідчить про істотне зниження ЕЗВД і збільшення ЕНВД.

Найбільш значні зміни діаметра плечової артерії були виявлені у хворих на III ст. АГ. Вихідний діаметр плечової артерії відповідав контрольній групі майже у всіх групах хворих з ожирінням і перебувавв межах 3,9 ? 4,0 мм, за винятком хворих з ожирінням II ст., де він становив (4,4±0,62)мм або більше, ніж у контрольній групі на 10%.

Під впливом компресійної ішемії діаметр плечової артерії збільшився у хворих на ІІІ ст. АГ без ожиріння до (4,5±0,46) мм,або на 15,4%; (р?0,05), з І ст. ожиріння? до (4,2±0,48) мм (на 3,7 порівняно з вихідним, р? 0,05), з ІІ ст. ожиріння ? до (4,5±0,5)мм, або на 2,3%(р?0,05), і ІІІ ст. ? ожиріння (4,11±0,51) мм, на 2,8 %,(р?0,05).

Під впливом нітрогліцерину збільшення діаметра плечової артерії було більш значним. У хворих на АГ ІІІ ст. без ожиріння діаметр плечової артерії становив(4,6± 0,38) мм, тобто збільшився на 17,9% (р<0,05), з І ст. ожиріння ?до (4,6± 0,39) мм, або на 13,6% (р<0,05), та II ст. ожиріння ? до (4,9±0,69) мм, або на 11,4% (р=0,05), і з III ст. ? до (4,2±0,49) мм або на

5,0% (р>0,05). Характеризуючи ці зміни діаметру плечової артерії у хворих із III ст. АГ, необхідно зазначити істотне зниження як ЕЗВД, так і ЕНВД, при цьому це зниження відбувається переважно як при прогресуванні ступеня АГ, так і особливо за рахунок збільшення ступеня ожиріння.

Під час обстеження пацієнтів було встановлено, що ендотелійзалежна вазодилятація зберігалася у хворих з АГ І ст. без ожиріння та із І ст. ожиріння (збільшення діаметра судини не істотно відрізнялося від аналогічного у здорових людей), показник, який характеризує приріст діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію, становив для цієї групи хворих відповідно 21,5 та12,1%;для хворих з II та ІІІ ст. АГ без супутнього ожиріння теж відбувається збільшення діаметра плечової артерії, однак воно менше порівняно зі здоровими особами та пацієнтами з АГ І ст. відповідно 16,7 і 15,4 %. Значне погіршення ендотелійзалежної вазодилятації спостерігалося у хворих з АГ при приєднанні ожиріння і прогресуванні його ступеня.

Аналіз швидкості кровотоку в плечовій артерії залежно від ступеня АГ та ожиріння показав таке: у хворих з АГ початкові показники швидкості кровотоку значною мірою залежали від тяжкості АГ. Так, у хворих з АГ

І ст., без надлишкової маси тіла швидкість кровотоку становила (0,57±0,04) м/с і була знижена на 14,0% порівняно з контролем. При І ст. ожиріння вона відповідала (0,46±0,03) м/с, II ст. ?(0,37±0,04) м/с і при III ст. ожиріння (0,35±0,02) м/с, або становила при І ст. ?41,3%, при IIст.-

76,7 % і при III ст. ожиріння ?85,7% (р<0,01 в усіх випадках). Під впливом компресійної ішемії збільшення швидкості кровотоку відбулося при всіх ступенях ожиріння і становило: у хворих без ожиріння ? (0,83±0,03) м/с, з ожирінням І ст. ?(0,64±0,03) м/с, II ст. ?(0,5±0,03)м/с і III ст. - (0,43± 0,03) м/с. У відсотковому відношенні це збільшення було достовірно нижчим, ніж у контрольній групі, і відповідно у хворих без ожиріння

становило 45,6 %, з ожирінням І ст. ? 39,1 %, ІІ ст. ? 35,1% і ІІІ ст. - 22,9% (р?0,01 в усіх випадках).

Застосування нітрогліцерину при цьому характеризувалося більш істотним збільшенням кровотоку і становило у хворих без ожиріння (0,92 ± 0,04) м/с, у хворих з ожирінням І ст. ?(0,72 ± 0,05) м/с, II ст. ?(0,54±0,03) м/с і ожирінням III ст. ?(0,49± 0,03) м/с. У вітсотковому співвідношенні це становило відповідно 61,4; 56,5; 45,9 і 40,%, що достовірно (р<0,01) перевищує вихідні показники. Необхідно звернути увагу також на те, що швидкість кровотоку значно (р<0,01) збільшувалася під час приймання нітрогліцерину порівняно з компресійною ішемією.

Під час вивчення швидкості кровотоку у хворих II ст. АГ установлено, що в цілому у групі вихідний рівень кровотоку в плечовій артерії становив (0,39±0,03) м/с, що достовірно нижче (р<0,05) контрольної групи ?(0,65±0,05 )м/с. При цьому в групі хворих без ожиріння він становив(0,54±0,03) м/с, що на 20,3% менше контрольної групи (р< 0,05), при І ст. ожиріння? (0,4±0,03) м/с, II ст. ожиріння ? (0,32±0,03) м/с і III ст. ? (0,3±0,03) м/с, або на 49,2; 49,3 та 46,2% нижче контрольної групи (р<0,05). Під впливом компресійної ішемії показники кровотоку збільшилися у хворих АГ без ожиріння до (0,73± 0,04) м/с, з ожирінням І ст. ? до (0,51±0,04) м/с,II ст. ? (0,4±0,03) м/с і III ст. ожиріння ? (0,34±0,03) м/с або на 35,2; 27,5; 25,0 і 13,3% (р<0,05).

Приймання нітрогліцерину викликав посилення кровотоку порівняноз вихідним у хворих АГ II ст. без ожиріння до (0,78±0,02) м/с, з ожирінням І ст. ? (0,54±0,03), з ожирінням IIст. - (0,41±0,03) м/с і III ст. ? (0,35± 0,03) м/с або на 44,4; 35,0; 28,1 і 16,7% відповідно (р<0,01 у всіх випадках). Отже, нітрогліцерин викликав більш істотне збільшення швидкості, що підкреслює доцільність приймання нітратів у хворих з ожирінням.

ПриIII ст. АГ та ожирінні швидкість кровотоку була знижена ще більш значно. Вихідний рівень зниження кровотоку був відзначений у всіх хворих, включаючи хворих без ожиріння і з ожирінням.

При цьому у хворих з III ст. АГ без ожиріння, вихідний кровотік становив (0,49±0,03) м/с, з ожирінням І ст. ?(0,35±0,02) м/с,II ст. ?(0,29 ± 0,03) м /с і III ст. (0,22±0,02) м/с, або 26,4; 26,4; 53,4 і 66,% (0,01) відповідно. Під впливом компресійної ішемії відбулося збільшення швидкості кровотоку, у хворих із III ст. АГ без ожиріння до (0,63±0,03) м/с, з ожирінням І ст. до (0,42± 0,03) м/с, ІІ ст. - (0,34± 0,03) м/с і ІІІ ст. - (0,24±0,02) м/с, або на 28,6; 20,0; 17,2 і 9,1% (р?0,05) відповідно. Під впливом приймання нітрогліцерину швидкість кровотоку збільшилася більш істотно і становила у хворих з АГ ІІІ ст. без ожиріння (0,67±0,03) м/с, з ожирінням І ступеня ? (0,43±0,02) м/с, II ступеня ? (0,35± 0,03) м/с і ІІІ ст. ? (0,25±0,02) м/с, що на 36,7; 22,9; 20,7 і 13,6% більше початкового.

Таким чином, у міру зростання ступеня ожиріння у хворих на АГ погіршується вазорегулювальнафункція судинного ендотелію. За наявності супутнього ожиріння хворі на АГ мають значне погіршення ендотеліальної функції. При порівнянні результатів, отриманих при розподілі пацієнтів залежно від ступеня ожиріння, бачимо, що наявність ожиріння II таIIIст. є більш вагомим фактором, який визначає ступінь розвитку ЕД порівняно з АГ без ожиріння та коли поєднується з ожирінням І ст.

Результати дослідження вазорегулювальної функції плечової артерії, проведеного за допомогою проби з реактивною гіперемією у хворих з АГ без ожиріння таіз супутнім ожирінням, показали статистично істотні відмінності у розвитку ступеня ЕД залежно від тяжкості супутнього ожиріння.

Достовірне зменшення діаметра плечової артерії у пацієнтів з ожирінням на тлі артеріальної гіпертензії, можливо, є результатом ремоделювання судин у відповідь на зниження серцевого викиду і погіршення реологічних характеристик крові, що є характерним для обох досліджуваних патологій.

Упродовж останніх років дуже велике значення надається функції ендотелію, яка асоціюється з кардіоваскулярних ризиком.

Отже, у хворих на АГ, з прогресуванням захворювання і приєднання такого обтяжливого чинника як ожиріння, посилюється ЕД, яка характеризується зменшенням ендотелійзалежної і ендотелійнезалежної вазодилатації артеріальних судин та характеризується недостатнім збільшенням діаметра судини після проведення її тимчасової оклюзії. Прогностична значущість ЕД у хворих з АГ та супутнім ожирінням перевищує ЕД для такого загальновідомого фактора ризику, як ізольована АГ. Існуюча ЕД у хворих з АГ корелює зі ступенем супутнього ожиріння, що дозволяє вважати ожиріння предиктором, який посилює ЕД [65, 72, 98] .

Зв'язок дисліпопротеїнемії, атеросклерозу, АГ і надлишкової маси тіла підтверджено багатьма клінічними дослідженнями,а наявність атеросклерозу проявляється нанасамперед порушеннямліпідного обміну, зокрема ЗХ та ліпопротеїдів[22]. Частота порушень холестеринового обміну, гіперхолестеринемії: підвищення рівня ХС ЛПНЩ, гіпергліцеридемії і зниження ХС ЛПВЩ, досягає 80% у хворих на АГ, при цьому окремі види порушень ліпідного обміну прямо стосуються характеру підвищення АТ при АГ [182]. Зокрема, гіперліпідемія і гіперхолестеринемія мають значення для розвитку діастолічної гіпертонії, що пов'язано з ураженням судинної стінки атеросклеротичного генезу. Останні мають важливе значення в розвитку жорсткості великих артерій, яка розглядається як фактор підвищення серцево-судинного ризику.

Зміна ліпідного обміну у хворих АГ характеризувалася підвищенням рівня ЗХ у 74% хворих, який становив у цілому по групі 6,4 ммоль/л [5,7; 7,2] (р< 0,0001 порівняно зі здоровими особами).

Залежно від ступеня ожиріння загальний ХС становив при І ? II ст. 6,5 ммоль/л [5,7; 7,3] і ІІІ ст. ? 6,6 ммоль/л [5,7; 7,2] (р< 0,0001 порівняно зі здоровими особами).

Рівень ТГу цілому по групі був 2,10 ммоль/л [1,83;2,19] (р< 0,0001 порівняно зі здоровими особами). Для І ? ІІ ст. ожиріння рівень ТГ ? 2,21ммоль/л [1,86; 2,44], ІІІ ст. - 2,24 ммоль/л[1,88; 2,5](р< 0,0001 порівняно зі здоровими особами).

Аналогічна закономірність мала місце і для ХС ЛПДНЩ і ХС ЛПНЩ, показники яких відповідали 0,46 ммоль/л [0,32; 0,64] і 4,61 ммоль/л [3,87; 5,32] (р<0,0001 в обох випадках). При І ? II і III ст. ожиріння рівень ХС ЛПДНЩ становив 0,48 ммоль/л [0,34; 0,62] і 0,49 ммоль/л [0,34; 0,64] відповідно (р<0,0001 в обох випадках порівняно зі здоровими особами). Вміст ХС ЛПНЩ було 4,61 ммоль/л [3,80; 5,36] і 4,68 ммоль/л [3,87; 5,32]

(р< 0,0001 порівняно зі здоровими особами). Індекс атерогенності у здорових становив 2,18 ОД [1,02; 2,36], у цілому по групі АГ ?3,40 ОД [2,58; 4,36] (р<0,0001) і у хворих І ? ІІ ст. ожиріння ? 3,46 ОД [2,65; 4,27], III ступеня?3,45 ОД [2,68; 4,41]. Також для порушення ліпідного обміну характерним виявилося зменшення вмісту в крові ХС ЛПВЩ: у цілому по групі хворих з АГ цей показник становив 1,42 ммоль/л [1,26;1,78] (р?0,010 при нормі 1,62 ммоль/л [1,48; 1,88] при ожирінні І ? ІІ ступенях відповідав 1,46 ммоль/л [1,28; 1,77] і ІІІ ст. ? 1,43 ммоль/л [1,28;1,78] (р=0,014 і

р=0,009 відповідно).

У хворих АГ відзначено підвищення вмісту ліпопротеїну «а». У цілому по групі хворих на АГ він становив0,49 г/л (р?0,001) [0,30;0,55] (при рівні у здорових осіб 0,18 г/л [0,14; 0,22]). При І ? ІІ ст.ожиріння, вміст ліпопротеїну«а» визначався на рівні 0,49 г/л [0,30; 0,50] і при ІІІ ст. ожиріння ?0,57 г/л [0,40; 0,55] (р?0,0001 порівняно з нормою в обох випадках). Порівняльна оцінка вмісту ліпопротеїну «а» між хворими І ? ІІ і ІІІ ступенями ожиріння показала наявність достовірного збільшення при ІІІ ст. (р=0,0002). Така сама закономірність мала місце й у відношенні ліпопротеїну Апо-В, вміст якого в плазмі крові у здорових осіб був 1,00 г/л [0,82;1,13], у цілому по групі у хворих з АГ 1,3 г/л [1,19;1,43] (р?0,0001) і по групах АГ з ожирінням: 1,32 г/л [1,11;1,43] при І ? ІІ ст. і при ІІІ ст. 1,33 г/л [1,18; 1,42] (р=0,003 і р?0,0001 відповідно).

Рівень Апо-А1 був знижений у цілому по групі у хворих з АГ до 0,99 г/л [0,92;1,08] (р?0,001), при нормі 1,30 г/л [1,18;1,45] і за стадіями захворювання: 1,00 г/л [0,92; 1,07] при II ст. та 0,98 г/л [0,92; 1,07] при III

(р=0,0003 і р=0,002 відповідно). Перебіг АГ у хворих із наявністю ожиріння супроводжується порушенням ліпідного обміну з гіперхолестеринемією, збільшенням фракцій ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності, а також зниженням вмісту ліпопротеїну Апо-А1.

Залежність між показниками ліпідного обміну та добовими профілями АТ спостерігалася лише у відношенні ХС ЛПВЩ, де були достовірно вищі показники його вмісту у хворих з добовим профілем типу dipper, при цьому його рівень становив 1,6 ммоль/л [1,4; 1,8] і був достовірно вищим, ніж в інших групах non-dipper (р=0,003), night-peaker (р=0,004) і over-dipper (р=0,049). У цій самій групі був достовірно нижчий індекс атерогенності, який відповідав 3,1 ОД [3,6; 3,8] (р=0,021; р=0,03) і р=0,049 порівняно з групами non-dipper, night-peaker і over-dipper), а вміст Апо-АІ становив

1,04 г/л [0,99; 1,08].

Для хворих із добовим профілем night-реакеr (р=0,048 порівняно з хворими з профілем non-dipper) рівень Апо-А1 становив - 1,23г/л [0,90; 1,34].

Закономірні відмінності ліпідного обміну та типу ремоделювання міокарда у всіх групах обстеження проявлялися підвищенням рівня загального ХС. Він був найбільш високим у хворих із нормальною геометрією серця і концентричним ремоделюванням міокарда ЛШ і становив 6,6 ммоль/л [6,0;7,2] і 6,5 ммоль/л [5,8;7,6] відповідно, що достовірно відрізнялося від хворих з ексцентричною гіпертрофією міокарда (р=0,005 порівняно з хворими з нормальною геометрією і р=0,003 при зіставленні з концентричною ГМЛЖ). Характер основних показників ліпідного обміну у хворих АГ свідчить про ранні проатерогенні зміни, характерні для дисліпідемії, а саме підвищення вмісту загального ХС і ХС ЛПДНЩ і ЛПНЩ та збільшення атеросклеротичного коефіцієнта [83, 107, 207].

Рівень ліпопротеїну «а» та Апо-В за наявності ожиріння був максимально збільшений. Вміст ліпопротеіну «а» і Апо-В був вищим у хворих з ожирінням ІІІ ст. і становив для ліпопротеїну «а» 0,57 г/д [0,39; 0,59]

(р=0,011), а Апо-В 1,33 г/л [1,18; 1,42] (р <0,0001), рівень Апо-А1 був знижений відповідно до 0,98 г/л [0,95; 1,07] (р=0,002).

При порівнянні медіан показників геометрії та діастолічної функції ЛШ та величини медіан ІМТ у групах було виявлено, що в групі хворих з підвищеним ІМТ та ожирінням показники були достовірно гіршими у порівняно з групою хворих із нормальним ІМТ та з контрольною групою, зокрема, достовірно більша товщина МШПд, ЗСд, достовірно більші КДР, КСР, КДО, ММ та ІММ, достовірне зниження максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (пік Е) та збільшення максимальної швидкості передсердного наповнення ЛШ (пік А), зменшення співвідношення Е/А, подовження часу ізоволюмічної релаксації (IVRT) (період від закриття аортального клапана до відкриття мітрального клапана) ічасу сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (DТ), зниження піку раннього діастолічного наповнення ЛШ тканинногодоплера (пік е) та співвідношення піку е до піку а наповнення ЛШ у період систоли ЛП тканинного доплера. Також спостерігалася тенденція до збільшення розмірів ЛП, КСО, підвищення систолічної швидкості S кільця мітрального клапана тканинног доплера, підвищення піку а наповнення ЛШ у період систоли ЛП тканинного доплера та співвідношення Е/е максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (пік Е) та піку раннього діастолічного наповнення ЛШ тканинного доплера (пік е) порівнянно з групою пацієнтів з нормальним ІМТ.Тобто у групі хворих із підвищеним ІМТ та ожирінням показники були достовірно гіршими порівняно з групою хворих із нормальним ІМТ та ізольованою АГ, зокрема спостерігалися: дилатація порожнин серця, гіпертрофія міокарда та порушення діастолічної функції.

Оцінювання ушкоджувальних механізмів функції ендотелію: перекисного стану ліпідів і антиоксидантної активності, проводилося за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у крові та антиоксидантної загальної активності (АОА); стану ендогенного синтезу NО ? за вмістом (RSNО) і активності загальної, ендотеліальної та індуцибельної NO синтази (NO загальна, еNО, iNО); ендотеліальних гуморальних механізмів ? за рівнем

ЕТ-1 і вираженістю мікроальбумінурії, а також вмісту ФВ; інтенсивність загальної запальної реакції ?за рівнем СРБ та вмісту в крові: греліну, вісфатину, резистину та ФНП-б.

Під час вивчення стану оксидантно-антиоксидантної системи у хворих на АГ відзначено істотне збільшення МДА до 5,41 мк.моль/л [4,0; 5,9], що свідчилопро посилення функціонування ушкоджувальних механізмів, яке було виражено в однаковому ступені при І ? ІІ і III ст. ожиріння (порівняно з контролем, р <0,0001). Збільшення МДА супроводжувалося зниженням загальної антиоксидантної активності, ступінь якої була однакова у порівняноз контролем і хворими з АГ. Так, АОА у хворих на АГ становила 49,4% [40,6; 59,8] проти 55,6% [47,9; 65,0] (р<0,01).

При зіставленні показників, що характеризують синтез NО і його можливі фармакодинамічні ефекти, було встановлено, що рівень RSNOу хворих на АГ був знижений до 0,37 ммоль/л [0,23; 0,51] (р< 0,002 порівняно з контролем), при підвищеній порівняно з контролем активності NOS, еNOS і iNOS до 1,97 ммоль/хв-мг білка [1,86; 2,21], 1,95 [1,8; 2,2] і 2,9 [1,84; 2,2] відповідно (р<0,002, 0,00001 і 0,0003 відповідно порівнянозконтролем). Це підвищення мало місце як для загальної групи хворих на АГ, так і для І ? ІІ і III ст. ожиріння, істотно не відрізняючись по групах. Зміни прооксидантно-оксидантної системи та NО-утворення супроводжувалися активацією ступеня ендотеліальної дисфункції. Про це свідчили підвищений рівень ендотелінy-1 до 9,3 мг/мл [9,2; 10,05] у контролі 4,0 мг/мл [3,4; 4,7]; р<0,0001), збільшенням змісту ФВ до 130,9% [98,6; 145,2]; р<0,0002) і мікроальбумінурія 9,3 г/добу [4,2; 20,5] при МАУ в контролі 4,9 г/добу [2,04; 7,02].

У хворих на АГ мала місце також активація загальної запальної реакції, про що свідчило збільшення СРБ до 2,6 мг/л [1,25; 4,44] у цілому в групі хворих на АГ (норма 1,54 мг/л [1,01; 2,12] р<0,0001). Збільшився також вміст TNF-б до 2,0 мг/мл [1,5; 8,6] при нормі 1,0 мг/мл [1,0; 2,0] р<0,001).

Таким чином, у хворих з АГ рівень МДА збільшився на 66%, показники АОА знизилися на 6,2 %, зменшився вміст у крові RSNO на 34%, при збільшенні NOS і еNOS на 77,5; 14,1% і iNOS майже в 3,5 раза відповідно. При цьому відзначено збільшення в крові вмісту ЕТ-1 у 2,3 рази, ФВ на 38,5% і МАУ на 89,8%, СРБ на 68,8%.

При порівнянні вмісту адипоцитокінів у плазмі крові у 63 хворих (37 чоловіків і 26 жінок) на АГ та АГ з ожирінням було виявлено, що рівень греліну в загальній групі (хворі на АГ) становив (42,9±16,48) нг/мл при вмісті греліну в контрольній групі (59,4±8,60) нг/кг (р< 0,05), що достовірно було нижчим у хворих на АГ. Вміст резистину у хворих з АГ становив (13,3±6,68) нг/мл при його значенні у контрольній групі (8,6

±2,45) нг/мл (р<0,05). Найбільш значно були підвищені рівні вісфатіна і ФНП-б. Вміст вісфатіна у хворих АГ склав (30,3±20,09) нг/мл при значенні у контрольній групі (18,3±6,51) нг/мл (р<0,05). Особливо високим був рівень у крові ФНП-б у хворих на АГ: він становив (22,1±7,54) нг/мл при рівні в контрольній групі (5,3±1,39) нг/мл (р<0,01).

Кореляційний аналіз між рівнями адипоцитокінів показав, що пряма достовірна кореляція (р<0,05) мала місце між рівнем греліну і вісфатіну(r

=10,36; р? 0,01) та рівнем резистину і вісфатіну (r=0,61; р<0,01). Негативна достовірна кореляція була встановлена між ФНП-б і вісфатином (r= ? 0,50; р<0,05) та ФНП-б і резистином (r= ? 0,60; р<0,05).

Аналіз вмісту вісфатину у хворих залежно від наявності надлишкової маси тіла показав, що рівень вісфатину у хворих із надлишковою масою тіла та ожирінням становив (41,5±22,7) нг/мл, достовірно відрізняючись від контролю (18,3±6,51) нг/мл (р <0,001). Рівень ФНП-б при цьому відповідав (20,05±3,0) нг/мл, при вмісті у контролі (5,3±1,34) нг/мл.

Вміст резистину у хворих з ожирінням I ст. становив (14,63±5,54) нг/мл та греліну (52,57±31,28) нг/мл, що достовірно перевищує рівень середніх показників резистину у контрольній групі (8,6 ± 2,45) нг/мл та є меншим, ніж рівень греліну у контролі (59,4±8,60) нг/мл. При цьому рівень вісфатинунегативно корелював з ФНП-б (r= ?0,45; р<0,01) і резистином

(r=?0,16; р <0,05); греліном (r = ? 0,11; р <0,05)і ФНП-б; резистином (r

= ? 0,18; р <0,05) і греліном (r = ? 0,54, р<0,05).Кореляційний зв'язок резистину з греліном був позитивним, але слабким, і становив (r =? 0,04; р

<0,05).

Аналіз впливу ожиріння II ст. на рівень адипокінів мав такий характер:рівень вісфатину в групі з ожирінням ІІ ст.становив (52,6 ±31,3) нг/мл,

(р <0,001) порівняно з контролем; ФНП-б ? (19,4±5,8) нг/мл при вмісті в контролі (5,3±1,34) нг/мл (р < 0,001); резистину (14,6± 5,5) нг/мл (р< 0,01) порівняно з контролем і греліну (29,2±7,4) нг/мл (р< 0,001) порівняно з контролем.

Таким чином, при ожирінні ІІ ст. і дисліпідемії рівень вісфатину був підвищений у 2,9 раза, ФНП-б - у 3,7 раза, резистину у 1,7 раза та знижений рівень греліну у 2 рази. При цьому спостерігалася позитивна сильна кореляція вісфатину і резистину (r=+0,24; р?0,01); вісфатину і греліну (r

=+0,38; р?0,01) та слабкий позитивний недостовірний зв?язок між резистином і греліном (r=+0,09; р?0,1). Крім того, негативний достовірний кореляційний зв'язок мав місце між ФНП-б і греліном (r=+0,41; р<0,01) і слабкий негативний ? між ФНП-б і резистином (r = ? 0,07; р>0,1), а також сильний негативний кореляційний зв'язок між ФНП-б і греліном (r= ? 0,41; р<0,01).

У групі хворих з ожирінням IIІ ст. рівень вісфатину становив (53,4

±44,2) нг/мл (р< 0,001 порівняно з контролем), ФНП-б ? (24,0±4,3) нг/мл; р? 0,001), резистину ? (17,3±7,6) нг/мл та греліну (24,0± 4,7) нг/мл (у всіх випадках порівняно з контролем р < 0,001). Отже, рівень вісфатину у хворих з ожиріння II ст. був підвищений порівняно з контролем у 2,9 рази, ФНП-б ?у 4,5 рази, резистину у 2 рази і знижений рівень греліну у 2,2 рази. При цьому у хворих з ожирінням III ст. мала місце достовірна позитивна кореляція вісфатину з резистином (r= 0,33; р< 0,05) і негативна ? вісфатину з ФНП-б (r= ? 0,59; р<0,01) і слабка з греліном (r = ? 0,03; р>0,1), а також достовірна негативна кореляція між рівнем ФНП-б і резистином (r= ? 0,36; р

<0,05). Слабка недостовірна позитивна кореляція мала місце між ФНП-б і греліном (r=0,1, р>0,1) та резистином і греліном (r=0,09; р>0,1) .

У контрольній групі позитивна кореляція мала місце між вісфатином і ФНП-б (r=0,40; р<0,01) вісфатином і греліном (r=0,44; р<0,01) і негативна достовірна між ФНП-б і резистином (r= ? 0,50; р? 0,05) і резистином і вісфатином (r = ? 0,26; р<0,05).

Аналізуючи вміст інших адипокінів та греліну у хворих АГнеобхідно зазначити, що вміст греліну у плазмі венозної крові нижчий, ніж у контролі, у 1,4 раза і в той самий час підвищений рівень резистину у1,5 раза, ФНП-б ? у 4,2 разаі вісфатину - у 1,7.

У хворих з ожирінням ІІІ ст. був найнижчий рівень греліну, зменшений порівняно з контролем у 2,2разаі найбільш високі показники резистину, які перевищують показники контрольної групи у 2 рази, ФНП-б - 4,5 раза і вісфатину ? у 2,9 раза.

Таким чином, зміни вмісту грелінута адипогормонів крові хворих на АГ та ожирінням свідчать про активацію утворення прозапальних гормонів та недостатнє надходження у кровотік греліну.

Лікування іАПФ (периндоприлом) супроводжувалося зменшенням систолічного (САТ) добового і денного АТ на 17,2 і 17,1% (р<0,01).

Так само відзначено зниження діастолічного (ДАТ) добового і денного АТ на 18,3 і 17,6%) (р<0,01) відповідно, у той самий час, коли нічний рівень діастолічного АТ знижувався на 27,2% (р< 0,01) порівнянозвихідним. При цьому пульсовий АТ (ПАТ) і варіабельність як систолічного, так і діастолічного тиску була більш значною в нічний час: її зменшення в нічний час для систолічного становило 26,7% (р= 0,024), діастолічного ?

20,0% (р= 0,035), для ПАТ ? 23,4% (р=0,01).

Ці зміни супроводжувалися зменшенням кількості хворих добовим профілем САТ типу «non-dipper» на 24,3% (р<0,01), збільшенням хворих із профілем типу «dipper» на 27,0% (р<0,01), зменшенням кількості хворих із профілем типу «night-реакеr» на 5,4% (р>0,05) і збільшенням кількості хворих із профілем типу «over-dipper» на 2,7% (р>0,05).

Добовий профіль ДАТ також збільшився за рахунок групи хворих із типом «dipper» на 18,9% (р<0,01) за рахунок зменшення кількості хворих із профілем добового АТ типу «non-dipper» на 13,5% (р<0,05), «night-реакеr» ?27% (р>0,05) і «over-dipper» 2,7% (р>0,05).

Таким чином, лікування іАПФ (периндоприлом) приводило, насамперед до зниження діастолічного та пульсового артеріального тиску, переважно в нічний час і меншою мірою систолічного, в результаті чого збільшувалася кількість хворих із фізіологічним профілем добового АТ типу «dipper».

Збільшення хворих із добовим профілем АТ типу «dipper» є дуже перспективним напрямком терапії для зменшення судинних фатальних і не фатальних подій, що і характеризує фармакологічні ефекти таких гіпотензивних препаратів як периндоприл [143, 165, 202, 206].

Аналіз стану ліпідного обміну та характеру дисліпопротеїдемії у хворих з АГ та його корекції поєднаним застосуванням гіпотензивних препаратів груп інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), в-блокаторів і статинів: фозиноприлу, небівололу та аторвастатину був проведений у 81 пацієнта: 49 чоловіків і 32 жінки у віці від 62 до 88 років (середній вік ((73,54 ± 0,56) років)).

Під впливом лікування фозиноприлом у поєднанні з небівололом і аторвастатином упродовж 12 тижнів. У хворих з АГ і АГ з ожирінням І ? ІІ і ІІІ ст. рівень загального ХС знизився на 25,5; 26,6 і 27,6% відповідно; ХС-ЛПНЩ на 30,5; 30,2 і 30,8% відповідно; КА - на 25,2; 22,5 та 19,7% відповідно (р?0,05), також спостерігалася чітка тенденція до зниження вмісту ХС-ЛПДНЩ на 11; 10 і 8,7% відповідно.

Вміст ХС-ЛПВЩ у хворих на АГ і АГ з ожирінням І ? II і III ст. підвищувався на 9,9; 9,6 і 6,3%. Зміна концентрації ТГ та ЛП (а) в обох групах мала дуже слабку тенденцію до зниження: ТГ ? на 7,6; 7,2 і 5%, а ЛП (а) ? на 2,4; 2,4 і 5,4% відповідно, у той час як зміна вмісту Апо-В у хворих мала чітко виражену тенденцію до зниження на 18,5; 18,2 і 16,5%.

Аналіз впливу лікування на судинні та гуморальні чинники у хворих з АГ та порушенням ліпідного обміну (дисліпопротеідемією, ДЛП) при поєднаному використанні фозиноприлу, аторвастатину та небівололу проведений у 48 хворих.

Поєднання АГ і ДЛП мало місце у 26 (53 %) хворих (1-ша група), АГ без зміни ліпідного спектра плазми крові діагностувалася у 23 (47%) хворих (2-га група). АГ II ступеня діагностована в 11 (42 %) пацієнтів 1-ї групи і 11 хворих (48 %) 2-ї групи, АГ III ст. ? у 15 (58 %) хворих 1-ї групи і 12 хворих (52 %) 2-ї групи.

За даними ДМАТ вихідний рівень середньодобового САТ у хворих 1-ї групи становив 153,0 [145,0; 163,0] мм рт. ст. Через 12 тижнів лікування середній САТ досяг значення мм рт. 127,0 [1 18,0; 132,0] мм рт. ст. (р =0,002), рівень середнього ДАТ знизився від початкового 93,0 [87,0; 98,0] до 78,0 [69,0; 84,0] мм рт.ст (р=0,003). У ІІ-й групі через 12 тижнів лікування відбулося статистично значуще зниження середнього САТ з 149,0 [142,0; 158,0] до 125,0 [118,0; 131,0] мм рт. ст. (р=0,004), а середнього ДАТ ? з 89,0 [83,0; 95,0] до 125,0 [1 18,0; 131,0] мм рт. ст. (р= 0,003). У кінці спостереження цільового рівня АТ (<130/90 мм рт. ст.) було досягнуто у 22 пацієнтів 1-ї групи (85 %) і 21 пацієнта 2-ї групи (91%).

Аналіз добового профілю САТ у хворих 1-ї групи до початку лікування показав, що фізіологічний тип «dipper» мав місце у 19% пацієнтів, а патологічні типи «non-dipper» та «night-реакеr» ? у 42 і 19% хворих відповідно. У хворих 2-ї групи добовий профіль САТ типу «dipper» мав місце у 22%, а типи «non-dipper» та «night-реакеr» ?у 39 і 26% хворих відповідно. Після проведеної 12-тижневої терапії хворих І-ї групи відбулося збільшення кількості пацієнтів із добовим типом профілю СА Т «dipper» до 82% (р

< 0,01), при цьому зменшилася питома вага пацієнтів із типом профілю АТ «non- dipper» до 15% (р<0,01) і «night-реакеr»? до 3% (р<0,05). Для хворих 2-ї групи виявилося характерним збільшення кількості хворих із профілем «dipper» до 90% (р?0,01) за рахунок зникнення у хворих профілю САД «night-реакеr», зменшення кількості хворих з добовим профілем САТ типу «non-dipper» на 34% (р?0,01), «over-dipper» на 7% (р?0,05).

До початку комбінованої терапії між групами не було статистично достовірних відмінностей в показниках вмісту ЕТ-1, ФНП-б у сироватці крові, крім вмісту альбуміну в сечі (р=0,0386). Після курсу лікування у всіх хворих 1-ї і 2-ї груп виявлено достовірне зниження вмісту вазопресорів ЕТ-1 (9,49 [7,35; 10,97], р<0,01і 8,15 [4,78; 10,62], р<0,01) і базового прозапального цитокіну ФНП-б (1,30 [1,0; 3,13], р<0,01 і 1,28 [1,0; 3, 06], р

<0,01), зменшення втрати альбумінів із сечею (3,88 [2,34; 8,10], р<0,01 і 3,47 [2,38; 7,02], р<0,01), р між групами 0,891; 0,836 і 0,674 відповідно. Нормалізація показників в обох групах супроводжувалася переходом добового профілю САД із патологічного («non-dipper» та «night-реакеr») у фізіологічний («dірреr») у 88% хворих (р<0,01). Наявність добового профілю САТ у хворих як 1-ї так і 2-ї груп типу «dipper» мала негативний кореляційний зв'язок вмісту ЕТ-1 (rs = ? 0,67, р<0,05 і rs= ? 0,64, р<0,05 відповідно). ФНП-б (rs = ? 0,63, р<0,05 і р=0,61, р<0,05 відповідно) у сироватці крові вмістом альбумінів у сечі (rs= ? 0,57, р <0,05 і rs = ? 0,55, р

< 0,05 відповідно), у той час як добовий профіль САТ у хворих на АГ і 1-ї і 2-ї груп типу «non-dipper» позитивно корелював із зазначеними показниками (ендотелін-1: r=0,67, р<0,05 і р=0,66, р<0,05 відповідно; ФНП-б: r=0,56; р<0,05 і р=0,55, р<0,05 відповідно; МАУ: r=0,62, р<0,05 і р=0,61, р

<0,05 відповідно).

Таким чином, широкий спектр взаємодоповнювальних ефектів комбінованої терапії фозиноприлом (10 мг/добу), небівололом (5 мг/добу) і аторвастатином (20 мг/добу), її позитивний вплив на добовий профіль АТ, тривалий 24-годинний антигіпертензивний ефект і гарна переносимість роблять патогенетично обгрунтованим і доцільним використання цієї комбінації у пацієнтів з АГ.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне обгрунтування та нове вирішення актуального завдання сучасної медицини, а саме удосконалення ранньої діагностики та лікування АГ поєднаної з ожирінням на підставі комплексної оцінки структурно-функціональних показників серця, судин та гормонально-метаболічного гомеостазу, їх впливу на прогресування ЕД та корекція диференційної терапії.

2. У міру зростання ступеня АТ, у хворих на АГ, погіршується вазорегулююча функція ендотелію, і з прогресуванням захворювання та приєднанням такого обтяжливого чинника як ОЖ, посилюється ЕД, яка характеризується зменшенням ЕЗВД та ЕНЗВД артеріальних судин, недостатнім їх розширенням на вазорегулюючи стимули: компресію та нітрогліцерин та зменшенням ШК.

3. До особливостей порушень ліпідного обміну можна віднести підвищення рівня ЗХ, ХС ЛПДНЩ та ЛПНЩ, збільшення КА та зниження вмісту ЛПВЩ, ступінь яких прогностично збільшувалась відповідно важкості ОЖ.

4. Наявність АГ в поєднанні з ОЖ супроводжується ремоделюванням серця, збільшенням маси міокарда ЛШ за рахунок товщини стінок ЛШ та розвитком хронічної СН за діастолічним типом, про що свідчать статистично значущі кореляції максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (піка Е) та ІМТ (r= ?0,59; р?0,001), співвідношення Е/А та ІМТ (r= ? 0,45; р?0,01), IVRT та ІМТ (r=0,39; р?0,01).

5. Поєднання у хворих АГ та ОЖ, сприяло посиленню функціонування ушкоджувальних механізмів функції ендотелію, а самерівень МДА збільшився на 66 %, зменшився вміст у крові RSNO на 34%, при збільшенні NOS і еNOS на 77,5; 14,1 % іiNOS майже в 3,5 раза відповідно.При цьому відзначено збільшення в крові вмісту ЕТ-1 у 2,3 рази, ФВ на 38,5 % і МАУ на 89,8 %, СРБ на 68,8 %.

6. Зміни рівня адипогормонів крові у хворих АГ, в залежності від ступеня ОЖ, свідчать про активацію утворення прозапальних гормонів і недостатнє надходження у кров греліна. У хворих з ОЖ ІІІ ст.спостерігався найнижчий рівень греліна, на 49,7% нижче у порівнянні з контролем.

7. Комбінована терапія хворих з АГ та ОЖ з застосуванням антигіпертензивних засобів з ендотелій-протективними властивостями фозиноприлу та небівололу й поєднання їх з гіполіпідемічним препаратом-аторвастатином, ефективно знижує АТ до цільового рівня, сприяє покращенню стану ендотеліальної функції та ліпідного обміну, зменшує активність вазоспастичних механізмів.

Практичні рекомендації

1. З метою поліпшення профілактики та зменшення ускладнень, хворим на АГ з ОЖ рекомендується визначити ступінь порушення ЕЗВД та ЕНЗВД, характер ремоделювання ЛШ, добовий профіль АТ, наявності порушеньоксидантних, ендотеліальних, запальних механізмів ЕДталіпідного обміну.

2. Рекомендовано хворим з АГ та ОЖ проведення довгострокової регулярної терапії антигіпертензивними препаратами з ендотелійзахисними властивостями (фозиноприл в добовій дозі 5-10 мг та небівололом в добовій дозі 10 мг).

3. Для підвищення ефективності лікування та посилення ендотелій захисного впливу та нормалізації ліпідного обміну, обґрунтована доцільність регулярного використання аторвостатину в добовій дозі 20 мг.



СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Абрашкина E. A. Влияние аторвастатина на гемореологические параметры больных артериальной гипертонией с дислипидемией / Е. А. Абрашкина,

Н. Шаалали, O.A. Пахрова // Кардиология. ?№ 5. ? 2010. ? С. 25 ? 28.

2. Адонина Е. В. Место блокаторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией. / Е. В. Адонина, A. Л. Верткин,

И. В. Галкин // Артериальная гипертензия. ? 2010. ?№1 (9). ? С. 53 ? 58.

3. Алексеева O.A. Возможности допплерографии в оценке функционального состояния сердца у больных артериальной гипертензией с нарушением диастолической функции сердца / O.A. Алексеева, М. Н. Алехин,

Б. А. Сидоренко // Кардиология. ?2009. ? №9. ? С. 39 ? 43.

4. Алехин М. Н. Современные подходы к эхокардиографической оценке диастолической функции левого желудочка сердца / М. Н. Алехин,

Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2010. - № 1.- С. 72-77.

5. Амосова Е. Н. От лечения атеросклероза к модификации прогноза: фокус на липидоснижающую терапию. Часть I / Е. Н. Амосова // Серце і судини. ?2011.? №1. ? C.12?23.

6. Амосова K.M. Вплив терапії силденафілом на стан NO-системи еритроцитів та рівень ендотеліну-1 у хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією / K.M. Амосова, Л. Ф. Конопльова, О. В. Задоріна // Серце і судини. ?2011. ? №4. ?С. 36 ? 41.

7. Амосова K.M. Вплив аторвастатину на толерантність до фізичного навантаження, ендотеліальну функцію і показники системного запалення у хворих із гемодинамічно незначущим атеросклерозом коронарних артерій серця / K.M. Амосова, О. Т. Стременюк, Є. В. Андреев // Серце і судини. ? 2010. ? № 2. ? С. 39 ? 46.

8. Амосова K.M. Стан функції ендотелію артеріального русла у пацієнтів з ранньою післяінфарктною стенокардією і фактори, які йоговизначають /

K.M. Амосова, Л.O. Ткаченко, О. І. Рокита // Український кардіологічний журнал. ? 2009. ?№2.? С.11 ? 16.

9. Аронов Д. M. Широкое применение статинов ? основа вторичной профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний / Д. М. Аронов // Consilium Medicum.Ukraine. ? Болезни сердца и сосудов. ? 2008. ?№4.

10.? Аронов Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза /

Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. - С. 49 ? 56.

11.? Асатиани В. С. Ферментные методы анализа / В. С. Асатиани; 

АН Груз. ССР. - М.: Наука, 1969. - 740с.

12. Бабак О. Я. Гормональні зміни в жировій тканині хворих на гіпертонічну хворобу й ожиріння / О. Я. Бабак, А. О. Андрєєва // Український терапевтичний журнал. ? 2013. ?№ 1. - С. 63 ?67.

13. Байда А. Новые возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / А. Байда // Врач. - 2010. ? № 9. ? С. 15-18.

14.Барабаш О. С. Вплив системної артеріальної гіпертензії на структуру і функцію правого шлуночка: оцінка за методом ехокардіографії /

О. С. Барабаш, Ю. А. Іванів // Серце і судини. - 2011. ?№ 4. ? С. 90 ? 98.

15. Беленков Ю. Н. Ремоделирование сосудистого русла у больных артериальной гипертонией: возможности диагностики и коррекции /

Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, Ю. А. Данилогорская // Кардиология. ? 2012. ?№6. ? С. 67 ? 72.

16. Беленков Ю. Н. Влияние терапии в-блокаторами на клинико- гемодинамические показатели, маркер воспаления и уровень фактора Виллебранда у больных с хронической сердечной недостаточностью /

Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, Ю. А. Данилогорская // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. ? 2009. ?№6. ?С.58 ? 64.

17.Беленков Ю. Н. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца / Ю. Н. Беленков // Сердеч. недостаточность. - 2009. - № 5. - С. 286 ? 290.

18.? Беленков Ю. Н. Сравнительная характеристика возможностей тканевой и традиционной допплерэхокардиографии для диагностики диастолической дисфункции левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью/ Ю. Н. Беленков, Э. Т. Агманова // Кардиология. - 2007. - № 5. - С. 4 ? 9.

19. Беловол А. Н. Патофизиологические механизмы развития артериальной гипертензии на фоне ожирения / А. Н. Беловол, В. В. Школьник // Науковий журнал МОЗ України. - 2012. ? № 1 (1). - С. 142 ? 153.

20. Боднар П. М. Ожиріння / П. М. Боднар, Г. П. Михальчишин, А.О. Пешко // Сімейна медицина. - 2008. ? № 1. - С. 82 ? 85.

21. Березин А. Е. Состояние ендотелиальной функции у больных ИБС и сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста /

А. Е. Березин // Проблемы старения и долголетия. - 2000. - Т. 9, № 1. - С. 47 ? 52.

22.? Бубнова М. Г. Сердечно-сосудистые заболевания при ожирении. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их комбинаций с другими препаратами / М. Г. Бубнова // Болезни сердца и сосудов. - 2008. - Т. 2. - С. 41 ? 48.

23.? Бугаенко В. В. Статины: совместимость и безопасность при лечении больных c ишемической болезнью сердца / В. В. Бугаенко, В. В. Товстуха // Український кардіологічний журнал. - 2010. - № 5. - С. 82 ? 89.

24. Вайцеховский Д. Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертензии: акцент на небиволол / Д. Вайцеховский, В. Попадеметрио // Русск. кард. журн. ? 2008. ? №4. ? С. 43 ? 59.

25. Валеева К. Ф. Значение плейотропных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / К. Ф. Валеева, Н. Ш. Загидуллин,

Ф. Гассанов // Кардиология. ? 2010. ? №11. ? С. 55 ? 60.

26. Владимиров Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. ?М.: Наука, 1972. - 252с.

27.? Волков В. И. Про- и противовоспалительные цитокины при сердечной недостаточности / В. И. Волков, Х. Н. Саламех, С. А. Серик // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 2. - С. 42 ? 44.

28. Гельцер Б. І. Комплексна оцінка вазомоторної функції судинного ендотелію у хворих з артеріальною гіпертензією/ Б. І. Гельцер,

С. В. Савченко, В. Н. Котельников // Кардіологія. - 2004. ?№ 4. - С. 24 ? 28.

29.? Герасимчук Н. Н. Вазоактивный пул оксида азота у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела / Н. Н. Герасимчук // Кровообіг та гомеостаз. - 2008. - № 3. - С. 21 ? 26.

30.? Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. - М. : Практика, 1998. - 459с.

31. Гусев Е. Ю. Варианты развития хронического системного воспаления /

Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев, Ю. А. Журавлева // Мед. иммунол. ?2009; №2 ? 3. ? С. 131 ? 140.

32. Джериева И. С. Артериальная гипертензия и метаболические нарушения / И. С. Джериева, Н. И. Волкова // Клин. мед. ? 2010. ?№2. ? С. 4 ?8.

33. Дзяк Г. В. Суточное мониторирование артериального давления /

Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник, Ю. Н. Погорецкий // Днепропетровск. - 2005. - 200с.

34. Дзяк Г. В. Аспекты рационального применения блокаторов

(в-адренорецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности селективных блокаторов в-адренорецепторов / Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков // Укр. мед. часопис. ? 2009. ?№6(74). ? С. 37 ? 42.

35.? Дисліпідемії. Діагностика, профілактика та лікування: методичні рекомендації Асоціації кардіологів України. - Київ, 2011. - 48 с.

36.Домбровский В. И. Применение нового эхокардиографического морфофункционального диастолического индекса для разделения лиц с нормальным и псевдонормальным наполнением левого желудочка /

В. И. Домбровский,Н. Ю. Неласов, А. С. Шишкина // Russianelectronicjournalofradiology.? 2011.- Т. 1, № 2. - С. 19.

37.Доценко Н. Я. Технические возможности исследования упругоэластических свойств сосудов / Н. Я. Доценко, С. Я. Доценко,

Л. В. Порада // Артериальная гипертензия. ? 2011. ?№2(16). ? С. 69 ? 73.

38.? Драпкина О. М. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические перспективы /

О. М. Драпкина, О. Н. Коренева, Н. О. Палаткина // Артериальнеая гипертензия. - 2011. ?№3.?С. 5 ? 6.

39.? Драпкина О. М. Коррекция эндотелиальной дисфункции: акцент на липидоснижающую терапию / О. М. Драпкина, О. Н. Дикур // Болезни сердца и сосудов. - 2010. - № 1. - С. 49 ? 53.

40.? Драпкина О. М. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности/ О. М. Драпкина,

Ю. В. Дуболазова // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 6. - С. 364 ? 372.

41. Драпкина О. М. Роль ожирения в развитии артериальной гипертензии и неалкогольной жировой болезни печени / О. М. Драпкина, И. Р. Попова // Український медичний часопис. - 2013. ? № 2 (94). ? С. 125-128.

42. Евдокимова А. Т. Опыт применения небиволола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких /

А. Т. Евдокимова, А. Э. Радзевич, О. И. Терещенко // Росс. кард, журнал. ?2007. ?№1. ? С. 41 ? 44.

43.? Жиров И. В. Эналаприл и хроническая сердечная недостаточность: старый друг лучше новых двух? / И. В. Жиров, С. Н. Терещенко // Труд. пациент. - 2011. - Т. 9, № 1. - С. 6 ?10.

44. 3агидуллин Н. Ш. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции /

Н. Ш. Загидуллин, К. Ф. Валеева, Н. Гассанов // Кардиология. ? 2010. ?№5. ? С. 54 ? 60.

45. Зайцева В. И. Некоторые аспекты фармакологических свойств бета- адреноблокаторов /В. И. Зайцева // Новости мед. и фарм. ?2009. ?№ 274. ?

С. 9 ? 12.

46. Затейщикова А. А. Аторвастатин во вторичной профилактике для больных ишемической болезнью сердца / А. А. Затейщикова,

Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2011. - №12. - С. 63 ? 69.

47.? Ильчишина Е. В. Новый подход к коррекции дислипидемии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний / Е. В. Ильчишина, С. Л. Гаркуша,

Т. В. Викарий // Therapia. - 2012. - Т. 68, № 4. - С. 79 ? 81.

48. Иманова Н. И. Диалоги об артериальной гипертензии / Н. И. Иманова,

И. Г. Березняков // Мистецтво лікування. - 2010. - №2 (68). - С. 57-59.

49. Капелько В. И. Диастолическая дисфункция. / В. И. Капелько//Кардиология. ?2011. ?№1. ? С. 79 ? 90.

50. Кательницкая Л. И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертензией в разных возрастных группах/

Л. И. Кательницкая, Л. А. Хаищева, С. А. Плескачеві // Российский кардиологический журнал. ? 2005. ?№ 6. ? С. 71 ? 76.

51.? Кейтс М. Техника липидологии. Выделение, анализ и идентификация липидов / М. Кейтс; пер. с англ. В. А. Вавера. ?М.: Мир, 1975. - 322с.

52.? Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552с.

53. Кіселик І. О. Особливості визначення нітритів та нітратів у крові хворих на вірусні гепатити та жовтяниці іншої етіології / І. О. Кіселик, М. Д. Луцик, Л. О. Шевченко // Лабораторна діагностика. - 2001. - № 3. - С. 43 ? 45.

54.Кіт З. М. Стан деяких клініко-лабораторних показників у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім ожирінням та ІХС / З. М. Кіт // Практична медицина. - 2005. ?№ 2, Т. ХІ. ?С. 72-75.

55. Кобалава Ж. Д. Самостоятельное диагностическое значение микроальбуминурии и расчетной скорости клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией для выявления субклинического поражения почек / Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде, М. А. Ефремовцева // Кардиология. ? 2010. ? № 4. ? С. 12 ? 17.

56. Ковалева О. Н. Абдоминальное ожирение, дислипидемия, цитокины и масса миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии /

О. Н. Ковалева, Д. И. Сорокин, Т. Н. Амбросова // Кровообіг та гемостаз. - 2009. ? № 1 ? 2. - С. 48 ? 53.

57. Коваленко В. М. Реалізація Програми профіактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні / В. М. Коваленко, Ю. М. Сіренко,

А. П. Дорогой // Український кардіологічний журнал. ? 2010. - Додаток 1. ?

С. 3 ? 12.

58. Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия у особых категорий больных / В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко. ?К.: МОРИОН, 2009.?376 с.

59. Коваль С.Н. Влияние антигипертензивной терапии на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью с инсулинорезистентностью / С.Н.Коваль, И.А. Снегурская,

М.Ю. Пенькова // Аретриальная гипертензия. ? 2009. ?№1(3). ?С. 18 ? 23.

60. Коноплева Л.Ф. Дифференцированное лечение легочной гипертензии

и ее осложнений / Л.Ф. Коноплева // Здоров'я України. ?2011. ?№6. ?