Оптимізація діагностики ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії в поєднанні з ожирінням та її корекція

Таблиця 2.9.

Особливості морфофункціонального стану міокарда та систолічної дисфункції у хворих на АГ залежно від маси тіла

	Пацієнти з нормальним ІМТ, N=30	Пацієнти з підвищеним ІМТ, N=30	Контрольна група
Показник	М	m	М	m	М	m
ЛП	3,7	0,02###	3,7	0,03###	3,5	0,05
МШПд	1,15	0,008#	1,22	0,012*#	0,9	0,01
КДР	4,8	0,03###	5,2	0,04*###	4,8	0,04
ЗСд	1,15	0,012#	1,22	0,008*#	0,97	0,01
КСР	2,9	0,04	3,1	0,04*###	2,9	0,03
КДО	109,3	1,63##	130,5	2,08*##	106,3	2,08
КСО	32,8	1,14##	38,8	1,19*##	32,5	0,86
ЕF,%	70,1	0,81##	70,3	4,78##	69,4	0,72
ІВТС	0,48	0,001#	0,47	0,003#	0,36	0,00
ММ	164,5	1,18#	190,9	2,42*#	115,0	1,89
ІММ	87,5	0,98#	98,5	1,58*#	65,1	1,07

* Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,001.

** Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,01.

*** Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,05.

# Достовірність різниці p між досліджуваними групами та контрольною групою р<0,001.

## Достовірність різниці p між досліджуваними групами та контрольною групою р<0,01.

### Достовірність різницір між досліджуваними групами та контрольною групою р<0,05

Таблиця 2.10.

Особливості функціонального стану міокарда та діастолічної дисфункції у хворих на АГ з різною масою тіла

	Пацієнти з нормальним ІМТ, N = 30	Пацієнти з підвищеним ІМТ, N = 30	Контрольна група
Показник	M	m	M	m	M	m
Е	44,6	0,58#	41,87	0,55*#	82,27	1,98
А	69,39	1,22#	73,47	1,18**	59,35	1,17
Е/А	0,72	0,03#	0,57	0,01*#	1,39	0,02
DТ	240,47	4,15#	267,5	2,59*#	179,47	2,86
ІVRТ	118,6	2,21*	131,23	1,84*#	82,87	2,66
S	9,51	0,14#	9,72	0,20	10,22	0,46
е	9,56	0,24*	8,7	0,20**#	12,11	0,51
а	11,73	0,14#	11,77	0,14#	8,56	0,36
е/а	0,82	0,02#	0,75	0,02***#	1,42	0,03
Е/е	4,76	0,14#	4,86	0,10#	7,01	0,39

* Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,001.

** Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,01.

*** Достовірність різниці між досліджуваними групами р<0,05.

# Достовірність різниці р між досліджуваними групами та контрольною групою р<0,001.

## Достовірність різниці р між досліджуваними групами та контрольною групою р<0,01

Одержані результати свідчать про достовірне погіршення структурно-геометричних та функціональних показників лівого шлуночка у пацієнтів із надлишковою масою тіла (див.рис.2.11; 2.13).

Рис.2. 11. Особливості морфоструктурного стану міокарда у пацієнтів, хворих на АГ, з різною масою тіла

Рис. 2.12.Особливості морфоструктурного стану міокарда та діастолічної дисфункції у пацієнтів, хворих на АГ, з різною масою тіла



Рис. 2.13. Стан діастолічної функції міокарда ЛШ у пацієнтів, хворих на АГ з різною масою тіла

Рис.2.14. Особливості морфоструктурного стану міокарда у пацієнтів, хворих на АГ з різною масою тіла

Аналіз кореляційних взаємозв'язків між ІМТ та ехокардіографічними показниками підтверджує, що результати клінічних та епідеміологічних досліджень, в яких отримані докази взаємозв'язку між збільшенням маси ЛШ та ІМТ, незалежать від рівня АТ [14, 88, 89, 147, 155, 194].

У осіб із підвищеною масою тіла та ожирінням паралельно зі збільшенням маси тіла та підвищенням ММ ЛШ спостерігається також і збільшення товщини стінки лівого шлуночка, що співвідноситься з літературними даними [140, 189]. Результати Фремінгемського дослідження свідчать про високу значущість кореляції між ІМТ і товщиною стінки ЛШ, навіть після виключення таких факторів, як вік, стать та рівень АТ. Чіткий позитивний кореляційний взаємозв'язок між ІММЛШ і ІМТ в осіб з надлишковою масою тіла і нормальним рівнем АТ виявлений також у дослідженні J. Gottdinier і співавт.Важливим є той факт, що кореляційний зв'язок між ІММЛШ та рівнем артеріального тиску в цьому дослідженні була слабшим, ніж між ІММЛШ і ІМТ. У дослідженні А. Аvignonіспівавторів також не вдалося виявити залежності ІММЛШ від рівня гемодинамічного навантаження, зокрема від рівня артеріального тиску, але при цьому був встановлений позитивний кореляційний зв'язок між ІММЛШ і ІМТ (r=0,61; р=0,001) у жінок із ожирінням[32, 95, 158, 163].

У ході дослідження був доведений зв'язок показників діастолічного наповнення ЛШ серця та посилення тяжкості діастолічних розладів із підвищенням ІМТ, про що свідчать статистично значущі кореляції ІМТ із показниками діастолічної функції ЛШ, зокрема достовірними були кореляції максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (піку Е) та ІМТ (r=?0,59; р<0,00), співвідношення максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ та максимальної швидкості передсердного наповнення ЛШ (Е/А) й ІМТ (г=?0,45; р<0,01), часу сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (DТ) і ІМТ (r=0,46; р<0,01), часу ізоволюмічної релаксації (ІVRT) та ІМТ (r=0,39; р<0,01), співвідношення Е/е максимальної швидкості потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (піку Е) та піку раннього діастолічного наповнення ЛШ тканинного доплера (пік е) й ІМТ (r=0,47; р<0,01). Збільшення ІМТ достовірно корелювало із показниками структурно-геометричного ремоделювання міокарда, зокрема мали місце статистично значущі кореляції між збільшенням товщини МШПд та ІМТ (r=0,43; р< 0,01), КДР й ІМТ (r=0,40; р<0,01), товщиною ЗСд та ІМТ (r=0,38; р<0,02), КСР та ІМТ (r=0,53;р< 0,00), КДО й ІМТ (r=0,39;р< 0,01), КСО й ІМТ (r=0,48; р<0,02), ММ та ІМТ (r=0,36; р<0,01), ІММ та ІМТ (r=0,34; р<0,01) (табл. 2.11.)

Таблиця 2.11.

Кореляційні взаємозв'язки індексу маси тіла з показниками морфофункціонального стану серця у хворих на АГ із підвищеною масою тіла

Корелювальні показники	Коефіцієнт кореляції,r	Рівень значущості,p
ІМТ та МШПд	0,43	0,01
ІМТ та КДР	0,40	0,01
ІМТ та ЗСд	0,38	0,02
ІМТ та КСР	0,53	0,00
ІМТ та КДО	0,39	0,01
ІМТ та КСО	0,48	0,02
ІМТ та ММ	0,36	0,01
ІМТ та ІММ	0,34	0,01
ІМТ та Е	-0,59	0,00
ІМТ та Е/А	-0,45	0,01
ІМТ та ОТ	0,46	0,01
ІМТ та ІVRТ	0,39	0,01
ІМТ та Е/е	0,47	0,01

Кореляційні зв'язки між рівнем АТ й ехокардіографічними показниками не були значущими (р>0,05), оскільки групи були сформовані таким чином, що не мали достовірної різниці за рівнем АТ. Кореляційний зв'язок між ІММ ЛШ та рівнем САТ був слабшим, ніж між ІММ ЛШ та ІМТ, що співвідноситься з іншими дослідженнями. Доведено, що ожиріння становить більш істотний ризик для ГМЛШ, ніж АГ[61, 160].

Тобто при порівнянні медіан показників геометрії та діастолічної функції ЛШ і величини цих медіан у групах відповідно ІМТ було виявлено, що в групі хворих із підвищеним ІМТ та ожирінням показники були достовірно гіршими порівняноіз групою хворих із нормальним ІМТ та ізольованою АГ, зокрема спостерігалися: дилатація порожнин серця, гіпертрофія міокарда й порушення діастолічної функції.

2.3 Гормонально-метаболічні механізми дисфункції ендотелію

2.3.1 Результати вивчення оксидантних, ендотеліальних та запальних механізмів ендотеліальної дисфункції у хворих на АГ з ожирінням

Множинні дублюючі механізми регуляції гемодинамічного гомеостазу порівнювання у фізіологічних умовах забезпечують сталість і пластичність артеріального тиску. Під впливом тривалої дії багатьох екзогенних і ендогенних факторів динамічна рівновага порушується в бік переважання пресорних механізмів, реалізацією яких є ЕД, що істотно впливає на розвиток і прогресування АГ. Дисфункція ендотелію формується за участі активації процесів запалення та оксидантного стресу, разом із ремоделюванням артерій та гіпертрофією міокардаЛШ і поєднується із розвитком сприятливих кардіоваскулярних подій і негативним прогнозом у хворих із ССЗ у цілому і з ГХ зокрема [21, 27, 31].

Оцінка перекисного стану ліпідів і антиоксидантної активності проводилася за вмістом малонового діальдегіду (МДА) [26] (табл. 2.12.).

Стан ендогенного синтезу NO оцінювався за вмістом (RSNO) і активністю загальної, ендотеліальної та індуцибельної NO-синтази (NO загальна, еNO, іNO), ендотеліальних механізмів за рівнем ЕТ-1 і вираженістю мікроальбумінурії, а також вмістом ФВ, інтенсивністю загальної запальної реакції за рівнем СРБ [29, 66].

Таблиця 2.12.

Гуморальні показники активності оксидантних, ендотеліальних і запальних механізмів у хворих на АГ та ожирінням

	Контрольна група	Хворі на АГ, ступені ожиріння
		загальна група	І? ІІ ст.	ІІІ ст.
1	2	3	4	5
І. Оксидантно-антиоксидантні маркери: 1. МДА, мк. моль/л	3,26 [2,83;3,67]	5,41 [4,0;5,9]	5,40 [4,15;6,94]	5,48 [4,28;6,31]
2. АОА,%	55,6 [48,9;66,0]	49,4 [40,6;59,8]	50,2 [43,4;60,5]	48,8 [43,7;63,0]
ІІ. NO-система 1.RSNO, ммоль/л	0,56 [0,49;0,64]	0,37 [0,23;0,51]	0,38 [0,23;0,51]	0,40 [0,29;0,49]
2.NOS синтази, ммоль/хв/мг білка	1,11 [0,99;1,38]	1,97 [1,84;2,02]	1,95 [1,8;2,2]	2,09 [1,84;2,2]
3. еNOS, ммоль/хв/г білка	0,78 [0,68;0,87]	0,89 [0,72;1,09]	0,88 [0,7;1,1]	0,98 [0,8;1,1]
4. iNOS, ммоль/хв/г білка	0,31 [0,24;0,53]	1,10 [0,9;1,24]	1,10 [0,9;1,2]	1,13 [0,87;1,2]
1	2	3	4	5
ІІІ. Ендоте-ліальна функція ЕТ-1, нг/мл	4,0 [3,4;4,7]	9,3 [9,5;20,5]	13,0 [9,5;22,4]	19,0 [10,4;20,5]
2.ФВ,%	92,4 [72,1;104,2]	130,9 [98,4;145,2]	134 [98,6;147]	132,0 [98,4;145,2]
3. МАУ, мг/добу	4,9 [2,4;7,02]	9,3 [4,2;20,5]	8,1 [4,2;15,4]	8,7 [4,8;20,5]
ІV. Індикатор запалення СРБ,мг/л	1,54 [1,01;2,12]	2,6 [1,75;3,44]	2,7 [1,7;3,4]	2,8 [1,8;3,4]

При вивченні стану оксидантно-антиоксидантної системи у хворих на АГ відзначено істотне збільшення МДА до 5,41 мк.моль/л [4,0; 5,9], що свідчило про посилення функціонування пошкоджуючих механізмів, яке було виражене в однаковому ступені при І ? ІІ і III стадіях ожиріння (р, по- порівняно з контролем, <0,0001). Збільшення МДА супроводжувалося зниженням загальної антиоксидантної активності, так АОА у хворих із АГ становила 49,4% [40,6; 59,8] проти 55,6% [47,9; 65,0] (р <0,01).

При зіставленні показників, що характеризують синтез NО і його можливі фармакодинамічні ефекти, було встановлено, що рівень RSNO у хворих на АГ був знижений до 0,37 ммоль/л [0,23; 0,51] (р< 0,002 порівняно з контролем) при підвищеній порівняно з контролем активності NOSO, eNOS і iNOS до 1,97 ммоль/хв-мг білка [1,86; 2,21], 1,95 [1,8; 2,2] і 2,9 [1,84; 2,2] відповідно (р<0,002, 0,00001 і 0,0003 відповідно порівняно з контролем). Це підвищення мало місце як для загальної групи хворих із АГ, так і для І ? II і III стадій ожиріння, суттєво не відрізняючись за групами.

Зміни прооксидантно-оксидантної системи та NO-утворення супроводжувалися активацією ступеня ендотеліальної дисфункції. Про це свідчили підвищений рівень ендотеліну-1 до 9,3 нг/мл [9,2; 10,05], в контролі ?4,0 нг/мл [3,4; 4,7](р< 0,0001); збільшення вмісту ФВ до 130,9% [98,6; 145,2] (р<0,0002) і мікроальбумінурія 9,3 г/добу [4,2; 20,5] при МАУ в контролі 4,9 г/добу [2,04; 7,02].

У хворих на АГ мала місце також активація загальної запальної реакції, про що свідчило збільшення СРБ до 2,6 мг/л [1,25; 4,44] у цілому в групі хворих із АГ (норма 1,54 мг/л [1,01; 2,12] р<0,0001).

Таким чином, у хворих на АГ рівень МДА збільшився на 66%, показники АОА знизилися на 6,2%, зменшився вміст в крові RSNO на 34%, при збільшенні NОS і еNOS на 77,5%; 14,1% і iNOS майже в 3,5 раза відповідно.При цьому відзначено зростання в крові вмісту ЕТ-1 в 2,3 раза, ФВ на 38,5% і МАУ на 89,8%, СРБ на 68,8%.

Усе це свідчить про активізацію вазопресорних і прозапальних механізмів у хворих на АГ у поєднанні з ожирінням.

Однією з найбільш важливих подій останніх років, що дозволяють поновому підійти до розуміння механізмів розвитку ряду фізіологічних і патологічних процесів в організмі, є визначення ролі NO у життєво важливих процесах ?він є немедіатором, цитотоксичним агентом, впливає на агрегацію тромбоцитів і розглядається як один з основних факторів регуляції судинного тонусу. NО бере участь у патогенезі різних серцево-судинних захворювань, в тому числі АГ та атеросклерозу. Відома захисна роль NО на початкових стадіях ішемії як фактора, що покращує кровотік і знижує пошкодження тканин. Порушення системного NO-залежного розслаблення судин може бути зумовлено декількома механізмами: ремоделюванням судин, порушенням співвідношення індуцибельної і конституційної NO- синтази, зміною метаболізму NО, інактивацією його в буферних депо. Тривалість існування вільного NOстановить кілька секунд, а частина синтезованого NOможе об'єднуватися в комплекси, що утворюють в клітинах фізіологічно активне депо [74].

На сьогодні вважають, що найбільш потужними вазоконстрикторними речовинами є ЕТ, особливо ЕТ-1, який синтезується ендотеліальними клітинами у відповідь на тканинну гіпоксію [6].

2.3.2 Стан прозапальних механізмів жирової тканини у хворих АГ

Сьогодні загальноприйнятим постулатом, що стосується ожиріння, є те, щоожиріння є одним із головних факторів ризику ЦД 2-го типу та АГ. На додаток до ролі жирової тканини як резерву енергетичних запасів та впливу на енергетичний метаболізм зміна рівня циркулюючих у крові адипоцитокінів, жирова тканина впливають безпосередньо або опосередковано на рівень АТ. Із адипоцитокінів, що ідентифіковані недавно, резистин, грелін і вісфатин впливають на функціонування серцево-судинної системи, взаємодіючи з активністю запальних цитокінів, зокрема ФНП-б[12, 173].

При порівнянні їх вмісту в плазмі крові хворих на АГ та контрольної групи було виявлено, що рівень греліну в загальній групі хворих становив (42,9±16,48) нг/мл при вмісті греліну в контрольній групі (59,4±8,60) (р<0,05), що достовірно було нижче у хворих із АГ.

Вміст резистину у хворих із АГ склав (13,3±6,68) нг/мл при його значенні в контрольній групі (8,6±2,45) нг/мл (р<0,05).

Найбільш значним було підвищення рівня вісфатину і ФНП-б. Вміст вісфатину у хворих на АГ становив (30,3±20,09) нг/мл при значенні в контрольній групі (18,3±6,51) нг/мл (р<0,05).

Особливо високим був рівень у крові ФНП-б у хворих на АГ: він становив (22,1±7,54) нг/мл при рівні в контрольній групі (5,3±1,39) нг/мл (р<0,01).

Кореляційний аналіз між рівнями адипоцитокінів показав таке: пряма достовірна кореляція (р<0,05) мала місце між рівнем греліну і вісфатину (r=10,36; р<0,01) тарівнем резистину і вісфатину (r=0,61; р<0,01). Негативна достовірна кореляція була встановлена ??між ФНП-б і вісфатином (r= ? 0,50; р<0,05) та ФНП-б і резистином (r=? 0,60; р<0,05).

Аналіз вмісту вісфатину у хворих залежно від наявності надлишкової маси тіла показав, що рівень вісфатину у хворих із підвищеною масою тіла та ожирінням становив (41,5±22,7) нг/мл, достовірно відрізняючись від контролю (18,3 ±6,51) нг/мл (р<0,001). Рівень ФНП-б при цьому відповідав (20,05±3,0) нг/мл при вмісті у контролі (5,3±1,34) нг/мл.

Вміст резистину у хворих із ожирінням І ст. становив (14,63±5,54)нг/мл та греліну (52,57±31,28)нг/мл, що достовірно перевищує рівень середніх показників резистину у контрольній групі (8,6±2,45) нг/мл та є меншим, ніж рівень греліну у контролі (59,4± 8,60) нг/мл. При цьому рівень вісфатину негативно корелював із ФНП-б (r = ? 0,45; р<0,01) і резистином (r =? 0,16; р<0,05); греліном (r =? 0,11; р<0,05) і ФНП-б; резистином (r = ? 0,18; р<0,05) і греліном (r =? 0,54; р<0,05).Кореляційний зв'язок резистину із греліном був позитивним, але слабким і станвив (r = ? 0,04; р<0,05).

Аналіз впливу дсліпопротеїдемії та ожиріння II ст. на рівень адипокінів мав такий характер: рівень вісфатинув групі з ожирінням II ст. становив (52,6± 31,3)нг/мл, (р<0,001) порівняно із контролем; ФНП-б ? (19,4±5,8)нг/мл при вмісті у контролі (5,3±1,34)нг/мл (р<0,001); резистину (14,6±5,5)нг/мл (р< 0,01) порівняно з контролем і греліну (29,2±7,4)нг/мл (р<0,001) порівняно з контролем.

Таким чином, за наявності ожиріння II ст. і дисліпідемії рівень вісфатину був підвищений у 2,9 раза, ФНП-б ?у 3,7 раза, резистину ?у 1,7 раза і знижений рівень греліну у 2 рази. При цьому відзначалася позитивна сильна кореляція вісфатину і резистину (r =+0,24; р?0,01)та вісфатину й греліну (r =+0,38; р<0,01) і слабкий позитивний недостовірний зв'язок між резистином і греліном (r =+ 0,09; р>0,1). Крім того, негативний достовірний кореляційний зв'язок мав місце між ФНП-б і греліном (r=+0,41; р<0,01), і слабкий негативний?між ФНП-б і резистином (r=? 0,07; р>0,1), а також сильний негативний кореляційний зв'язок між ФНП-б і греліном (r =?0,41; р<0,01). У групі хворих із ожирінням IIІ ст. рівень вісфатину становив (53,4±44,2)нг/мл (р< 0,001 порівняно з контролем), ФНП-б ? (24,0±4,3) нг/мл (р<-0,001), резистину ?(17,3±7,6)нг/мл та греліну (26,7±7,0) нг/мл (р ? у всіх випадках порівняно з контролем < 0,001). Отже, рівень вісфатину у хворих з ожиріння IIІст. був підвищений порівняно з контролем у 2,9 раза, ФНП-б -у 4,5 раза, резистину ?у 2 раза і знижений рівень греліну у 2,2 раза. При цьому у хворих з ожирінням III ст. мала місце достовірна позитивна кореляція вісфатину з резистином (r=0,33; р< 0,05) і негативна ? вісфатину з ФНП-б

(r= ? 0,59; р< 0,01) та слабка? з греліном (r=-0,03; р>0,1), а також достовірно негативна кореляція між рівнем ФНП-б і резистином (r= ? 0,36; р<0,05). Слабка недостовірно позитивна кореляція мала місце між ФНП-б і греліном (r=0,1; р>0,1) та резистином і греліном (r=0,09; р>0,1).

У контрольній групі позитивна кореляція мала місце між вісфатином іФНП-б (r=0,40; р<0,01); вісфатином і греліном (r=0,44; р<0,01) і негативна достовірна між ФНП-б і резистином (r= ? 0,50; p?0,05); резистином і вісфатином (r=? 0,26; р<0,05).

Аналізуючи вміст інших адипокінів та грелінуу хворих на АГ,необхідно зазначити, що вміст греліну в плазмі венозної крові був нижчим, ніж у контролі,у 1,4 раза, у той же час був підвищений рівень резистинуу 1,5 раза, ФНП-б? у 4,2 раза і вісфатину ?у 1,7 раза.

Таблиця 2.13.

Зміни рівня адипогормонів у хворих із різним метаболічним профілем

Адипо-гормони	Контрольна група, n=16	Ожиріння в поєднанні з АГ, n=63	АГ, n=20
		Ожиріння I ст.	Ожиріння II ст.	Ожиріння ІІІ ст.
Грелін	59,4± 8,60	52,57± 31,28	29,2± 7,4	26,7± 7,0	42,9±16,48
ФНП-б	5,3± 1,39	20,05± 3,0	19,4± 5,8	24,0± 4,3	22,1± 7,54
Резистин	8,6± 2,45	14,63± 5,54	14,6± 5,5	17,3± 7,6	13,3± 6,68
Вісфатин	18,3± 6,51	41,5± 22,7	52,6± 31,3	53,4± 44,2	30,3±20,09

У хворих з ожирінням III ст. був найнижчий рівень греліну, зменшений порівняно з контролем у 2,2 раза, і найбільш високі показники резистину, що перевищували показники контрольної групи у 2 рази, ФНП-б ? у 4,5 разаі вісфатину ? у 2,9 раза (табл. 2.13.).

Рівні адипогормонів, залежно від наявності АГ та ступеня ожиріння наведені на рисунку 2.15.

Рис. 2.15.Рівень адипоцитокінів у хворих на АГ та ожиріння

Таким чином, вимірювання вмісту греліну і адипогормонів кpoві хворих на ізольовану АГ та АГ з ожирінням свідчать про активацію утворення прозапальних гормонів і недостатнє надходження у кровотік греліну.



2.4 Медикаментозна корекція функції ендотелію у хворих на АГ

2.4.1 Вплив на вазоспастичні механізми патогенезу АГ з ожирінням іАПФ-периндоприлу

АГ є однією із значущих неінфекційних пандемій в історії людства і визначає структуру ССЗ та смертності [130, 133]. Тривале підвищення AT викликає ремоделювання ССС із розвитком ІМ і прискоренням атеросклеротичних процесів в артеріях, прогресування ІХС, кардіосклерозу і ХСН [48, 83].

Ураження органів-мішеней при АГ визначається рівнем AT і корелює із показниками добового моніторування артеріального тиску (ДMAT), що підтверджує багатоплановість впливу АГ на зміни органів-мішеней як основного фактора ризику ССЗ [33].До цього необхідно додати наявність ЕД як фактора, що бере участь у патогенезі АГ та формуванні судинних уражень, зокрема атеросклерозу і ІХС, яка є однією з найбільш частих ССЗ у пацієнтів із АГ [15]. Поєднання АГ, ІХС та ожиріння збільшує ризик ускладнень та смертності в 2 рази і відповідає категорії дуже високого ризику за фремінгемськими критеріями(США) і шкалою SCORE (Європейського товариства кардіологів) незалежно від рівня AT[19, 96]. Використання ДМАТ дозволяє виділити та індивідуалізуватизміни добового профілю АТ як для встановлення високих абсолютних значень AT, так і що його варіабельності[105,106].
Це викликає необхідність корекції зазначених порушень ДМАТ, що
асоціюються з ураженням органів-мішеней, та вивчення можливості
відновлення порушеного ДМАТ при застосуванні окремих антигіпертензивнихзасобів.

Лікування периндоприлом супроводжувалося (табл. 2.14.) зменшенням систолічного (САТ) добового і денного АТ на 17,2% і 17,1% (p?0,01).

Такою самою мірою відзначено зниження діастолічного (ДАТ) добового і денного АТ на 18,3% і 17,6% (p? 0,01) відповідно, у той самий час як нічний рівень діастолічного АТ знижувався на 27,2% (p?0,01)порівняно з вихідним. При цьому пульсовий АТ (ПАТ) і варіабельність як систолічного, так і діастолічного тиску була більш значною в нічний час: її зменшення в нічний час для систолічного тиску становила 26,7% (p = 0,024), діастолічного - 20,0% (p = 0,035), для ПАТ ? 23,4% (p?0,01).

Таблиця 2.14.

Зміни показників ДМАТ у хворих на АГ при лікуванні периндоприлом

Показники	Хворі на АГ, n =69
АТ, мм рт. ст.	вихідний рівень	через 6тижнів	?%, р
САТ добовий	148,0 [139,0;159,0]	122,5[118,0;125,0]	-17,2%, р<0,01
САТ денний	152,0 [143,0;166,0]	126,0 [122,0; 132,0]	-17,1%, р<0,01
САТ нічний	142,5 [132,0;148,0]	110,5 [107,0; 116,0]	-22,5%, р<0,01
ДАТ добовий	90,0 [83,0;93,0]	73,5 [65,0;76,0]	-18,3%, р<0,01
ДАТ денний	94,0 [85,0; 99,0]	77,5 [72,0;83,0]	-17,6%, р<0,01
ДАТ нічний	81,0 [73,0; 84,0]	59,0 [57,0;67,0]	-27,2%, р<0,01
ПАТ добовий	63,5 [58,5; 68,5]	48,0 [45,0;53,0]	-24,4%, р<0,01
ПАТ денний	6 1,0 [56,0; 65,0]	48,0 [45,0;52,0]	-21,3%, р<0,01
ПАТ нічний	64,0 [57,0; 71,0]	49,0 [44,0;53,0]	-23,4%, р<0,01
ВСАТ добовий	16,0 [14,0; 19,0]	14,0 [12,0;16,0]	-12,5%, р=0,047
ВСАТ денний	15,0 [13,0; 20,0]	12,0 [11,0; 14,0]	-20,0%, р=0,038
ВСАТ нічний	15,0 [13,0; 18,0]	11,0 [9,0; 14,0]	-26,7 %, р=0,024
ВДАТ добовий	14,0 [12,0; 16,0]	13,0 [11,0; 14,0]	-7,1%, р=0,064
ВДАТ денний	13,0 [10,0; 15,0]	11,0 [10,0; 13,0]	-15,4%, р=0,047
ВДАТ нічний	10,0 [8,0; 14,0]	8,0 [7,0; 11,0]	-20,0%, р=0,035

Ці зміни супроводжувалися (табл. 2.15.) зменшенням кількості хворих з добовим профілем CAT типу «non-dipper» на 24,3% (р<0,01), збільшенням

хворих з профілем типу «dipper» на 27,0% (p<0,01), зменшенням кількості хворих з профілем типу «night-реакег» на 5,4% (р>0,05) і збільшенням кількості хворих з профілем типу «over-dipper» на 2,7% (р>0,05).



Таблиця 2.15.

Зміни показників добового профілю САТ і ДАТ у хворих на АГ під впливом лікування периндоприлом

Добовий профіль (абс./%)	Хворі на АГ, n=37
	вихідний рівень	через 6тижнів	відсоток зниження
Добовий профіль САТ
Non-dipper	20(54,1%)	11(29,7%)*	-24,3%, (p<0,01)
Dipper	13 (35,1%)	23 (62,2%)*	+27,0%, (p<0,01)
Night-peaker	3 (8,1%)	1 (2,7%)*	-5,4%,(p>0,05)
Over-dipper	1(2,7%)	2 (5,4%)*	+2,7%,(p>0,05)
Добовий профіль ДАТ
Non-dipper	17 (45,9%)	12 (32,4%)*	-13,5%, (p<0,05)
Dipper	14(37,8%)	21 (56,8%)*	+18,9%, (p<0,01)
Night-peaker	2(5,4%)	1(2,7%)*	-2,7%,(p>0,05)
Over-dipper	4 (10,8%)	3 (8,1%)*	-2,7%,(p>0,05)

*p<0,05 порівняно з періодами до і після лікування

Схематично зміни добового профілю САТ і ДАТ після лікування зображені на рисунках 2.16. і 2.17. відповідно.

Рис. 2.16. Зміни добового профілю САТ після лікування

Добовий профіль ДАТ також збільшився за рахунок групи хворих із типом «dipper» на 18,9% (р<0,01), за рахунок зменшення кількості хворих із профілем добового AT типу «non-dipper» на 13,5% (р<0,05), «night-реакеr» ?на 2,7% (р>0,05) і «over-dipper»? на 2,7% (р>0,05).

Рис. 2.17. Зміни добового профілю ДАТ після лікування

Таким чином, лікування периндоприлом приводило в першу чергу до зниження діастолічного та пульсового АТ, переважно в нічний час і в меншій мірі систолічного, в результаті чого збільшувалася кількість хворих із фізіологічним профілем добового AT типу «dipper».

При лікуванні АГ особлива увага приділялася максимальному зниженню ризику розвитку серцево-судинних ускладнень і смерті від них. Рекомендації з використання медикаментозних засобів для лікування АГ передбачають зниження AT до цільових рівнів і використання гнучкого режиму медикаментозної терапії, що залежить від вихідної величини AT та супутніх захворювань, хоча, на нашу думку, для ефективної гіпотензивної терапії повинен враховуватися добовий профіль ATіз його нормалізацією. Отже, точкою докладання гіпотензивної терапії повинні бути як абсолютний рівень AT, так і його зміни упродовж доби, а зміни циркадного ритму AT повинні виключати патологічні гіпертензивні реакції, які можуть закінчуватися фатальними подіями [206, 215].

Виходячи з вищевикладеного, перспективним напрямком лікування АГ поряд із зменшенням рівня AT є прагнення до збільшення кількості хворих із добовим профілем AT типу «dipper», що є дуже перспективним напрямком терапії для зменшення судинних фатальних і нефатальних подій, що і характеризує фармакодинамічні ефекти таких гіпотензивних препаратів, як периндоприл [203, 215].

На сьогодні відомо про наявність додаткових кардіопротективних властивостей у ряді іАПФ при застосуванні цієї групи препаратів у хворих з ІХС та АГ, які не можна пояснити лише зниженням артеріального тиску. Доведено, що іАПФ і конкретно периндоприл впливають на основні патологічні процеси, що лежать в основі коронарної хвороби серця,? вазоконстрикцію, структурні зміни в судинні стінці, ремоделювання лівого шлуночка і особливополіпшення функції ендотелію [2, 75, 78].

Протективний вплив периндоприлу щодо розвитку атеросклерозу, можливо, обумовлено зниженням рівня ангіотензину II і підвищенням продукції NO, що приводить до поліпшення функції ендотелію судин [78, 97].

Також одним із механізмів антиішемічної дії периндоприлу є і артеріовенозна периферична вазодилатація, що усуває гемодинамічне перевантаження серця (як наповнення, так і опір («preloadandafterload») і зниження тиску в шлуночках) [68, 87]. До цього необхідно додати фармакодинамічний вплив периндоприлу на патогенетичні механізми АГ у вигляді порушення нейрогуморальної регуляції і спотворений під впливом активації ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем, добовий ритм AT, ендотеліальну вазорегулювальну функцію і, можливо, генетичні фактори.

2.4.2 Гіполіпідемічні ефекти поєднаного використання ендотелійкоригувальнихпрепаратів (фозиноприлу, небівололу та аторвастатину) у хворих із АГ та ожирінням

Серед хворих на АГ частота порушень холестеринового обміну (гіперхолестеринемія, ХС-ЛПНЩ), гіпертригліцеридемії і зниження ХС-ЛПВЩ досягає 80% [35]. Порушення ліпідного обміну істотно впливають на особливості підвищення ATпри АГ [47]. На ранніх етапах розвитку АГ гіперліпідемія і гіперхолестеринемія роблять свій внесок головним чином у розвиток діастолічної гіпертонії, а дисліпопротеїдемії і порушення комплаєнсу великих судин артеріального типу внаслідок атеросклерозу мають важливе значення для підвищення жорсткості великих артерій і зміни рівня пульсового AT, яке в цей час розглядається як фактор підвищення серцево-судинного ризику [35, 207].

Під впливом лікування фозиноприлом поєдноно з небівололом і аторвастатином упродовж12 тижнів спостерігалися такі зміни рівнів ліпопротеїнів(табл. 2.16).

Табл. 2.16.

Динаміка показників ліпідного профілю хворих на АГ поєднано з ожирінням після лікування

Показник	Пацієн ?ти з АГ (після лікуван ня), N=23	?%	Пацієнти з АГ та ожирінням (після лікування),n=59
			І ? ІІ ст., N=39	?%	Р	ІІІ ст., N =20	?%	Р
1	2	3	4	5	6	7	8	9
ЗХС	4,77	? 25,5	4,77 [4,29; 5,01]	? 26,6	<0,05*	4,78 [4,33; 5,06]	? 27,6	<0,05*
ТГ	1,94	? 7,6	2,05 [1,92; 2,21]	? 7,2	>0,05	2,13 [1,98; 2,35]	? 5,0	>0,05
ХС ЛПДНЩ	0,8	? 11	0,91 [0,84; 1,01]	? 10	>0,05	0,94 [0,89; 1,06]	? 8,7	>0,05
ХС ЛПНЩ	3,16	? 30,5	3,22 [2,94; 3,39]	? 30,2	<0,05*	3,24 [2,95; 3,37]	? 30,8	<0,05*
КА	2,62	? 23	2,68 [2,37; 3,35]	? 22,5	<0,05*	2,77 [2,39; 3,48]	? 19,7	<0,05*
1	2	3	4	5	6	7	8	9
ХС ЛПВЩ	1,56	+9,9	1,60 [1,42; 1,77]	+9,6	<0,05*	1,52 [1,39; 1,76]	+6,3	<0,05*
ЛП «а»	0,39	? 2,4	0,48 [0,25; 0,69]	? 2,4	>0,05	0,54 [0,29; 0,66]	? 5,4	>0,05
АПО-А1	1,21	+22,2	1,22 [0,97; 1,29]	+22	<0,05*	1,18 [0,94; 1,26]	+20,4	<0,05*
АПО-В	1,06	? 18,5	1,08 [0,98; 1,14]	? 18,2	>0,05	1,11 [0,99; 1,26]	? 16,5	>0,05

* Достовірність різниці Р між досліджуваними групами р<0,05

У хворих із АГ і АГ з ожирінням І ? II і III ступенів рівень загального ХС знизився на 25,5; 26,6 і 27,6% відповідно; ХС-ЛПНЩ ? на 30,5; 30,2 і 30,8% відповідно; КА ? на 25,2, 22,5 та 19,7% відповідно (р<0,05), також спостерігалася чітка тенденція до зниження вмісту ХС-ЛПДНЩ на 11; 10 і 8,7% відповідно (рисунок 2.18.).

Рис. 2.18. Динаміка показників ліпідного профілю хворихз АГ поєднано з ожирінням після лікування

Вміст ХС-ЛПВЩ у хворих із АГ і АГ з ожирінням І ? IIі IIIступенів підвищувався на 9,9; 9,6 і 6,3%. Рівень Апо-А1 теж мав тенденцію до підвищення на 22,2, 22 і 20,4% відповідно. Зміна концентрації ТГ та ЛП (а) в усіх групах мала дуже слабку тенденцію до зниження: ТГ на 7,6; 7,2 і 5 %, а ЛП (а) на 2,4; 2,4 і 5,4% відповідно, у той часяк зміна змісту Апо-В у хворих мала чітко виражену тенденцію до зниження на 18,5; 18,2 і 16,5%.

Сьогодні атеросклеротичний процес розглядається як реакція на ушкодження судинної стінки і перш за все ендотелію. Найбільш важливим ушкоджувальним фактором є гіперхолестеринемія. Найбільш атерогенними Апо-протеїдними частинами є ЛПНЩ, що переносять близько 70% ХС плазми, з них найбільш атерогенними є перекисно-модифіковані ЛПНЩ. Вони мають пряму цитотоксичну дію, викликаючи ураження ендотелію, стимулюють адгезію моноцитів на його поверхні, взаємодіють із факторами згортання крові, активуючи експресію тромбопластину і інгібітора активації плазміногена [35]. Перекисно-модифіковані ЛПНЩ відіграють безпосередню роль у розвитку ЕД, пригнічуючи продукцію фактора релаксації ендотелію ?NO, викликаючи посилення продукції ЕТ ? потенційного вазоконстриктора [196]. Досвід застосування різних гіполіпідемічних препаратів показує, що у багатьох випадках сприятливий ефект лікування пацієнтів спостерігається вже в перші тижні, коли ще не може бути мови про регресію атеросклеротичного ураження. Позитивний вплив гіполіпідемічних препаратів у ранні періоди їх застосування пов'язаний, у першу чергу із тим, що зниження рівня ХС-ЛПНЩ у крові приводить до покращання функції ендотелію, зменшення числа адгезивних молекул, нормалізації згортання крові та відновлення пригніченого при гіперхолестеринемії утворення NO [174].

Особливо важливим результатом гіполіпідемічної терапії є зниження смертності від ССЗ і загальної смертності. Це було встановлено у багатьох фундаментальних дослідженнях із первинної і вторинної профілактики атеросклерозу й ІХС, у яких холестеринознижувальна терапія упродовж приблизно 5 років привела до зменшення смертності від ССЗ на 30 ? 42% і зниження загальної смертності ? на 22 ? 30% [120]. У клінічних та епідеміологічних дослідженнях давно встановлено зв'язок атеросклерозу й АГ [10, 62]. Різного роду дисліпопротеїдемії трапляються приблизно в 75% випадків у хворих із АГ, а формування атеросклерозу здійснюється за обов'язкової участі порушень ліпідного обміну: гіперхолестеринемії (ГХС), що зустрічається приблизно в 50% випадків навіть у хворих із АГ молодого віку, високого рівня ХС-ЛПНЩ ? в 67,8%, при зниженні вмісту ХС-ЛПВЩ ?у 82,2%, гіпертригліцеридемії ? в 36,7 % і підвищенні коефіцієнта атерогенності у 88,9% пацієнтів [200]. Такі зміни ліпідного обміну призводять до того, що майже у 1/3 обстежених хворих із АГ є артеріальна судинна хвороба нирок із різним ступенем судинного атеросклерозу, останнє вимагає одночасного застосування гіполіпідемічних і гіпотензивних препаратів [73].

Установлено прямий зв'язок між рівнем ХС-ЛПНЩ і ризиком виникнення ССЗ як у чоловіків, так і у жінок, і на це впливає головним чином рівень загального холестерину і ТГ [10]. Їх вплив на розвиток атеросклерозу та гемодинамічні характеристики підвищеного рівня АТ: систолічного, діастолічного та пульсового грунтуються на кардіогемодинамічних здатностях серця і еластичних властивостях аорти і великих артерій, зокрема на їх жорсткості [99]. Деякі автори вказують на те, що гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія мають вагомий внесок переважно на частоту діастолічної АГ і АГв цілому, тоді як із систолічною АГ їх зв'язок є більш слабким [107].

Актуальним є питання корекції порушень обміну ліпідів та усунення дисліпопротеїнемії при лікуванні атеросклеротичних змін судин. Із цієї точки зору наособливу увагузаслуговують медикаментозні засоби гіпотензивної і антиатерогенної дії, такі як іАПФ, в-блокатори і статини, що мають широкий фармакодинамічний спектр плейотропної дії, в тому числі нормалізують функцію ендотелію [75, 77, 78]. Становлення і прогресування АГ та її ускладнень здійснюється за участі ЕД ?одного з універсальних патогенетичних механізмів підвищення рівня AT [119]. ЕД проявляється як активацією процесів тромбоутворення, адгезії і посиленням утворення вазоспастичних субстанцій, так і ремоделюванням судин артеріального типу [15]. Істотним компонентом перелічених патогенетичних механізмів, безумовно, є порушення ліпідного обміну. З цієї точки зору корекція ЕД при одночасному застосуванні медикаментозної антигіпертензивної терапії та лікування гіполіпідемічної спрямованості набувають великого значення [68].

Найбільш широко вивчений вплив на функцію ендотелію інгібіторів РААС [209]. Значення ендотелію у розвитку ССЗ грунтується на тому, що основна частина рецепторів АПФ розміщена на мембрані ендотеліальних клітин, а 90 % усього обсягу РААС припадає на органи і тканини і лише ?

10% на плазму [210]. Порівняння дії іАПФ на ендотелій з іншими гіпотензивними препаратами показує, що простої нормалізації тиску для відновлення функції ендотелію недостатньо. іАПФ можуть послаблювати процес атеросклерозу навіть в умовах стабільного АТ та за відсутності порушень показників ліпідного профілю. Найкращий ефект досягається при використанні іАПФ, що мають найбільшу афінність тканинної (ендотеліальної) РААС [116]. Серед відомих іАПФ найбільшу спорідненість до тканинної РААС має квінаприлат (активний метаболіт квінаприлу), який за показником тканинної афінності в рази перевищує метаболіти інших іАПФ. Механізм позитивної дії квінаприлу на ЕД пов'язаний не лише з його модулювальним впливом на метаболізм брадикініну, але також з його здатністю відновлювати нормальну діяльність мускаринових рецепторів ендотелію, що призводить до опосередкованої дилатації артерій за рахунок рецепторзалежного збільшення синтезу NО. Також існують докази, що квінаприл мають прямий модулювальний вплив на синтез NО. Здатність покращувати функцію ендотелію демонструють й інші іАПФ, що мають високу афінність до тканинної РААС, зокрема периндоприл, раміприл і меншою мірою еналаприл. Вплив іАПФ зменшує вазоконстрикторні ефекти, запобігає або сповільнює ремоделювання стінок судин і серця, але помітних морфофункціональних зрушень із боку ендотелію необхідно чекати не раніше 3 ? 6 - місячного приймання іАПФ[2,13].

Наступним досить важливим фактором зниження тонусу резистивних артеріол, участь в якому бере дисліпопротеїдемія, є підвищення синтезу оксиду азоту. З цієї точки зору можна вважати, що медикаментозні препарати повинні не лише адекватно знижувати AT, а й коригувати порушення ендотеліальної дисфункції, що властиве фармакодинамічним ефектам небівололу [131, 148, 208, 218].

Виходячи із зазначеного, комбіноване застосування препаратів, що мають не лише гіполіпідемічну (аторвастатин), гіпотензивну (фозиноприл і небіволол),але й нормалізуючу функцію ендотелію дію [7], є оптимальним поєднанням[13, 193]. Їх поєднане застосування для лікування АГ і порушень ліпідного обміну дозволяє використовувати і посилювати специфічний плейотропний вплив на загальні механізми, що лежать в основі патогенезу ССЗ. Враховуючи їх фармакодинамічні властивості, поєднане застосування фозиноприлу, небівололу та аторвастатину усуває селективну дію, розширює і підсилює терапевтичний ефект за відсутності побічних реакцій.

2.4.3 Вазолітичні і нейрогуморальні ефекти впливукомбінованої терапії на патогенетичні механізми дисфункції ендотелію у хворих на АГ та ожиріння залежно від дисліпопротеїнемії

Для оцінювання впливу комбінованого застосування гіпотензивних препаратів груп інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (іАПФ), в-адреноблокаторів (БАБ) і статинів: фозиноприлу, небівололу, аторвастатинуна клініко-лабораторні показники хворі були рандомізовані на дві групи. Критерієм рандомізації була наявність порушень ліпідного обміну дисліпідемія (ДЛП) у вигляді підвищення вмісту ЗХ, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, ХС-ЛПВЩ.

Клінічна ефективність комбінованого лікування оцінювалася за даними моніторування добового артеріального тиску (ДМАТ) за стандартною методикою (АВРМ 02М MEDITECH, Угорщина) в умовах вільного рухового режиму, визначення МАУ, вмісту ендотеліну-1, ФНП-б до лікування і через 12 тижнів після початку лікування. Обстеження проводилося через 48 годин після відміни попередньої антигіпертензивної терапии. Виділяли такі типи добового профілю AT: «dipper» ? при достатньому зниженні AT у нічні години (фізіологічний тип, добовий індекс (СІ ? 10 ? 20%); «non-dipper» ? при

недостатньому зниженні AT у нічний час (СІ<10%); «night-реакеr» ? у випадках, коли нічний АТ перевищував денний (СІ<0) і «over-dipper» ? при значному, надмірному зниженні AT в нічні години (СІ>20%). Пацієнти перебували в умовах однакової фізичної активності, планово не приймали нітровмісні препарати, а також дотримувалися дієти з виключенням продуктів із надлишковим вмістом нітратів і нітритів.

Поєднання АГ і ДЛП мало місце у 26 (53%) хворих (1-ша група), АГ без зміни ліпідного спектра плазми крові діагностувалася у 23 (47%) хворих (2-га група). АГ II ступеня діагностована у 11 (42%) пацієнтів 1-ї групи і 11 хворих (48%) 2 групи, АГ III ступеня ? у 15 (58%) хворих 1-ї групи і 12 хворих (52%) 2-ї групи.

За даними ДМАТ, вихідний рівень середньодобового CAT у хворих 1-ї групи склав 153,0 [145,0; 163,0] мм рт. ст. Через 12 тижнів лікування середній САТ досягнув значення 127,0 мм рт. ст. [118,0; 132,0] (р=0,002), рівень середнього ДАТ знизився від початкового 93,0 [87,0; 98,0] до 78,0 [69,0;

84,0] мм рт.ст. (р=0,003). У 2-й групі через 6 тижнів лікування відбулося статистично значуще зниження середнього САТ з 149,0 [142,0; 158,0] до 125,0 [118,0; 131,0] мм рт. ст. (р=0,004), а середнього ДАТ із 89,0 [83,0;95,0] мм рт. ст. до 73,0 [67,0; 82,0] (р= 0,003). У кінці спостереження цільовий рівень AT (<130/90 мм рт. ст.) було досягнено у 22 пацієнтів 1-ї групи (85%) і 21 пацієнта 2-ї групи (91%).

Аналіз добового профілю CAT у хворих 1-ї групи до початку лікування показав, що фізіологічний тип «dipper» мав місце у 19% пацієнтів, а патологічні типи «non-dipper» та «night-реакеr» ?у 42 і у 19% хворих відповідно. У хворих 2-ї групи добовий профіль CAT типу «dipper» мав місце у 22%, а типи «non-dipper» та «night-реакеr» ? у 39 і у 26% хворих відповідно. Після проведеної 12-тижневої терапії хворих 1-ї групи відбулося збільшення кількості пацієнтів з добовим типом профілю CAT «dipper» до 85% (р< 0,01), при цьому зменшилася питома вага пацієнтів із типом профілю AT «non-dipper» до 12% (р< 0,01) і «night-реакеr» ?до 3% (р<0,05). Для хворих 2-ї групи виявилося характерним збільшення кількості хворих із профілем «dipper» до 91% (р<0,01) за рахунок зникнення у хворих профілю САД «night-реакеr» зменшення кількості хворих із добовим САД типу «non-dipper» на 4% (р<0,01), «over-dipper» ?4% (р<0,05) (табл. 2.17.)

Таблиця 2.17.

Деякі показники добового профілю АТ і гуморальних механізмів ЕД

до та після застосування гіпотензивних препаратів і статинів

Показник	1-ша група АГ+ДЛП (n=26)	2-га група АГ (n=23)
АГ ІІ ст./АГ ІІІ ст.	11 (42%)/15(58%)	11 (48%)/12(52%)
МАУ-скринінг 300 мг/л/ 150 мг/л	17*(65%)/9(35%)	10(43%)/13 (57%)
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
САТ добовий	153,0 [145,0;163,0]	127,0#[118,0; 132,0]	149,0 [142,0;158,0]	125,0#[118,0;131]
ДАТ добовий	93,0 [87,0;98,0]	78,0#[69,0;84,0]	89,0 [83,0;95,0]	73,0#[67,0;82,0]
Добовий профіль АТ 3_
Dipper	5 (19%)	22 (85%)	5 (22%)	21 (91%)
Over-dipper	5 (19%)	?	3 (13%)	?
Non-dipper	11 (43%)	3(12%)	9 (39%)	1 (4%)
Night-peaker	5 (19%)	1 (3%)	6 (26%)	1 (4%)
МАУ, мг/мл	8,97 [4,48; 17,40]	3,88# [2,34;8,10]	6,58 [5,46; 13,15]	3,47# [2,38; 7,02]
Ендотелін-1, нг/мл	14,60 [8,22;18,31]	9,49# [7,35; 10,97]	14,63 [8,17;21,16]	8,15# [4,78; 10,62]
ФНП-б-нг/мл	3,17 [1,09;6,37]	1,30# [1,0;3,13]	3,17 [1,07; 5,94]	1,28 # [1,0;3,06]

* Різниця достовірна між 1-ю та 2-ю групами.

# Різниця достовірна в межах однієї групи

Схематично рівні ЕТ-1, ФНП-б та МАУ, до та після лікування для пацієнтів І та ІІ груп наведені на рисунку 2.19.

Рис. 2.19.Рівні деяких гуморальних показників до та після лікування пацієнтів І гр. (АГ+ ДЛП) та ІІ гр. (АГ)

До початку комбінованої терапії між групами не було статистично достовірних відмінностей у вмісті ЕТ-1, ФНП-б у сироватці крові, крім вмісту альбуміну в сечі (р=0,0386).

Після курсу лікування у всіх хворих 1-ї і 2-ї груп виявлено достовірне зниження вмісту вазопресорів ендотеліну-1(9,49 [7,35; 10,97], р<0,01 і 8,15 [4,78; 10,62], р<0,01) і базового прозапального цитокіну ФНП-б (1,30 [1,0; 3,13], р<0,01 і 1,28 [1,0; 3, 06], р<0,01), зменшення втрати альбумінів з сечею (3,88 [2,34; 8,10], р<0,01 і 3,47 [2,38; 7,02], р<0,01), р між групами 0,891; 0,836 і 0,674 відповідно. Нормалізація показників в обох групах супроводжувалася переходом добового профілю САД із патологічного («non-dipper» та «night-реакег») у фізіологічний («dipper») у 88% хворих (р<0,01).

Схематично зміни добового профілю САТ серед хворих І та ІІ групи після лікування зображені на рисунках 2.20. і 2.21. відповідно.

Рис. 2.20. Зміни добового профілю САТ серед хворих І групи

Рис. 2.21. Зміни добового профілю САТ серед хворих І групи

Наявність добового профілю CAT у хворих як 1-ї так і 2-ї групи типу «dipper» мала негативний кореляційний зв'язок вмісту ендотеліну-1

(rs = ? 0,67, р<0,05 і rs = ? 0,64, р<0,05 відповідно), ФНП-б (rs= ? 0,63,

p<0,05 і rs= ? 0,61, р<0,05 відповідно) у сироватці крові із вмістом альбумінів у сечі (rs= ? 0,57,p<0,05 і rs= ? 0,55, р< 0,05 відповідно), у той час як добовий профіль CAT у хворих із АГ і 1-ї і 2-ї груп типу «non-dipper» позитивно корелював із зазначеними показниками (ендотелін-1: r=0,67,

р<0,05 і р=0,66, р<0,05 відповідно; ФНП-б: r=0,56; р<0,05 і р=0,55,

р<0,05 відповідно;МАУ: r=0,62, р<0,05 і р=0,61><0,05відповідно).

Застосування гіпотензивних засобів у хворих із АГ та ожирінням незалежно від етіології визначається позитивним впливом на добовий профіль AT, бажанням пацієнта лікуватися, доброю переносимістю і особливостями фармакокінетики гіпотензивних препаратів, зокрема, шляхів їх виведення з організму [57, 59, 68].

Стратегія лікування хворих із АГ та ожирінням полягає у довгостроковому контролі за функцією РААС, тому в основі патогенетичного лікування завжди знаходиться іАПФ [43, 50]. Фозиноприл є препаратом з доведеною ефективністю під час лікування хворих із ХСН, АГ, із вираженими протективними властивостями щодо уражень органів-мішеней, зокрема нефропатії.

Перевагою фозиноприлу є його взаємокомпенсований подвійний шлях виведення з організму: ниркова екскреція із сечею і печінкова деградація активних метаболітів із подальшим видаленням їх з жовчю через ШКТ і найнижчий індекс кумуляції у хворих із ХНН[2]. Висока ліпофільність препарату полегшує його проникнення в органи-мішені (серце, судини, нирки) і дозволяє ефективно пригнічувати активність не лише циркулюючої, але і тканинної РААС (ендотеліальної), тим самим проявляючи виражені органопротективні ефекти [64]. Одноразове приймання фозиноприлу забезпечує 24-годинний контроль АТ. Добра переносимість препарату, вплив на зменшення екскреції з сечею альбумінів, інших маркерів ЕД доведені за даними плацебо-контрольованих досліджень [44, 68, 97].

Механізм позитивної дії фозиноприлу на ЕД пов'язаний не лише його блокадою РААС і модулювальним пливом на метаболізм брадикініну, але і із здатністю відновлювати нормальну діяльність мускаринових рецепторів ендотелію, що приводить до опосередкованої дилатації артерій за рахунок рецепторзалежного збільшення синтезу NО, також існують докази, що препарат має прямий модулювальний вплив на АГ [116, 176]. Збільшення синтезу NО є досить важливим фактором зниження тонусу резистивних артеріол при АГ. Із цієї точки зору можна вважати, що медикаментозні препарати повинні не лише адекватно знижувати AT, але і коригувати порушення при ЕД, що також притаманне фармакодинамічним ефектам небівололу.

Високоселективний М-адреноблокаторнебіволол реалізує свою дію через феномен «зворотної сенситизації», відновлюючи сприйнятливість до фізіологічних сигналів симпатичної іннервації, блокуючи токсичну дію катехоламінів, також небіволол відновлює синтез NO шляхом блокади в-адренорецепторів і безпосередньо збільшує співвідношення синтез/розпад NО в ендотелії судин, викликаючи вазодилатацію [45, 77, 97, 149, 208, 218].

Становлення і прогресування АГ та її ускладнень здійснюється за участі ДЕ і супроводжується активацією процесів тромбоутворення, адгезії, посиленням утворення вазоспастичних субстанцій та ремоделюванням судин артеріального типу [72, 81, 119].

Істотним компонентом перелічених патогенетичних механізмів є порушення ліпідного обміну, і з цієї точки зору корекція ЕД при одночасному застосуванні медикаментозної антигіпертензивної терапії та лікування статинами набуває особливе значення [5, 47, 69, 80]. Але крім корекції порушень ліпідного спектра у аторвастатині, виявлені сприятливі терапевтичні ефекти, не пов'язані з гіполіпідемічною дією, так звані плейотропні ефекти, що розвиваються в найближчі тижні від початку застосування препарату [68, 75, 116, 161]. Аторвастатин пригнічує процес асептичного запалення за рахунок зниження виділення активованими макрофагами цітокінів (ФНП-б, ІЛ-1 та ІЛ-6), також він, як і всі статини, пригнічує здатність до тромбоутворення на локальному та системному рівнях і збільшує судинорозширювальний резерв артерій, завдяки чому спектр його терапевтичних можливостей значно збільшується[7, 39, 46, 76, 114].

Таким чином, широкий спектр взаємодоповнювальних ефектів комбінованої терапії фозиноприлом (10 мг/добу), небівололом (5 мг/добу) і аторвастатином (20 мг/добу), її позитивний вплив на добовий профіль AT, тривалий 24-годинний антигіпертензивний ефект і добра переносимість роблять патогенетично обгрунтованим і доцільним використання цієї комбінації у пацієнтів із АГ.



ЗАКЛЮЧЕННЯ

Смертність від серцево-судинних захворювань в Україні приблизно у 3 рази перевищує середні показники країн ЄС, а для чоловіків віком 30 ? 59 років і жінок 49 ? 59 років смертність більше ніж у 5 разів вища, ніж у цих країнах.

Серед них основне місце належить трьом складовим: ІХС, АГ, ХСН. Усі вони тісно пов'язані з надлишковою масою тіла та ожирінням.

АГ є основною причиною таких ускладнень, як: інсульт, ІМ, ниркова недостатність та гіпертензивна ретинопатія. За статистичними даними, у хворих із АГ ризик інсульту збільшується у 7 разів, ІМ ? у 3 ? 4 рази [48].

Серед факторів ризику виникнення та прогресування АГ відмічають

цукровий діабет, паління, підвищення холестерину, низький рівень ЛПВЩ, високий рівень ЛПНЩ, спадковість, малорухливий спосіб життя, підвищене вживання кухонної солі та підвищений рівень фібриногену й надлишкову масу тіла.

Ожиріння є дуже поширеним захворюванням у світі. Це надало право ВООЗ оголосити його глобальною епідемією.

Відповідно до даних Міжнародної діабетичної федерації поширеність ожиріння знаходиться в межах 10 ? 30% у різних країнах світу. Надлишкова маса тіла виявляється у 64% дорослого населення США, а надзвичайно високий ступінь ожиріння ? у 4,7%.

Дослідження, яке було проведене з 1980 до 2002 рокупід егідою ВООЗ у 21 країні Західної Європи, Австралії, США, Китаї, показало, що ожиріння у чоловіків трапляється у 23 %, а у жінок у 25% від усієї популяції. Розрахунки показали, що у 2025 році від ожиріння у світі будуть страждати 40% чоловіків та 50% жінок.

За даними статистики, з причин, пов'язаних із ожирінням, кожен рік у світі помирає 2,5 млн осіб. Хворі віком 25 ? 35 років, які страждають на ожиріння, помирають у 12 разів частіше, ніж їх однолітки з нормальною масою тіла. Збільшення маси тіла лише на 0,4 кг збільшує ризик смерті на

2 % у осіб віком 50 ? 62 роки. Середня тривалість життя хворих на ожиріння на 8 ? 10 років коротша, ніж у людей із нормальною масою тіла [56].

У осіб з ожирінням імовірність розвитку АГ на 50 % вища, ніж у осіб із нормальною масою тіла. Ожиріння провокує прискорення розвитку факторів, які становлять серцево-судинний ризик.

Ожиріння призводить до порушення вуглеводного та жирового обміну, механізмів регуляції АТ та функції ендотелію, є фактором ризику захворювань, обумовлених атеросклерозом [166]. Поєднання АГ з ожирінням або гіперліпідемією мають 8 ? 15% обстежених хворих, а поєднання цих трьох компонентів разом трапляється більш ніж у половини пацієнтів із метаболічним синдромом. За данимиФремінгемського дослідження, імовірність розвитку АГ у осіб із надлишковою масою тіла на 50 % вища, ніж у осіб із нормальною масою тіла.

АГ у поєднанні з метаболічними порушеннями прискорює атеросклероз коронарних судин, створюючи тим самим підвищений рівень розвитку ускладнень. Вивчення питання про механізми формування АГ при поєднанні з ожирінням та гіперліпідемією є актуальним та попередньо визначає особливості її клінічного перебігу і принципів підбору медикаментозної корекції.

У хворих на ожиріння особливістю гіпертензивного серця є значно виражена гіпертрофія ЛШ, яка є неадекватною рівню підвищення АТ. Гіпертрофія ЛШ розглядається як незалежний фактор високого ризику раптової смерті при серцево-судинних захворюваннях івідіграє важливу роль при формуванні дисфункції ЛШ [117, 144, 172].

Метою дослідження було вивчення впливу ожиріння на функціональній стан ендотелію за показниками ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації у хворих на АГ.

Обстежено 136 хворих з АГ віком від 62 до 88 років (середній вік (73,54 ± 0,56) років, серед них 81 чоловіків (59,56%) і 55 жінок (40,44%). З них основну групу становили 104 хворих з ожирінням,32 пацієнти з АГ без ожиріння становили групу порівняння. Контрольна група ? 25 практично здорових осіб середнього віку (53,31±1,39) років. У всіх хворих встановлено діагноз АГ І ? ІІІ стадій відповідно до рекомендацій Комітету експертів ВООЗ (1999). Тривалість захворювання на АГ у середньому становила(12,5±1,2) років.

Визначали такі показники антропометрії: масу тіла (кг), зріст (м), ІМТ, окружність талії (ОТ, см), обхват стегон (ОС, см).