Діагностична значимість поліморфізмів генів ренін-ангіотензинової системи та маркерів запалення у хворих на артеріальну гіпертензію з цукровим діабетом 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Артеріальна гіпертензія (АГ) є найбільш розповсюдженою в історії людства пандемією, що визначає структуру серцево-судинної захворюваності (ССЗ) та смертності. Поширеність АГ у світі серед дорослого населення складає більше 1 млрд осіб. За даними офіційної статистики в Україні зареєстровано майже 12 млн хворих на АГ, що становить 32% дорослого населення країни [1].

Незважаючи на досягнення певного успіху у вивченні особливостей патогенезу, клініки та лікування АГ, згідно з результатами вітчизняних епідеміологічних досліджень, ефективно контролювати артеріальний тиск (АТ) вдається тільки 10-14% хворих [2, 3]. Результатом цього є розвиток важких ускладнень з боку судинної системи, нирок та серця, раннє старіння організму, зниження пам'яті та інтелекту. Крім цього АГ супроводжує атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет, що дедалі часто розвивається вже у віці 40-50 років [3]. Так, в 20-22% реєструється поєднання АГ з дисліпідемією, в 30% - з дисліпідемією та ожирінням. Також у 32 % хворих виявляються АГ, дисліпідемія, збільшення маси вісцерального жиру, ожиріння та порушення вуглеводного обміну, зокрема предіабет, цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу) [4].

Сьогодні супутній перебіг АГ та ЦД 2-го типу розглядають найбільш несприятливим у контексті ССЗ та смертності, що обумовлено синергичним негативним ефектом гемодинамічного стресу, притаманного АГ, та метаболічними порушеннями, що притаманні ЦД 2-го типу. Поєднання АГ з ЦД 2-го типу асоціюється з підвищенням в 23 рази абсолютного ризику серцево-судинної смертності, а ризик розвитку гострого інфаркту міокарду та гострого порушення мозкового кровообігу вище в 6-10 та 4-7 разів відносно у хворих на АГ з ЦД 2-го типу, ніж у хворих на АГ без супутніх метаболічних порушень[5, 6]. Крім цього, перебіг та прогноз АГ значно погіршується на фоні ЦД 2-го типу завдяки гіперактивації цитокінів, що визнається однією з причин виникнення та прогресування як АГ, так і ЦД 2-го типу [7]. До основної групи цитокінів, вивчаємих в контексті імунопатогенезу розвитку різноманітних захворювань відносять інтерлейкіни (ІЛ). Згідно з результатами досліджень доведено зростання рівню прозапального цитокіну - ІЛ-18 у пацієнтів з АГ та ЦД 2-го типу, в осіб з надмірною масою тіла та ожирінням [8, 9, 10]. Що стосується протизапального цитокіну - ІЛ-10, існують дані про взаємозв'язок між цим цитокіном та тканьовою чутливістю до інсуліну [11].

Важливу роль у розвитку АГ відіграє активація ренін-ангіотензинової системи (РАС). Сьогодні відомо, що формування ангіотензину ІІ (АТ ІІ) не обмежується системною циркуляцією, він може синтезуватися в різноманітних тканинах. В останні роки багато уваги приділяється жировій тканині, яка більше не розглядається тільки як енергетичне депо. За новими даними, жирова тканина має секреторну активність та продукує різноманітні біологічно активні речовини - адипокіни, які відповідають за гомеостаз тканини, регулювання енергії, метаболізм ліпідів, рівень глюкози, процеси запалення. При цьому найбільш активним вважається вісцеральний жир, де і синтезуються адипокіни, до яких відносятся: лептин, резистин, адипонектин, грелін, ангіотензиноген, ангіотензин ІІ [12, 13].

Ефекти АТ ІІ опосередкують взаємодією з АТ1-рецептором. Активація АТ1-рецепторів призводить до вазоконстрікції, стимуляції синтезу та секреції альдостерону, реабсорбції натрію в ниркових канальцях, проліферації гладкомґязових клітин сосудів, посилення периферичної дії норадреналіну, посилення вивільнення вазопресину, зниження ниркового кровотоку, гальмування секреції реніну, клітинного росту та активації секреції цитокінів [14]. В останні роки найбільшу зацікавленість багатьох вчених викликає пошук значущості поліморфізму генів компонентів РАС в розвитку кардіоваскулярної патології, найбільш значимими з яких є ген ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та ген ангіотензиногену (AGT). Наприклад, існують нечислені дані про прогностичну значимість аналізу поліморфізмів Т174М та М235Т генів ангіотензиногену у хворих на АГ та ІХС в європейській популяції [15].

Аналіз даних, що отримані у вже проведених експериментальних та клінічних дослідженнях свідчить про важливе значення активації цитокінів в контексті впливу на кардіометаболічні порушення у хворих на артеріальну гіпертензію. Разом з тим, недостатньо вивченими є плазматичний вміст прозапальних та протизапальних цитокінів, а саме ІЛ-18 та ІЛ-10 у взаємозв'язку з параметрами вуглеводного метаболізму у хворих на АГ, що асоційована з предіабетом та ЦД 2-го типу. Невирішеними на теперішній час також є питання використання поліморфізмів генів компонентів РАС в якості маркерів діагностики предіабету, ЦД 2-го типу у хворих на АГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота входить до тематичного плану Харківського національного медичного університету як фрагмент науково-дослідних робіт кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки: «Роль системного запалення, апоптозу, дисфункції ендотелію в ремоделюванні серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу» (державний реєстраційний номер 0110U000652) та «Роль та прогностична концепція глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2 типу» (державний реєстраційний номер 0113U002269). У межах даної теми автором проведено науковий аналіз сучасної літератури, клінічне та лабораторне обстеження хворих на АГ з супутнім розладами вуглеводного метаболізму, ЦД 2 типу, забезпечено виконання лабораторних методів дослідження та аналіз отриманих результатів.

Мета та задачі дослідження.

Метою роботи є: оптимізація діагностики та прогнозування розвитку глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію, що асоційована з предіабетом та цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення поширеності поліморфних варіантів I/D гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), А1166С гена рецептора 1-го типу до ангіотензину II, Т174М та М235Т гена ангіотензиногену, комплексної оцінки антропометричних показників, плазматичного рівню про- і протизапальних цитокінів, параметрів вуглеводного метаболізму.

Для досягнення поставленої мети були визначені наступні задачі:

1. Визначити поширеність поліморфізмів I/D гена АПФ, А1166С гена рецептора 1-го типу до ангіотензину II, Т174М та М235Т гена ангіотензиногену у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що асоційована з предіабетом та цукровим діабетом 2-го типу.

2. Оцінити особливості клінічних проявів при різних поліморфних варіантах генів I/D гена АПФ, А1166С гена рецептора 1-го типу до ангіотензину II, Т174М та М235Т гену ангіотензиногену у хворих на артеріальну гіпертензію в залежності від наявності предіабету, цукрового діабету 2-го типу.

3. Проаналізувати плазматичний вміст прозапальних (інтерлейкін-18) та протизапальних цитокінів (інтерлейкін-10) та провести порівняльний аналіз їх рівнів у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім предіабетом, цукровим діабетом 2-го типу.

4. Визначити найбільш вагомі прогностичні маркери вивчаємих поліморфізмів генів ренін-ангіотензинової системи, змін антропометричних показників, цитокінів, показників вуглеводного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію, що асоційована з предіабетом та цукровим діабетом 2-го типу.

5. На підставі визначення найбільш прогностичних маркерів розробити діагностичний алгоритм прогнозування розвитку предіабету, цукрового діабету 2-го типу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія з цукровим діабетом 2-го типу.

Предмет дослідження: клінічна симптоматика, антропометричні показники (зріст, маса тіла, ІМТ, ОТ); показники периферичної гемодинаміки (САТ, ДАТ); маркери імунозапалення: прозапальний цитокін (ІЛ-18), протизапальний цитокін (ІЛ-10); поліморфізм I/D гена АПФ, А1166С гена рецептора 1-го типу до ангіотензину II, Т174М та М235Т гена ангіотензиногену, показники вуглеводного обміну (рівень інсуліну, глюкози натще, індекс інсулінорезистентності НОМА, рівень глікозильованого гемоглобину (HbA1c)).

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні, антропометричні, лабораторні, статистичні.

Наукова новизна. Вперше було проведено клінічне дослідження щодо комплексного вивчення компонентів РАС (визначення поліморфізмів I/D гена АПФ, А1166С гена рецептора 1-го типу до ангіотензину II (AGTR1), Т174М та М235Т гена ангіотензиногену (AGТ)), показників вуглеводного обміну (вимірювання рівню глікозильованого гемоглобіну, інсуліну, глюкози плазми крові натще з розрахунком індексу інсулінорезистентності НОМА) у зв'язку з антропометричними показниками (індекс маси тіла, окружність талії), маркерами імунозапалення (протизапальними цитокіном - інтерлейкіном-10 та прозапальними цитокіном - інтерлейкіном-18) у хворих на артеріальну гіпертензію, що асоційована з предіабетом та цукровим діабетом 2-го типу.

Вивчено вміст протизапального цитокіну - інтерлейкіну-10 у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що поєднана з предіабетом та цукровим діабетом 2-го типу. Виявлено підвищення вмісту інтерлейкіну-10 у хворих з артеріальною гіпертензією, що може розглядатися як протективна реакція з метою пригнічення активності протизапальних цитокінів. З'ясовано зменшення рівню інтерлейкіну-10 у хворих на артеріальну гіпертензію з цукровим діабетом 2-го типу та наявність взаємозв'язків між його рівнем та параметрами вуглеводного обміну, що може підтверджувати патогенетичний зв'язок між низькою концентрацією цитокіну та розвитком цукрового діабету 2-го типу.

Отримано дані, які підтверджують гіпотезу про те, що активація протизапального цитокіну - інтерлейкіну-10 та прозапального цитокіну - інтерлейкіну-18 може формувати зв'язок між метаболічними факторами ризику, предіабетом, цукровим діабетом 2-го типу та артеріальною гіпертензією.

Встановлено залучення впливу поліморфізмів генів РАС (А1166С гена AGTR1 та М235Т гена AGT) у прогнозуванні розвитку предіабету, ЦД 2-го типу, що дало можливість проведення диференційної діагностики цих станів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена державним патентом України на корисну модель: Пат. №87698, Україна МПК (2014.01) G01N33/00 Спосіб прогнозування ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертонії та цукрового діабету 2 типу / М.В. Кулікова, Т.В. Ащеулова; Харківський національний медичний університет. - №u2013 11880; заявл.09.10.2013; опубл.10.02.2014, Бюл.3.

Практичне значення одержаних результатів. Оцінка кардіометаболічного ризику на підставі комплексного обстеження пацієнтів з урахуванням активності біомаркерів імунозапалення, антропометричних, гемодинамічних параметрів та показників вуглеводного метаболізму дозволить покращити якість ранньої діагностики та сприятиме своєчасній профілактиці кардіоваскулярних ускладнень та попередженню погіршення порушень вуглеводного обміну при коморбідному перебігу артеріальної гіпертензії, предіабету та цукрового діабету 2-го типу.

Визначення плазматичного вмісту прозапального цитокіну - інтерлейкіну-18 та протизапального цитокіну - інтерлейкіну-10 в якості дистантних маркерів імунозапальної активації, дисбаланс котрих негативно впливає на активність імунного запалення та стан вуглеводного метаболізму, підвищить точність ранньої діагностики порушень глікемічного профілю у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутнім пре діабетом, цукровим діабетом 2-го типу.

Оцінка поліморфізмів генів РАС у зв'язку з антропометричними показниками, показниками вуглеводного обміну дає можливість отримати додаткові діагностичні та прогностичні критерії розвитку глюкометаболічних порушень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Результати проведеного дослідження впроваджено в практичну роботу лікувальних закладів: КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня №11», КП «Золочівська центральна районна лікарня», РТМО «Дергачівська ЦРЛ», Центральної клінічної лікарні Укрзалізниці м. Харкова, КЗ СОР «Сумський обласний кардіологічний диспансер», Київської міської клінічної лікарні № 12, Покотилівської дільничної лікарні Харківського району, Обласного клінічного діагностичного центру м. Львова, Вузлової клінічної лікарні станції Вінниця Південно-Західної залізниці, 1-ї міської клінічної лікарні м. Полтави, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру та педагогічну діяльність кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки Харківського національного медичного університету. Результати впровадження полягали у підвищенні ефективності ранньої діагностики кардіометаболічних порушень у пацієнтів з АГ.

Особистий внесок здобувача.

Здобувачем розроблено план та дизайн дослідження, обґрунтовано актуальність теми, його мету та завдання. Здобувач проводив клінічний скрінінг хворих АГ згідно критеріїв включення, клінічне, антропометричне обстеження пацєнтів з АГ та осіб контрольної групи. Самостійно розроблено та заповнено карти обстеження тематичних хворих. Здобувачем сформовано комп'ютерну базу даних, здійснено статистичну обробку отриманих результатів. Аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних, імуноферментних досліджень проведено особисто. Проведено узагальнення результатів, сформульовано висновки, розроблено практичні рекомендації та впроваджено результати дослідження до роботи закладів практичної охорони здоров'я. Оформлено дисертаційну роботу, підготовлено матеріали для публікації у фахових журналах та матеріалах конференцій.

Апробація результатів дисертації.

Матеріали дисертаційної роботи було представлено у матеріалах XIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 26-28 вересня 2012 р.), науково-практичної конференції з міжнародної участю «Прискорене старіння: механізми, діагностика, профілактика» (Київ, 4-5 жовтня 2012 р.), Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання експериментальної, клінічної медицини та фармації» (Луганськ, 25-26 жовтня 2012 р.), у матеріалах науково-практичної конференції з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 1-2 листопада 2012 р.), 23rd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Milan, Italy, 14-17 June 2013), 24rd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Athens, Greece, 13-16 June 2014), Х щорічного Всеросійського конгресу «Артериальная гипертония как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 19-21 марта 2014 г.), Jornees Europeennes de la Societe Francaise da Cardiologie (Paris, France, 14-17 January 2015).

Публікації.

За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, у тому числі 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ДАК України, з них 1 стаття в іноземному журналі, 12 тез вітчизняних науково-практичних конференцій, міжнародних конференцій і симпозіумів, один патент України на корисну модель.

1. Огляд літератури

1.1 Поліморфізм генів ренін-ангіотензинової системи та кардіометаболічний ризик

Артеріальна гіпертензія (АГ) є головним фактором ризику розвитку хвороб системи кровообігу та одним із найпоширеніших хронічних захворювань людини. Сьогодні від АГ страждає близько 25% дорослого населення світу, поширеність, за прогнозами, у 2025 році зросте до 1,5 млрд. осіб, а 7,6 млн передчасних смертей виникає саме внаслідок високого артеріального тиску (АТ) [16]. В Україні останніми роками налічується майже 12 млн осіб, хворих на АГ, що становить в межах 30% дорослого населення. Аналіз ураження населення АГ різних вікових груп, у тому числі сільського, свідчить, що показник поширеності найвищий у мешканців села та у працездатних осіб [17].

Ризик виникнення ускладнень та смерті при АГ зростає відповідно до кількості супутніх факторів ризику. За даними багатьох епідеміологічних досліджень в українській популяції, лише у 1% хворих з підвищеним АТ не виявлено інших факторів ризику. Так, 61% хворих мають три або більше факторів ризику, що асоційовано з високим відносним ризиком загальної смерті - 3,8% [18].

Тобто, в ізольованому вигляді АГ зустрічається тільки у 8 % випадків, а в інших вона поєднується з одним, чи двома та більше факторами серцево-судиного ризику. В 20-22% випадків АГ поєднується з гіперліпідемією, в 30 % випадків - з гіперліпідемією та ожирінням, тоді як у 32 % хворих мають місце АГ, дисліпідемія, ожиріння та різноманітні порушення вуглеводного обміну - порушення толерантності до глюкози, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу) [19, 20].

Зростання артеріального тиску у хворих на ЦД 2-го типу розвивається за участю ефектів активації ренін-ангіотензинової системи (РАС). Саме гіперглікемія є одним з найважливіших факторів, що веде до гіпереактивності РАС. Крім того, участь РАС у розвитку інсулінорезистентності (ІР) в значній мірі визначається її здатністю потенціювати розвиток ожиріння. З'ясовано, що такий компонент РАС як ангіотензин II (АТ ІІ), приймає участь в регуляції росту та розвитку жирової таканини [21, 22]. Однак, незважаючи на багаточисленні дослідження в цій галузі, однозначних послідовних асоціацій не було продемонстровано.

За даними багатьох авторів відомо, що блокада РАС призводить до зниження ІР, яка є принциповою ознакою ЦД 2-го типу [23, 24]. Саме тому, важливим є вивчення особливостей РАС, основними компонентами якої є ангіотензиноген, ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ) та АТ ІІ у хворих на АГ, що асоційована з ЦД 2-го типу.

Протягом багатьох десятиліть значна увага приділяється визначенню ролі РАС у розвитку порушень діяльності серцево-судинної системи, а саме у патогенезі АГ. РАС займає особливе місце в регуляції вазоконстрикції та вазодилатації, регулює довгостроковий кров'яний тиск. Юкстагломерулярні клітини нирок виділяють фермент ренин. Ренин протеолізує неактивний пептид ангіотензиноген, перетворюючи його в ангіотензин I (АТ І). АТ I потім трансформується в АТ ІІ за допомогою АПФ.

AТ II - один з найсильніших вазоконстрікторів. У нирках АТ II призводить до стискування гломерулярних артеріол, змінюючи, таким чином, швидкість гломерулярної фільтрації. В корі надниркових залоз АТ II викликає виділення альдостерону, який в свою чергу, впливає на ниркові канальці, що призводить до реабсорбції більшої кількості іонів натрію та води з сечі за рахунок витіснення іонів калію в ниркові канальці. Альдостерон також впливає на центральну нервову систему, збільшуючи апетит людини до солі та викликаючи почуття спраги. Крім цього, АТ II здатний підвищувати запальний потенціал, провокувати оксидативний стрес та дисфункцію ендотелію, активувати атерогенез [25-27].

В реалізації впливу АТ ІІ на серце та судини беруть участь два типи рецепторів. Через рецептори АТ ІІ 1-го типу (АТ1-рецептори) опосередкують основні фізіологічні та патофізіологічні ефекти АТ II, тоді як роль рецепторів 2-го типу (АТ2-рецептори) залишається суперечливою.В нормальних умовах вони представлені в судинному ендотелії в незначній кількості, проте їх експресія значно збільшується при різних патологічних станах, пов'язаних із запаленням та ремоделюванням серця та судин: АГ, атеросклероз, ЦД 2-го типу, інфаркт міокарду [28, 29]. Основні ефекти активації АТ1 - та АТ2 - рецепторів зазначені у табл. 1.1.

Таблиця 1.1. Фізіологічні ефекти АТ ІІ в залежності від активації AT1- чи АТ2-рецепторів (модифіковано з S.P. Bottary, 1993 р.)

В кінці XX століття було з'ясовано, що ланцюжок перетворень AT І не закінчується на AT II. Під дією амінопептидази А октапептид AT II перетворюється на гептапептид AT III (ангіотензин 2-8), з якого під дією амінопептидази N утворюється гексапептид AT IV(ангіотензин 3-8). Крім того, безпосередньо з AT I або AT II за участю нейтральної пептидази та пролілової эндопептидази утворюється AT 11. Кожен з вказаних пептидів має спорідненість до АТ1-рецепторів, але AT III в 10 разів менше, a AT IV та AT 11 в 100-1000 разів менше, ніж AT II. В основному дія AT III опосередкує АТ3-рецепторами, AT IV - АТ4-рецепторами. Фізіологічна дія AT III схожа з такою AT II: стимуляція вазоконстрикції, секреції альдостерону, антидіуретичного гормону, центру спраги, активація експресії цитокінів, що ушкоджують тканину нирок (рис.1.1.). Біологічна активність AT IV в основному обумовлена його взаємодією з АТ4-рецепторами в головному мозку та характеризується його здатністю покращувати когнітивні функції мозку. У невеликих дозах AT IV забезпечує ендотелійзалежну дилатацію судин, з чим пов'язано збільшення мозкового та ниркового кровотоку при його дії. У великих дозах цей пептид викликає вазоконстрикцію внаслідок зв'язування з AT1-рецепторами, проте в 100 разів меншу, ніж AT II [30].

Рис. 1.1. Основні ефекти ангіотензину І- IV.(Дедов І.І., Шестакова М.В, 2006 р.)

Висока активність компонентів РАС також бере участь у розвитку ЦД 2-го типу, а саме у розвитку механізму ІР. Застосування сучасних молекулярно-біологічних технологій дозволило встановити, що пострецепторні сигнальні системи АТ II та інсуліну тісно взаємозв'язані (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Вплив АТ ІІ на розвиток інсулінорезистентності (Folli F., 1999 р.).

Інсулін після взаємодії з своїми рецепторами на поверхні клітини індукує тирозин-фосфорилювання білків, що називаються субстратами інсулінових рецепторів типів 1 та 2 (IRS-1 та IRS-2). Далі молекули IRS активують фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3-K), через яку здійснюється передача сигналу та реалізація метаболічних та судинорозширювальних ефектів інсуліну (транспорт глюкози в клітини, синтез оксиду азоту). АТ II блокує PI3-K- сигнальний шлях інсуліну в клітинах судин та інших інсулінозалежних тканин, одночасно стимулюючи іншу сигнальну систему інсуліну (ras, raf, MEK, MAPK), що веде до активації мітогенних та проліферативних процесів [30-34]. Таким чином, АТ II блокує основний метаболічний ефект інсуліну - транспорт глюкози в клітини та посилює проліферативну та атерогенну дію інсуліну. Іншими словами, гіперактивність РАС супроводжується посиленням ІР периферичних тканин.

Найменш дослідженими на сьогодні залишаються генетичні механізми схильності до серцево-судинних захворювань (ССЗ). Останнім часом доведено, що успадкуванню АГ сприяє генетична схильність. Генетичні чинники можуть відігравати суттєву роль у развитку АГ, підтверджувати ії полігенний характер. Тому, пошук генетичних маркерів РАС, що відповідають за розвиток АГ та супутніх порушень вуглеводного метаболізму є дуже актуальною проблемою та має велику зацікавленість багатьох вчених. Складність їх вивчення полягає у великій кількості генів, які можуть брати участь у формуванні спадкової схильності як самостійно, так і шляхом взаємодії один з одним. Останнім часом накопичена величезна кількість інформації як про поліморфні ділянки генома людини в цілому, так і про їх кореляції з різними захворюваннями [35-37]. Варто відмітити, що поліморфізм можна виявити в усіх структурних елементах генома: экзонах, інтронах, регуляторних ділянках і так далі. При цьому варіації, що зачіпають безпосередньо кодуючі фрагменти гена (екзони) та що відбиваються на амінокислотній послідовності їх продуктів, спостерігають відносно рідко, проте саме вони представляють найбільшу цінність. Більшість випадків поліморфізму виражаються або в замінах одного нуклеотиду (SNP - single nucleotide polymorphism), або в зміні кількості фрагментів, що повторюються [38].

На сьогодні виявлений поліморфізм десятків генів, що претендують на роль спадкових маркерів атеросклерозу, АГ, ішемічної хвороби серця (ІХС), інфаркту міокарду, хронічної серцевої недостатності (ХСН) та мікросудинних ускладнень при ЦД 2-го типу, а саме діабетичної ретинопатії та нефропатії [39-42]. Проте залишається не до кінця зрозумілим їх клінічне та прогностичне значення, крім того, дані літератури відрізняються помітною суперечністю.

У зв'язку з тим, що одним з головних механізмів розвитку кардіоваскулярної патології є дисбаланс нейрогуморальних систем організму, зокрема патологічне підвищення активності РАС, саме пошук та вивчення поліморфізмів генів цієї системи є найбільш актуальним сьогодні.

Одним з ключових компонентів РАС є АПФ. Відомий поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) типу I/D (insertion/deletion) в 16-му інтроні, пов'язаний з активністю АПФ в крові: носії генотипу II мають найнижчий рівень ферменту, тоді як у людей з DD генотипом він максимальний. Таким чином, наявність алельного варіанту D призводить до підвищеного вмісту ангіотензину II, зниження рівня брадикініну та може бути чинником ризику розвитку серцево-судинної патології [43].

До теперішнього часу накопичена безліч даних про асоціацію поліморфізму гена АПФ з інфарктом міокарду, раптовою смертю, АГ, гіпертрофією лівого шлуночку (ЛЖ), гіпертрофічною кардіоміопатією, дисфункцією ендотелію, захворюваннями нирок та мікросудинними ускладненнями цукрового діабету [43-46]. Зокрема, в одному з досліджень було встановлено, що наявність алеля D в генотипі пацієнтів асоціювалася з більш високими рівнями АТ (як систолічного, так і діастолічного), схильністю до кризового перебігу АГ та достовірно більшою вираженістю гіпертрофії міокардуЛЖ. Наявність генотипу II у пацієнтів з АГ навпаки була пов'язана з її безсимптомною течією та достовірно пізнішим віком маніфестації [47]. Крім того, показано, що генотип DD частіше зустрічається у пацієнтів з ІХС, цукровим діабетом та наявністю інших чинників ризику (гіперліпідемією, палінням, сімейним анамнезом ССЗ) [43, 47, 48].

В багатьох дослідженнях отримані дані про те, що несприятливі варіанти генотипів поліморфізму I/D гена АПФ - ID та DD, асоційовані з розвитком АГ. Так, отримано дані, що присутність поліморфізму I/D гена АПФ узгоджується з рівнями АПФ в плазмі - гомозиготи DD відповідають підвищеному рівню АПФ. DD варіант генотипу був асоційований з інфарктом міокарду, а також інсультом та розвитком АГ [49].

Дані ще одного дослідження демонструють, що при обстеженні досить великої популяції (3145 чоловік) в рамках Фремінгемського дослідження було встановлено, що наявність D-алеля гена АПФ асоціюється з вищим рівнем АТ у чоловіків, особливо виражений зв'язок D-алеля спостерігався з рівнем ДАТ. Для жінок таких закономірностей не виявлено[50].

Серед великої кількості генів-кандидатів ген рецептора 1-го типу до ангіотензину II (AGTR1) також привертає до себе увагу, тому що, через нього опосередкує не лише судинозвужувальна дія ангіотензину II, але також експресія чинників росту, проліферація гладкої мускулатури, вивільнення інгібітору тканинного активатору плазміногену та ряд інших важливих ефектів [51, 52]. Ген, що кодує рецептор типу I ангіотензину II (AGTR1), розташований на 3 хромосомі (3q24). Найактивніше вивчається полиморфизм1166C, що призводить до заміни аденіну (А) на цитозин (С) в 1166 положенні гена AGTR1. А. Bonnardeaux та співавт. довели, що мутація саме в 1166-м положенні нуклеотидної послідовності гена AGTR1 впливає на функціональну активність рецептора і ангіотензину II [53]. Поліморфізм A1166C в AGTR1 був асоційований з ІХС, а також з інфарктом міокарду та розвитком АГ [53, 54]. Іншими авторами також встановлено, що АС-генотип асоційований з більш високою активністю ангіотензину II у пацієнтів з ІХС, та з жорсткістю судинної стінки у пацієнтів з АГ [55-57]. Дані про вплив полиморфізмів генів AGT та AGTR1 на течію ХСН також нечисленні та суперечливі.

Не менш важливою складовою РАС є білок - ангіотензиноген (AGT). Описані декілька поліморфних варіантів гена, що кодує AGT, проте найбільш значимими є поліморфні варіанти М235Т та Т174М, пов'язані з рівнем активності AGT плазми крові, вмістом АТ II та, отже, з ризиком серцево-судинних захворювань [58-60]. За даними літератури наявність алеля ризику 174М гена AGT набагато частіше зустрічається у пацієнтів з ІХС, перенесеним інфарктом міокарду та гіпертрофією лівого шлуночку [60, 61]. При вивченні М235Т поліморфізму встановлено, що варіант 235Т є незалежним чинником ризику розвитку інфаркту, чинником ризику ІХС. Крім того, було виявлено, що наявність одного або двох Т-алелей призводило до істотного підвищення рівня AGT в плазмі, що вело до збільшення змісту ангіотензину II, чим багато авторів пояснюють асоціацію цього поліморфізму з АГ [61]. Sethi A. та співавт. був проведений метааналіз, мета якого полягала у вивченні зв'язку М235Т поліморфізму гена AGT з концентрацією ангіотензиногена в плазмі крові, рівнем САТ та ДАТ, АГ та ризиком розвитку інфаркту міокарду та ІХС. У дослідження були включені три великі етнічні групи: представники європеоїдної, монголоїдної та негроїдної рас. У представників європеоїдної раси відзначалося підвищення концентрації AGT в плазмі крові на 5% у МТ гетерозигот та на 11% у гомозигот по 235Т алелю в порівнянні з носіями ММ генотипу. М235Т поліморфізм гена AGT асоційований з ризиком розвитку АГ у європеоїдів та корінних жителів Азії. Проте в усіх трьох етнічних групах цей поліморфізм не був асоційований з ризиком розвитку інфаркту міокарду та ІХС [62].

Крім цього, за даними інших досліджень виявляють зв'язок ТТ-генотипу поліморфізму М235Т гена AGT з більшою вірогідністю розвитку АГ, більш високими цифрами АТ та більш високим рівнем концентрації АПФ [63-64]. Ще в одному дослідженні поліморфізму М235Т було продемонстровано, що наявність одного або двох Т-алелей супроводжується значним підвищенням рівня АТ II, який в свою чергу, здатний запускати каскад запальних реакцій, що призводить до різних порушень.

Також існують дані про співвідношення частоти зустрічаємості Т/М алелю поліморфізму М235Т гена AGT у гіпертензивних пацієнтів, що становить 0,73/0,27. Тобто, частота Т-алелю практично вдвічі вища у хворих, що страждають на АГ [65-68].

Поліморфізм М235Т гена AGT може сприяти активації імунного запалення у хворих на АГ. Так, в одному дослідженні продемонстровано, що АГ виникає та поглиблюються в осіб, які є носіями гена Т-алеля поліморфізму М235Т гена AGT, коли концентрації цитокінів - інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) та TNF-б підвищені. Високий рівень, зокрема IЛ-1 може сприяти запаленню, більш високій експресії AGT та вазоконстрикції судин у хворих на АГ. Тобто, поліморфізм М235Т гена AGT є суттєвим фактором ризику та спадковим маркером розвитку АГ [69].

Останнім часом все частіше зустрічається поєднання АГ з цілою низкою метаболічних порушень. При ЦД 2-го типу відзначено судинну гіперреактивність по відношенню до ангіотензину II. Відомо, що блокада РАС уповільнює розвиток ЦД 2-го типу або перешкоджає його розвитку, а також запобігає випадкам кардіоваскулярних або ниркових подій у хворих з цим захворюванням [70]. Також, велику зацікавленість викликає вивчення ролі участі цитокінів в патогенезі АГ, вміст яких значно змінюється за умови наявності глюкометаболічних розладів. У ряді робіт підтверджено зв'язок між РАС та імунною системою, а саме, що гіпертензивна дія ангіотензину II поєднана з розвитком системного запалення. У хворих на АГ на тлі надмірної маси тіла спостерігається посилення продукції ангіотензину II в жировій тканині зі збільшенням продукції прозапальних цитокінів. Саме тому, гіперактивність РАС розглядається як сполучна ланка між АГ, метаболічними порушеннями, надмірною вагою та системним запаленням [71]. Проте, знайдено незначну кількість робіт, присвячених вивченню ролі спадкових факторів, а саме поліморфізмів генів РАС у розвитку глюкометаболічних порушень у пацієнтів з АГ, що асоційована з предіабетом та ЦД 2-го типу. Визначення маркерів, що асоційовані з розвитком порушень вуглеводного обміну у хворих на АГ, в свою чергу, дозволить прогнозувати їх розвиток та розробити алгоритм дій щодо профілактики цих порушень на ранніх етапах.

1.2 Патогенетична роль системного запалення у розвитку артеріальної гіпертензії та глюкометаболічних порушень

Розвиток АГ являє собою великий ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), як в загальній популяції, так і у хворих, що страждають на цукровий діабет (ЦД). У хворих на ЦД частота АГ в 2 рази перевищує загальнопопуляційну, складаючи 10-30% у хворих на цукровий діабет 1-го типу, 60-80% при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД 2-го типу) та 20-40% у осіб з порушеною толерантністю до глюкози. Встановлено, що підвищення артеріального тиску (АТ) є одним з провідних патогенетичних факторів розвитку та прогресування мікросудинних (перш за все діабетичної нефропатії) ускладнень у хворих на АГ з супутнім ЦД 2-го типу [72, 73].

В останні роки у всіх країнах світу відзначається неухильне зростання захворюваності та розповсюдженості ЦД, що дозволяє стверджувати про появу нової глобальної епідемії неінфекційного характеру - епідемію цукрового діабету. За даними епідеміологів в 2000 році налічувалося більше 190 млн осіб, які страждали на ЦД, а за попереднімі розрахунками до 2025 року це число зросте до 330 млн осіб. Тобто, кожні 10-15 років кількість хворих на ЦД подвоюється. В Україні сьогодні більше 1млн осіб мають ЦД, причому передбачається, що у такої ж кількості хворих має місце недіагностований ЦД. Таким чином, реальна кількість хворих на ЦД в нащій країні становить приблизно 2-2,5 млн осіб [74, 75, 76].

На ЦД 2-го типу стаждають приблизно 90-95% хворих, у більш ніж половини з яких зустрічається патологія серцево-судинної системи. Саме ССЗ є головною причиною летальних випадків у хворих на ЦД 2-го типу (65-75% хворих). У хворих на ЦД кардіоваскулярні захворювання не тільки значно частіше зустрічаються, а й супроводжуються більш складним перебігом, ніж у хворих без ЦД. Так, метааналіз 37 досліджень, які включали обстеження 447 064 пацієнтів, показав, що ризик смерті внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС) в 3,5 рази вищий у чоловіків з ЦД та в 2,06% вищий у жінок в порівнянні з таким ризиком в осіб того ж віку, які не страждають на ЦД [77].

За даними інших епідеміологічних досліджень , при поєднанні ЦД та АГ ризик розвитку фатальної ІХС зростає в 3-5 рази, інсульту - в 3-4 рази, повної втрати зору - в 10-20 разів, уремії - в 20-25 разів, гангрени нижніх кінцівок - в 20 разів. Слід також зазначити, що клінічні прояви атеросклерозу в осіб з ЦД наступають значно раніше, ніж у загальній популяції та характеризуються поширеністю й більш важким клінічним перебігом [78].

Зазвичай у хворих на ЦД 2-го типу АГ може розвинутись під час клінічної маніфестації діабету чи навіть передувати появі гіперглікемії. Відомо, що 35-75% всих випадків серцево-судинних та ниркових ускладнень ЦД 2-го типу обумовлено саме гіпертензією. Роль АГ як фактору ризику мікро- та макросудинних ускладнень ЦД підтверджена результатами проспективного дослідження за участю пацієнтів з ЦД 2-го типу - UKPDS. Зниження рівня середнього систолічного артеріального тиску (САТ) на 10 мм рт. ст. було пов'язане з зниженням ризику розвитку всіх ускладнень ЦД на 12%, смертності, обумовленої діабетом, - на 15%, інфаркту міокарду - на 11%, мікросудинних ускладнень - на 13% [79].

Сьогодні макросудинні ускладнення є головною причиною смерті у хворих на ЦД 2-го типу, незважаючи на значні успіхи в діагностиці та лікуванні хворих на ЦД. Так, у віці від 30 до 55 років від інфаркту міокарду гине 35% хворих на ЦД, у той час як у загальній популяції серцево-судинні ускладнення є причиною смерті тільки 8% чоловіків та 4% жінок відповідної вікової групи [80].

Останнім часом вивчення проблеми поєднаного перебігу АГ та ЦД 2-го типу набуває все більшої актуальності. АГ та ЦД 2-го типу в більшості випадків мають загальні патогенетичні механізми розвитку, а саме інсулінорезистентність (ІР), гіперінсулінемію, ожиріння, переважно абдомінального типу, а також запалення та генетичні чинники.

Розвитку ЦД 2-го типу передують граничні порушення вуглеводного метаболізму. Відомо, що у більшості пацієнтів з початковими розладами вуглеводного метаболізму спостерігався розвиток ЦД 2-го типу на протязі 3-10 років. Підвищений рівень глюкози натще до граничних показників та наявність порушення толерантності до глюкози не є критеріями діагнозу ЦД 2-го типу, проте в подальшому можуть сприяти розвитку цього захворювання. Тобто, наявність предіабету, як іменують цей стан науковці, є фактором ризику розвитку ЦД 2-го типу в майбутньому. Аналіз досліджень, які були присвячені вивченню ризику розвитку серцево-судинних ускладнень на тлі глюкометаболічних розладів, а саме предіабету, встановив, що за наявності гіперглікемії натще та порушення толерантності до глюкози, сумарний ризик становить 1,10 [81].

Кількісні значення глікемії постійно посилюються, що вказує на важливе значення встановлення розладів вуглеводного обміну на ранніх етапах з метою профілактики розвитку ЦД 2-го типу. Ще в 1999 р. за рекомендаціями ВООЗ за нормальний рівень глюкози в плазмі венозної крові натще вважався рівень < 6,1 ммоль/л, рівень глюкози через 2 години після перорального тесту толерантності до глюкози - <7,8 ммоль/л. Рекомендаціі Американської діабетичної асоціації (ADA) 2003 р. пропонують вважати за нормальний рівень глюкози натще глікемію < 5,6 ммоль/л. Гранічні значення гіперглікемії натще від 5,6 ммоль/л до 6,9 ммоль/л та/або порушення толерантності до глюкози - постпрандіальний рівень глюкози 7,8-11,0 ммоль/л вважають критеріями предіабету. Рівень глюкози натще вище за 7,0 ммоль/л та через 2 години після перорального тесту толерантності до глюкози - 11,0 ммоль/л та вище трактують як наявність ЦД 2-го типу [82, 83].

В 2010 р. до класифікації глікемічних порушень ADA, в якості критерію предіабету додали ще один показник - рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) натще. Нормальне значення HbA1c становить 5,7% та нижче, підвищення рівню HbA1c від 5,7 % до 6,4 % розглядається як предіабет, рівень HbA1c 6,5 % та вище є критерієм ЦД 2-го типу [84].

При наявності ЦД 2-го типу або порушення толерантності до глюкози з АГ, дисліпідемією, гіперурикемією, частота виявлення ІР становить 95%, що свідчить про те, що, провідним механізмом розвитку цих супутніх нозологій є саме ІР . Під терміном ІР розуміють зниження реакції інсулінчутливих тканин до інсуліну при його достатній концентрації в крові. Найбільше клінічне значення має втрата чутливості до інсуліну м'язової, жирової та печінкової тканин. ІР м'язової тканини проявляється в зниженні надходження глюкози з крові в міоцити та її утилізації в м'язових клітинах, жирової тканини - в резистентності до антиліполітичної дії інсуліну, яка призводить до накопичення вільних жирних кислот та гліцерину. Вільні жирні кислоти надходять в печінку, де стають основним джерелом синтезу атерогенних ліпопротеїнів дуже низької щільності. ІР тканини печінки характеризується зниженим синтезом глікогену та активацією розпаду глікогену до глюкози (глікогеноліз), синтезом глюкози de novo з амінокислот, лактату, пірувату, гліцерину (глюконеогенез), в результаті чого глюкоза з печінки надходить в кров. Ці процеси в печінці активуються внаслідок відсутності їх пригнічення інсуліном [85, 86].

Тривалий час ІР компенсується надмірною продукцією інсуліну в-клітинами підшлункової залози (гіперінсулінемію), що підтримує вуглеводний обмін в нормі. Гіперінсулінемія вважається маркером ІР та передвісником ЦД 2-го типу. Згодом при наростанні ознак ІР в-клітини підшлункової залози перестають справлятися з збільшеним навантаженням глюкозою, що призводить до поступового виснаження інсулінсекреторної здатності та клінічної маніфестації ЦД 2-го типу, розвитку АГ, дисліпідемії [87]. Гіперглікемія, що розвинулася, ще більше підсилює ІР периферичних тканин та пригнічує інсулінсекреторну функцію в-клітин. Цей механізм отримав назву глюкозотоксичність [88].

Розвиток АГ при гіперінсулінемії пояснується наступними механізмами: інсулін сприяє активації симпатичної нервової системи, підвищенню реабсорбції натрію та рідини в ниркових канальцях, внутрішньоклітинному накопиченню натрію та кальцію. Також інсулін як мітогенний фактор активує проліферацію гладком'язових клітин судин , що призводить до потовщення стінки судин. Крім того, ІР може розвинутись вдруге при тривалому перебігу АГ. Гіперактивність ренін-ангіотензинової системи (РАС) та ангіотензину II (AT II), що мають місце при АГ, викликають резистентність тканин до антиатерогенної та гіпотензивної дії інсуліну, а також блокує транспорт глюкози в клітини, що може сприяти розвитку порушення толерантності до глюкози, а потім ЦД 2-го типу. Тобто, ІР може бути наслідком гіперактивності РАС, яка підтримує високий рівень артеріального тиску, або посилюватися при цій гіперактивності [89].

Сьогодні ідентифіковано наявність компонентів РАС, насамперед ангіотензиногену, ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та АТ II, в гладком'язових клітинах та жировій тканині. Активація локальних РАС має особливе значення в поєднаному розвитку АГ з супутніми метаболічними порушеннями, ІР, важким ураженням органів-мішеней [90]. У міру накопичення вісцерального жиру інтенсивність захоплення нею глюкози прогресивно зменшується. Жирова тканина втягується в реалізацію цілої низки біологічних процесів, а саме енергетичний метаболізм, нейроендокринну функцію, імунну відповідь. Надлишок жирової тканини, насамперед вісцерального жиру, супроводжується розвитком виражених метаболічних порушень та спричиняє розвиток ЦД 2-го типу, ІХС. Ендокринна функція жирової тканини полягає в вивільненні прозапальних цитокінів, адипокінів, білків РАС, які є зв'язуючою ланкою між ожирінням та розвитком кардіометаболічних розладів [91].

Продукція АТ II, АПФ та альдостерону в жировій тканині значно збільшується за умови наявності АГ, серцевої недостатності та ЦД 2-го типу. Посилений локальний синтез АТ II супроводжується розвитком запалення та імунної відповіді [91-95]. Серед субстанцій, що беруть активну участь у розвитку запалення, найбільш вивченими є фактор некрозу пухлин-б (ФНП-б) та лептин [96-98]. Секреція ФНП-б спостерігається переважно в вісцеральному жировому депо. Основна дія ФНП-б пов'язана з розвитком ожиріння, ІР адипоцитів, пригніченням здатності інсуліну індукувати експресію ГЛЮТ-4 в жировій тканині. Саме тут ФНП-б пригнічує експресію генів, які відповідальні за захоплення та депонування вільних жирних кислот та глюкози, адипогенез та ліпогенез, знижує продукцію адипонектина та стимулює продукцію інтерлейкіну-6 (ІЛ-6). Експресія ІЛ-6 в жировій тканині та його концентрація в крові пов'язані з ожирінням, порушеною толерантністю до глюкози та ІР. Він діє як безпосередньо, так і за допомогою посилення продукції ФНП-б, інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) [99]. ІЛ-6 пригнічує передачу в клітину інсулінового сигналу, його введення викликає гіперліпідемію, гіперглікемію та ІР, а підвищення його вмісту в плазмі є предиктором розвитку ЦД 2-го типу [100-103].

Таким чином, зрозуміло, що цитокіни можуть бути залучені до патогенезу не тільки АГ, а і до супутніх глюкометаболічних порушень, а саме - предіабету, ЦД 2-го типу. Гіперцитокінемія спричиняє ІР, що в свою чергу призводить до гіперінсулінемії [104]. Збільшення маси вісцерального жиру, що проявляється абдомінальним ожирінням, сприяє підвищенню секреції прозапальних цитокінів, які залучені до регуляції імунної відповіді та запалення у хворих на АГ з супутніми порушеннями вуглеводного метаболізму [105, 106].

Механізми патогенної дії AT II при ЦД 2-го типу обумовлені не тільки його потужним вазоконстрикторним ефектом, але й проліферативною, прооксидантною та протромбогенною активністю.

У нирках AT II викликає внутрішньоклубочкову гіпертензію, сприяє склерозуванню та фіброзуванню ниркової тканини; в тканині серця - активує процеси ремоделювання міокарда; в стінці судин - провокує розвиток атероми [107]. Всі ці процеси в органах-мішенях в основному реалізуються через цитокініндукуєму активність AT II, тобто через його здатність стимулювати викид біологічно активних субстратів - факторів росту та цитокінів.

Цитокіни являють собою пептиди, що синтезуються різними клітинами імунної системи та мають специфічний вплив на взаємодію та комунікацію між клітинами організму. Цитокін є загальною назвою, інші назви включають лімфокіни (цитокіни, що синтезуються лімфоцитами), монокіні (цитокіни, що синтезуються моноцитами), хемокіни (цитокіни з хемотаксичною активністю) та інтерлейкіни (цитокіни, що синтезуються одними лейкоцитами, а діють на інші). Цитокіни можуть впливати на клітини, що їх секретують (аутокринна дія), на сусідні клітини (паракринна дія), або в деяких випадках на віддалені клітини (ендокринна дія). Існують як прозапальні так і протизапальні цитокіни. Як сигнальні молекули, вони опосередковують та регулюють імунітет, запалення та кровотворення.

Цитокіни та їх рецептори мають дуже високу спорідненість один до одного, завдяки чому вони можуть опосередковувати свої біологічні ефекти. Так, цитокіни можуть регулювати активність клітин в інтерактивній формі та мати різноманітну діяльність. Плейотропні ефекти цитокінів мають місце, коли один цитокін має безліч різних функцій. Також цитокіни можуть бути надлишковими в своїй діяльності, тобто кілька різних цитокінів можуть опосередковувати такі ж саме або аналогічні функції .Синергізм дії відбувається, коли комбінована дія двох цитокінів на клітинну активності більше, ніж адитивна дія окремих цитокіні. Про антагоністичний ефект говорять, коли дія одного цитокину пригнічує або нівелює ефекти іншого цитокіну [108-110].

Інтерлейкіни (IЛ) - група природних білків серед цитокінів, які опосередковують взаємодію між клітинами. ІЛ регулюють дозрівання клітин та їх диференціювання. Вони особливо важливі в стимулюванні імунних реакцій, таких як запалення.

Так само як і інші цитокіни, ІЛ не зберігаються в клітинах, але швидко секретуються у відповідь на стимул, такий як інфекційний агент. Після того, як продукція ІЛ відбулася, він прямує до клітини-мішені та зв'язується з нею за допомогою рецептора на поверхні клітини. Ця взаємодія запускає каскад сигналів усередині клітини-мішені, які в кінцевому рахунку змінюють поведінку клітини.

Перші ІЛ були ідентифіковані в 1970 році. Спочатку дослідники вважали, що ІЛ синтезуються переважно лейкоцитами, з цієї причини вони назвали їх інтерлейкіни, що означає «між лейкоцитами». Оскільки лейкоцити беруть участь в імунних реакціях, ІЛ, як вважали, функціонували тільки в якості модуляторів імунної функції. Незважаючи на те, що ця важлива функція ІЛ відома на даний момент, вони також виробляються та взаємодіють з безліччю клітин, які беруть участь в імунітеті багатьох інших фізіологічних функціях. Таким чином, роль, яку відіграють ІЛ в організмі набагато більша, ніж спочатку було зрозуміло.

Сьогодні налічується більше 40 ІЛ, які мають різні біологічні властивості. Імунологічні функції більшості ІЛ відомі в деякій мірі. IЛ-1 та IЛ-2 в першу чергу відповідальні за активацію Т і В-лімфоцитів, які є невід'ємною частиною виникнення набутої імунної відповіді. ІЛ-1 разом з IЛ-6 також є медіатором запалення. IЛ-4 часто призводить до збільшення секреції антитіл лімфоцитами. Сукупність ІЛ, стимульованих конкретним інфекційним агентом, визначає, які клітини будуть реагувати на інфекцію та впливає на деякі клінічні прояви захворювання [111, 112].

Минуло два десятиріччя з моменту встановлення, що активність прозапальних цитокінів виражена при наявності ожиріння. Це відкриття було каталізатором для нині прийнятої парадигми, що перевантаження поживними речовинами сприяє запаленню та пов'язує метаболічні та імунні системи, в умовах чого запалення може бути патологічним. Проте, запалення є адаптивним та енергозатратним процесом. Так, швидка мобілізація накопиченої енергії цитокінами, такими як ІЛ, має вирішальне значення для ініціації будь-якої запальної реакціії. Таким чином, роль ІЛ в метаболізмі та енергетичному гомеостазі є більш складною, ніж вважалося раніше. Нещодавні дослідження встановили, що, хоча надмірне виробництво декількох ІЛ є негативним, блокада або недостатність їх в рівній мірі небажана. В свою чергу ЦД та запалення були пов'язані спостереженням, що лікування високими дозами нестероїдними протизапальними препаратами сприяло зниженню глюкозурії у пацієнтів з ЦД 2-го типу [113].

Hotamisligil та його колеги в своєму дослідженні з'ясували, що мРНК прозапального цитокіну ФНП-б значно виражена в жировій тканині в декількох моделях гризунів з ожирінням. Крім того, коли ФНП-б було нейтралізовано - дія інсуліну посилювалася.

IЛ-18 є членом IЛ-1 сімейства цитокінів. Вперше ІЛ-18 був виділений в 1995 році в якості кофактору, який, в синергичній дії з IЛ-12, стимулював виробництво гамма-інтерферону (INF-g) в Th1-клітини. Відтоді, багаточисельні дослідження in vitro та in vivo встановили значення IЛ-18 в якості важливої сполучної ланки між вродженою та адаптивною імунною реакцією та його роль як регулятора клітинного та гуморального імунітету [114]. 18 кДа - IЛ-18 широко експресується в багатьох клітинах та / або тканинах, в тому числі печінки, жирової тканини, скелетних м'язах, підшлункової залози, головного мозку, ендотелії [115]. Найвідоміша його роль - участь у запаленні, що опосередковане розщепленням про-IЛ-18 в зрілі IЛ-18.

Дослідження, що були проведені на мишах, продемонстрували, що виробництво IЛ-18 було знижено у цих мишей та це було пов'язано з поліпшенням метаболічного гомеостазу за умови перевантаження поживними речовинами [116], демонструючи IЛ-18 як медіатор стійкості до інсуліну в контексті запалення, що індуковане ожирінням. На підтримку цього поняття, IЛ-18 підвищується в крові осіб з ожирінням та у пацієнтів з ЦД 2-го типу [117].