Таблиця 5.11. Частота зустрічальності кератозу у обстежених хворих в динаміці

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за точним критерієм Фішера. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за точним критерієм Фішера.

Щодо акантозу (табл. 5.12), внутрішньогрупова динаміка була подібною до кератозу у осіб з ЦД, проте спостерігалось також вірогідне зниження частоти акантозу у осіб з ізольованою ГЕРХ. Відносно міжгрупового аналізу, на 4-му тижні у осіб підгрупи 1б частота акантозу була вірогідно вищою порівняно з іншими групами, на 12-му тижні цей показник вирівнювався.

Таблиця 5.12. Частота зустрічальності акантозу у обстежених хворих в динаміці

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за точним критерієм Фішера. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за точним критерієм Фішера.

Частота балонної дистрофії (табл. 5.13) мала вірогідну міжгрупову різницю лише до початку лікування, у хворих 1-ї групи вона вірогідно знижувалась на 4-му тижні у обох підгрупах, а у осіб 2-ї групи зберігалась на низькому рівні упродовж усього терміну спостереження без вірогідних змін.

Таблиця 5.13. Частота зустрічальності балонної дистрофії в динаміці

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за точним критерієм Фішера. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за точним критерієм Фішера.

Динаміка зустрічальності білкової дистрофії наведена у табл. 5.14.

Таблиця 5.14. Частота зустрічальності білкової дистрофії в динаміці

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за точним критерієм Фішера. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за точним критерієм Фішера.

Білкова дистрофія вірогідно знизилась на 4-му тижні лише у осіб підгрупи 1а та 2-й групи, тоді як у осіб підгрупи 1б залишалась без вірогідних змін як на 4-му, так і на 12-му тижнях. Більш того, в підгрупі 1б частота білкової дистрофії на 4-му і 12-му тижні вірогідно перевищувала аналогічний показник як в підгрупі 1а, так і в 2-й групі.

І, нарешті, інфільтрація підепітеліального шару, не маючи вірогідної різниці між групами на початку лікування (табл. 5.15), на 4-му і 12-му тижнях у осіб підгрупи 1б виявилась вірогідно вищою порівняно із іншими підгрупами.

Таблиця 5.15. Частота зустрічальності інфільтрації підепітеліального шару у обстежених хворих в динаміці

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за точним критерієм Фішера. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за точним критерієм Фішера.

Більш того, на відміну від інших підгруп, її частота не мала вірогідних змін в динаміці лікування, що дозволяє вважати цей показник одним з найбільш резистентним до лікування у осіб із поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу, що отримували лише стандартну терапію.

Виходячи з вищеозначеного, була виявлена наступна динаміка гістологічних змін: підгрупа 1а вже на 4-му тижні виявляла покращення морфологічних показників, що свідчать про запалення та порушення регенерації, що вірогідно перевищувало таке у підгрупі 1б, і на 12-му тижні за більшістю показників зрівнювалась із контрольною групою хворих на ізольовану ГЕРХ. Тоді як підгрупа 1б, незважаючи на позитивну внутрішньогрупову динаміку, вірогідно відставала у своїх темпах від обох інших груп. Запальна інфільтрація власної пластинки, єдиний показник, що до лікування був вірогідно більш вираженим у хворих на ГЕРХ без ЦД порівняно з діабетичними хворими, вірогідно знижувався вже на 4-му тижні, і до 12-го тижня набував значень, порівняних із хворими на ЦД 2-го типу.

Кератоз та акантоз стравоходу у осіб на ЦД 2-го типу успішно нівелювалися вже на 4-му тижні в обох підгрупах, тоді як динаміка дистрофічних змін у хворих, що отримували додатково ребаміпід, була вірогідно кращою, ніж у тих, хто отримував ізольовану стандартну терапію.

5.4 Динаміка показників рН-метрії в процесі лікування у хворих на ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу

Зважаючи на тісний зв'язок клінічної симптоматики з рН-метричними показниками, контрольна добова рН-метрія виконувалась лише на 4-му тижні. На 12-му тижні рН-метричне дослідження було проведене тільки хворим із резистентною клінічною симптоматикою, і його результати не увійшли до статистичного аналізу з огляду на малу вибірку хворих. Результати динамічного аналізу на 4-му тижні наведені у табл. 5.16.

Щодо внутрішньогрупової динаміки, загальний час із рН менше 4 вірогідно знижувався після 4 тижнів лікування в усіх підгрупах. Час із рН менше 4 у вертикальному положенні вірогідно зменшився лише у підгрупі 1а та 2-й групі, а відповідний час у горизонтальному положенні - лише у підгрупі 1а, тоді як у 2-й групі вірогідних змін не відбулося, але цей показник залишився на достатньо низькому початковому рівні. Загальна кількість рефлюксів на добу та кількість кислих рефлюксів тривалістю більше 5 хв. на добу вірогідно знизилась в усіх підгрупах.

Таблиця 5.16. Показники добової рН-метрії хворих на ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу в динаміці

Примітка. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Час найбільш тривалого рефлюксу також вірогідно знизився лише у підгрупі 1а, що може бути пояснено непрямим впливом ребаміпіду на тонус нижнього стравохідного сфінктеру за рахунок покращення мікроциркуляції тканин [204]. Більш того, комбінація мозаприду та ребаміпіду в експерименті показала здатність підсилювати салівацію, а слина, як відомо, має лужну реакцію, що може сприяти швидшій нейтралізації кислого рефлюксату [205].

Динаміка показника DeMeester відображала загальну тенденцію змін рН-метричних показників: в усіх підгрупах тяжкість рефлюксу знизилась вірогідно, тобто можна казати про ефективність кислотосупресивної терапії, підгрупа 1а виявила вірогідно кращі результати порівняно із 1б, та вірогідно не відрізнялась від 2-ї групи з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує підвищення ефективності стандартної терапії за рахунок додавання ребаміпіду.

За показником DeMeester додатково було вирахувано відсоток покращення, що склав 26 % для підгрупи 1а, 15 % для підгрупи 1б та 23 % для групи 2. Це результати зниження за перший місяць лікування, і можна припустити, що при продовженні терапії буде спостерігатись подальше зниження тяжкості рефлюксу, адже ці результати далекі від норми для показника DeMeester (за норму вважаються значення, що не перевищують 14,72 одиниці).

Отже, згідно даних добової рН-метрії, агресивність рефлюксу вірогідно знизилась, тобто можна казати про ефективність кислотосупресивної терапії, підгрупа 1а виявила вірогідно кращі результати порівняно із 1б, та вірогідно не відрізнялась від 2-ї групи з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує підвищення ефективності стандартної терапії за рахунок додавання ребаміпіду.

Резюме. Встановлено, призначення оптимізованої терапії сприяє вірогідному зменшенню частоти клінічних симптомів в усіх підгрупах, проте темпи резолюції симптомів у хворих, що отримували лише стандартну терапію, були уповільнені: симптоми зникали повільніше і досягали вірогідного зниження лише на 12-му тижні, на відміну від тих, хто додатково отримував ребаміпід. Ті ж хворі на ГЕРХ та ЦД 2-го типу, що додатково отримували ребаміпід, за темпами покращення симптоматики досягали хворих на ізольовану ГЕРХ без ЦД.

Аналіз динаміки ендоскопічної картини довів, що швидкість загоєння ерозій між 1а підгрупою і 2-ю групою вірогідно не розрізнялась (Р2 = 0,332 на 4-му тижні та Р2 = 0,621 на 12-му тижні). Виявлена вірогідна різниця між темпами загоєння слизової стравоходу між 1б підгрупою та 2-ю групо, з переважанням ерозивних форм у 1б підгрупі на 4-му тижні (Р2 = 0,012), на 12-му тижні розподіл дещо вирівнювався і вірогідність різниці перетворювалась лише на тенденцію до переважання ерозивних форм (Р2 = 0,09), що свідчить про більш повільну динаміку загоєння ерозій у хворих із ЦД 2-го типу на тій же схемі лікування, що і отримували пацієнти з ізольованою ГЕРХ (пантопразол + мозаприд).

Виявлена позитивна динаміка гістологічних змін при прийомі оптимізованого лікування: 1а підгрупа вже на 4-му тижні виявляла покращення морфологічних показників, що вірогідно перевищувало аналогічні показники у 1б підгрупі 1б; на 12-му тижні за більшістю показників зрівнювалась із контрольною групою хворих на ізольовану ГЕРХ. Тоді як 1б підгрупа, незважаючи на позитивну внутрішньогрупову динаміку, вірогідно відставала у своїх темпах від обох інших груп.

Доведено, до на тлі оптимізованого лікування знижується агресивність рефлюксу: підгрупа 1а виявила вірогідно кращі результати порівняно із 1б, та вірогідно не відрізнялась від 2-ї групи з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує підвищення ефективності стандартної терапії за рахунок додавання ребаміпіду.

Основні матеріалі розділу опубліковані у наукових працях:

1. Фролова-Романюк Е. Ю. Ефективність лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби на тлі цукрового діабету 2 типу / Е. Ю. Фролова-Романюк // Сучасна гастроентерологія. - 2012. - № 6. - С. 29-32.

6. Аналіз і узагальнення результатів дослідження

Виходячи з основного напрямку дослідження, що включав підвищення ефективності терапії ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу за рахунок індивідуалізації в рамках стандартних протоколів Генвальских рекомендацій (1997 р.), Мореальського консенсусу (2006 р.), Гштадського керівництва (2008 р.) і останніх рекомендацій Американської колегії гастроентерологів (2013 р.) та використання допоміжних засобів, було проаналізовано особливості досліджуваної групи хворих для оптимізації диференційованого лікування.

Так, аналіз гендерно-вікової структури осіб, включених у дослідження, виявив, що серед хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу вірогідно рідше зустрічались особи молодого віку порівняно з ізольованою ГЕРХ, і частіше - середнього та похилого, незважаючи на відсутність вірогідної різниці груп за показником середнього віку. Середній показник віку хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу склав (48,3 ± 3,6) років, що вірогідно не відрізняється від даних літератури: від (45,5 ± 1,1) років до (67,4± 2,0) років [14, 101, 111, 119].

Також дані літератури підтверджують зсув гендерної структури в бік превалювання жінок: за даними Н.В Корнєєвої із співавт., В.І. Вдовиченко із співавт., H. Sun та співавт. кількість жінок серед цільової популяції хворих значно переважала кількість чоловіків (р 0,001) [21, 111-113, 116-118]. Напроти, за даними японських дослідників кількість чоловіків та жінок серед осіб на ГЕРХ із ЦД 2-го типу була майже однаковою, проте у даному дослідженні не вказано, як добирались групи і чи було умовою дослідження співставність груп за статевою ознакою [14].

Тривалість анамнезу захворювання на ГЕРХ у хворих з поєднаною патологією в нашому дослідженні мала високу варіабельність та коливалася від відмітки менше 5 років до тривалості більше 10 років. Виявлення осіб із досить тривалим анамнезом ГЕРХ (більше 10 років) може свідчити як про взаємне обтяження захворювань, так і про малосимптомність ГЕРХ та її відносну резистентність до лікування. За даними Шеховцової Ю.А., що вивчала ретроспективно частоту симптомів ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу у Харківському регіоні, тривалість ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу не перевищувала 5 років, проте в цьому дослідженні вивчались дані хворих, що знаходились лише на стаціонарному лікуванні. В нашому ж дослідженні були обстежені як стаціонарні, так і амбулаторні хворі, що може призвести до кращого виявлення констеляції захворювань як на ранній стадії, коли симптоми щойно виникли, так і на пізній, коли вже сформувався безсимптомний перебіг [121].

Стаж захворювання на ЦД 2-го типу серед хворих 1-ї групи у більшості хворих наближався або перевищував 10-річну відмітку. За трофологічним статусом загальної різниці виявлено не було, проте в 1-й групі вірогідно вищою була частота зустрічальності надлишкової маси тіла, тоді як в 2-й групі - нормальної маси тіла. Слід відмітити, що дані зарубіжних дослідників вказують аналогічний середній вік обстежених хворих цільової популяції: (10,60 ± 8,31) років [21], (10 ± 1) років [14], з чого можна висунути гіпотезу, що 10-річний стаж захворювання на ЦД 2-го типу може бути сигналом до більш ретельного обстеження хворих на предмет ознак ГЕРХ. Це може бути частково повязане із розвитком діабетичної нейропатії у цей термін, що може впливати на вісцеральні функції - діабетична нейропатія у більшості хворих виникає через 10-20 років від початку захворювання [206].

За даними Д.А. Кахраманової, виражена сенсорна нейропатія розвивається вже через 7 років від початку ЦД 2-го типу. Після цього терміну має місце вища поширеність ГЕРХ (61,4%) порівняно з особами без порушення толерантності до глюкози (27,5%; p<0,01) і особами із стажем ЦД менше 7 років (35,3%; p<0,05). Ймовірність виявлення ГЕРХ при ЦД 2-го типу значно зростає при перебігу захворювання, що потребує призначення інсуліну (84,2%) та наявності нейропатичної симптоматики (86,8%) порівняно із загальною популяцією хворих на ЦД 2-го типу (48,7%; р<0,05 для обох випадків) [207].

В цьому розділі є сенс надати більш детальне обґрунтування, чому при визначенні компенсації перебігу цукрового діабету та скринінгу хворих ми орієнтувалися на НbА1с, а не на глікемію, хоча частина пацієнтів при рівні НbА1с менше 7,5 % мала вищі за 7,5 ммоль/л показники глікемії натщесерце та вищі 10 ммоль/л показники постпрандіальної глікемії. Згідно світових досліджень між цими показниками існує тісна кореляція, але не абсолютна лінійна залежність. Проте більш надійним для визначення компенсованості вуглеводного обміну вважається HbA1c, що відображає сумарний показник глікемії за період від 60 до 90 днів до моменту дослідження. Порівняно із визначенням глікемічного профілю він має наступні переваги: результат не залежить від прийому їжі, фізичних навантажень, психоемоційного стану пацієнта; HbA1c стабільний в широкому діапазоні температур та інтервалі часу, має істотно нижчу білогічну варіабельність [181-183].

Щодо результатів клінічного обстеження хворих, серед стравохідних проявів ГЕРХ у хворих з ЦД 2-го типу вірогідно рідше зустрічалась печія (р 0,01), що утруднює клінічну діагностику ГЕРХ у цього контингенту хворих, зважаючи на те, що печія є основною діагностичною ознакою ГЕРХ. Також вірогідно рідше зустрічались кислий присмак у роті (р 0,05) та відрижка кислим (р 0,01). Проте у хворих на ЦД 2-го типу, порівняно з ізольованою ГЕРХ, вірогідно частіше зустрічались диспепсичні скарги, такі як нудота та відрижка їжею (р 0,05 для обох випадків). Серед позастравохідних проявів у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно частіше зустрічались кардіалгії (р 0,01) та охриплість голосу (р 0,05).

Ці дані співставні з даними Н.В. Корнєєвої та Ю.Л. Федорченко: в дослідженні, проведеному цими авторами, у третини хворих перебіг був бессимптомним, також відмічалась нижча частота кислотозалежних симптомів - печії, кислої регургітації, дисфагії, та вища частота таких диспептичних симптомів, як нудоти та слинотечі [111-113, 129]. Превалювання безсимптомного перебігу підтверджено також Д.А. Кахрамановою [207]. Щодо підвищення частоти кардіалгії у хворих на ГЕРХ із ЦД 2-го типу дані літератури мають суперечливий характер: у дослідженні вищевказаних авторів кардіалгія виявилась рідшою, ніж в контролі, тоді як у роботах Вдовиченко В.І та співавт. є вказівки на те, що позастравохідні прояви ҐЕРХ у хворих на ЦД в кілька разів частіші, ніж групі контролю (ГЕРХ + стабільна стенокардія та/або артеріальна гіпертензія): кардіалґія - 42,17% і 13,43%, кашель - 30,12% і 4,48%, задишка - 28,67% і 3,98%, р < 0,001 [108, 116-118]. Проте у даній роботі вивчали частоту позастравохідних симптомів залежно від часу доби і наведені дані відображають частоту нічних проявів ГЕРХ. Зважаючи на те, що групою контролю були хворі не з ізольованою ГЕРХ, а із іншою поєднаною патологією, відсутність різниці стравохідних симптомів не має суттєвого значення для нашого порівняльного аналізу.

При вивченні опублікованих літературних джерел було виявлено, що в жодному з відомих досліджень не проводився детальний гендерно-віковий аналіз симптомів ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу. Тому нами було досліджено вказані питання за методом точного критерію Фішера. Відносно гендерної різниці було виявлено, що у хворих на ЦД 2-го типу жінок з ГЕРХ вірогідно частіше зустрічалась нудота.

Також були виявлені вірогідні вікові відмінності у хворих на ГЕРХ з ЦД 2-го типу: з віком вірогідно знижувалась частота кислого присмаку у роті та відрижки повітрям, що може свідчити про зниження вісцеральної чутливості та секреції кислоти у цього контингенту хворих, враховуючи більш тривалий перебіг ЦД 2-го типу. Щодо позастравохідних проявів, спостерігалося підвищення частоти тахікардії з віком, що може бути зумовлено не лише віковими змінами, а й виникненням автономної нейропатії при тривалому перебігу цукрового діабету.

Крім того, у осіб з ізольованою ГЕРХ також були виявлені вірогідні гендерно-вікові особливості: у хворих на ГЕРХ жінок без діабету частота кислої регургітації та кардіалгії була вірогідно вищою порівняно з чоловіками. З віком у таких хворих, навпаки, спостерігалося підвищення частоти відрижки кислим вмістом, що може бути наслідком ослаблення з віком тонусу нижнього стравохідного сфінктеру.

Відносно даних літератури про гендерно-вікові особливості ізольованої ГЕРХ були знайдені деякі відомості для порівняльного аналізу. Так, є свідчення, що клінічні прояви ГЕРХ залежать від гормонального статусу жінок. У пацієнток із збереженою естроген-продукуючою функцією яєчників частіше виявляються псевдокардіальні скарги, що було підтверджено в нашому дослідженні (більшість жінок на момент включення у дослідження ще не досягли менопаузального стану), тоді як у жінок в менопаузі переважали езофагеальні та орофарингеальні прояви [208].

В російському популяційному дослідженні, проведеному у 2005 р. на 422 випадковим чином відібраних особах з печією, було виявлено, що жінки взагалі частіше повідомляють про симптоми ГЕРХ, ніж чоловіки. У жінок виявилась вищою частота усіх опитуваних симптомів, таких як кисла регургітація, епігастральний біль (дискомфорт), нудота, блювання, відрижка, дисфагія, кардіалгія, одинофагія, гикавка [2, 31].

В дослідженні Корнєєвої Н.В. для хворих на ГЕРХ із ЦД 2-го типу додатково було проведено аналіз ризиків безсимптомного перебігу ГЕРХ [129]. Слід окремо пояснити особливості даного методу аналізу. Ризиком називається ймовірність виникнення несприятливого результату, в якості якого може виступати хвороба, смерть, певне ускладнення, особливість перебігу. Як будь-яка ймовірність, вона має значення в інтервалі від 0 (ризик відсутній) до 1 (однозначний розвиток несприятливого результату). В дослідженнях, як правило, постає питання оцінки ризику несприятливого результату у зв'язку з будь-яким фактором. Відносний ризик - це відношення частоти події в тій частині вибірки, де чинник діє («експонована» частина вибірки), до частоти в тій частині вибірки, де чинник не діє. Відносний ризик оцінюють, щоб перевірити, чи існує мультиплікативна взаємодія між фактором та подією [209].

Отже, вірогідними факторами ризику розвитку ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу в цій роботі виявилися: жіноча стать, вік більше 60 років, ІМТ більше 30 кг/м², тривалість ЦД більше 10 років, тяжкий перебіг ЦД, призначення інсулінотерапії при вторинній інсулінзалежності, рН в тілі шлунку < 1,6, позитивний тест на H. pylori, наявність кили стравохідного отвору діафрагми за даними ендоскопії. Окремо були проаналізовані фактори ризику безсимптомного перебігу ГЕРХ, до яких вірогідно були віднесені чоловіча стать, вік хворих старше 60 років, тривалість ЦД більше 10 років, перебіг ЦД середньої тяжкості та тяжкий, наявність ускладнень ЦД [129].

Щодо співставності із результатами нашого дослідження, гендерно-вікові особливості корелюють з наведеними даними: з віком дійсно, частота симптомів зменшувалась, у жінок симптоми ГЕРХ виникали частіше порівняно з чоловіками.

Відносно залежності від характеристик перебігу ЦД, в нашому дослідженні декомпенсовані хворі та хворі з тяжким перебігом ЦД були виключені з дослідження, тому дані не є релевантними. В нашому дослідженні лише для кардіалгії було виявлено вірогідне переважання у субкомпенсованих осіб порівняно з некомпенсованими. Це можна пояснити прогресуванням автономної нейропатії із погіршенням стану вуглеводного обміну, та, внаслідок цього, зниженням вісцерочутливості. Подібна тенденція спостерігалась і для тахікардії, проте, у зв'язку з малою кількістю випадків, виявилась недостатньо вірогідною.

Також нами було виявлено, що з підвищенням маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно знижувалась частота печії та кислого присмаку в роті, що корелює з вищенаведеними даними. У хворих з ожирінням вірогідно частіше зустрічалась відрижка гірким. Щодо таких симптомів, як відрижка їжею та охриплість голосу, вони вірогідно частіше зустрічались у хворих із надлишковою масою тіла порівняно із нормальною, проте не були виявлені у хворих з ожирінням. Це можна пояснити невеликою вибіркою хворих на ожиріння (лише 6 осіб) і також припустити збільшення частоти цих симптомів із збільшенням маси тіла. В будь-якому випадку, можна зробити висновок, що наявність надлишкової маси тіла та ожиріння у хворих на ЦД 2-го типу маскує типову симптоматику ГЕРХ та утруднює діагностику.

Дещо з іншого боку освітлене це питання у японських вчених - вони вважають, що наявність метаболічного синдрому з надлишком вісцерального жиру та гіпоадипонектинемією у хворих на ЦД 2-го типу є передумовою виникнення ГЕРХ [14]. У іншому дослідженні, проведеному китайськими вченими, вплив наявності ожиріння, метаболічного синдрому та периферичної нейропатії не мав суттєвої різниці на симптоми ГЕРХ у осіб з ЦД 2-го типу та недіабетичних хворих [21]. Вони вважають одним із основних чинників виникнення ГЕРХ у діабетичних хворих психологічний та психіатричний статус пацієнтів. За іншими даними наявність діабетичної нейропатії є одним із вирішальних чинників у розвитку РЕ при ГЕРХ у цього контингенту хворих [18].

Взагалі частота РЕ у діабетичних хворих за даними літератури коливається від 17,6 до 40,7 %, проте ряд авторів аналізували об'єднану популяцію хворих на ЦД 1-го та 2-го типів [15, 18].

Відносно ендоскопічних особливостей ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу, нами було підтверджено доведене у більшості досліджень превалювання ерозивної ГЕРХ, особливо її більш тяжких форм (РЕ ступенів В, С, D), над неерозивною як у осіб без ЦД, так і у хворих на ЦД 1-го типу [101, 111-113, 119]. Хоча деякі автори заперечують різницю у частоті розвитку РЕ у діабетичних та недіабетичних осіб [15].

В нашому дослідженні у хворих на ЦД 2-го типу порівняно з хворими на ізольовану ГЕРХ вірогідно рідше зустрічалась неерозивна ГЕРХ (причому серед цих осіб вірогідно частіше спостерігались гіперемія нижньої третини стравоходу), а при знаходженні ерозивної ГЕРХ вірогідно частіше виявлявся РЕ ступеню В. Ступеню D РЕ в жодній з груп виявлено не було. Підвищена частота гіперемії нижньої третини стравоходу у хворих на ЦД 2-го типу, тобто преерозивних змін, може пояснюватись зниженням захисної та репаративної функції слизової стравоходу.

Отримані результати ще раз підкреслюють невідповідність скарг об'єктивній картині захворювання - при вірогідно нижчій частоті печії, основного симптому ГЕРХ, неерозивна ГЕРХ зустрічається вірогідно рідше. Про низьку прогностичну цінність симптоматики ГЕРХ при ЦД та невідповідність її ендоскопічній картині повідомлялося ще у 2003 р. [18].

У хворих на ЦД 2-го типу тривалість захворювання на діабет в більшому ступені впливала на виникнення ерозій, ніж тривалість анамнезу ГЕРХ. Так, у хворих, що страждали на ЦД 2-го типу більше 10 років, той чи інший ступінь ерозивного езофагіту виявлявся у 77,3 % осіб, а серед хворих, чий анамнез діабету не перевищував 10 років, цей показник складав 56,5 % (ц = 1,75; р 0,05). Це ще раз підкреслює критичність відмітки стажу ЦД в 10 років для виникнення як симптомів ГЕРХ, так і ерозивних змін стравоходу.

Також частота ерозивних форм ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу збільшувалась із погіршенням компенсації вуглеводного обміну. Хворі з компенсованою глікемією вірогідно рідше страждали на ерозивні форми ГЕРХ порівняно з субкомпенсованими (ц = 1,68; р 0,05) та умовно субкомпенсованими хворими (ц = 2,16; р 0,05). За даними деяких вчених, саме високий рівень глікемії, а не факт захворювання на ЦД, особливо в поєднанні з ожирінням, є предиктором розвитку ерозивного езофагіту [125].

Щодо гістологічних змін, відоме переважання дипластичних змін та стравоходу Барретта у хворих на ЦД [13]. Нами було простежено цікаву тенденцію у хворих із поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу: кератоз та акантоз за частотою зустрічальності переважали у хворих на ЕНГЕРХ порівняно з ерозивною. Тобто, у хворих на ЦД ГЕРХ може мати «прихований» перебіг - при рідшому виявленні явних ерозивних змін патогенез розвивається за шляхом порушення регенерації.

Порівняно з ізольованою ГЕРХ запальний процес має більш поверхневий характер і обмежений переважно епітеліальним шаром, тоді як гіперпластичні зміни у цієї категорії хворих однозначно присутні у більшому ступені. Збільшення товщини епітеліального шару може відображати підвищення проліферації його клітин. Збільшення висоти сосочків ймовірніше усього зумовлене виділенням запальних медіаторів, що можуть стимулювати проліферацію фібробластів, ендотелію та гладком'язових клітин. Пропорції співвідношення базального та сполучнотканинного шарів до загальної товщини залишались незмінними порівняно із хворими на ізольовану ГЕРХ, що залишає надію на стримування гіперпластичних змін у стравоході у хворих на компенсований та субкомпенсований ЦД.

Ці знахідки ще раз свідчать на користь того, що при ЦД 2-го типу процеси у стравоході можуть йти не за запальним сценарієм із утворенням ерозій на макроскопічному рівні, а в бік порушення регенерації, що може в майбутньому збільшувати ризик диспластичних та метапластичних змін.

Літературних даних відносно зв'язку між показниками перебігу діабету та гістологічними особливостями знайдено не було, тому нами було проведено відповідний аналіз. Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між постпрандіальним рівнем глюкози та інтенсивністю базальної гіперплазії відносно загальної товщини (с = 0,242, р < 0,05). Також у цієї категорії хворих збільшувалась ширина міжклітинних просторів з підвищенням ІМТ (с = 0,305, р < 0,05). Проте загальна товщина епітелію негативно корелювала із рівнем глюкози натщесерце (с = -0,291, р < 0,05). Це можна, ймовірно, пояснити тим, що хронічна гіперглікемія може призводити до дистрофічних змін епітелію з його атрофією та стоншенням, аналогічно до підвищення частоти атрофічного гастриту при ЦД 2-го типу [203].

Відносно даних рН-моніторингу у хворих на ЦД 2-го типу з ГЕРХ дані літератури розрізнені та суперечливі. За даними R. Promberger та співавт., показник De Meester вірогідно не відрізнявся у хворих на ГЕРХ із ЦД 2-го типу та без нього. Аналіз показників рН-метрії виявив, що у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу вірогідно меншими були показники загального часу з рН менше 4 та часу з рН менше 4 у вертикальному положенні, вірогідно більш лужну реакцію мала внутрішньошлункова кислотність, проте вірогідно вищими виявились час з рН менше 4 в горизонтальному положенні, добова кількість рефлюксів тривалістю більше 5 хв., час найбільш тривалого рефлюксу. Останні два параметри характеризують здатність стравоходу до самоочищення і тому свідчать про тяжкість порушень. Збільшення числа рефлюксів тривалістю більше 5 хв. і підвищення часу найбільш тривалого рефлюксу дозволяє припустити наявність гіпомоторної дискінезії стравоходу. Відповідно, вірогідно вищим виявився показник DeMeester. Тоді як за даними R. Promberger, показник DeMeester не відрізнявся між хворими на ГЕРХ з діабетом та без діабету і найбільш важливе значення надеється порушенням моторики [13].

В дослідженні З.К. Басієвої та співавт. при порівнянні хворих на ЦД 1-го і 2-го типів показники загального часу з рН менше 4 та часу з рН менше 4, добова кількість рефлюксів із рН менше 4, добова кількість рефлюксів тривалістю більше 5 хв., час найбільш тривалого рефлюксу та показник DeMeester були вірогідно вищими у хворих на ЦД 2-го типу порівняно із ЦД 1-го типу (р від 0,01 до 0,001). Порівняння із контрольною групою без діабету не проводились [101].

Отримані результати можна трактувати наступним чином: незважаючи на менш агресивну кислотність (про що свідчать менший внутрішньошлунковий рН, менший загальний час з рН нижче 4 і менший час рефлюксів у вертикальному положенні, що може пояснювати схильність до асимптомного перебігу), заявлені у літературі і непрямим чином підтверджені нами порушення моторики у хворих на ЦД 2-го типу призводять до того, що рефлюкси стають більш численними та тривалими, виникають переважно у нічний час, що зрештою призводить до вірогідно більшої тяжкості рефлюксу, і в свою чергу, схильності до більш агресивних ерозивних уражень стравоходу. Щодо хворих на ЦД 1-го типу, виходячи із даних літератури, у них можна прогнозувати ще більші порушення моторики та тяжчий перебіг ГЕРХ.

Вірогідних відомостей щодо впливу ступеня компенсації ЦД на рН-метричні параметри в літературі не знайдено. Наявні поодинокі дослідження щодо впливу варіабельності глікемії на формування ГЕР у підлітків, хворих на ЦД 1-го типу. Згідно отриманих результатів, у цього контингенту хворих реєструється стійкий вплив варіабельності глікемії на розвиток патологічного ГЕР, рН-метричні характеристики якого свідчать про гіпомоторну дискінезію стравоходу [210, 211].

Відповідних досліджень щодо ЦД 2-го типу проведено не було, тому нами наведені оригінальні дані. Ступінь компенсації ЦД 2-го типу вірогідно впливав лише на 2 параметри: відсоток часу, протягом якого рН менше 4 та загальна кількість рефлюксів з рН менше 4 тривалістю більше 5 хв. за добу. Рівень HbA1c виявився єдиним показником, що корелював не тільки із загальним часом, протягом якого рН < 4 (с = 0,564, Р < 0,01), а й з тяжкістю рефлюксу (с = 0,262, Р < 0,05). Також тривалість захворювання на ЦД 2-го типу мала позитивну кореляцію із загальним часом, протягом якого рН < 4 (с = 0,263, Р < 0,05). Крім того, на відміну від хворих з ізольованою ГЕРХ без ЦД при поєднанні ГЕРХ із ЦД 2-го типу рН-метричні показники мало корелювали між собою, залежали від порушень моторики, які, в свою чергу, ймовірно зумовлені порушенням вуглеводного обміну.

При кореляційному аналізі рН-метричних та морфологічних параметрів найменш чутливими до змін рН виявились ширина міжклітинних просторів і висота сосочків для хворих 1-ї групи та напівкількісна оцінка гіперпластичних змін для 2-ї групи. Цей факт знову ж таки підкреслює перехід гістологічних змін при поєднанні ГЕРХ із ЦД 2-го типу від суто запальних до гіперпластичних.

Окремо було проведено аналіз впливу диференційованого лікування на оцінювані параметри. Як відомо, інсулінотерапія у хворих на ЦД 2-го типу негативно впливає на перебіг ГЕРХ [113], тому ми залучали до дослідження хворих лише на пероральній цукрознижуючій терапії. Щодо кислотосупресивної терапії, літературні дані свідчать про високу ефективність пантопразолу у резолюції симптомів ГЕРХ та загоєнні ерозій у хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з ожирінням [212].

У дослідженні російських вчених оцінювали ефективність іншої важливої групи для цільової категорії хворих - прокінетиків. Вони порівнювали ефективність домперидону та ітоприду гідрохлориду в лікуванні хворих на ГЕРХ із ЦД 1-го та 2-го типів. В якості кислотосупресивної терапії призначався омперазол. Хворі, що отримували ітоприду гідрохлорид, характеризувались вірогідно кращими показниками щодо зникнення симптомів печії, регургітації та одинофагії. Після 4 тижнів терапії на фоні прийому ітоприду зменшилась кількість гастроезофагеальних рефлюксів, відсоткова доля хворих із РЕ ступеню В та нормалізувалась моторно-евакуаторна функція шлунку [148].

На відміну від проведених раніше досліджень, дизайн нашого дослідження передбачав рандомізоване додаткове призначення ребаміпіду, що має цитопротективні властивості, до стандартної терапії у вигляді пантопразолу та мозаприду. Ефективність пантопразолу при поєднанні ГЕРХ та ЦД 2-го типу була раніше доведена [212].

Щодо обгрунтованості вибору мозаприду, в терапії ГЕРХ сьогодні за показаннями преференційно призначаються прокінетики ітоприд та мозаприд [213]. Прокінетики показані у випадку збереження скарг у хворих на ГЕРХ на тлі прийому ІПП, особливо у випадку некислотних рефлюксів, що з високою частотою ймовірності можливо при ЦД 2-го типу [214]. Ітоприд, за даними деяких авторів, має дещо кращий профіль безпеки та ефективності, ніж мозаприд [215], проте ці дані були отримані на пацієнтах з функціональною диспепсією, коли більшість симптомів є психосоматично індукованими і не можуть виступати у якості еталонних параметрів, на відміну від органічних захворювань, до яких належить ЦД. Хоча для ітоприду характерні гематологічні та ендокринологічні побічні ефекти, не властиві для мозаприду [216]. Щодо впливу на гастроентерологічні порушення, мозаприд має очевидну перевагу над ітопридом. Так, у хворих на ЦД 1-го типу із порушенням моторно-евакуаторної функції шлунку ітоприд покращував швидкість евакуації їжі із шлунку, проте не призводив до позитивної динаміки показників вуглеводного обміну [217].

Мозаприд, на відміну від ітоприду, не заереєстрований в Росії та США, тому для порівняльного аналізу та обґрунтування будуть використані переважно вітчизняні дані та дані інших зарубіжних країн.

Агоніст 5-HT4-рецепторів мозаприд продемонстрував вплив на прискорення випорожнення шлунку у дослідженнях за участю здорових добровольців, а також у випадках діабетичного гастропарезу [157]. Більш того, виходячи із доведеного японськими вченими зниження концентрації глюкози натщесерце, фруктозаміну, HbA1c, мозаприд сприяє покращенню контролю глікемії [154, 155]. Також мозаприд покращував симптоми рефлюксу навіть у осіб з діабетичною полінейропатією [156]. За даними українських вчених, лікування мозапридом хворих із сповільненим спорожнюванням шлунка на тлі ЦД 2-го типу сприяє відновленню моторно-евакуаторної функції шлунка. Ефект є дозозалежним, призначення мозаприду в добовій дозі 7,5 мг не чинить негативного впливу на рівень глікемії натще, HbA1c, концентрацію інсуліну та не зумовлює посилення явищ інсулінорезистентності, а мозаприд в дозі 15 мг на добу сприяє поліпшенню контролю над глікемією та підвищенню чутливості до інсуліну у хворих на ЦД 2-го типу [158].

Патогенез позитивного впливу мозаприду на хворих із ЦД було вивчено в експерименті. Активація 5-НТ4-рецепторів мозапридом за умов штучно індукованої гіперглікемії знижує активності іNOS та оксидативних процесів, що свідчить про зниження оксидативно-нітративного стресу. Механізм дії мозаприду може бути пов'язаний як з вивільненням ендогенного ацетилхоліну з еферентних закінчень ентеральних нейронів, так і безпосереднім впливом на 5-НТ4-рецептори гладеньких м'язів [159].

Потенціюючий ефект комбінації кислотосупресивної терапії з ребаміпідом було знайдено ще на хворих із гастродуоденальними виразками та гастритами. При гастриті ребаміпід сприяв покращенню симптомів [218]. Підтримуюча терапія комбінацією ранітидину та ребаміпіду у H. pylori-позитивних хворих із пептичними виразками забезпечувала протягом 2 років зниження частоти рецидивів до 13% на противагу 66% при монотерапії ранітидином [219]. Більш того, у хворих з ГЕРХ, резистентною до ІПП, додавання ребаміпіду не вирішувало проблему, тобто, вірогідно, ефективність ребаміпіду проявляється лише у хворих, чутливих до кислотосупресивної терапії [220]. Тоді як у хворих з ефективністю ІПП ребаміпід мав позитивний ефект у профілактиці рецидивів ГЕРХ в поєднанні із стандартною дозою ІПП (наприклад, 15 мг лансопразолу, 20 мг омепразолу або 10 мг рабепразолу) [221, 222].

В іншому дослідженні хворих на ГЕРХ, де використовувалась комбінація мозаприду та ребаміпіду, була показана здатність подібної подвійної терапії підсилювати салівацію, а слина, як відомо, має лужну реакцію, що може сприяти швидшій нейтралізації кислого рефлюксату та цитопротекції слизової стравоходу [205].

В нашому дослідженні порівнювалась ефективність схеми пантопразол + мозаприд + ребаміпід із схемою пантопразол + мозаприд, тобто стандартна терапія ГЕРХ. Ще однією важливою відмінністю було спостереження хворих у віддаленій кінцевій точці, тобто 12 тижнів лікування, окрім стандартної кінцевої точки після 4 тижнів лікування. Підвищення ефективності терапії за рахунок додавання ребаміпіду було досягнуто за усіма основними показниками - клінічними, ендоскопічними, морфологічними та рН-метричними. Додавання ребаміпіду наближало хворих на ГЕРХ за темпами загоєння ерозій і покращення симптоматики до хворих без діабету.

Так, у хворих, що отримували лише стандартну терапію, симптоми зникали повільніше і досягали вірогідного зниження лише на 12-му тижні, на відміну від тих, хто додатково отримував ребаміпід. Ті ж хворі на ГЕРХ та ЦД 2-го типу, що додатково отримували ребаміпід, за темпами покращення симптоматики досягали хворих на ізольовану ГЕРХ без ЦД.

У хворих, що додатково отримували ребаміпід, загоєння ерозій відбувалося із швидкістю, подібною до групи з ізольованою ГЕРХ, тоді як в контрольній підгрупі без ребаміпіду спостерігалась вірогідно вища торпідність динаміки загоєння - у половини хворих через 4 тижні лікування зміни не спостерігались. А в підгрупі, що отримувала додатково ребаміпід, відсоток покращення і повного загоєння був навіть вищим, ніж у хворих з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує його протективну дію на слизову стравоходу.

В динаміці гістологічних змін підгрупа, що отримувала ребаміпід, вже на 4-му тижні виявляла покращення морфологічних показників, що свідчать про запалення та порушення регенерації, що вірогідно перевищувало таке у підгрупі без ребаміпіду. На 12-му тижні за більшістю показників вона зрівнювалась із контрольною групою хворих на ізольовану ГЕРХ. Тоді як підгрупа без ребаміпіду, незважаючи на позитивну внутрішньогрупову динаміку, вірогідно відставала у своїх темпах від обох інших груп. Динаміка дистрофічних змін у хворих, що отримували додатково ребаміпід, була вірогідно кращою, ніж у тих, хто отримував ізольовану стандартну терапію.

Згідно даних добової рН-метрії, підгрупа з ребаміпідом виявила вірогідно кращі результати порівняно із підгрупою без ребаміпіду, та вірогідно не відрізнялась від групи з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує підвищення ефективності стандартної терапії за рахунок додавання ребаміпіду.

Тобто, додавання ребаміпіду виявилося дійовим шляхом підвищення ефективності стандартної терапії ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу. Більш того, саме така комбінація (ІПП + прокінетик + цитопротектор), у даному випадку пантопразол + мозаприд + ребаміпід, як найкраща за даними аналізу літератури, виявилась ефективною у наближенні результатів лікування до таких, що спостерігаються у хворих без ЦД. Дані аналізу безпеки також не виявили істотних змін - у жодного із хворих не було виявлено небажаних побічних явищ, що дозволяє вважати наведену схему схемою вибору для вказаної популяції хворих.

Резюме. Призначення оптимізованої терапії (інгібітор протонної помпи, прокінетичний препарат, ребаміпід) хворим на ЦД 2-го типу призводить до успішного нівелювання клінічних ознак ГЕРХ, поліпшення самопочуття хворого та більш швидкого загоєння ерозій, відновлення морфологічного стану стравоходу. Комбінація пантопразолу, мозаприду та ребаміпіду виявилась ефективною методикою у наближенні результатів лікування до таких, що спостерігаються у хворих без ЦД. Призначення оптимізованої терапії не супроводжувалось зростанням частоти виникнення небажаних побічних явищ, що дозволяє вважати наведену схему схемою вибору для хворих на ГЕРХ із супутнім ЦД 2-го типу.

Висновки

1. У дисертаційному дослідженні вирішено актуальне питання сучасної терапії, а саме оптимізація діагностики та лікування ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу на підставі вивчення клініко-ендоскопічних та морфологічних особливостей перебігу кислотозалежного захворювання стравоходу та ступенем компенсації вуглеводного обміну.

2. Клінічна картина ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу характеризується майже повною відсутністю типових проявів кислотозалежного захворювання стравоходу та домінуванням позастравохідних ознак (кардіалгії: 41,8 % проти 15,0 %; р 0,01 та нудоти: 19,4 % проти 7,5 %; р 0,05) порівняно із ізольованим перебігом ГЕРХ. Гендерні особливості перебігу ГЕРХ на тлі ЦД 2-го типу полягають у частішому виникненні нудоти в осіб жіночої статі, ніж чоловічої (26,8 % проти 7,7 %; р < 0,05). Вікові розбіжності визначаються як зростання частоти атипових проявів (тахікардії) та зменшення частки стравохідних ознак (кислого присмаку у роті) ГЕРХ у хворих понад 50 років порівняно із пацієнтами 35-44 років (відповідно, 14,8 % проти 0,0 % та 3,7 % проти 33,3 %; в обох випадках р < 0,05).

3. Клінічні прояви ГЕРХ в осіб із супутнім порушенням вуглеводного обміну залежать від наявності у хворих на ЦД надлишкової маси тіла або ожиріння: зростання ІМТ асоційовано із зниженням частоти виникнення типових проявів захворювання, а саме - печії та кислого присмаку у роті, порівняно з особами, що мають нормальну масу тіла (р < 0,05). Частота виникнення типових та атипових проявів ГЕРХ майже не залежить від стану компенсації вуглеводного обміну, за винятком кардіалгії, яка вірогідно частіше турбує субкомпенсованих хворих, ніж пацієнтів з умовно компенсованим перебігом ЦД (52,8 % проти 36,0 %; р < 0,04).

4. Поєднаний перебіг ГЕРХ та ЦД 2-го типу асоційований з більш значним ураженням слизової оболонки стравоходу, ніж ізольована ГЕРХ: прогресивно зростає кількість рефлюкс-езофагітів ступеню В (38,8 % проти 15,0%; р 0,01) та частота неерозивного ураження стравоходу (22,4 % проти 7,5 %; р 0,05). Незадовільна компенсація вуглеводного обміну негативно позначається на макроскопічному стані слизової оболонки стравоходу: умовно субкомпенсовані та субкомпенсовані хворі частіше страждають на ерозивні форми ГЕРХ, ніж компенсовані пацієнти (відповідно, 80,0 %, 69,4 % та 33,4 %; р 0,05). За умов наявності ЦД мікроскопічний стан слизової оболонки стравоходу характеризується більш вираженими дистрофічно-гіперпластичними та запальними змінами: підсилюються явища дистрофії, з'являються кератоз та акантоз, зростає інфільтрація підепітеліального простору порівняно з ізольованою ГЕРХ (в усіх випадках р < 0,05). Зафіксований слабкий позитивний зв'язок між постпрандіальним рівнем глікемії та одним з морфометричних показників - інтенсивністю базальної гіперплазії (с = 0,242, р < 0,05).

5. Поєднаний перебіг ГЕРХ та ЦД 2-го типу характерізується зростанням численності та тривалості стравохідних рефлюксів та посиленням патологічного гастроєзофагеального рефлюксу (індекс DeMeester (96,53 ± 1,02) проти (87,01 ± 1,11); р < 0,0001) порівняно з ізольованою ГЕРХ. Погіршення компенсації вуглеводного обміну асоційовано з вірогідним збільшенням відсотку часу з рН < 4 та зростанням загальної кількості рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хвилин протягом доби (в обох випадках р < 0,05).

6. Додатковий прийом ребаміпіду до стандартної терапії (ІПП та прокінетик) дозволив нівелювати клінічні та рН-метричні ознаки захворювання на 4-й тиждень лікування, ендоскопічні та морфологічні прояви - на 12-й тиждень терапії порівняно з особами, що не отримували цитопротектор. Темпи покращення суб'єктивної та об'єктивної симптоматики ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу на тлі призначення ребаміпіду перевищували аналогічні показники в осіб, які не отримували цитопротектор, та досягали тотожного рівня у пацієнтів, що страждали на ізольовану ГЕРХ. Терапевтична ефективність лікування хворих на ГЕРХ та ЦД значно вище при додатковому призначенні цитопротектору: 4-тижневий прийом прийом ребаміпіду асоційований із загоєнням ерозій у 35,1 % хворих, 12-тижневий - із збереженням неерозивного стану слизової оболонки стравоходу у 48,6 % пацієнтів порівняно із відсутністю цитопротекторної терапії (відповідно, 10,0 % та 20,0 %; в обох випадках р <0,05).

Практичні рекомендації

1. З метою оптимізації ранньої діагностики ГЕРХ рекомендується використання розробленого опитувальника «Алгоритм раннього виявлення гастроезофагеальної рефлюксної хвороби».

2. Скринінг ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу, зокрема із стажем ЦД більше 10-ти років, рекомендується проводити з використанням інструментальних методів (ендоскопія з біопсією, рН-метрія), зважаючи на малосимптомність та атиповість клінічних проявів.

3. При лікуванні хворих на ГЕРХ із ЦД 2-го типу рекомендовано призначати пантопразол 40 мг двічі на добу, мозаприд 5 мг тричі на добу та ребаміпід в дозі 100 мг 3 рази на добу протягом 8 тижнів. При наявності РЕ, що тривало не загоюється, термін терапії можна подовжити до 12-ти тижнів.

4. Контроль ефективності терапії у хворих на ГЕРХ із ЦД 2-го типу рекомендовано оцінювати через 4 та 12 тижнів, з огляду на більш повільну динаміку симптомів ГЕРХ при поєднаній патології.

Список використаних джерел

2. Фадеенко Г.Д. Эпидемиологические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Г.Д. Фадеенко, И.Э. Кушнир, М.О. Бабак // Сучасна гастроентерологія. - 2008. - № 5 (43). - С. 12-16.

3. Успенский Ю.П. Патогенетические основы дифференцированной тактики лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Ю.П.Успенский, Е.И.Ткаченко // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - № 1 (51). - С. 92-101.

4. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и нерешенные вопросы / А.А.Шептулин // Клин. мед. - 2008. - № 6. - С. 8-12.

5. Шептулин А.А. Новая система оценки клинических проявлений симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А.А.Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 4. - С. 23-27.

6. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030 / S. Wild, G. Roglic, A. Green [et al.] // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27, N 5. - P. 1047-1053

7. Faraj J. Oesophageal dysmotility, delayed gastric emptying and gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus / J. Faraj, O. Melander, R. Olsson // Diabet. Med.-- 2007.-- Vol. 24, N 11.-- P. 1235--1239.

8. Hasler W.L. Gastroparesis-- current concepts and considerations / W.L. Hasler // Medscape J. Med.-- 2008.-- Vol. 10, N 1.-- Р. 16.

9. Bielefeldt K. Gastroparesis: Concepts, Controversies, and Challenges / K. Bielefeldt // Scientifica. - 2012. - Vol.1. - Article ID 424802, 19 pages.

10. Camilleri M. Epidemiology, Mechanisms and Management of Diabetic Gastroparesis / M. Camilleri, A. E. Bharucha, G. Farrugia // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 9(1). - P. 5-7.

11. Aljarallah B. M. Management of Diabetic Gastroparesis / B. M. Aljarallah // Saudi J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17(2). - P. 97-104.

12. Abid S. Poor glycaemic control is the major factor associated with increased frequency of gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus / S. Abid, A. Rizvi, F. Jahan // J. Pak. Med. Assoc.-- 2007.-- Vol. 57.-- P. 345--349.

13. Gastro-oesophageal reflux disease in type 2 diabetics: symptom load and pathophysiologic aspects - a retro-pro study / R. Promberger, J. Lenglinger, O. Riedl [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2013. - Vol. 13. - P. 132.