У осіб другої групи жоден з показників морфометрії не залежав від зовнішніх факторів, як то вік, ІМТ, тривалість анамнезу ГЕРХ.

Звичайно, показники кількісної морфометрії також корелювали між собою (табл. 4.7).

Кореляційний аналіз підтверджує збереження співвідношень між загальною товщиною епітелію та товщиною окремих шарів в обох групах. Проте у хворих 1-ї групи більш прогнозованим було збільшення висоти сосочків, в 2-й групі - зв'язок був сильнішим для базального шару епітеліоцитів.

Отже, дистрофічні зміни, явища кератозу та акантозу, а також інфільтрація підепітеліального простору вірогідно частіше зустрічаються у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу порівняно із хворими на ізольовану ГЕРХ. В жодній групі не було виявлено вірогідної різниці між морфологічними змінами залежно від наявності чи відсутності ерозивного ураження стравоходу, проте у хворих із поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу кератоз та акантоз частіше зустрічалися у хворих на ЕНГЕРХ порівняно з ерозивною.

Також у хворих 1-ї групи усі досліджувані гістологічні параметри, окрім запальної інфільтрації власної пластинки, мали вірогідно більш тяжкий перебіг, ніж у хворих 2-ї групи. Тобто, у хворих на ГЕРХ в поєднанні із ЦД 2-го типу порівняно з ізольованою ГЕРХ запальний процес має більш поверхневий характер і обмежений переважно епітеліальним шаром, тоді як гіперпластичні зміни у цієї категорії хворих однозначно присутні у більшому ступені.



Таблиця 4.7. Кореляційні зв'язки між показниками кількісної морфометрії

Група	Показник	Загальна товщина	Товщина базального шару, мкм	Товщина базального шару, %	Висота сосочків, мкм	Висота сосочків, %
1	Загальна товщина	1,000	0,444**	-0,629**	0,614**	-0,320**
	Товщина базального шару, мкм		1,000	0,367**	0,345**	-0,068
	Товщина базального шару, %			1,000	-0,291*	0,320**
	Висота сосочків, мкм				1,000	0,515**
	Висота сосочків, %					1,000
2	Загальна товщина	1,000	0,613**	-0,617**	0,421**	-0,745**
	Товщина базального шару, мкм		1,000	0,179	0,431**	-0,389*
	Товщина базального шару, %			1,000	-0,076	0,590**
	Висота сосочків, мкм				1,000	0,249
	Висота сосочків, %					1,000

Примітки. * - р < 0,05; ** р < 0,01.

Щодо впливу параметрів вуглеводного обміну у 1-й групі, було виявлено позитивний кореляційний зв'язок між постпрандіальним рівнем глюкози та інтенсивністю базальної гіперплазії відносно загальної товщини (р < 0,05) та збільшення ширина міжклітинних просторів з підвищенням ІМТ (р < 0,05), тобто підвищення рівня інсулінорезистентності обтяжує перебіг ГЕРХ.



4.3 Особливості показників рН-метрії слизової оболонки стравоходу при ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу

Всім хворим на ГЕРХ, незалежно від наявності ерозивних змін слизової стравоходу, для підтвердження діагнозу та виявлення особливостей кислотоутворюючої функції та механізму рефлюксу проводили добову внутрішньостравохідну і внутрішньошлункову рН-метрію з використанням рН-метру «Гастроскан-24».

При отриманні рН-грам аналізу підлягали наступні загальноприйняті показники: відсоток часу, протягом якого рН < 4; відсоток часу, протягом якого рН < 4 при вертикальному положенні тіла пацієнта; відсоток часу, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні тіла пацієнта; загальне число рефлюксів з рН < 4 за добу; число рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хв. за добу; тривалість найбільш тривалого рефлюксу з рН < 4.

Рівень рН = 4 встановлений в якості порогового оскільки, по-перше, саме такий рівень дозволяє найбільш надійно статистично розділити хворих РЕ і здорових. По-друге, симптоми РЕ у більшості хворих виникають при значеннях рН в стравоході нижче 4. По-третє, при рН нижче 4 набуває активність пепсин - найбільш агресивний фактор, що ушкоджує слизову оболонку саме стравоходу [196].

Також визначався показник DeMeester, який враховує експозицію кислоти в стравоході протягом усього часу дослідженні, при вертикальному і горизонтальному положенні тіла та є сумарним показником тяжкості рефлюксу. Величина показника DeMeester прямо корелює із ступенем реактивних змін стравоходу. Нормальним вважається показник DeMeester менше 14,72. Якщо показник DeMeester переважає величину 14,72, це свідчить про наявність ГЕРХ.

Отримані результати наведені в табл. 4.8.

Таблиця 4.8. Показники добової рН-метрії хворих на ГЕРХ з/без ЦД 2-го типу

Параметр рН-метрії	Група	Показник (M ± m)	р
Час, протягом якого рН < 4, %	1	31,90 ± 0,68	0,0001
	2	39,80 ± 1,19
Час, протягом якого рН < 4 при вертикальному положенні, %	1	21,19 ± 0,39	0,0001
	2	33,89 ± 0,87
Час, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні, %	1	37,40 ± 0,74	0,0001
	2	23,59 ± 0,64
Загальне число рефлюксів з рН < 4 за добу	1	40,00 ± 0,83	0,157
	2	42,00 ± 1,17
Число рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хв за добу;	1	20,00 ± 0,42	0,0001
	2	14,00 ± 0,39
Час найбільш тривалого рефлюксу з рН < 4, хв	1	54,99 ± 1,16	0,0001
	2	38,99 ± 1,07
Показник DeMeester	1	96,53 ± 1,02	0,0001
	2	87,01 ± 1,11
рН шлунку	1	1,82 ± 0,05	0,0001
	2	1,21 ± 0,02

Аналіз показників рН-метрії виявив, що у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу вірогідно меншими були показники загального часу з рН менше 4 та часу з рН менше 4 у вертикальному положенні, вірогідно більш лужну реакцію мала внутрішньошлункова кислотність, проте вірогідно вищими виявились час з рН менше 4 в горизонтальному положенні, добова кількість рефлюксів тривалістю більше 5 хв., час найбільш тривалого рефлюксу. Останні два параметри характеризують здатність стравоходу до самоочищення і тому свідчать про тяжкість порушень. Збільшення числа рефлюксів тривалістю більше 5 хв. і підвищення часу найбільш тривалого рефлюксу дозволяє припустити наявність гіпомоторної дискінезії стравоходу. Відповідно, вірогідно вищим виявився показник DeMeester.

Отримані результати можна трактувати наступним чином: незважаючи на менш агресивну кислотність (про що свідчать менший внутрішньошлунковий рН, менший загальний час з рН нижче 4 і менший час рефлюксів у вертикальному положенні, що може пояснювати схильність до асимптомного перебігу), у хворих на ЦД 2-го типу спостерігаються виражені порушення моторики, рефлюкси стають більш численними та тривалими, виникають переважно у нічний час, що зрештою призводить до вірогідно більшої тяжкості рефлюксу і, в свою чергу, схильності до більш агресивних ерозивних уражень стравоходу.

Було досліджено залежність показників рН-метрії від особливостей перебігу ЦД. Так, ступінь компенсації ЦД 2-го типу вірогідно впливав лише на 2 параметри: відсоток часу, протягом якого рН менше 4 та загальна кількість рефлюксів з рН менше 4 тривалістю більше 5 хв. за добу. Відсоток часу з рН менше 4 вірогідно збільшувався з тяжкістю перебігу ЦД 2-го типу: у компенсованих хворих цей показник складав (29,08 ± 0,06) %, у субкомпенсованих - (33,28 ± 0,92) %, у умовно субкомпенсованих - (35,43 ± 0,93). Показник вірогідності при проведенні дисперсійного аналізу ANOVA р = 0,003, при попарному порівнянні вірогідність різниці між компенсованими і субкомпенсованими особами за критерієм Бонфероні склала р = 0,008, між коменсованими і умовно субкомпенсованими -- р = 0,027.

Загальна кількість рефлюксів з рН менше 4 тривалістю більше 5 хв. за добу вірогідно збільшувалась із погіршенням компенсації вуглеводного обміну, проте з меншим ступенем вірогідності (за ANOVA р = 0,045). У компенсованих осіб кількість рефлюксів склала (18,71 ± 1,05)/добу, у субкомпенсованих (19,38 ± 0,32)/добу, у умовно субкомпенсованих -- (21,22 ± 0,55)/добу. Попарне порівняння виявило вірогідність різниці лише між субкомпенсованими та умовно субкомпенсованими пацієнтами (р = 0,048).

Вікова різниця між певними показниками рН-метрії була зафіксована лише у осіб 2-ї групи (табл. 4.9).

Виходячи з отриманих результатів, у хворих з ізольованою ГЕРХ спостерігалося деяке пом'якшення перебігу ГЕРХ з віком, чого не можна сказати про осіб з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу. Так, при ізольованій ГЕРХ з віком зменшувалась загальна добова кількість рефлюксів з рН < 4, а при комбінації захворювань цього не спостерігалось, хоча це був єдиний рН-метричний показник, що не відрізнявся між групами.

З віком при ізольованій ГЕРХ також скорочувався час найбільш тривалого рефлюксу з рН < 4, а внутрішньошлунковий рН зсувався у більш лужний бік. При попарному порівнянні вірогідна різниця за критерієм Бонфероні була виявлена лише між особами молодого та похилого віку: для загального числа рефлюксів з рН < 4 за добу р = 0,045, для часу найбільш тривалого рефлюксу з рН < 4, р = 0,048, для внутрішньошлункового рН р = 0,034.

Відносно зв'язку рН-метричних показників та маси тіла, обтяжуючий вплив було виявлено лише у хворих першої групи на показник загального часу, протягом якого рН < 4: у осіб з нормальною масою тіла він дорівнював (30,69 6± 0,93) %, з надлишковою -- (32,02 ± 1,04) %, з ожирінням -- (36,64 ± 2,12) % (Р_ANOVA = 0,049).

Таблиця 4.9. Показники добової рН-метрії хворих 2-ї групи залежно від віку

Параметр рН-метрії	Вікова група	n	Значення	РANOVA
Час, протягом якого рН < 4, %	35-44 роки	13	39,32 ± 1,93	0,858
	45-49 років	16	40,62 ± 1,94
	50-55 років	11	39,17 ± 2,50
Час, протягом якого рН < 4 при вертикальному положенні, %	35-44 роки	13	33,55 ± 1,71	0,944
	45-49 років	16	33,87 ± 1,24
	50-55 років	11	34,33 ± 1,81
Час, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні, %	35-44 роки	13	23,69 ± 0,95	0,600
	45-49 років	16	22,88 ± 1,00
	50-55 років	11	24,51 ± 1,47
Загальне число рефлюксів з рН < 4 за добу	35-44 роки	13	45,77 ± 1,96	0,046
	45-49 років	16	41,08 ± 1,76
	50-55 років	11	38,88 ± 2,05
Число рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хв. за добу	35-44 роки	13	14,37 ± 0,65	0,509
	45-49 років	16	14,20 ± 0,57
	50-55 років	11	13,25 ± 0,88
Час найбільш тривалого рефлюксу з рН < 4, хв.	35-44 роки	13	42,11 ± 1,70	0,048
	45-49 років	16	37,48 ± 1,49
	50-55 років	11	36,24 ± 2,04
Показник DeMeester	35-44 роки	13	87,03 ± 1,77	0,949
	45-49 років	16	87,37 ± 1,85
	50-55 років	11	86,46 ± 2,33
рН шлунку	35-44 роки	13	1,14 ± 0,02	0,031
	45-49 років	16	1,23 ± 0,03
	50-55 років	11	1,25 ± 0,02

У осіб другої групи цей показник також мав тенденцію до збільшення із збільшенням маси тіла, проте не мав вірогідної значущості: при нормальній масі тіла загальний час, протягом якого рН < 4, складав (36,84 ± 2,10) %, при надлишковій -- (39,64 ± 1,49) %, при ожирінні -- (41,49 ± 3,96) (Р_ANOVA = 0,653).

Тривалість ГЕРХ вірогідно не впливала на рН-метричні показники в жодній з груп.

Щодо тривалості ЦД 2-го типу, при вищевказаному розподілі хворих на підгрупи з анамнезом ЦД до 10 років та 10 років і більше у хворих з тривалим анамнезом ЦД виявились нижчими наступні показники: загальний час, протягом якого рН < 4 (30,33 ± 0,76 проти 34,91 ± 1,11; р = 0,001) та показник DeMeester (99,23 ± 1,75 проти 95,11 ± 1,20, р = 0,047).

Ерозивність ураження стравоходу мала лише обмежений вплив на показники рН-метрії у осіб 1-ї групи: під впливом цього фактору вірогідно знаходились лише два показники. Так, загальний час, протягом якого рН < 4, у хворих на ЦД 2-го типу з ерозивною ГЕРХ складав (33,91 ± 1,16) %, у хворих з неерозивною ГЕРХ -- (30,98 ± 0,81) %, р = 0,046. Також внутрішньошлунковий рН мав подібну закономірність: при ерозивній ГЕРХ він мав більш агресивний кислотний характер -- (1,75 ± 0,05); при неерозивній -- зсувався в лужний бік (1,96 ± 0,07; р = 0,033). Ці фактори можуть мати прямий взаємозв'язок: підвищення базального рН шлунку може спричиняти більш агресивний і більш тривалий рефлюкс, що в свою чергу призводить до підвищення ризику утворення ерозій.

Було проведено аналіз кореляційних зв'язків показників рН-метрії із загальними показниками (вік, ІМТ, тривалість досліджуваних захворювань, для осіб 1-ї групи -- додатково з показниками вуглеводного обміну, як то рівень глюкози та HbA1c), а також між собою.

Кореляційні зв'язки виявились дещо різними для хворих 1-ї та 2-ї груп. У хворих 1-ї групи виявилось менше вірогідних зв'язків між показниками рН-метрії, тоді як превалюючими були зв'язки з показниками вуглеводного обміну. Звичайно, показники глюкози і HbA1c позитивно корелювали між собою (для глюкози натщесерце с Спірмена = 0,812; р < 0,01, для постпрандіальної глікемії с = 0,572; р < 0,01). На цьому слід зупинитись окремо, оскільки із отриманих показників ми бачимо, що рівень постпрандіальної глікемії є більш непередбачуваним відносно HbA1c, що обґрунтовує наш розподіл осіб на власне субкомпенсованих і умовно субкомпенсованих саме за рівнем постпрандіальної глікемії.

Логічно, що зі збільшенням стажу ЦД 2-го типу збільшувався саме показник HbA1c, зважаючи на його накопичувальне значення (с = 0,255, р < 0,05). Були виявлені позитивні кореляційні зв'язки між деякими параметрами рН-метрії: загальна тяжкість рефлюксу, або показник DeMeester, у вірогідному ступені визначався загальним часом, протягом якого рН < 4 (с = 0,603, р < 0,01), часом, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні (с = 0,768, р < 0,01) та числом рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хв. за добу (с = 0,246, р < 0,05).

Щодо зв'язків з вуглеводним обміном, то рівень глюкози позитивно корелював із загальним часом, протягом якого рН < 4 (для глікемії натщесерце с = 0,473, р < 0,01, для постпрандіальної - с = 0,244, р < 0,01), а рівень HbA1c не тільки з цим показником (с = 0,564, р < 0,01), а й з тяжкістю рефлюксу (с = 0,262, р < 0,05). Також тривалість захворювання на ЦД 2-го типу мала позитивну кореляцію із загальним часом, протягом якого рН < 4 (с = 0,263, Р < 0,05). В 2-й групі були наявні досить логічні кореляційні зв'язки рН-метричних показників між собою: так, загальний час, протягом якого рН < 4 позитивно корелював із часом, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні (с = 0,393, р < 0,05), а той, в свою чергу, негативно корелював з аналогічним показником у вертикальному положенні (с = -0,347, р < 0,05). Тобто, загальний час рефлюксу у більшому ступені залежить від горизонтальних, більшістю нічних епізодів рефлюксу, а чим більше рефлексів вночі, тим відповідно менше рефлюксів вдень. Нічні рефлюкси, відповідно були нетривалими (негативна кореляція між часом, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні, та кількістю рефлюксів з рН < 4 тривалістю більше 5 хв. за добу: с = -0,366, р < 0,05). Загальна тяжкість рефлюксу по більшій мірі визначалась часом, протягом якого рН < 4 при горизонтальному положенні (с = 0,628, р < 0,01).

Серед зовнішніх чинників, що впливали на рН-метричні показники у осіб з ізольованою ГЕРХ, можна виділити вік хворих та ІМТ. Вік позитивно корелював із внутрішньошлунковим рН -- чим старше були обстежені особи, тим у більш лужний бік змінювався рН (с = 0,313, р < 0,05). Із збільшенням ІМТ збільшувався час максимального рефлюксу, що також можна пояснити зниженням моторики і тонусу нижнього стравохідного сфінктеру (с = 0,314, р < 0,05). Отже, у хворих з ізольованою ГЕРХ без ЦД спостерігався більш правильний ритм секреції кислоти, та, за виключенням осіб з надлишковою масою тіла, не мав зв'язку із наявними та припустимими порушеннями моторики. На відміну від них при поєднанні ГЕРХ із ЦД 2-го типу рН-метричні показники мало корелювали між собою, залежали від порушень моторики, які, в свою чергу, ймовірно зумовлені порушенням вуглеводного обміну.

Також у таблицях 4.10 та 4.11 наведені кореляційні зв'язки між морфометричними та рН-метричними показниками. У хворих 1-ї групи морфометричні показники в більшому ступені корелювали з рН < 4 в горизонтальному положенні та з часом максимального рефлюкса. Загальний час з рН< 4 впливав на розвиток гістологічних запально-проліферативних в меншому ступені порівняно з 2-ю групою.

В 2-й групі, навпаки, велике значення мав загальний час закислення стравоходу, а з товщиною базального шару позитивно корелювала загальна кількість рефлюксів на добу. рН-параметром, що мав максимальний зв'язок із морфологічними показниками в обох групах, очікувано виявився показник De Meester. Базальний рН шлунка не мав жодного кореляційного зв'язку, що підкреслює провідну роль змін моторики в розвитку патологічних змін при ГЕРХ.

Таблиця 4.10. Кореляційні зв'язки між показниками морфометрії та рН-метрії у хворих на ГЕРХ з ЦД 2-го типу

	рН4 заг.	рН4 верт.	рН4 гориз.	Кількість рефлюксів/ добу	Кількість рефлюксів/ добу 5 хв.	Час max рефлюкса	Показник De Meester	рН шлунка
Загальна товщина, мкм	0,374**	0,043	0,403**	-0,067	0,144	0,334**	0,581**	0,174
Товщина базального шару, мкм	0,077	0,016	0,096	-0,121	0,109	0,120	0,160	0,107
Товщина базального шару, %	-0,364**	-0,111	-0,308*	-0,019	-0,019	-0,250*	-0,460**	-0,131
Висота сосочків, мкм	0,161	0,033	0,375**	-0,009	0,027	0,217	0,413**	0,071
Висота сосочків, %	-0,222	-0,019	0,050	0,120	-0,086	-0,125	-0,099	-0,132
Гіперплазія, бали	0,130	0,079	0,301*	-0,002	0,105	-0,027	0,362**	-0,123
Висота сосочків, бали	0,152	0,164	0,272*	-0,060	0,059	0,063	0,337**	0,090
Запальна інфільтрація епітелію	-0,045	0,140	0,090	-0,033	0,230	-0,152	0,152	0,067
Запальна інфільтрація власної пластинки	0,000	0,105	0,330**	-0,009	-0,085	-0,051	0,252*	0,147
Ширина міжклітинних просторів	-,107	-0,030	-0,126	-0,110	0,007	-0,045	-0,156	-0,026

Примітки. * - р < 0,05; ** - р < 0,01.

Таблиця 4.11. Кореляційні зв'язки між показниками морфометрії та рН-метрії у хворих на ізольовану ГЕРХ

	рН4 заг.	рН4 верт.	рН4 гориз.	Кількість рефлюксів/ добу	Кількість рефлюксів/ добу 5 хв.	Час max рефлюкса	Показник De Meester	рН шлунка
Загальна товщина, мкм	0,567**	-0,058	0,591**	0,084	-0,126	-0,084	0,726**	0,117
Товщина базального шару, мкм	0,277	0,041	0,375*	0,312*	-0,117	0,113	0,447**	0,137
Товщина базального шару, %	-0,528**	0,088	-0,430**	0,243	0,108	0,198	-0,541**	0,050
Висота сосочків, мкм	0,209	0,163	0,284	0,210	-0,160	-0,287	0,287	-0,027
Висота сосочків, %	-0,430**	0,180	-0,486**	-0,001	0,019	-0,165	-0,581**	-0,126
Гіперплазія, бали	-0,118	0,076	0,146	-0,007	-0,243	0,118	-0,035	0,000
Висота сосочків, бали	0,483**	-0,068	0,390*	-0,002	-0,080	-0,099	0,584**	0,262
Запальна інфільтрація епітелію	0,611**	-0,231	0,267	-0,080	-0,212	-0,150	0,523**	0,108
Запальна інфільтрація власної пластинки	0,397*	-0,059	0,517**	0,186	-0,076	-0,007	0,546**	-0,074
Ширина міжклітинних просторів	0,384*	-0,107	0,051	-0,078	-0,090	-0,029	0,243	-0,032

Примітки. * - р < 0,05; ** - р < 0,01.

Найменш чутливими морфологічними параметрами до змін рН виявились ширина міжклітинних просторів і висота сосочків для хворих 1-ї групи та напівкількісна оцінка гіперпластичних змін для 2-ї групи. Цей факт знову ж таки підкреслює перехід гістологічних змін при поєднанні ГЕРХ із ЦД 2-го типу від суто запальних до гіперпластичних.

Резюме. Встановлено, що серед ендоскопічних форм ГЕРХ у хворих із супутнім ЦД 2-го типу домінують гіперемія НТС та РЕ ступеню В (22,4 % та 38,8 %) порівняно із ізольованою ГЕРХ (відповідно, 7,5 % та 15,0 %; в обох випадках р < 0,05). Хворі з компенсованою глікемією вірогідно рідше страждають на РЕ порівняно з субкомпенсованими (ц = 1,68; р 0,05) та умовно субкомпенсованими хворими (ц = 2,16; р 0,05).

Доведено, що наявність супутнього ЦД 2-го типу негативно впливає на морфологічну картину слизової оболонки стравоходу: дистрофічні зміни (р <0,05), явища кератозу та акантозу (р <0,001), а також інфільтрація підепітеліального простору (р < 0,05) вірогідно частіше зустрічаються у пацієнтів, котрі одночасно страждають на ГЕРХ та ЦД, порівняно із хворими на ізольовану ГЕРХ. У хворих 1-ї групи виявлений позитивний кореляційний зв'язок між постпрандіальним рівнем глюкози та інтенсивністю базальної гіперплазії (с = 0,242, р < 0,05), між шириною міжклітинних просторів та ІМТ (с = 0,305, р < 0,05); а також негативний кореляційний зв'язок між загальною товщиною епітелію та рівнем глюкози натщесерце (с = -0,291, р < 0,05).

У хворих на ЦД 2-го типу зафіксований позитивний кореляційний зв'язок між рівнем глюкози та загальним часом, протягом якого рН < 4 (для глікемії натщесерце с = 0,473, р < 0,01; для постпрандіальної - с = 0,244, р < 0,01), між рівнем HbA1c та рН < 4 (с = 0,564, р < 0,01), а також між HbA1c та тяжкістю рефлюксу (с = 0,262, р < 0,05); тривалістю захворювання на ЦД 2-го типу мала та загальним часом, протягом якого рН < 4 (с = 0,263, р < 0,05). Тобто при наявності супутнього ЦД 2-го типу рефлюкси стають більш численними та тривалими, виникають переважно у нічний час, що зрештою призводить до появи більш тяжких рефлюксів за більшістю рН-метричних показників (р < 0,001) та сприяє розвитку більш агресивних ерозивних уражень стравоходу.

Основні матеріалі розділу опубліковані у наукових працях:

1. Фролова-Романюк Е. Ю. Чинники ризику безсимптомного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби при цукровому діабеті 2 типу / Е. Ю. Фролова-Романюк. // Сучасна гастроентерологія. - 2012. - № 5. - С. 58-60.

2. Фролова-Романюк Е. Ю. Клінічні та ендоскопічні особливості перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у разі її поєднання із цукровим діабетом 2 типу / Е. Ю. Фролова-Романюк // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 5. - С. 29-32.

3. Фадеенко Г.Д. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальным рефлюксом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Г.Д. Фадеенко, Э.Ю. Фролова-Романюк, В.Ю. Гальчинская // Georgian Medical News (Медицинские новости Грузии). - 2014. - № 2 (227). - С. 28-31. (Здобувач виконала клінічне обстеження хворих, брала участь в аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку.)

5. Оптимізація лікування ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу

З урахуванням відомих порушень моторики та репаративних процесів при ЦД 2-го типу, дана частина дослідження присвячена впливу диференційованого лікування хворих на ГЕРХ у поєднанні із ЦД 2-го типу за допомогою рандомізованого призначення стандартної терапії (ІПП + прокінетик) або стандартної терапії у поєднанні із цитопротектором ребаміпідом. Вивчали вплив терапії в динаміці на клінічні, ендоскопічні, морфологічні та рН-метричні особливості перебігу ГЕРХ.

5.1 Динаміка клінічних проявів в процесі лікування у хворих на ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу

Всім пацієнтам було призначено пантопразол у дозі 40 мг 2 рази на день і мозаприд 5 мг 3 рази на день протягом 8 тижнів, додатково пацієнти з ГЕРХ + ЦД 2-го типу були поділені на 2 підгрупи: підгрупа 1а нараховувала 37 пацієнтів та отримувала пантопразол, мозаприд та ребаміпід, підгрупа 1б складалася із 30 хворих та отримувала лише пантопразол та мозаприд. Хворі з ізольованою ГЕРХ (40 осіб) також отримували лише пантопразол та мозаприд.

Для клінічної симптоматики були обрані дві контрольні точки - 1 тиждень і 4 тижні, тоді як для інструментальних показників (ендоскопічні, гістологічні, рН-метричні) - контрольне дослідження проводили через 4 тижні та через 12 тижнів, зважаючи на більш швидку динаміку суб'єктивних параметрів порівняно з об'єктивними. Оцінювали внутрішньогрупову та міжгрупову динаміку методом попарного порівняння з використанням критерію Фішера (ц). Слід відмітити, що при розподілі 1-ї групи на підгрупи різниця в частоті симптомів не була вірогідною, незважаючи на різницю відсоткових часток; розподіл на підгрупи відбувався в рандомізований спосіб.

Динаміка частот зустрічальності стравохідних проявів у обстежених хворих представлена на рис. 5.1.

Рис. 5.1. Динаміка зустрічальності печії та нудоти.

Примітки. * - всередині групи не було виявлено вірогідної різниці між частотою симптому до лікування та після 1-го тижня лікування, різниця набувала вірогідності на 4 тижні: F0 F4; ** - всередині групи частота симптому мала вірогідне зниження вже після 1 тижня лікування, вірогідність зниження зберігалась до 4-го тижня лікування: F0 F1, F0 F4; *** - прогресивне вірогідне зниження частоти симптому: F0 F1 F4, де F - частота симптому відповідно на 0, 1 та 4-му тижнях.

Щодо динаміки стравохідних симптомів, при порівнянні підгруп 1а та 1б було виявлено, що хворі, які отримували терапію з додаванням ребаміпіду (підгрупа 1а), вже на першому тижні мали вірогідне зниження частоти таких симптомів, як печія та відрижка повітрям, а на 4-му тижні динаміка була вірогідно позитивною для усіх симптомів, окрім відрижки гірким (ознаки дуодено-гастрального рефлюксу), що виявилась невірогідною з причини рідкої зустрічальності до початку лікування (лише 1 випадок).

На відміну від цього, хворі підгрупи, що отримували лише пантопразол з мозапридом (підгрупа 1б), на першому тижні взагалі не виявили позитивної динаміки щодо стравохідних симптомів, а на 4-му тижні динаміка була вірогідно позитивною лише для частоти печії та частоти дисфагії (рис. 5.2).

Рис. 5.2. Динаміка зустрічальності дисфагії та кислого присмаку у роті.

Примітки. * - всередині групи не було виявлено вірогідної різниці між частотою симптому до лікування та після 1-го тижня лікування, різниця набувала вірогідності на 4 тижні: F0 F4; ** - всередині групи частота симптому мала вірогідне зниження вже після 1 тижня лікування, вірогідність зниження зберігалась до 4-го тижня лікування: F0 F1, F0 F4; де F - частота симптому відповідно на 0, 1 та 4-му тижнях.

У хворих 2-ї групи лікування комбінацією пантопразолу та мозаприду виявилось достатньо ефективним: на 1-му тижні усі симптоми, окрім відрижки їжею та відрижки гірким, стали вірогідно рідшими (рис. 5.3).

Рис. 5.3. Динаміка зустрічальності відрижки залежно від її вмісту.

Примітки. * - всередині групи не було виявлено вірогідної різниці між частотою симптому до лікування та після 1 тижня лікування, різниця набувала вірогідності на 4 тижні: F0 F4; ** - всередині групи частота симптому мала вірогідне зниження вже після 1 тижня лікування, вірогідність зниження зберігалась до 4-го тижня лікування: F0 F1, F0 F4; де F - частота симптому відповідно на 0, 1 та 4-му тижнях.

На 4-му тижні вірогідно зникла відрижка гірким, а щодо відрижки їжею - невірогідність різниці, як і у випадку з підгрупою 1а, зумовлена одиничним випадком цього симптому до початку лікування.

Також було проведене міжгрупове порівняння. У хворих підгрупи 1б була виявлена тенденція до гіршої динаміки симптомів на 1-му тижні, хоча доказів вірогідності отримано не було. На 4-му тижні у хворих підгрупи 1б частота нудоти та відрижки повітрям вірогідно перевищувала частотні показники як у хворих підгрупи 1а, так і у хворих 2-ї групи (для нудоти р 0,01 для обох випадків, для відрижки повітрям - р 0,05 для обох випадків).

Подібний порівняльний аналіз було проведено і для позастравохідних проявів (рис. 5.4 та 5.5).

Рис. 5.4. Динаміка зустрічальності кардіалгії та тахікардії.

Примітки. * - всередині групи не було виявлено вірогідної різниці між частотою симптому до лікування та після 1-го тижня лікування, різниця набувала вірогідності на 4 тижні: F0 F4; ** - всередині групи частота симптому мала вірогідне зниження вже після 1-го тижня лікування, вірогідність зниження зберігалась до 4-го тижня лікування: F0 F1, F0 F4; де F - частота симптому відповідно на 0, 1 та 4-му тижнях.

Отже, відносно позастравохідних проявів спостерігалась подібна тенденція: хворі з підгрупи 1б мали повільнішу та менш ефективну динаміку порівняно з підгрупою 1а.

Рис. 5.5. Частота зустрічальності задишки та охриплісті в динаміці.

Примітки. * - всередині групи не було виявлено вірогідної різниці між частотою симптому до лікування та після 1-го тижня лікування, різниця набувала вірогідності на 4-му тижні: F0 F4; де F - частота симптому відповідно на 0, 1 та 4-му тижнях.

У хворих підгрупи 1а до 4-го тижня лікування вірогідно покращились усі аналізовані позастравохідні симптоми, а частота кардіалгії почала зменшуватись ще на першому тижні. В підгрупі 1б на першому тижні лікування позастравохідні симптоми залишались без змін, а на 4-му тижні вірогідно зменшилась частота лише для кардіалгії (р 0,05).

Щодо міжгрупового порівняння, між підгрупами 1а та 1б, вірогідної різниці виявлено не було, незважаючи на гіршу внутрішньогрупову динаміку в підгрупі 1б. Проте при порівнянні з групою 2, в обох підгрупах спостерігалась вірогідно гірша динаміка частоти зустрічальності кардіалгії як на 1-му, так і на 4-му тижнях лікування (р 0,05 для підгрупи 1а та р 0,01 для підгрупи 1б). Для частоти охриплості була виявлена вірогідно гірша різниця динаміки лише з підгрупою 1б (р 0,05).

Додатково на 4-му і 12-му тижнях проводилась сумарна оцінка наявності симптомів, тобто виділяли осіб, які не скаржились на симптоми ГЕРХ.

На 4-му тижні скарги були відсутні у 18 хворих підгрупи 1б (60,0%) проти 31 осіб (83,8%) підгрупи 1а (р для точного критерію Фішера дорівнює 0,020). Серед хворих 2-ї групи скарг не мали 34 особи (85,0 %), що вірогідно не відрізнялося від підгрупи 1а, проте вірогідно перевищувало показник для осіб підгрупи 1б (р = 0,018).

На 12-му тижні серед хворих підгрупи 1а скарги були наявні лише у 2 осіб, в підгрупі 1б скарги пред'являли 4 особи, в групі 2 - 3 особи. У зв'язку з малими величинами різниця не була вірогідною, а проведення більш детального аналізу скарг не уявлялося можливим.

Отже, частота клінічних симптомів вірогідно зменшилась в усіх підгрупах, проте темпи резолюції симптомів мали вірогідні відмінності між підгрупами хворих на ЦД: у хворих, що отримували лише стандартну терапію, симптоми зникали повільніше і досягали вірогідного зниження лише на 12-му тижні, на відміну від тих, хто додатково отримував ребаміпід. Ті ж хворі на ГЕРХ та ЦД 2-го типу, що додатково отримували ребаміпід, за темпами покращення симптоматики досягали хворих на ізольовану ГЕРХ без ЦД.

5.2 Динаміка ендоскопічних проявів в процесі лікування у хворих на ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу

Ендоскопічне дослідження після первинного обстеження хворих проводилось двічі: перший раз - на 4-му тижні лікування (тобто, на середині курсу лікування), другий раз - на 12-му тижні лікування, тобто по завершенню курсу лікування, коли хворих було переведено в режим прийому ІПП «за вимогою». До лікування при рандомізації хворих частоти ендоскопічних проявів у підгрупах 1а та 1б були порівняні, щоб впевнитись, що вони вірогідно не відрізняються. Дійсно, між частотами ендоскопічних проявів до лікування у підгрупах 1а та 1б вірогідної різниці не виявлено, тоді як при порівнянні з групою 2 в обох підгрупах першої групи різниця була вірогідною: між 1а та 2-ю Р² = 0,004, між 1б та 2-ю Р² = 0,002.

Результати порівняльного частотного аналізу на 4-му та 12-му тижнях порівняно з вихідними даними наведено на рис. 5.6.

З вказаного рисунку видно, що в усіх підгрупах спостерігалась позитивна динаміка загоєння ерозивного езофагіту, у хворих з ЦД тяжкий ступінь езофагіту (С і D) не реєструвався вже на 4-му тижні лікування, у хворих з ізольованою ГЕРХ одиничний випадок езофагіту ступеню С, що було виявлено на 4-му тижні, зник на 12-му тижні. Вірогідність різниці між виявленням ерозивних та неерозивних форм нівелювалася вже на 4-му тижні в усіх обстежених групах, а на 12-му тижні у всіх хворих вірогідно переважала неерозивна ендоскопічна картина. Проте при попарному порівнянні підгруп 1а, 1б і 2-ї групи були отримані наступні результати: між підгрупою 1а і групою 2 вірогідної різниці виявлено не було (Р2 = 0,332 на 4-му тижні та Р2 = 0,621 на 12-му тижні), тобто загоєння ерозій відбувалося із швидкістю, подібною до групи з ізольованою ГЕРХ.

Рис. 5.6. Динамика ендоскопічніх проявів ГЕРХ під впливом лікування

Примітка. * - вірогідна внутригрупова різниця.

Між підгрупою 1б та 2-ю групою, навпаки, було виявлено вірогідну різницю з переважанням ерозивних форм у підгрупі 1б на 4-му тижні (Р2 = 0,012), на 12-му тижні розподіл дещо вирівнювався і вірогідність різниці перетворювалась лише на тенденцію до переважання ерозивних форм у підгрупі 1б порівняно з групою 2 (Р2 = 0,09), що свідчить про більш повільну динаміку загоєння ерозій у хворих із ЦД 2-го типу на тій же схемі лікування, що і отримували пацієнти з ізольованою ГЕРХ (пантопразол + мозаприд). Із цього можна зробити висновок про обґрунтованість додаткового призначення ребаміпіду у хворих з поєднанням ЦД 2-го типу та ГЕРХ. Крім того, для більш ретельного аналізу нами було використано розподіл хворих за динамікою загоєння і запропоновані наступні градації:

1) погіршення (виявлення більш тяжкого ступеню ерозивного езофагіту, ніж при попередньому дослідженні);

2) відсутність змін (той же ступінь ерозивного езофагіту або збереження гіперемії нижньої третини стравоходу);

3) покращення (зменшення ступеню ерозивного езофагіту, але не повне загоєння ерозій);

4) повне загоєння ерозій;

5) для хворих з ЕНГЕРХ - збереження стану слизової стравоходу без ерозій.

В жодній з груп не було виявлено випадків погіршення ендоскопічної картини, що свідчить про відсутність серед обстежених хворих резистентності до проведеної терапії.

Розподіл хворих за вказаною схемою на 4-му тижні наведено на рис. 5.7.

Рис. 5.7. Показники загоєння ерозій стравоходу у обстежених хворих на 4-му тижні лікування.

Примітки. * - вірогідна міжгрупова різниця (підгрупа 1а та 2-а група), р=0,0001; ** - вірогідна міжгрупова різниця (підгрупа 1а та 1б), р=0,0001.

Отже, з наведеного рисунку видно, що у хворих підгрупи 1б спостерігалась вірогідно вища торпідність динаміки загоєння - у половини хворих через 4 тижні лікування зміни не спостерігались. А в підгрупі 1а, що отримувала додатково ребаміпід, відсоток покращення і повного загоєння був навіть вищим, ніж у хворих з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує його протективну дію на слизову стравоходу.

Подібний аналіз було проведено і на 12-му тижні від початку лікування (рис. 5.8).

Рис. 5.8. Показники загоєння ерозій стравоходу у обстежених хворих на 12-му тижні лікування.

Примітки. * - вірогідна міжгрупова різниця (підгрупа 1б та 2-а група), р=0,001; ** - вірогідна міжгрупова різниця (підгрупа 1а та 1б), р=0,001.

На 12-му тижні показники покращення стану слизової та повного загоєння ерозій приблизно вирівнювались, проте у хворих підгрупи 1а відсоток відсутності змін був мінімальним, а в 2-й групі дорівнював нулю, тоді як у хворих підгрупи 1б майже у третини хворих залишались ознаки ерозивного езофагіту або гіперемії нижньої третини стравоходу, що знову ж таки підкреслює позитивний вплив ребаміпіду на динаміку загоєння ерозій стравоходу у осіб із ГЕРХ та ЦД 2-го типу.

В якості наочної ілюстрації цього факту наводимо результати ендоскопічного обстеження хворого, що страждав на ГЕРХ та мав супутню патологію - ЦД, у зв'язку з цим додатково отримував ребаміпід (рис. 5.9).

А, Б

Рис. 5.9. Динаміка ендоскопічного стану слизової оболонки стравоходу у хворого С., 59 років, що страждає на ГЕРХ та ЦД 2-го типу. А - стан до лікування: ерозивний езофагіт ступеню В; В - стан після 12 тижнів лікування: має місце загоєння ерозій, але зберігається гіперемія ніжньої третини стравоходу.

Також у хворих на ЦД 2-го типу було проведено аналіз ендоскопічної динаміки залежно від ступеню компенсації ЦД на 4-му та 12-му тижнях лікування (рис. 5.10 та 5.11 відповідно).

Рис. 5.10. Показники загоєння ерозій стравоходу у хворих із супутнім ЦД 2-го типу на 4-му тижні лікування залежно від ступеня компенсації вуглеводного обміну, де СубКомп - субкомпенсація; Комп - компенсація; УмСубКомп - умовна субкомпенсація.

З рис. 5.10 видно тенденцію до погіршення загоєння ерозій із погіршенням компенсації вуглеводного обміну, проте ця тенденція не мала вірогідної різниці (Р2 = 0,114 для 1а та Р2 = 0,364 для 1б підгруп), тому ця гіпотеза потребує перевірки на більш масштабних групах хворих.

Подібна тенденція спостерігалась і на 12-му тижні (Р2 = 0,180 для 1а та Р2 = 0,625 для 1б підгруп) (рис. 5.11).

Слід також зауважити, що при рандомізації усі компенсовані хворі потрапили до підгрупи 1б і жоден з них не отримував ребаміпід, проте це не заважало хворим підгрупи 1а мати кращі результати динаміки загоєння порівняно з 1б, і навіть за деякими параметрами із 2-ю групою, що може непрямим чином свідчити як про обтяжуючий вплив відсутності компенсації вуглеводного обміну на загоєння ерозій стравоходу, так і про ефективність ребаміпіду.

Рис. 5.11. Показники загоєння ерозій стравоходу у хворих із супутнім ЦД 2-го типу на 12-у тижні лікування залежно від ступеня компенсації вуглеводного обміну, де СубКомп - субкомпенсація; Комп - компенсація; УмСубКомп - умовна субкомпенсація.

Отже, в усіх підгрупах спостерігалась позитивна динаміка загоєння ерозивного езофагіту, у хворих з ЦД тяжкий ступінь езофагіту (С і D) не реєструвався вже на 4-му тижні лікування, у хворих з ізольованою ГЕРХ одиничний випадок езофагіту ступеню С, що було виявлено на 4-му тижні, зник на 12-му тижні. На 12-му тижні у всіх хворих вірогідно переважала неерозивна ендоскопічна картина. У підгрупі 1а загоєння ерозій відбувалося із швидкістю, подібною до групи з ізольованою ГЕРХ, тоді як в підгрупі 1б спостерігалась вірогідно вища торпідність динаміки загоєння - у половини хворих через 4 тижні лікування зміни не спостерігались. А в підгрупі 1а, що отримувала додатково ребаміпід, відсоток покращення і повного загоєння був навіть вищим, ніж у хворих з ізольованою ГЕРХ, що підтверджує його протективну дію на слизову стравоходу.

5.3 Динаміка гістологічних проявів в процесі лікування у хворих на ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу

Нами було досліджено динаміку гістологічних показників відповідно до контрольних візитів, в які проводилось ендоскопічне дослідження. Біоптати брали на 4-му та 12-му тижнях від початку лікування і оцінювали за тими ж методиками порівняльної морфометрії, що і до лікування: напівкількісний метод оцінки в балах таких параметрів, як товщина базального шару, висота сосочків, запальна інфільтрація епітелію, запальна інфільтрація власної пластинки, ширина міжклітинних (за Villanacci та співавт.; 2001), а також вимірювання абсолютних величин загальної товщини епітелію, товщини базального шару епітеліоцитів та висоти сполучнотканинних сосочків в мікрометрах за допомогою спеціального програмного забезпечення (більш детальний опис див. у розділі 2). Вірогідність змін при динамічному спостереженні оцінювали за непараметричним критерієм Уілкоксона для зв'язаних вибірок, а також порівнювали середні значення паралельних груп між собою за допомогою одномірного дисперсійного аналізу ANOVA для множинних значень.

Надалі ми розглянемо кожний з параметрів окремо, зважаючи на деякі відмінності їхньої динаміки.

Таблиця 5.1 зображує динаміку товщини базального шару епітелію в процесі лікування. Покращення вказаного показника було вірогідним у всіх групах як на 4-му, так і на 12-му тижнях. Проте, з наведеної таблиці видно, що як на 4-му тижні, так і на 12-му тижнях підгрупа 1б вірогідно відставала в динаміці як від підгрупи 1а, так і від групи 2. В підгрупі 1а на 4-му тижні покращення було вірогідним, проте абсолютні показники були більшими, ніж в групі 2. Але це співвідношення на 12-му тижні змінилося, і показники в підгрупі 1а досягли значень, що вірогідно не відрізнялися від групи 2, незважаючи на наявність у них ЦД.

Таблиця 5.1. Товщина базального шару епітелію у обстежених хворих в динаміці (в балах)

Група	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	1,89 ± 0,05	1,21 ± 0,08	0,51 ± 0,08	0,0001	0,0001
1б	1,83 ± 0,07	1,60 ± 0,10	1,33 ± 0,09	0,020	0,021
2	0,97 ± 0,02	0,55 ± 0,09	0,33 ± 0,07	0,0001	0,003
ANOVA	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,021)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Висота сполучнотканинних сосочків в динаміці лікування (табл. 5.2) мала дещо інші характеристики. Так, на 4-му тижні не було виявлено відмінностей між покращенням показника в підгрупах 1а та 1б. Проте на 12-му тижні все одно динаміка нормалізації гістологічної картини уповільнювалась, і лише підгрупа 1а досягала значень, що вірогідно не відрізнялися від аналогічних у 2-й групі.

Таблиця 5.2. Висота сполучнотканинних сосочків у обстежених хворих в динаміці (в балах)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	1,73 ± 0,08	1,16 ± 0,09	0,40 ± 0,08	0,0001	0,0001
1б	1,70 ± 0,09	1,40 ± 0,10	1,10 ± 0,07	0,020	0,007
2	0,72 ± 0,07	0,40 ± 0,07	0,23 ± 0,06	0,001	0,008
ANOVA	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Динаміка запальної лімфоцитарно-лейкоцитарної інфільтрації епітелію (табл. 5.3) була аналогічною до динаміки товщини базального шару епітелію, тобто з уповільненням нормалізації показника в підгрупі 1б вже на 4-му тижні лікування. Запальна інфільтрація власної пластинки мала інший сценарій динаміки, зважаючи на те, що до лікування цей показник був вірогідно більшим у хворих на ГЕРХ без ЦД і, ймовірно, вказував на більш глибокий запальний процес у слизовій оболонці стравоходу. На відміну від них, у хворих із ЦД 2-го типу, як ми пам'ятаємо, виявлені морфологічні зміни свідчили про переважання порушення регенерації та розвиток гіперпластичних процесів.

Таблиця 5.3. Запальна інфільтрація епітелію у обстежених хворих в динаміці (в балах)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	1,89 ± 0,05	1,08 ± 0,07	0,48 ± 0,08	0,0001	0,0001
1б	1,86 ± 0,06	1,46 ± 0,10	1,23 ± 0,09	0,001	0,035
2	1,27 ± 0,07	0,47 ± 0,07	0,25 ± 0,06	0,0001	0,003
ANOVA	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,007)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Таблиця 5.4 демонструє, що на початку лікування у 2-й групі запальна інфільтрація власної пластинки була вірогідно більш вираженою порівняно з обома підгрупами хворих на ЦД 2-го типу - 1а та 1б. Але на 4-му тижні в підгрупі 1а покращення відбулося в більшому ступені, ніж в підгрупі 1б, про що свідчить вірогідно кращий показник у підгрупі 1а порівняно з 2-ю групою (р = 0,002), тоді як між підгрупою 1б і 2-ю групою подібної різниці зазначено не було. На 12-му тижні ситуація вирівнялась, і кінцеві значення інфільтрації власної пластинки вірогідно не відрізнялись один від одного, тобто, хворі з ізольованою ГЕРХ мали достатню здатність до нівелювання запальних процесів, незважаючи на гіршу гістологічну картину до початку лікування.

Таблиця 5.4. Запальна інфільтрація власної пластинки у обстежених хворих в динаміці (в балах)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	0,37 ± 0,08	0,16 ± 0,06	0,10 ± 0,05	0,005	0,414
1б	0,46 ± 0,09	0,26 ± 0,09	0,20 ± 0,08	0,058	0,317
2	1,75 ± 0,09	0,55 ± 0,08	0,30 ± 0,07	0,0001	0,002
ANOVA	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,002 1а 2 (р = 0,002)	0,145

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Ширина міжклітинних просторів (табл. 5.5) мала дещо уповільнену для хворих на ЦД 2-го типу динаміку гістологічної картини: на 4-му тижні показники у підгрупах 1а та 1б вірогідно перевищували аналогічні у 2-й групі, і лише на 12-му тижні підгрупа 1а досягла темпів нормалізації показника, що можна порівняти із хворими на ізольовану ГЕРХ, тоді як у підгрупі 1б цей показник залишився вірогідно вищим.



Таблиця 5.5. Ширина міжклітинних просторів у обстежених хворих в динаміці (в балах)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	2,10 ± 0,10	1,18 ± 0,09	0,48 ± 0,09	0,0001	0,0001
1б	1,96 ± 0,13	1,53 ± 0,10	1,16 ± 0,08	0,001	0,002
2	1,10 ± 0,07	0,50 ± 0,09	0,27 ± 0,07	0,0001	0,013
ANOVA	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Також оцінювались показники кількісної морфометрії. В першу чергу вимірювали загальну товщину епітеліального шару (табл. 5.6).

Загальна товщина епітелію мала закономірності динаміки, подібні до товщини його базального шару та ступеню лімфоцитарно-лейкоцитарної інфільтрації епітелію, що може вказувати на провідну роль цих параметрів у формуванні стовщення епітелію.

Тобто, підгрупа 1а вже на 4-му тижні виявляла покращення, що вірогідно перевищувало таке у підгрупі 1б, проте зрівнювалась з контрольною групою (хворі на ізольовану ГЕРХ) лише на 12-му тижні, тоді як підгрупа 1б, незважаючи на позитивну внутрішньогрупову динаміку, вірогідно відставала у своїх темпах від обох інших груп.

Таблиця 5.6. Загальна товщина епітелію у обстежених хворих в динаміці за методом кількісної морфометрії (в мікрометрах, мкм)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	329,3 ± 15,10	277,3 ± 10,29	189,1 ± 5,29	0,0001	0,0001
1б	374,0 ± 19,97	347,0 ± 15,82	221,0 ± 5,49	0,027	0,000
2	291,2 ± 11,18	232,0 ± 9,84	194,4 ± 5,15	0,0001	0,003
ANOVA	0,001 1а 2 (р = 0,048) 1б 2 (р = 0,012)	0,0001 1а 2 (р = 0,016) 1б 2 (р = 0,000) 1б 1а (р = 0,000)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,002)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Показники кількісної морфометрії для товщини базального шару мала динаміку, аналогічну до напівкількісної оцінки. Отримані дані наведені у табл. 5.7, для порівняння див. табл. 5.1. Покращення товщини базального шару було вірогідним у всіх групах як на 4-му, так і на 12-му тижнях. В усіх контрольних точках підгрупа 1б вірогідно відставала в динаміці як від підгрупи 1а, так і від 2-ї групи. В підгрупі 1а на 4-му тижні покращення було вірогідним, проте абсолютні показники були більшими, ніж в 2-й групі.

Таблиця 5.7. Товщина базального шару у обстежених хворих в динаміці за методом кількісної морфометрії (в мікрометрах, мкм)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	51,24 ± 15,1	33,00 ± 0,80	16,00 ±0,48	0,0001	0,0001
1б	54,05 ± 19,9	46,99 ± 1,42	38,90 ± 1,16	0,0001	0,0001
2	46,49 ± 11,2	27,01 ± 0,71	15,59 ± 0,45	0,0001	0,0001
ANOVA	0,030 1а 2 (р = 0,049) 1б 2 (р = 0,031)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,0001)	0,0001 1б 1а (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Щодо висоти сполучнотканинних сосочків, при кількісній морфометрії з вимірюванням абсолютних величин у мікрометрах (табл. 5.8) спостерігались зміни, аналогічні напівкількісній морфометрії, з тією різницею, що вимірювання абсолютних величин виявилось більш чутливим: на 12-му тижні висота сосочків у осіб підгрупи 1а виявилась навіть меншою, ніж в контрольній групі обстежених осіб без ЦД 2-го типу (р = 0,006).

Таблиця 5.8. Висота сполучнотканинних сосочків у обстежених хворих в динаміці за методом кількісної морфометрії (в мікрометрах, мкм)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	125,1 ± 6,04	84,01 ± 2,22	31,10 ± 0,89	0,0001	0,0001
1б	134,9 ± 8,50	109,0 ±3,69	87,02 ± 3,15	0,001	0,0001
2	109,4 ± 2,95	60,98 ± 1,58	38,49 ± 0,95	0,0001	0,0001
ANOVA	0,010 1а 2 (р = 0,046) 1б 2 (р = 0,009)	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,0001)	0,0001 1а 2 (р = 0,006) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Для довершеного аналізу були обраховані зміни показників у відсотках від загальної товщини епітелію для товщини базального шару та висоти сполучнотканинних сосочків (табл. 5.9 та 5.10).

Таблиця 5.9. Співвідношення товщини базального шару до загальної товщини епітелію (у %)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	16,48 ± 0,87	12,56 ± 0,60	8,61 ± 0,30	0,0001	0,0001
1б	15,16 ± 0,74	14,12 ± 0,56	17,93 ± 0,68	0,054	0,0001
2	16,49 ± 0,56	12,51 ± 0,64	8,23 ± 0,32	0,0001	0,0001
ANOVA	0,377	0,141	0,0001 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Для обох вказаних показників спостерігалась подібна тенденція: на 0-му та 4-му тижнях міжгрупова різниця була невірогідною, тоді як на 12-му тижні в підгрупі 1б розраховані показники залишались на вірогідно вищому рівні порівняно з підгрупою 1а та 2-ю групою, що підкреслює необхідність додаткової цитопротекції для досягнення темпів нормалізації гістологічної картини, характерних для осіб без ЦД.

Наступним пунктом аналізу було порівняння частот зустрічальності параметрів гіперпластичних та дистрофічних змін.

Таблиця 5.10. Співвідношення висоти сполучнотканинних сосочків до загальної товщини епітелію (у %)

Підгрупа	0 тиждень	4 тижні	12 тижнів	Р0-4	Р4-12
1а	39,39 ± 1,88	31,67 ± 1,28	16,76 ± 0,58	0,0001	0,0001
1б	39,48 ± 1,60	32,72 ± 1,33	39,97 ± 1,65	0,037	0,001
2	39,38 ± 1,60	28,33 ± 1,50	20,35 ± 0,72	0,0001	0,0001
ANOVA	0,427	0,070	0,0001 1а 2 (р = 0,0001) 1б 2 (р = 0,0001) 1б 1а (р = 0,0001)

Примітки. Р0-4 - вірогідність різниці між показниками на 0-му та 4-му тижнях за критерієм Уілкоксона. Р4-12 - вірогідність різниці між показниками на 4-му та 12-му тижнях за критерієм Уілкоксона.

Дані, щодо частоти розвитку кератозу наведені у табл. 5.11. Як переконливо свідчить ця таблиця, частота кератозу вірогідно знизилась у хворих обох підгруп із ЦД вже на 4-му тижні і залишилась без вірогідних змін до 12-го тижня. На 4-му тижні у підгрупі 1б вона була вірогідно вищою порівняно з іншими групами, на 12-му показники частот майже вирівнялись і не мали вірогідної різниці.