Препарати вивчали за допомогою мікроскопа «Micros» (Австрія). Для отримання фотографій тканин використовували цифрову відеокамеру «САМ 2800» (Російська Федерація) при світловій мікроскопії (об'єктив Ч 40, окуляр Ч 10). Для дослідження відбирали по 10 зображень з чіткими межами.

Результати опрацьовували за допомогою спеціалізованого програмного забезпечення BioVision, версія 4.0. Морфометричні дослідження слизової оболонки включали визначення товщини епітеліального шару, власної та м'язової пластинок. В епітелії підраховували кількість шарів епітеліальних клітин. В м'язовій пластинці слизової оболонки визначали діаметр пучків м'язових волокон. У сполучнотканинному компоненті досліджували щільність розташування фібробластів, фіброцитів, агранулоцитів та опасистих клітин. Підрахунок виконували при збільшенні Ч 630 в межах тест-сітки площею 25 600 мкм² з наступним перерахунком на умовний 1 мм² площі сполучної тканини. Вимірювали товщину м'язової оболонки, диференціюючи її складові: внутрішній шар, прошарок, зовнішній шар. Вивчали товщину адвентиційної оболонки [190].

При оцінці стану гістологічних змін слизової оболонки використовували шкалу оцінки морфологічних змін стравоходу за Villanacci та співавт. (2001) та методи описової морфометрії [191-195].

Нижче наведена класифікація за Villanacci та співавт.:

1. Товщина базального шару:

§ 0 - <15% всієї товщини багатошарового плоского епітелію

§ 1 - 15-50%

§ 2 - > 50%

2. Висота сосочків:

§ 0 - < 50% епітелію

§ 1 - 50-75%

§ 2 - > 75%

3. Запальна інфільтрація епітелію:

§ 0 - тільки лімфоцити

§ 1 - невелика інфільтрація еозинофілами і нейтрофілами

§ 2 - виражена інфільтрація

4. Запальна інфільтрація власної пластинки

§ 0 - відсутня

§ 1 - інфільтрація без формування фолікулів

§ 2 - інфільтрація + фолікули

5. Ширина міжклітинних просторів

§ 0 - відсутність розширення

§ 1 - вогнищеве розширення

§ 2 - деякі різко розширені міжклітинні простори

§ 3 - дифузне розширення міжклітинних просторів [191-195].

Окремо при морфологічному дослідженні визначали наявність дистрофічних змін епітелію стравоходу у вигляді гіперкератозу з вогнищевим зроговінням і дистрофічних змін епітеліальних клітин з явищами цитолізу, утворенням шаруватих структур.

Остаточно діагноз ГЕРХ, навіть за відсутності ерозивних змін слизової стравоходу, підтверджували за допомогою добової внутрішньостравохідної і внутрішньошлункової рН-метрії з використанням рН-метру «Гастроскан-24».

Електроди встановлювалися в нижній третині стравоходу, в тілі шлунка і в антральному відділі. Результати внутрішньошлункової рН-метрії оцінювалися згідно з критеріями, рекомендованими А.В. Яковенко (2001) [196].

Інформація, отримана при добовому моніторингу стравоходу, дозволяє точно встановити, протягом якого часу слизова оболонка стравоходу піддається впливу соляної кислоти та оцінити ефективність стравохідного кліренсу.

У нормальних умовах у нижній третині стравоходу рН відповідає 6,0. При рН-метричному дослідженні під гастроезофагеальним рефлюксами прийнято мати на увазі епізоди, при яких рН в стравоході опускається нижче 4 од.

При аналізі рН-грам в стравоході нами було використано загальноприйняті показники:

1. Відсоток часу, протягом якого рН <4. Це найбільш значуща відмінність між патологічним і фізіологічним рефлюксом. Цей показник не залежить від того, чи були епізоди рідкісними, але тривалими або, навпаки, короткими, але частими.

2. Відсоток часу, протягом якого рН <4 при вертикальному положенні тіла пацієнта.

3. Відсоток часу, протягом якого рН <4 при горизонтальному положенні тіла пацієнта.

4. Загальне число рефлюксів з рН <4 за добу.

5. Число рефлюксів з рН <4 тривалістю більше 5 хв за добу.

6. Тривалість найбільш тривалого рефлюксу з рН <4.

Останні два параметри характеризують здатність стравоходу до самоочищення і тому свідчать про тяжкість порушень. Збільшення числа рефлюксів тривалістю більше 5 хв. і підвищення часу найбільш тривалого рефлюксу дозволяє припустити наявність гіпомоторної дискінезії стравоходу.

Враховували звязок перерахованих параметрів з їжею, сном, активністю і симптоматикою. Закиди шлункового вмісту можуть виникати і в нормі (фізіологічні рефлюкси). Вони відрізняються тим, що з'являються переважно після прийому їжі, мають невелику тривалість (за добу має бути не більше 50 таких рефлюксів, а сумарний час, протягом якого рН становить менше 4,0 од., становить не більше 1 години), рідко спостерігаються під час сну і проявляються відрижкою повітрям.

Нормальні показники добової рН-метрії наведені в таблиці 2.3.



Таблиця 2.3. Нормальні показники добової рН-метрії

Показники	М	у	Медіана	Min	Max	95% інтервал
Час з рН < 4, загальний, %	1,51	1,4	1,2	0	6,0	4,45
Час з рН <4, стоячи,%	2,2	2,3	1,6	0	9,3	8,4
Час з рН < 4, лежачи, %	0,6	1,0	0,1	0	4,0	3,5
Число рефлюксів з рН < 4	19,0	12,8	16,0	2,0	56,0	46,9
Число рефлюксів тривалістю більш 5 хв.	0,8	1,2	0	0	5,0	3,5
Найбільш тривалий рефлюкс,хв	6,7	7,9	4,0	0	46,0	19,8

Примітки. М - середня величина; у - стандартне відхилення; Мin - мінімальна величина; Мах - максимальна величина.

За визначеними показниками оцінювали тяжкість ГЕР (таблиця 2.4) [197]. Окремо визначався показник DeMeester (узагальнений показник DeMeester, індекс DeMeester, composite score тощо) - показник, запропонований L.F. Johnson та T.R. DeMeester у 1985 р. Він враховує експозицію кислоти в стравоході протягом усього часу дослідженні, а також при вертикальному і горизонтальному положенні тіла та є сумарним показником тяжкості рефлюксу.

Таблиця 2.4. Тяжкість ГЕР залежно від параметрів рН-метрії

Показник	Норма	Ступень ГЕР
		легкий	середній	значущий
Час с рН < 4, загальний, %	4,5	4,5-6,0	6,0-7,5	вище 7,5
Час с рН< 4, стоячи, %	8,4	8,4-9,3	9,3-10,2	вище 10,2
Час с рН<4, лежачи, %	3,5	3,5-4,0	4,0-4,5	вище 4,5
Кількість рефлюксів с рН < 4	47	47-56	56-67	вище 67
Кількість рефлюксів тривалістю більш 5 хв.	3,5	3,5-4,0	4,0-6,5	вище 6,5
Найбільш тривалий рефлюкс, хв.	20	20-46	46-66	вище 66

Запропонована оціночна шкала дозволяє кількісно визначити ступінь відхилення показників рН у даного пацієнта від показників здорових людей, тобто на основі об'єктивних даних диференціювати фізіологічний і патологічний рефлюкс. При цьому враховуються основні характеристики інтенсивності рефлюксу і стравохідного кліренсу за 24 години (число епізодів і їх тривалість, зв'язок з часом доби). Слід враховувати, що цей показник дійсний при тривалості дослідження не менше 23 годин.

Величина показника DeMeester прямо корелює із ступенем реактивних змін стравоходу. Числова величина обраховується за кожним з вищенаведених 6 параметрів за наступною формулою:

(2.1),

де середні значення та стандартні відхилення за кожним параметром беруться з таблиці 2.5 [92].

Таблиця 2.5. Нормальні показники 24годинної рН-метрії (за Рапопорт С.І. та ін., спрощено)

Показник	Середнє значення	Стандартне відхилення
Час з рН < 4, загальний, %	1,51	1,4
Час з рН < 4, стоячи, %	2,2	2,3
Час з рН < 4, лежа, %	0,6	1,0
Число рефлюксів з рН < 4	19,0	12,8
Число рефлюксів тривалістю більше 5 хв.	0,8	1,2
Найбільш тривалий рефлюкс, хв.	6,7	7,9

Сума обрахованих величин називається показником DeMeester. Нормальним вважається показник DeMeester менше 14,72. Якщо показник DeMeester переважає величину 14,72, це свідчить про наявність ГЕРХ.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали на персональному комп'ютері за допомогою пакетів прикладних програм «Microsoft Office Excel 2007» та «SPSS 16.0 for Windows». Перед статистичною обробкою проводили оцінку відповідності отриманих даних нормальному закону розподілу випадкових величин. У переважній більшості випадків отримані результати не відповідали закону нормального, або Гауссівського, розподілу, тому в роботі використовували непараметричні критерії. Для груп вираховували середні значення показників та їх стандартні помилки (M ± m, де M - середня величина, m - її стандартна помилка).

Для порівняння середніх величин використовували непараметричні критерії Манна-Уітні та Краскела-Уоллеса для незалежних вибірок. Для дослідження впливу однієї чи декількох незалежних змінних величин на одну залежну змінну використовували одномірний дисперсійний аналіз ANOVA (від англ. ANalysis Of VAriance). Для співставлення груп за частотою зустрічальності ознак використовували критерій незалежності ² (хі-квадрат) та критерій Фішера (ц). Кореляційні зв'язки оцінювали за коефіцієнтом кореляції Спірмена (с). Вірогідність змін показників до та після лікування оцінювали за непараметричним критерієм Уілкоксона для зв'язаних вибірок. Для оцінки ступеня впливу незалежних змінних величин (предикторів) на залежну змінну величину (критерій) використовували лінійний та множинний регресійний аналіз. Вірогідними вважали результати, для яких рівень значимості (р) не перевищував 0,05.

Резюме. Обстежено достатню кількість хворих на ГЕРХ зі стравохідними та позастравохідними проявами ГЕРХ, як з наявністю супутнього ЦД 2-го типу, так і без нього за допомогою оригінального запитальника . Сформовані групи пацієнтів є репрезентативними за статтю, віком, тривалістю захворювання на ГЕРХ. Для верифікування діагнозу ГЕРХ та контролю ефективності лікування використані сучасні та високоінформативні лабораторно-інструментальні методи дослідження. Для забезпечення адекватного математичного трактування та надання вірної клінічної інтерпретації результатів застосовані різноманітні статистичні методи обробки отриманих даних.

Основні матеріалі розділу опубліковані у наукових працях:

1. Фролова-Романюк Е. Ю. Клінічні та ендоскопічні особливості перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у разі її поєднання із цукровим діабетом 2 типу / Е. Ю. Фролова-Романюк // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 5. - С. 29-32.

3. Оптимізація діагностики ГЕРХ у хворих із порушенням вуглеводного обміну на тлі ЦД 2-го типу

З'ясування особливостей клінічного перебігу ГЕРХ при ЦД 2-го типу, виявлення факторів розвитку та чинників безсимптомного перебігу ГЕРХ можуть забезпечити раннє виявлення різних проявів ГЕРХ, у тому числі атипових, що забезпечить уникнення помилок при постановці діагнозу, та призначенню цим хворих зайвих ліків. Своєчасна діагностика та лікування хворих при поєднанні ГЕРХ та ЦД 2-го типу допоможе полегшити самопочуття хворих та попередити розвиток таких грізних ускладнень ГЕРХ, як стравохід Барретта і аденокарцинома стравоходу.

3.1 Зв'язок стравохідних та позастравохідних проявів ГЕРХ з наявністю ЦД 2-го типу

Згідно даних літератури, найбільш характерним стравохідним симптомом ГЕРХ є печія. Печія часто супроводжується кислою відрижкою й зригуванням. Такі характерні для захворювань стравоходу симптоми, як одинофагія (біль при ковтанні й проходженні їжі по стравоходу), дисфагія (утруднення проходження їжі по стравоходу) бувають значно рідше - при ускладнених формах хвороби (виразках і стриктурах стравоходу).

Але при поєднанні ГЕРХ та ЦД 2-го типу частіше у клінічній картині цих хворих спостерігаються позастравохідні прояви або так звані «маски» ГЕРХ, що нерідко приводить до несвоєчасної постановки діагнозу ГЕРХ і, відповідно, стає причиною невірного вибору тактики лікування [27-29, 62].

Клінічні позастравохідні прояви ГЕРХ різноманітні. Вони можуть включати стоматологічні, ЛОР, респіраторні, кардіальні (псевдокардіальні), абдомінальні синдроми.

У обстежених групах хворих було порівняно частоту основних проявів ГЕРХ. Для статистичного аналізу симптоми були об'єднані в групи стравохідних та позастравохідних симптомів.

Частота зустрічальності стравохідних проявів у обстежених хворих представлена в табл. 3.1.

Таблиця 3.1. Частота зустрічальності основних стравохідних проявів у обстежених хворих

Симптом	1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n= 67)	2-а група (ГЕРХ) (n= 40)	Критерій порівняння частот Фішера, ц
	n	%	n	%
Печія	20	29,9	26	65,0	3,33 (р 0,01)
Нудота	13	19,4	3	7,5	1,79 (р 0,05)
Дисфагія	6	9,0	4	10,0	0,18 (р 0,05)
Кислий присмак у роті	7	10,4	11	27,5	2,24 (р 0,05)
Відрижка кислим	6	9,0	12	30,0	2,75 (р 0,01)
Відрижка повітрям	13	19,4	5	12,5	0,95 (р 0,05)
Відрижка їжею	9	13,4	1	2,5	2,15 (р 0,05)
Відрижка гірким	4	6,0	2	5,0	0,22 (р 0,05)

Тобто, серед стравохідних проявів ГЕРХ у хворих з ЦД 2-го типу вірогідно рідше зустрічалась печія (р 0,01), що утруднює клінічну діагностику ГЕРХ у цього контингенту хворих, зважаючи на те, що печія є основною діагностичною ознакою ГЕРХ. Також вірогідно рідше зустрічались кислий присмак у роті (р 0,05) та відрижка кислим (р 0,01). Проте у хворих на ЦД 2-го типу, порівняно з ізольованою ГЕРХ, вірогідно частіше зустрічались диспепсичні скарги, такі як нудота та відрижка їжею (р 0,05 для обох випадків).

Частота зустрічальності позастравохідних проявів у обстежених хворих представлена на рис. 3.1.

Рис. 3.1. Частота зустрічальності позастравохідних проявів

Серед позастравохідних проявів у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно частіше зустрічались кардіалгії (р 0,01) та охриплість голосу (р 0,05).

На диференційному діагнозі кардіалгій слід зупинитись окремо. Хворі, котрі пред'являли скарги на больові відчуття в області серця, підлягали ретельному додатковому обстеженню з метою виключення негастроентерологічного ґенезу скарг. Приймаючі до уваги характеристику кардіалгій, виникнення яких пов'язано із ГЕРХ (напади болю після прийому їжі або при нахилу тулуба вперед, поява у горизонтальному положенні, у нічний час), пацієнтам із іншим характером больового синдрому проводилась електрокардіографічне дослідження, рентгенологічне дослідження легень або грудного відділу хребта. Залежно від отриманих даних, хворі отримували консультації додаткових спеціалістів, в тому числі кардіолога, пульмонолога, вертебролога. Пацієнти, в яких була діагностована ішемічна хвороба серця вилучались з дослідження. З іншого боку, за умови наявності «типової» для ГЕРХ характеристики больового синдрому, гастроентерологічний ґенез кардіалгій підтверджували за допомогою діагностичного тесту з ІПП. З цією метою хворим призначали пантопразол у дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 3 діб. У разі відсутності виникнення кардіалгії, тест визначали як позитивний, а кардіалгії вважали атиповим проявом ГЕРХ.

Аналізуючи отоларингологічний статус хворих на ГЕРХ з ЦД 2-го типу було визначено, що тільки у 9 (13,4%) хворих була відсутня патологія ЛОР - органів, тоді як у решти 58 пацієнтів (86,6 %) діагностована ізольована або комбінована ЛОР-патологія. У відсотковому відношенні в цій групі хворих ЛОР-патологія мала наступну структуру: у 43 хворих (64,2%) - встановлено діагноз хронічний фарингіт; хронічний тонзиліт - у 7 (10,4 %) хворих, хронічний ларингіт - у 5 (7,5 %) осіб, хронічний риніт - у 8 (11,9 %) хворих, хронічний гайморит - у 5 (7,5 %), євстахіїт - лише у 3-х хворих (4,5 %), а хронічний адгезивний отит - у 4 пацієнтів (6,0 %).

У хворих на ізольовану ГЕРХ патологія ЛОР-органів зустрічалась вірогідно рідше порівняно з хворими на ЦД 2-го типу та ГЕРХ (ц = 8,32, р 0,001) - так, будь-які її ознаки зафіксовано лише у 8 хворих (12,5 %). Ці випадки припадали на хронічний фарингіт (5 осіб) та хронічний тонзиліт (3 особи, у однієї з яких було виявлене поєднання з хронічним гайморитом).

3.2 Гендерно-вікові особливості перебігу ГЕРХ залежно від наявності ЦД 2-го типу

Також було досліджено наявність гендерної різниці між частотою зустрічальності стравохідних проявів у хворих обох груп (табл. 3.2).

Отже, за деякими стравохідними проявами в обох групах існувала гендерна різниця: у хворих на ЦД 2-го типу жінок з ГЕРХ вірогідно частіше зустрічалась нудота, а у хворих на ГЕРХ жінок без діабету частота регургітації, або відрижки кислим, була вірогідно вищою.



Таблиця 3.2. Гендерні відмінності частоти зустрічальності основних стравохідних проявів у обстежених хворих

Прояв ГЕРХ	1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n= 67)	2-а група (ГЕРХ) (n= 40)	Вірогідність різниці Р (за критерієм 2)
	Ч	Ж	Ч	Ж	2 1	22
Печія	9 (34,6 %)	11 (26,8 %)	10 (66,7 %)	16 (64,0 %)	0,341	0,571
Нудота	2 (7,7 %)	11 (26,8 %)	1 (6,7 %)	2 (8,0 %)	0,049*	0,688
Дисфагія	3 (11,5 %)	3 (7,3 %)	1 (6,7 %)	3 (12,0 %)	0,430	0,516
Кислий присмак у роті	4 (15,4 %)	3 (7,3 %)	3 (20,0 %)	8 (32,0 %)	0,257	0,329
Відрижка кислим	2 (7,7 %)	4 (9,8 %)	0	12 (48,0 %)	0,570	0,001*
Відрижка повітрям	4 (15,4 %)	9 (22,0 %)	3 (20,0 %)	2 (8,0 %)	0,371	0,264
Відрижка їжею	4 (15,4 %)	5 (12,2 %)	0	1 (4,0 %)	0,489	0,625
Відрижка гірким	3 (11,5 %)	1 (2,4 %)	2 (13,3 %)	0	0,159	0,135

Примітки: ² ₁ - вірогідність різниці залежно від гендерної ознаки у 1-й групі; ² ₂ - вірогідність різниці залежно від гендерної ознаки у 2-й групі. * різниця вірогідна; Ч - чоловіки; Ж - жінки.

Дані про гендерні відмінності між частотою зустрічальності позастравохідних проявів у хворих обох груп наведені рис. 3.2.

Рис. 3.2. Гендерні відмінності частоти зустрічальності основних позастравохідних проявів

Виходячи з отриманих даних, жінки з ізольованою ГЕРХ вірогідно частіше страждали на кардіалгію порівняно з чоловіками. Серед хворих 1-ї групи вірогідної гендерної різниці виявлено не було.

Окрім аналізу гендерної структури, було проаналізовано вікові відмінності стравохідних та позастравохідних проявів ГЕРХ, враховуючи вищевказаний розподіл за віком (табл. 3.3; рис. 3.3 та 3.4).

Аналізуючи вікові відмінності появу основних стравохідних скарг, ми не зафіксували статистично значимої різниці у виникненні печії, нудоти та дисфагії. Відрижка їжею та відрижка гірким також не турбувала хворих 1-ї групи частіше, ніж пацієнтів, що увійшли до складу 2-ї групи.

Таблиця 3.3. Вікові відмінності частоти зустрічальності основних стравохідних проявів у обстежених хворих

Прояв ГЕРХ	1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n= 67)	2-а група (ГЕРХ) (n= 40)	Вірогідність різниці р (за критерієм 2)
	35-44 роки	45-49 років	50-55 років	35-44 роки	45-49 років	50-55 років	2 1	22
Печія	33,3 %	32,3 %	25,9 %	69,2 %	56,2 %	72,7 %	0,845	0,628
Нудота	11,1 %	22,6 %	18,5 %	15,4 %	6,2 %	0	0,737	0,351
Дисфагія	22,2 %	9,7 %	3,7 %	0	12,5%	18,2 %	0,237	0,305
Кислий присмак у роті	33,3 %	9,7 %	3,7 %	23,1 %	37,5 %	18,2 %	0,041*	0,494
Відрижка кислим	0	9,7 %	11,1 %	7,7 %	27,3 %	50,0 %	0,589	0,046*
Відрижка повітрям	33,3 %	29,6 %	6,5 %	18,2 %	15,4 %	6,2 %	0,044*	0,608
Відрижка їжею	11,1 %	16,1 %	11,1 %	0	6,2 %	0	0,835	0,463
Відрижка гірким	11,1 %	6,5 %	3,7 %	0	12,5 %	0	0,710	0,206

Рис. 3.3. Вікові відмінності частоти зустрічальності кардіалгії та тахікардії у обстежених хворих

Вірогідні вікові відмінності були виявлені за деякими ознаками: так, у хворих 1-ї групи з віком вірогідно знижувалась частота кислого присмаку у роті та відрижки повітрям, що може свідчити про зниження вісцеральної чутливості та секреції кислоти у цього контингенту хворих, враховуючи більш тривалий перебіг ЦД 2-го типу.

У хворих 2-ї групи, навпаки, спостерігалося підвищення частоти відрижки кислим вмістом, що може бути наслідком ослаблення з віком тонусу нижнього стравохідного сфінктеру. Щодо позастравохідних проявів, вірогідні міжгрупові відмінності були зафіксовані тільки для тахікардії.

Рис. 3.4. Вікові відмінності частоти зустрічальності задишки та охриплості голосу у обстежених хворих

У хворих 1-ї групи спостерігалося підвищення частоти тахікардії з віком, що може бути зумовлено не лише віковими змінами, а й виникненням автономної нейропатії при тривалому перебігу ЦД. Інші атипові ознаки ГЕРХ (кардіалгія, задишка, охриплість) не мали статистично вірогідних міжгрупових розбіжностей.

3.3 Зв'язок особливостей перебігу ГЕРХ з особливостями перебігу ЦД 2-го типу та трофологічним статусом хворих

Насамперед було вивчено зв'язок частоти стравохідних та позастравохідних проявів ГЕРХ від тривалості захворювання на ГЕРХ в обох групах, а також від тривалості захворювання на ЦД 2-го типу в першій групі. Було виявлено, що тривалість захворювання на ГЕРХ вірогідно не впливала на частоту зустрічальності її проявів, незалежно від наявності ЦД 2-го типу. Тривалість захворювання на ЦД 2-го типу також не чинила вірогідного впливу на наявність чи відсутність стравохідних та позастравохідних проявів ГЕРХ у хворих першої групи.

Крім того, у 1-й групі було досліджено зв'язок ступеня компенсації вуглеводного обміну з наявністю клінічних типових чи атипових проявів ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу (табл. 3.4).

Таблиця 3.4. Частота зустрічальності проявів ГЕРХ залежно від компенсації глікемії у хворих на ЦД 2-го типу

Прояв ГЕРХ	Комп ЦД (n= 6)	СубКомп ЦД (n= 36)	УмСубКомп ЦД (n= 25)	р
	n	%	n	%	n	%
Печія	2	33,3	9	25,0	9	36,0	0,641
Нудота	3	50,0	6	16,7	4	16,0	0,139
Дисфагія	0	0	3	8,3	3	12,0	0,640
Кислий присмак у роті	0	0	5	13,9	2	8,0	0,518
Відрижка кислим	1	16,7	4	11,1	1	4,0	0,498
Відрижка повітрям	1	16,7	8	22,2	4	16,0	0,820
Відрижка їжею	2	33,3	3	8,3	4	16,0	0,224
Відрижка гірким	1	16,7	2	5,6	1	4,0	0,495
Кардіалгія	0	0	19	52,8	9	36,0	0,040*
Тахікардія	0	0	3	8,3	1	4,0	0,634
Задишка	1	16,7	5	13,9	3	12,0	0,949
Охриплість голосу	1	16,7	6	16,7	5	20,0	0,943

Примітки. Комп - компенсований перебіг ЦД; СубКомп - субкомпенсований перебіг ЦД; УмСубКомп - умовно субкомпенсований перебіг ЦД; * - різниця вірогідна.

Як було вказано у розділі 2, на момент первинного обстеження хворі на ЦД 2-го типу мали наступний розподіл за компенсацією вуглеводного обміну: компенсований перебіг підтверджено лише у 6 хворих (9,0 %), субкомпенсований (орієнтований на критерій HbA1c 7,5 %) - у 61 хворого (91 %). З них 36 хворих мали субкоменсований перебіг за усіма 3 параметрами (HbA1с, глюкоза натщесерце, постпрандіальна глікемія), що склало 53,7 %, а умовно субкомпенсований перебіг (субкомпенсація за HbA1с, декомпенсація за глікемією при відсутності ознак тяжкого перебігу) виявлено у 25 осіб (37,3 %).

Виходячи з отриманих результатів аналізу, лише для кардіалгії було виявлено вірогідне переважання у субкомпенсованих осіб порівняно з некомпенсованими. Це можна пояснити прогресуванням автономної нейропатії із погіршенням стану вуглеводного обміну, та, внаслідок цього, зниженням вісцерочутливості. Подібна тенденція спостерігалась і для тахікардії, проте, у зв'язку з малою кількістю випадків, виявилась недостатньо вірогідною.

Було досліджено зв'язок клінічної симптоматики із масою тіла (табл. 3.5). Хворі обох груп були розподілені, в свою чергу, на 3 підгрупи - з нормальною масою тіла, з надлишковою масою тіла, та з ожирінням. З підвищенням маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно знижувалась частота печії та кислого присмаку в роті. У хворих з ожирінням вірогідно частіше зустрічалась відрижка гірким. Щодо таких симптомів, як відрижка їжею та охриплість голосу, вони вірогідно частіше зустрічались у хворих із надлишковою масою тіла порівняно із нормальною, проте не були виявлені у хворих з ожирінням. Це можна пояснити невеликою вибіркою хворих на ожиріння (лише 6 осіб) і також припустити збільшення частоти цих симптомів із збільшенням маси тіла. В будь-якому випадку, можна зробити висновок, що наявність надлишкової маси тіла та ожиріння у хворих на ЦД 2-го типу маскує типову симптоматику ГЕРХ та утруднює діагностику.

Таблиця 3.5. Частота зустрічальності проявів ГЕРХ залежно від маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу

Прояв ГЕРХ	Нормальна маса тіла (n= 34)	Надлишкова маса тіла (n= 27)	Ожиріння (n= 6)	Вірогідність різниці р (за критерієм 2)
	n	%	n	%	n	%
Печія	16	47,1	4	14,8	0	0	0,006*
Нудота	4	11,8	6	22,2	3	50,0	0,082
Дисфагія	4	11,8	2	7,4	0	0	0,607
Кислий присмак у роті	7	20,6	0	0	0	0	0,023*
Відрижка кислим	5	14,7	0	0	1	16,7	0,107
Відрижка повітрям	4	11,8	6	22,2	3	50,0	0,082
Відрижка їжею	2	5,9	7	25,9	0	0	0,045*
Відрижка гірким	2	5,9	0	0	2	33,3	0,008*
Кардіалгія	13	38,2	12	44,4	3	50,0	0,810
Тахікардія	3	8,8	0	0	1	16,7	0,180
Задишка	2	5,9	6	22,2	1	16,7	0,173
Охриплість голосу	3	8,8	9	33,3	0	0	0,023*

Примітка: * - різниця вірогідна.

Також було проаналізовано частоту зустрічальності стравохідних та позастравохідних клінічних проявів залежно від маси тіла у хворих з ізольованою ГЕРХ. Серед стравохідних проявів вірогідна різниця була виявлена лише для печії, що частіше зустрічалась у хворих з нормальною масою тіла, порівняно з надлишковою (79,3 % проти 37,5 %, р для критерію ² = 0,004). Негативний напрямок зв'язку між частотою печії та масою тіла є ідентичним з групою хворих на ЦД 2-го типу, і можливо, прямо залежить не стільки від рівня глікемії, скільки від маси тіла, підвищення якої часто спостерігається у хворих на ЦД 2-го типу у зв'язку з інсулінорезистентністю.

Крім того, звертає на себе увагу, що аналогічно хворим на ЦД 2-го типу, у хворих з ізольованою ГЕРХ із збільшенням маси тіла підвищується частота відрижки гірким, що може свідчити про збільшення ризику ДГР (0 % для осіб з нормальною масою тіла, 12,5 % для осіб з надлишковою масою тіла та 33,3 % для пацієнтів з ожирінням, р для критерію ² = 0,023).

Для інших скарг не було виявлено вірогідної різниці, що, можливо, зумовлене переважанням у цій групі осіб з нормальною масою тіла і малою вибіркою осіб з надлишковою масою тіла та ожирінням.

Щодо позастравохідних проявів, у хворих 2-ї групи з надлишковою масою тіла вірогідно частіше зустрічались кардіалгії порівняно з особами, що мали нормальну масу тіла (50,0 % проти 3,4 % відповідно, р для критерію ² = 0,003). Відсутність аналогічної закономірності у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу може бути зумовлена, знову ж таки, вісцеральною гіпосенситивністю хворих на ЦД.

Резюме. Виявлена вірогідна різниця в частоті зустрічальності клінічних проявів ГЕРХ залежно від наявності чи відсутності ЦД 2-го типу. Хворі на ЦД 2-го типу рідше відчувають основні стравохідні прояві кислотозалежного захворювання, такі як печія (29,9 % проти 65,0 %, р 0,01), кислий присмак у роті (10,4 % проти 27,5 %, р 0,05), відрижка кислим (9,0 % проти 30,0 %, р 0,01), ніж пацієнти, що не мають порушення вуглеводного обміну. Хворим на ЦД 2-го типу притаманні переважно диспепсичні скарги, а саме - нудота (19,4 % проти 7,5%, р 0,05) та відрижка їжею (13,4 % проти 2,5 %; р 0,05). Серед позастравохідних проявів ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу домінують кардіалгії (41,8 % проти 15,0 %, р 0,01) та охриплість голосу (17,9 % проти 5,0 %, р 0,05).

Зафіксовані деякі гендерно-вікові відмінності симптоматики ГЕРХ. Жінки із супутнім ЦД 2-го типу вірогідно частіше відчувають нудоту (26,8% проти 8,0%; р 0,05), тоді як осіб жіночої статі без порушення вуглеводного обміну переважно турбують регургітація або відрижка кислим (48,0% проти 9,8%; р 0,001). Жінки з ізольованою ГЕРХ частіше скаржаться на кардіалгію, ніж чоловіки цієї групи (р 0,05). У хворих 1-ї групи з віком вірогідно знижується частота кислого присмаку у роті (33% у осіб 35-44 років проти 3,7% у осіб 50-55 років; р 0,05) та відрижки повітрям (33% у осіб 35-44 років проти 6,5% у осіб 50-55 років; р 0,05), у хворих 2-ї групи, навпаки, спостерігається підвищення частоти відрижки кислим вмістом (7,7% у осіб 35-44 років проти 50,0% у осіб 50-55 років; р 0,05).

Доведений зв'язок між ступенем компенсації ЦД та наявністю клінічних ознак ГЕРХ: субкомпенсовані особи вірогідно частіше відчувають кардіалгії, ніж пацієнти с некомпенсованим перебігом ЦД (відповідно, 52,8% проти 36,0 %; р 0,05). Ще одним модифікуючим фактором, який впливає на клінічну картину ГЕРХ, виявилась підвищена маса тіла. Встановлено, що з підвищенням маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно знижується частота печії (р = 0,006) та кислого присмаку в роті (р = 0,023), а хворих з ожирінням зростає розповсюдженість відрижки гірким (р = 0,008). Відрижка їжею (р = 0,045) та охриплість голосу (р = 0,023) вірогідно частіше зустрічається у хворих із надлишковою масою тіла порівняно із нормальною. Пацієнти, які мають нормальну масу тіла та не страждають на ЦД, переважно скаржаться на печію, ніж хворі з надлишковою масою тіла; крім цього, із збільшенням маси тіла підвищується частота відрижки гірким. Хворі з надлишковою масою тіла, які страждали на ізольовану ГЕРХ, вірогідно частіше відчували кардіалгії, ніж особи, котрі мали нормальну масу тіла (50,0 % проти 3,4 % відповідно, р = 0,003).

Основні матеріалі розділу опубліковані у наукових працях:

1. Фролова-Романюк Е.Ю. Показники добової рН-метрії та їх взаємозв'язок між клінічними та ендоскопічними проявами ГЕРХ у хворих при поєднанні її з цукровим діабетом 2-го типу // «Гастроентерологія». - 2013. - № 4(50). - С. 34-36.

2. Фролова-Романюк Е. Ю. Клінічні та ендоскопічні особливості перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у разі її поєднання із цукровим діабетом 2 типу / Е. Ю. Фролова-Романюк // Сучасна гастроентерологія. - 2013. - № 5. - С. 29-32.

4. Особливості ендоскопічної, рн-метричної та морфологічної картини стравоходу при ГЕРХ у поєднанні з ЦД 2-го типу

Враховуючи безсимптомний, атиповий та прихований клінічний перебіг ГЕРХ на тлі ЦД 2-го типу, доведений за клінічними ознаками, слід з'ясувати особливості ендоскопічної, рН-метричної та морфологічної картини стравоходу з метою визначення обтяжуючих факторів на структурному та органному рівні, оптимізації лікувальної тактики, покращення якості життя та комплаєнтності хворих, і, беззаперечно, профілактики розвитку ускладнень ГЕРХ, замаскованих перебігом ЦД.

4.1 Особливості ендоскопічної картини слизової оболонки стравоходу при ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу

Насамперед було досліджено частоту ерозивної та неерозивної форми ГЕРХ у хворих обох груп. Загальна частота ерозивних форм ГЕРХ у осіб першої групи склала 68,7 %, у другій групі - 55,0 %, проте різниця не мала вірогідного характеру.

Вірогідні відмінності були виявлені при більш детальному порівнянні різних варіантів ерозивної та неерозивної ГЕРХ (рис. 4.1).

Отже, у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно рідше зустрічалась неерозивна ГЕРХ та вірогідно частіше спостерігались гіперемія нижньої третини стравоходу та РЕ ступеню В порівняно з хворими на ізольовану ГЕРХ. Ступеню D рефлюкс-езофагіту в жодній з груп виявлено не було. Отримані результати ще раз підкреслюють невідповідність скарг об'єктивній картині захворювання - при вірогідно нижчій частоті печії, основного симптому ГЕРХ, неерозивна ГЕРХ зустрічається вірогідно рідше. Звертає на себе увагу підвищена частота гіперемії нижньої третини стравоходу у хворих на ЦД 2-го типу, тобто преерозивних змін, що може пояснюватись зниженням захисної та репаративної функції слизової стравоходу.

Рис. 4.1. Частота зустрічальності ендоскопічних проявів ГЕРХ.

Примітка. * - вірогідна міжгрупова різниця (р<0,05).

Також важливим є те, що незважаючи на вірогідну різницю у частоті РЕ ступеню В, загальна частота ерозивних форм ГЕРХ вірогідно не відрізняється, тобто не можна однозначно робити висновки про переважання агресивних факторів у хворих на ЦД 2-го типу, що дає шанс на ефективність терапії цитопротекторами.

Щодо ознак кили стравохідного отвору діафрагми, у хворих 1-ї групи вона виявлялась вірогідно частіше: у 37 осіб (55,2 % випадків) порівняно з хворими другої групи (11 осіб, відповідно 27,5 % випадків) (р < 0,05). Частота виявлення недостатності кардіального сфінктеру вірогідно не відрізнялась між групами: в 1-й групі вона була визначена у 4 осіб (5,9 % випадків), в 2-й - у 2 осіб (5,0 % випадків).

Було проведено аналіз частоти зустрічальності різних форм ГЕРХ залежно від різних факторів, зокрема віку, статі, маси тіла, компенсації вуглеводного обміну.

Віковий розподіл хворих вірогідно не впливав на частоту тих чи інших ступенів ураження слизової стравоходу, чого не можна сказати про гендерний розподіл (рис. 4.2 та 4.3).

Рис. 4.2. Залежність ступеня тяжкості ураження стравоходу від статі у хворих 1-ї групи

З рис. 4.2 та 4.3. видно, що гендерна різниця була вірогідною лише для осіб з ізольованою ГЕРХ. Проте, певну тенденцію можна прослідкувати в обох групах. Так, у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу неерозивна ГЕРХ частіше зустрічалась у чоловіків, а гіперемія нижньої третини стравоходу та РЕ С - у жінок. Більш легкими ступенями ерозивної ГЕРХ (А, В) відрізнялися пацієнти чоловічої статі. Вища частота ЕНГЕРХ у чоловіків певним чином корелює з раніше виявленими закономірностями, що чоловіча стать у хворих на ЦД 2-го типу є предиктором розвитку безсимптомного перебігу ГЕРХ.

Рис. 4.3. Залежність ступеня тяжкості ураження стравоходу від статі у хворих 2-ї групи

У осіб з ізольованою ГЕРХ неерозивний варіант також зустрічався частіше серед осіб чоловічої статі, проте випадки РЕ С припадали також на чоловічу стать, на відміну від осіб з ЦД 2-го типу. Більш легкі ступені ерозивної ГЕРХ (А, В) виявлялися переважно у жінок.

Тобто, неерозивний перебіг ГЕРХ однаково переважає у чоловіків незалежно від комбінації з ЦД 2-го типу, проте легкі ступені ерозивного ураження більш притаманні чоловікам з ЦД 2-го типу і жінкам з ізольованою ГЕРХ, а тяжкий ступень ураження (РЕ С) характерний для жінок з ЦД 2-го типу і чоловікам з ізольованою ГЕРХ.

Із масою тіла вірогідного зв'язку виявлено не було, проте в обох групах простежувалась тенденція до зменшення агресивності уражень із збільшенням маси тіла, тобто в жодній з груп особи з ожирінням не мали тяжких уражень стравоходу, таких як езофагіт ступеню С, а переважно характеризувалися спектром змін від неерозивної ГЕРХ до гіперемії нижньої третини та РЕ ступеню А.

Щодо тривалості захворювання на ГЕРХ, були виявлені наступні закономірності (табл. 4.1).

Таблиця 4.1. Залежність ступеня тяжкості ураження стравоходу від тривалості захворювання на ГЕРХ

Група	Тривалість ГЕРХ, роки	Одиниці виміру (кількість/частота)	ЕНГЕРХ	Гіперемія НТС	РЕ A	РЕ B	РЕ C	Р2
1	менше 5	n	2	5	9	12	0	0,430
		%	7,1	17,9	32,1	42,9	0
	5-10	n	3	8	5	13	3
		%	9,4	25,0	15,6	40,6	9,4
	більше 10	n	0	2	3	1	1
		%	0	28,6	42,9	14,3	14,3
2	менше 5	n	2	3	3	0	0	0,007
		%	25,0	37,5	37,5	0	0
	5-10	n	13	0	12	6	1
		%	40,6	0	37,5	18,8	3,1

В обох групах спостерігалося збільшення частоти ерозивних форм ГЕРХ із збільшенням тривалості захворювання, проте вірогідною ця загальна закономірність виявилась лише у хворих з ізольованою ГЕРХ (р 0,01). У хворих із супутнім ЦД 2-го типу спостерігався зсув у бік більш агресивного ураження переважно серед осіб, що страждали на ГЕРХ більше 10 років, що може пояснюватись виснаженням компенсаторних механізмів захисту слизової оболонки, яке потенціюється наявністю ЦД.

У хворих на ЦД 2-го типу тривалість захворювання на діабет в більшому ступені впливала на виникнення ерозій, ніж тривалість анамнезу ГЕРХ. Так, у хворих, що страждали на ЦД 2-го типу більше 10 років, той чи інший ступінь ерозивного езофагіту виявлявся у 77,3 % осіб, а серед хворих, чий анамнез діабету не перевищував 10 років, цей показник складав 56,5 % (ц = 1,75; р 0,05).

Також частота ерозивних форм ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу збільшувалась із погіршенням компенсації вуглеводного обміну. Так, у хворих з компенсованим перебігом частота ерозивного езофагіту того чи іншого ступеня тяжкості склала 33,4 %, у субкомпенсованих хворих - 69,4 %, а у умовно субкомпенсованих - 80,0 %. Тобто, хворі з компенсованою глікемією вірогідно рідше страждають на ерозивні форми ГЕРХ порівняно з субкомпенсованими (ц = 1,68; р 0,05) та умовно субкомпенсованими хворими (ц = 2,16; р 0,05). Щодо залежності виразності стравохідних скарг від агресивності ерозивних змін, було виявлено лише деякі окремі вірогідні закономірності (рис. 4.4 та 4.5).

Рис. 4.4. Залежність частоти кислої регургітації та кислого присмаку у роті від тяжкості ураження стравоходу

Так, у хворих з ізольованою ГЕРХ, на відміну від осіб з ГЕРХ та ЦД 2-го типу, кисла регургітація взагалі не зустрічалась у хворих з неерозивною ГЕРХ, але була присутньою більш ніж у половини хворих при наявності ерозивного РЕ (Р² 0,001). У хворих 1-ї групи подібна ситуація спостерігалась відносно кислого присмаку в роті, що підтверджує превалювання нетипових ознак ГЕРХ при ЦД 2-го типу над типовими та маскування справжньої клінічної картини.

Відносно позастравохідних проявів вірогідні відмінності були виявлені лише відносно кардіалгії та охриплості (рис. 4.5).

Рис. 4.5. Залежність частоти кардіалгії та охриплості від тяжкості ураження стравоходу

В обох випадках ерозивна ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу супроводжувалась підвищеною частотою відповідного симптому. Отже, у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно частіше зустрічалась ерозивна ГЕРХ та преерозивні зміни. ЦД призводить до невідповідності скарг об'єктивній картині захворювання - при вірогідно нижчій частоті печії, основного симптому ГЕРХ, неерозивна ГЕРХ зустрічається вірогідно рідше.

Щодо гендерних особливостей, неерозивний перебіг ГЕРХ однаково переважає у чоловіків незалежно від комбінації з ЦД 2-го типу, проте легкі ступені ерозивного ураження більш притаманні чоловікам з ЦД 2-го типу і жінкам з ізольованою ГЕРХ, а тяжкий ступень ураження (РЕ С) характерний для жінок з ЦД 2-го типу і чоловікам з ізольованою ГЕРХ.

У хворих з ізольованою ГЕРХ спостерігалося збільшення частоти ерозивних форм ГЕРХ із збільшенням тривалості захворювання, (р < 0,01), тоді як у хворих із супутнім ЦД 2-го типу тривалість захворювання на діабет в більшому ступені впливала на виникнення ерозій, ніж тривалість анамнезу ГЕРХ (р < 0,05).

Хворі з компенсованою глікемією вірогідно рідше страждають на ерозивні форми ГЕРХ порівняно з субкомпенсованими (р < 0,05) та умовно субкомпенсованими хворими (р < 0,05). Тобто підтверджено превалювання позастравохідних та нетипових ознак ГЕРХ при ЦД 2-го типу над типовими та маскування справжньої клінічної картини.

4.2 Особливості морфологічної картини слизової оболонки стравоходу при ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу

Вивчення морфологічних особливостей включало в себе дослідження таких патологічних процесів, як кератоз, балонна та білкова дистрофія, акантоз, інфільтрація епітеліального шару, підепітеліального простору та власної пластинки, базальна гіперплазія епітелію.

Спочатку було досліджено різницю зустрічальності вказаних явищ між групами (табл. 4.2).

Запальна інфільтрація епітелію зустрічалась у 100 % випадків в обох групах, тому вона буде розглянута пізніше в описі напівкількісного та кількісного морфометричного аналізу за ступенем тяжкості.

Таблиця 4.2. Частота зустрічальності морфологічних змін в обстежених групах

Морфологічні зміни	1-а група (ГЕРХ+ЦД 2-го типу) (n = 67)	2-а група (ГЕРХ) (n = 40)	Р для критерію порівняння частот Фішера, ц
	n	%	n	%
Білкова дистрофія епітелію	43	64,2	16	40,0	0,013
Балонна дистрофія епітелію	20	29,9	6	15,0	0,049
Кератоз	56	83,6	9	22,5	<0,001
Акантоз	45	67,2	10	25,0	<0,001
Інфільтрація підепітеліального простору	35	52,2	14	35,0	0,048
Інфільтрація власної пластинки	67	100	39	97,5	0,865
Базальна гіперплазія	67	100	39	97,5	0,865

Тобто, з табл. 4.2 можна зробити висновок, що дистрофічні зміни, явища кератозу та акантозу, а також інфільтрація підепітеліального простору вірогідно частіше зустрічаються у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу порівняно із хворими на ізольовану ГЕРХ. З метою наочної ілюстрації приведених даних, нижче наведені фотографії, що були отримані під час морфометричного дослідження. В якості яскравого приклада стану слизової оболонки стравоходу у хворих на ГЕРХ та ЦД 2-го типу наводимо рис. 4.6, котрий демонструє типову картину рефлюкс-езофагіту з вираженими патологічними ознаками хронічного ураження, яке відбувалось під впливом кислого вмісту шлунка.

Рис. 4.6. Хворий С., 48 років, страждає на ГЕРХ та ЦД. Морфологічна картина хронічного езофагіту з вираженим склерозом підепітеліальної основи, багатошаровий плоский епітелій різко потовщений, з явищами паракератозу. Забарвлення пікрофуксином за Ван-Гізон х100.

Поширені запальні зміни, такі як інфільтрація епітеліального шару, власної пластинки та базальна гіперплазія (рис. 4.7), зустрічаються майже у 100 % випадків в обох групах, і, відповідно, не мають вірогідної різниці.

Щодо описової частини морфологічного дослідження, слід відмітити, що розвиток кератозу починався у клітинах середнього шару з появи в цитоплазмі епітеліоцитів поодиноких зерен кератину. Поступово по мірі наближення до поверхні епітелію кількість зерен збільшувалась, і вони заповнювали клітину повністю. Поверхневі клітини сплощувались, втрачали ядро та перетворювались на лусочки. В ділянках епітелію з вираженим кератозом виявлені крововиливи, що розшаровують епітеліальні пласти. Найменш зміненим виглядав ростковий шар, який характеризується невеликими розмірами епітеліоцитів з поодинокими мітозами та малочисельними міжепітеліальними лімфоцитами.

Рис. 4.7. Хворий С., 48 років, страждає на ізольовану ГЕРХ. Морфологічна картина хронічного езофагіту з вираженим склерозом підепітеліальної основи, потовщення епітеліального пласта, гіперактивність клітин базального шару. Забарвлення пікрофуксином за Ван-Гізон х100.

Кератоз можна розглядати як ранню ознаку ураження стравоходу у цієї категорії хворих, навіть при ендоскопічно негативній ГЕРХ. Периваскулярна сполучна тканина розволокнена, з явищами набряку та гомогенізації волокон. В підепітеліальному просторі спостерігаються набряк і повнокрів'я судин, а також ознаки фіброзу та склерозу. У 52,2 % випадків у хворих з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу було зафіксовано лімфогістіоцитарну та лейкоцитарну інфільтрацію в набряклому підепітеліальному просторі, різного ступеня виразності з переходом запального інфільтрату на покривний багатошаровий плоский епітелій. На відміну від цього, в групі хворих на ізольовану ГЕРХ лише у 35,0 % спостерігалась інфільтрація підепітеліального простору.

У випадках ерозивного езофагіту лейкоцитарна інфільтрація слизової оболонки стравоходу досягала максимуму, аж до формування мікроабсцесів. Інфільтрати розташовувались як в ділянці сосочків, так і в більш глибоких шарах під епітелієм, провокуючи розшарування колагенових волокон та м'язових клітин. Клітинний склад інфільтрату виявився поліморфним з переважанням моноцитів/макрофагів, плазматичних клітин, лімфоцитів та фібробластів. Базальна мембрана виглядала гомогенною та нерівномірно потовщеною.

У 1-й групі хворих досить часто (67,2 %) було виявлено акантоз різного ступеня виразності. У групі хворих на ізольовану ГЕРХ процеси акантозу були виявлені лише у 25,0 % випадків. В багатошаровому плоскому епітелії була порушена стратифікація клітин і виявлені ознаки набряку.

Епітеліоцити базального шару мали округлу форму, збільшені гіперхромні ядра, хроматин при цьому в них розташовувався у вигляді маленьких глибок.

Також були виявлені епітеліоцити зі зморщеним гіперхромним ядром, що може свідчити про наявність процесів апоптозу, переважно у хворих 1-ї групи. Вірогідних відхилень у перебігу процесів апоптозу та клітинної регенерації виявлено не було. Як відомо, зниження процесів апоптозу та підвищення процесів проліферації характерно для диспластичних та метапластичних змін, а в нашому дослідженні хворі із стравоходом Барретта були виключені з дослідження на етапі скринінгу [201].

Шипуватий шар характеризувався різноманітним поліморфізмом клітин, їхньої форми та розмірів. Також констатували розширення міжклітинного простору за рахунок міжклітинного набряку шипуватого та базального шарів епітелію (рис. 4.8). При цьому втрачається поздовжня осьова орієнтація поверхневих клітин.

При вивченні морфологічних особливостей біоптатів стравоходу у хворих 1-ї групи було доведено, що дистрофічні явища епітелію, інфільтрація шарів стравоходу, ознаки кератозу та акантозу не залежали від тривалості стажу діабету та компенсації.

Також не було виявлено вірогідного впливу тривалості анамнезу ГЕРХ на виразність морфологічних змін у хворих обох груп.

Рис. 4.8. Хвора В., 51 років, страждає на ГЕРХ та ЦД 2-го типу. Морфологічна картина хронічного активного езофагіту: різке потовщення багатошарового плоского епітелію нижньої третини стравоходу, порушення стратифікації шарів епітелію з осередковим розширенням базального шару, явища вакуольної дистрофії клітин шипуватого шару. Забарвлення гематоксиліном і еозином х200.

При дослідженні біоптатів від осіб з ЕНГЕРХ та ерозивною ГЕРХ була виявлена якісна різниця в інфільтрації епітелію, що описана вище, тому була досліджена залежність частоти зустрічальності тих чи інших мікроскопічних патологічних змін залежно від наявності чи відсутності ерозивних змін у стравоході при макроскопічному дослідженні під час ендоскопії.

Дані щодо різниці частоти зустрічальності морфологічних змін наведено у таблиці 4.3.

Інфільтрація епітелію, власної пластинки та базальна гіперплазія, зважаючи на 100 % або таку, що наближається до неї, частоту зустрічальності, не підлягала міжгруповому статистичному аналізу.

Таблиця 4.3. Залежність морфологічних змін від наявності ерозивних змін у стравоході у хворих на ГЕРХ з/без ЦД 2-го типу

Морфологічні зміни	1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n = 67)	2-а група (ГЕРХ) (n = 40)	Р для критерію порівняння частот Фішера у 1-й групі, ц1	Р для критерію порівняння частот Фішера у 2-й групі, ц2
	РЕ-	РЕ+	РЕ-	РЕ+
Білкова дистрофія епітелію	15 (71,4 %)	28 (60,9%)	6 (33,3 %)	10 (45,5 %)	0,290	0,326
Балонна дистрофія епітелію	7 (33,3 %)	13 (28,3 %)	2 (11,1 %)	4 (18,2 %)	0,441	0,435
Кератоз	20 (95,2 %)	36 (78,3 %)	3 (16,7 %)	6 (27,3 %)	0,077†	0,341
Акантоз	17 (81,0 %)	28 (60,9 %)	4 (22,2 %)	6 (27,3 %)	0,087†	0,503
Інфільтрація підепітеліального простору	11 (52,4 %)	24 (52,2 %)	5 (27,8 %)	9 (40,9 %)	0,598	0,298

Примітки. РЕ+ - є ендоскопічні ознаки РЕ; РЕ- - ендоскопічні ознаки РЕ відсутні; † - тенденція до більш виражених морфологічних змін у хворих з ЕНГЕРХ.

Отже, в жодній групі не було виявлено вірогідної різниці між морфологічними змінами залежно від наявності чи відсутності ерозивного ураження стравоходу, проте було простежено цікаву тенденцію у хворих із поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу: кератоз та акантоз за частотою зустрічальності переважали у хворих на ЕНГЕРХ порівняно з ерозивною. Тобто, у хворих на ЦД та ГЕРХ може мати «прихований» перебіг - при рідшому виявленні явних ерозивних змін патогенез розвивається за шляхом порушення регенерації.

Окрім якісного визначення морфологічних змін оцінці підлягали кількісні показники, як з використанням порівняльної морфометрії, так і з визначенням точних кількісних морфометричних показників.

Порівняльна морфометрія виконувалась за рекомендаціями Villanacci та співавт. (2001), що пропонують напівкількісну оцінку в балах таких показників, як товщина базального шару, висота сосочків, запальна інфільтрація епітелію, запальна інфільтрація власної пластинки, ширина міжклітинних просторів [191, 192, 202].

Для запропонованих показників було визначено як частоту зустрічальності кожної з бальних градацій, так і «усереднений» бал. Частотний аналіз наведено у таблиці 4.4.

При порівняльному аналізі частот за критерієм ² для усіх випадків (р < 0,001), тобто різниця має високу вірогідність. У хворих 1-ї групи усі досліджувані гістологічні параметри, окрім запальної інфільтрації власної пластинки, мали вірогідно більш тяжкий перебіг, ніж у хворих 2-ї групи. Тобто, у хворих на ГЕРХ в поєднанні із ЦД 2-го типу порівняно з ізольованою ГЕРХ запальний процес має більш поверхневий характер і обмежений переважно епітеліальним шаром, тоді як гіперпластичні зміни у цієї категорії хворих однозначно присутні у більшому ступені. Ці знахідки ще раз свідчать на користь того, що при ЦД 2-го типу процеси у стравоході можуть йти не за запальним сценарієм із утворенням ерозій на макроскопічному рівні, а в бік порушення регенерації, що може в майбутньому збільшувати ризик диспластичних та метапластичних змін.

Таблиця 4.4. Частота зустрічальності бальних градацій морфологічних змін стравоходу у хворих на ГЕРХ з/без ЦД 2-го типу

Група	Бал	Товщина базального шару	Висота сосочків	Запальна інфільтрація епітелію	Запальна інфільтрація власної пластинки	Ширина міжклітинних просторів
1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n = 67)	0	0	2 (3,0 %)	0	39 (58,2 %)	0
	1	9 (13,4 %)	15 (22,4 %)	8 (11,9 %)	28 (41,8 %)	14 (20,9 %)
	2	58 (86,6 %)	50 (74,6 %)	59 (88,1 %)	0	36 (53,7 %)
	3	N/A	N/A	N/A	N/A	17 (25,4 %)
2-а група (ГЕРХ) (n = 40)	0	1 (2,5 %)	11 (27,5 %)	1 (2,5 %)	3 (7,5 %)	3 (7,5 %)
	1	39 (97,5 %)	29 (72,5 %)	27 (67,5 %)	4 (10,0 %)	30(75,0 %)
	2	0	0	12 (30,0 %)	33 (82,5 %)	7 (17,5 %)
	3	N/A	N/A	N/A	N/A	0

Також для більш детального аналізу було обраховано середні показники отриманої бальної оцінки за кожним параметром (табл. 4.5).

Таблиця 4.5. Порівняльна морфометрія гістологічних змін слизової оболонки стравоходу у хворих з/без ЦД 2-го типу (середні показники, виражені в умовних балах)

Група	Товщина базального шару	Висота сосочків	Запальна інфільтрація епітелію	Запальна інфільтрація власної пластинки	Ширина міжклітинних просторів
1	1,86 ± 0,04	1,71 ± 0,06	1,88 ± 0,03	0,41 ± 0,06	2,04 ± 0,08
2	0,97 ± 0,02	0,72 ± 0,07	1,27 ± 0,07	1,75 ± 0,09	1,10 ± 0,07

Примітка: для усіх випадків р < 0,01.

Аналіз середніх значень підтвердив вище вказані закономірності. Тобто, у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ЦД 2-го типу було виявлено збільшення товщини базального шару епітеліоцитів та висоти сосочків. При цьому виявлена різниця в першу чергу була зумовлена гіперплазією поверхневого шару епітелію. Збільшення товщини епітеліального шару може відображати підвищення проліферації його клітин. Збільшення висоти сосочків ймовірніше усього зумовлене виділенням запальних медіаторів, що можуть стимулювати проліферацію фібробластів, ендотелію та гладком'язових клітин.

Окремо було проведене морфометричне дослідження абсолютних величин товщини шарів епітелію (табл. 4.6).

Отже, у хворих 1-ї групи порівняно з другою вірогідно вищими були показники загальної товщини епітелію, а також абсолютні показники товщини базального шару епітелію та висоти сполучнотканинних сосочків. Пропорції співвідношення базального та сполучнотканинного шарів до загальної товщини залишались незмінними порівняно із хворими на ізольовану ГЕРХ, що залишає надію на стримування гіперпластичних змін у стравоході у хворих на компенсований та субкомпенсований ЦД.

Таблиця 4.6. Кількісні морфометричні показники гістологічних змін слизової оболонки стравоходу у хворих з/без ЦД 2-го типу

Група	Морфометричні показники
	Загальна товщина епітелію	Товщина базального шару епітеліоцитів	Висота сполучнотканинних сосочків
	M ± m (мкм)	M ± m (мкм)	% від загальної товщини	M ± m (мкм)	% від загальної товщини
1-а група (ГЕРХ + ЦД 2-го типу) (n = 67)	349,30 ± 12,43	52,50 ± 1,61	15,89 ± 0,58	129,50 ± 5,05	38,09 ± 1,26
2-а група (ГЕРХ) (n = 40)	291,20 ± 11,18	46,49 ± 1,48	16,49 ± 0,56	109,40 ± 2,95	39,38 ± 1,60
р	0,002	0,013	0,494	0,005	0,531

Також було проведено кореляційних аналіз морфометричних показників на предмет їх зв'язку із особливостями перебігу ЦД 2-го типу та ГЕРХ, а також показниками рН-метрії.

Вірогідного зв'язку із особливостями перебігу ГЕРХ в жодній групі виявлено не було. Щодо впливу параметрів вуглеводного обміну у 1-й групі, було виявлено позитивний кореляційний зв'язок між постпрандіальним рівнем глюкози та інтенсивністю базальної гіперплазії відносно загальної товщини (с = 0,242, р < 0,05). Також у цієї категорії хворих збільшувалась ширина міжклітинних просторів з підвищенням ІМТ (с = 0,305, р < 0,05). Проте загальна товщина епітелію негативно корелювала із рівнем глюкози натщесерце (с = -0,291, р < 0,05). Це можна, ймовірно, пояснити тим, що хронічна гіперглікемія може призводити до дистрофічних змін епітелію з його атрофією та стоншенням, аналогічно до підвищення частоти атрофічного гастриту при ЦД 2-го типу [203].