Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Оптимізація діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на цукровий діабет другого типу

Оптимізація діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на цукровий діабет другого типу

Ознайомлення з епідеміологічними аспектами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Визначення та характеристика особливостей ендоскопічної картини слизової оболонки стравоходу при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі у хворих на цукровий діабет.

Рубрика Медицина
Вид диссертация
Язык украинский
Дата добавления 26.06.2018
Размер файла 3,9 M

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

ГЕРХ негативно корелює із ступенем контролю глікемії, тоді як покращення глікемічного контролю може призводити до нормалізації стравохідної моторики та зменшення симптомів рефлюксу [99].

Наявність ЦД та гіперглікемії натщесерце (>110 мг/дл) виявились факторами ризику, пов'язаними із РЕ. З іншого боку, гіперглікемія та підвищена інсулінорезистентність є факторами ризику для розвитку РЕ, особливо серед осіб із ожирінням [125].

Важливим є удосконалення діагностики ГЕРХ, що виникає при супутньому ЦД 2-го типу за допомогою інвазивних та неінвазивних методів діагностики [109]. За даними російських авторів, хворі на тривало існуючий ЦД 2-го типу потребують додаткового інструментального обстеження верхніх відділів ШКТ (верхня ендоскопія, рН-моніторинг, імпедансометрія) навіть за відсутності тривалих скарг на печію, кислотну регургітацію та інші типові прояви ГЕРХ для ранньої діагностики захворювання та вчасного призначення антирефлюксної терапії [126].

Вивченню змін слизової оболонки верхніх відділів травного тракту у хворих на ЦД 2-го присвячена велика кількість досліджень [127, 128]. Про низьку прогностичну цінність симптоматики ГЕРХ при ЦД та невідповідність її ендоскопічній картині повідомлялося ще у 2003 р. [18].

Відносно ендоскопічних особливостей ГЕРХ у хворих на ЦД, у більшості досліджень доведене превалювання ерозивної ГЕРХ, особливо її більш тяжких форм (РЕ ступенів В, С, D), над неерозивною як у осіб без ЦД, так і у хворих на ЦД 1 типу [101, 119, 129]. Хоча деякі автори заперечують різницю у частоті розвитку РЕ у діабетичних та недіабетичних осіб [15].

Взагалі частота РЕ у діабетичних хворих за даними літератури коливається від 17,6 до 40,7 %, проте ряд авторів аналізували об'єднану популяцію хворих на ЦД 1-го та 2-го типів [15, 18]. С. Antwi та співавт. повідомляють, що у розвитку РЕ важливу роль грає наявність автономної нейропатії [18]. Була виявлена тенденція до впливу таких факторів, як метаболічна компенсація ЦД, вік хворих та тривалість діабету на розвиток РЕ. Ерозивний езофагіт у хворих з нейропатією зустрічається частіше, ніж у хворих з її відсутністю (31,5 % проти 10,5 %, р = 0,022) [120].

За даними автопсії хворих з різною патологією, виразки стравоходу у хворих з прижиттєво підтвердженим ЦД, спостерігались частіше у порівнянні з іншими померлими (14,5% проти 10,0%, р<0,05) [116].

За даними деяких вчених, саме високий рівень глікемії, а не факт захворювання на ЦД, особливо в поєднанні з ожирінням, є предиктором розвитку ерозивного езофагіту [125]. Крім того, у хворих на цукровий діабет відоме переважання дипластичних змін та стравоходу Барретта, що залежить від рівню глікемії [13].

Отже, в популяції хворих на ЦД 2-го типу перебіг ГЕРХ значно відрізняється від недіабетичних хворих, проте досі не виявлені чіткі предиктори виникнення та прогресування захворювання, а також розвитку ймовірних ускладнень, як ГЕРХ, так і ЦД.

1.4 Особливості лікування ГЕРХ у хворих на ЦД

Принципи лікування ГЕРХ розроблені та сформульовані в Генвальських (1999 р.), Монреальських (2005 р.) та у Гштадських (2009 р.) рекомендаціях, у консенсусних положеннях щодо ведення хворих з ЕНГЕРХ (2009 р.), вони відображають основні тактичні і стратегічні напрямки лікування [130, 131]. Дуже важливим у лікуванні ГЕРХ є призначення кислотосупресивної терапії та підтримання відповідного рН у дистальній частині стравоходу [132]. Лікування ГЕРХ має зменшувати рефлюкс, зменшувати негативні властивості рефлюктату, поліпшувати стравохідний кліренс, а також захищати слизову оболонку стравоходу [133].

Основним напрямком у лікуванні ГЕРХ є використання ІПП [134]. Незважаючи на все, кислотосупресивна терапія не впливає на основний механізм виникнення ГЕРХ - це порушення моторної функції травного каналу [135], та не допомагає хворим із слабо кислим, лужним, газовим та змішаним рефлексами [136].

Патогенетичний зв'язок ГЕРХ та ІПП є вираженим, консенсус Vevey-2009 (The Vevey NERD Consensus Group) містить положення про те, що за відсутності терапевтичної відповіді на ІПП діагноз неерозивної ГЕРХ є малоймовірним [137]. Проте не всі дослідники погоджуються з тим, що тест із застосуванням ІПП у діагностиці ГЕРХ є надійним, чутливість тесту становить 78%, а специфічність -- 54% [138]. Для ІПП характерний відтермінований ефект першої дози, що не підходить для швидкого усунення печії. Метааналіз клінічних доводить, що перший прийом ІПП лише у 30% повністю усував печію у хворих, при цьому у більшості з них протягом перших двох днів лікування печія не зменшувалася, що пояснюється недостатнім антирефлюксним ефектом ІПП [139].

Нові алгоритми лікування показують, що ІПП -- не єдині препарати вибору при ГЕРХ [134, 140, 141]. При ГЕРХ часто використовуються антациди в комбінації з антисекреторними препаратами [142]. Доведено, що 62 % випадків неефективності терапії ІПП при ГЕРХ пов'язані з жовчним або змішаним рефлюксом [141, 143]. Показаний зв'язок симптомів ГЕРХ, що зберігаються під час проведення антисекреторної терапії, з епізодами некислотних рефлюксів [136]. Доведено, що зі збільшенням частоти і тривалості жовчних і змішаних рефлюксів зростає тяжкість ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки стравоходу та ризик розвитку стравоходу Барретта [144].

Особливості лікування ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу в першу чергу пов'язані із впливом базової терапії ЦД на симптоми ГЕРХ. Так, було доведено, що інсулінотерапія у хворих на ЦД 2-го типу негативно впливає на перебіг ГЕРХ. У таких хворих, на відміну від тих, що отримують пероральні протидіабетичні препарати, вірогідно більше виражені клінічні симптоми, зміни рН-грами стравоходу є більш істотними, частіше спостерігаються тяжчі ступені рефлюкс-езофагіту [113].

Також різні погляди існують щодо впливу пероральних протидіабетичних препаратів на ризик виникнення раку стравоходу. З одного боку, вивчався загальний вплив пероральних протидіабетичних препаратів на розвиток злоякісних новоутворень. За результатами одного із мета-аналізів, сумарні первинні дані демонструють, що метформін знижує ризик розвитку онкологічних захворювань, тоді як препарати сульфонілсечовини його підвищують [145]. З іншого боку, дослідження щодо впливу метформіну на ризик розвитку раку стравоходу не показало жодного зв'язку - як негативного, так і позитивного [146]. В дослідженні S. Agrawal та співавт. метформін також не показав протективної дії щодо ризику аденокарциноми стравоходу [147].

Окрім ІПП, лікування ГЕРХ при ЦД має включати прокінетичні препарати, зважаючи на превалювання дисмоторних явищ. Було доведено, що двотижневий курс призначення еритроміцину в якості прокінетика зменшує середній час стравохідного транзиту та час спорожнення шлунку у хворих на ЦД 2-го типу [99].

Показом для призначення прокінетиків є наявність у пацієнтів ознак порушення евакуаторної функції шлунка, вираженого дуоденогастроезофагеального рефлюксу. Вони посідають важливе місце в лікуванні пацієнтів з ГЕРХ та ЦД 2-го типу та нормалізують моторику ШКТ. З групи прокінетиків часто використовують домперидон у дозі 10 мг 4 рази на добу, який є периферичним блокатором допамінергічних рецепторів, позбавленим центральних побічних ефектів.

У дослідженні російських вчених порівнювали ефективність домперидону та ітоприду гідрохлориду в лікуванні хворих на ГЕРХ із ЦД 1-го та 2-го типів. В якості кислотосупресивної терапії призначався омперазол. Хворі, що отримували ітоприду гідрохлорид, характеризувались вірогідно кращими показниками щодо зникнення симптомів печії, регургітації та одинофагії. Після 4-х тижнів терапії на фоні прийому ітоприду зменшилась кількість гастроезофагеальних рефлюксів, відсоткова доля хворих із РЕ ступеню В та нормалізувалась моторно-евакуаторна функція шлунку [148].

Ітопріда гідрохлорид (ітомед) відрізняється від так званих «старих» прокінетиків наявністю подвійного механізму прокінетичної дії, відсутністю серйозних побічних ефектів і лікарських взаємодій [149]. Він підсилює перистальтику стравоходу і ШКТ, підвищує тонус нижнього стравохідного сфінктеру, попереджає виникнення епізодів спонтанного його розслаблення після їжі, активізує моторику шлунка і прискорює процес його спорожнення [150]. Ітопрід не впливає на рівень сироваткового гастрину, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і тому не викликає побічних ефектів з боку центральної нервової системи [151-153].

На особливу увагу серед прокінетиків заслуговує мозаприд, що стимулює звільнення ацетилхоліну в міжм'язових нейронних сплетеннях ШКТ за рахунок активації серотонінових 5-НТ4-рецепторів [148]. Окрім прокінетичної дії, він має здатність покращувати контроль глікемії - японськими вченими доведене зниження концентрації глюкози натщесерце, фруктозаміну, HbA1c під впливом мозаприду [154, 155]. Більш того, мозаприд покращував симптоми рефлюксу у осіб з діабетичною полінейропатією [156].

Агоніст 5-HT4-рецепторів мозаприд продемонстрував вплив на прискорення випорожнення шлунку у дослідженнях за участю здорових добровольців, а також у випадках діабетичного гастропарезу [157]. За даними українських вчених, лікування мозапридом хворих із сповільненим спорожнюванням шлунка на тлі ЦД 2-го типу сприяє відновленню моторно-евакуаторної функції шлунка [158].

Патогенез позитивного впливу мозаприду на хворих із ЦД було вивчено в експерименті. Активація 5-НТ4-рецепторів мозапридом за умов штучно індукованої гіперглікемії знижує активності іNOS та оксидативних процесів, що свідчить про зниження оксидативно-нітративного стресу. Механізм дії мозаприду може бути пов'язаний як з вивільненням ендогенного ацетилхоліну з еферентних закінчень ентеральних нейронів, так і безпосереднім впливом на 5-НТ4-рецептори гладеньких м'язів [159].

Також дослідники враховують високу поширеність дуодено-гастрального рефлюксу у хворих на ЦД та ГЕРХ. У дослідженні Вдовиченко В.І. та співавторів (2011), за результатами ендоскопічного дослідження хворі були розподілені на дві групи: 1-ша -- 55 (61,1 %) хворих без дуоденогастрального рефлюксу (ДГР), 2-га -- 35 (38,9 %) хворих з ДГР. Обидві групи хворих, крім протидіабетичної терапії, приймали впродовж 2-3 тижнів домперидон по 10 мг тричі на добу і омепразол по 20 мг двічі на добу. Друга група хворих додатково приймала урсодезоксихолеву кислоту по 250 мг 2 рази на добу. Під впливом лікування омепразолом та домперидоном кількість хворих, які мали основні симптоми ГЕРХ (без ДГР), зменшилася в 4-5 разів. Після терапії комбінацією омепразолу, домперидону та урсодезоксихолевою кислотою кількість пацієнтів з провідними скаргами ГЕРХ (з ДГР) зменшилася в 10 разів [117].

З вищеозначеного можна зробити висновок, що лікування ГЕРХ у діабетичних хворих потребує індивідуального підходу залежно від особливостей перебігу, оптимізації існуючих схем лікування та використання додаткових прокінетичних та цитопротекторних засобів, враховуючи розвиток діабетичної нейропатії та повільного загоєння ерозивних уражень у вказаної категорії хворих.

1.5 Перспективи використання ребаміпіду в комплексній терапії ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу

Окрім стандартної терапії, є окремі спроби призначення додаткових засобів для прискорення загоєння РЕ та оптимізації існуючих схем лікування. Залишаються недостатньо вивченими стан систем пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та антиоксидантного захисту у пацієнтів з ГЕРХ та ЦД 2-го типу [160, 161]. Не втрачає свою актуальність вивчення впливу антиоксиданту кверцетину на оксидантно-протиоксидантний гомеостаз [162, 163], а також лікарських засобів із протизапальною, антисептичною, регенеруючою діями та здатністю зменшувати піно- та газоутворення, таких як, наприклад, препарат «Пепсан», що підвищує ефективність омепразолу відносно впливу на скарги пацієнтів, дані об`єктивного обстеження, результати ендоскопічного обстеження у хворих на ГЕРХ та ЦД 2-го типу [162, 164].

Проте одним із найперспективніших напрямків в лікуванні ерозивної форми ГЕРХ, особливо при зумовленому ЦД сповільненні регенеративних процесів, є використання цитопротекторів. Серед вказаної групи препаратів висока ефективність показана для ребаміпіду. Цей препарат уже багато років використовують в Японії та США як гастроцитопротектор при ураженнях стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки [165, 166].

Ребаміпід є амінокислотою, аналогом 2(14)-квінолінону (хімічна формула -- 2-(4-хлоробензоламін-3-[2-(1Н)-квінолін-4-пропіонова кислота). Він був єдиним відібраним серед 500 гастроцитопротекторних препаратів, що досліджували з 1980 до 2005 р., як найефективніший гастроцитопротектор, що сприяє загоєнню ерозивно-виразкових уражень шлунка та ДПК [167, 168].

Ребаміпід посилює цитопротекцію шляхом впливу на всі три групи компонентів, які забезпечують захист слизової оболонки стравоходу від агресивного впливу шлункового вмісту на преепітеліальні (слиз, гідрокарбонати, поверхнево-активні фосфоліпіди), епітеліальні (клітинна резистентність, регенерація, фактори росту, простагландини, проліферація) та субепітеліальні (кровообіг, лейкоцити) компоненти [134].

Передусім ребаміпід стимулює продукцію простагландинів Е1 и Е2 слизової оболонки шлунку (СОШ). Простагландин Е2 має ключове значення для продукції шлункового слизу. Збільшення продукції простагландину Е2 під впливом ребаміпіду відбувається за рахунок підвищення експресії гена ЕР4 у клітинах RGM-1. У процесі інкубування цих клітин з ребаміпідом підвищується синтез не тільки простагландину Е2, але й циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Унаслідок цього зростає продукція слизу СОШ через рецептори ЕР4 переважно в антральному відділі шлунка. Крім того, опубліковано експериментальні дані щодо посилення продукції простагландину Е2 ребаміпідом при індукованих оцтовою кислотою виразках у щурів. Загоювалися такі виразки під впливом ребаміпіду скоріше, ніж блокаторів Н2-гістамінових рецепторів. [165, 166, 169].

Ребаміпід впливає на синтез як простагландину Е2, так і простагландину І2, який бере участь у стабілізації мембран тучних клітин і лізосом, пригнічує продукцію вільних радикалів кисню. Важливо, що простагландин І2 відіграє істотну роль у забезпеченні адекватного кровообігу слизової. Унаслідок поліпшення кровообігу в слизовій прискорюється загоєння ерозій та виразок, підвищується якість рубцювання. Вплив ребаміпіду на кровообіг у СОШ пов'язують також зі збільшенням при цьому продукції оксиду азоту та активності NO-синтетази в ендотелії судин травного каналу.

Ребаміпід збільшує вміст розчинного слизу до 160 % порівняно з початковими значеннями у хворих, що приймали індометацин. Препарат не тільки підвищує продукцію слизу, а й поліпшує якість слизу, зокрема, збільшує кількість глікопротеїдних компонентів у ньому. Стимуляція ребаміпідом сприяє також збільшенню продукції гідрокарбонатів і пригніченню виробництва кислоти парієтальними клітинами. Ребаміпід також запобігає ушкодженню СОШ, спричиненому дією жовчних кислот, які істотно сповільнюють відновлення епітелію. Ребаміпід стимулює синтез гідрокарбонатів та глікопротеїнів слизу, утримує градієнт рН СОШ та ДПК, що призводить до утворення грануляцій та реепітелізації при гострому й хронічному запальному процесі в гастродуоденальній слизовій оболонці [167].

Додавання ребаміпіду до схеми терапії хворих зі шлунковими виразками супроводжується значним зменшенням строків загоєння [165, 166]. Під впливом ребаміпіду ерозивно-виразкові ураження шлунка та ДПК загоюються, утворюючи плаский рубець на тлі адекватної епітелізації та відновлення мікроциркуляції. Прискорення загоєння виразки в разі призначення ребаміпіду пов'язане також з посиленням ангіогенезу та поліпшенням мікроциркуляції, що досягається шляхом стимуляції функціонування ендотелію та зменшення мікротромбоутворення в судинах СОШ. Розрізняють два окремих механізми поліпшення мікроциркуляції в СОШ та ДПК під впливом ребаміпіду: активізація синтезу ангіогенного чинника росту в епітеліальних клітинах шлунка та прямий вплив на ендотеліоцити [167, 168].

Ребаміпід зменшує продукцію запальних цитокінів та хемокінів (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-б), пригнічує нейтрофільну активацію та здатний гальмувати канцерогенез. Відомо, що одним із медіаторів адгезії нейтрофілів до ендотеліальних клітин у разі запалення є глікопротеїновий комплекс, розташований на поверхні нейтрофілів. Стимуляція нейтрофілів хемотаксичними агентами призводить до збільшення експресії цього гена [169].

Ребаміпід здатний гальмувати адгезію нейтрофілів до ендотеліальних клітин та гострий запальний процес, спричинений активованими нейтрофілами. Ребаміпід гальмує також хемотаксис нейтрофілів, спричинений N-формілметіоніллейцилфенілаланіном. Нейтрофіли, які потрапляють у тканини виразки, що загоюється, призводять до утворення грубого рубця. Пригнічувальний вплив ребаміпіду на нейтрофіли пов'язаний зі зменшенням можливості N-формілметіоніллейцилфенілаланіну зв'язуватися з рецепторами на поверхні нейтрофілів. Інфільтрація рубця нейтрофілами (компенсаторна реакція за відсутності слизового бар'єра) пов'язана з дефіцитом простагландинів у СОШ та з виділенням еластази гранулоцитами, яка руйнує міжклітинні зв'язки з подальшим проникненням у тканини біологічно активних речовин. Це одна з головних причин рецидиву пептичної виразки шлунка та ДПК [167].

Комбінація ІПП та ребаміпіду виявилася більш ефективною, ніж стандартна терапія (ІПП+антибіотики) при загоєнні виразок гастродуоденальної зони діаметром більше 20 мм [169].

Ребаміпід класифікується не тільки як протизапальний препарат, що інгібує процеси запалення, зокрема пригнічуючи синтез інтерлейкіну-8, а також як препарат з анти-вільнорадикальною дією, що пригнічує вивільнення вільних радикалів, супероксидного аніону в нейтрофілах та поглинає гідроксильні радикали (OH) [170].

У дослідженні японських вчених було порівняно ефективність схем призначення різних ІПП (омепразолу та езомепразолу) поєднано з ребаміпідом в лікуванні виразок шлунку, що виникли після ендоскопічної підслизової дисекції. Було доведено подібну ефективність обох ІПП при даній комбінації в загоєнні виразок, особливо великого розміру [171].

Одночасне призначення ІПП омепразолу та ребаміпіду покращує епітелізацію виразкових дефектів за рахунок цитопротекторної дії ребаміпіду та призводить до зменшення альтеративних змін слизової оболонки. Ребаміпід посилює синтез слизових гранул клітинами поверхневого епітелію, що сприяє кращому загоєнню виразкових дефектів [172, 173].

Комбінація омепразолу з ребаміпідом виявилася ефективнішою у загоєнні ерозійно-виразкових дефектів шлунка та ДПК у пацієнтів із НПЗП-ґастропатіями. Цьому сприяло ефективніше гальмування кислото-пептичного фактору. За критерієм Стьюдента комбінація омепразолу із ребаміпідом виявилася ефективнішою у пригніченні кислої секреції та вмісту пепсину [174]. Терапія НПЗП-гастропатій із включенням до схеми пантопразолу та ребаміпіду значно знижує активність ЦОГ-2 в СОШ та ДПК [175].

Ребаміпід вірогідно знижує вираженість симптомів, пов'язаних із хронічним гастритом. Покращення симптомів супроводжується вірогідним зниженням середнього рівня малонового діальдегіду у слизовій шлунку. Позитивний вплив ребаміпіду вказується не лише у хворих із шлунковою диспепсією, а й при ГЕРХ [170].

Як ми бачимо, даних відносно впливу ребаміпіду на перебіг патології стравоходу недостатньо, більшість досліджень присвячені патології гастродуоденальної зони. Ще менше авторів описує вплив ребаміпіду на перебіг ЦД.

Так, в експерименті ребаміпід покращував перебіг глюкозо-індукованої нефропатії, що було частково зумовлено його антиоксидантними властивостями, і частково - його здатністю нівелювати гіперглікемію [176].

Комплексна терапія діабетичної гастропатії на тлі ЦД 1-го типу за допомогою комбінації ліпофлавону та ребаміпіду має вірогідно вищу ефективність за рахунок швидшого зменшення клінічних та ендоскопічних проявів діабетичної гастропатії, вищого ступеня ерадикації H. pylori (95 % проти 70 % у контролі), гальмування неконтрольованих процесів протеолізу та колагенолізу плазми крові та зниження ступеня інтоксикаційного синдрому [177].

У результаті обстеження 120 хворих на діабетичну гастропатію було виявлено порушення моторно-евакуаторної функції шлунка. У хворих на ЦД 1-го типу спостерігалося прискорення евакуації шлункового вмісту, у хворих на ЦД 2-го типу - уповільнення. Призначення ліпофлавону та ребаміпіду зменшило прояви функціональної диспепсії та моторно-евакуаторної дисфункції [178].

Також корейськими вченими було проведене дослідження атипових гастроінтестинальних симптомів у 84 хворих на ЦД 2-го типу із середнім рівнем HbA1c (6,97 ± 0,82) % до і після 12-тижневого курсу лікування ребаміпідом в дозі 100 мг тричі на день за опитувальником DBSQ (Diabetes Bowel Symptom Questionnaire). Після лікування загальний показник за шкалою DBSQ зменшився з (24,9 ± 8,0) до (20,4 ± 7,3) (p<0,001). Також після призначення ребаміпіду зменшились показники за розділами опитувальника, що оцінювали наявність та тяжкість печії, симптомів рефлюксу, постпрандіальної диспепсії, нудоти та блювання, здуття живота, болю в животі та закрепу (p < 0,05) [179].

Окрім того, іншими корейськими вченими було розроблено фармацевтичну композицію та функціональне харчування для профілактики та лікування ожиріння, що містить ребаміпід або його фармацевтично придатну сіль у якості активного компоненту. При призначенні ребаміпіду в експериментальній моделі на мишах було продемонстровано чудовий ефект зниження маси тіла, зменшення кількості адипоцитів, зниження рівня загального холестерину в організмі порівняно з контрольною групою. Крім того, виявлено такі ефекти, як пригнічення диференціації цитотоксичних Т-лімфоцитів, що синтезують і секретують запальні цитокіни, та підвищення активності регуляторних Т-лімфоцитів, що здатні пригнічувати функцію аномально активованих імунних клітин та контролювати запальну реакцію.

Експресія мРНК генів c/EBP, адипонектину, лептину aP2, GLTU, та цитохрому C1, а також цитокінів опасистих клітин зменшувалась при введенні ребаміпіду у дозозалежній манері. При введенні 20 мкмоль ребаміпіду експресія генів, що відповідає за буру жирову тканину, збільшувалась. Отримані результати дозволяють вважати, що ребаміпід інгібує опасисті клітини та бере участь у перетворенні білої жирової тканини на буру. Тобто, ребаміпід можна використовувати як лікарський препарат та функціональне харчування для ефективного лікування ожиріння, викликаного відхиленнями імуномодуляції [180].

В усіх вказаних дослідженнях ребампід зарекомендував себе як ефективний цитопротектор, коректор симптомів патології верхніх відділів ШКТ та можливий коректор розладів вуглеводного та жирового обмінів, що дозволяє його призначати в лікуванні ГЕРХ у хворих на ЦД 2-го типу.

Резюме. Отже, вищенаведені дані аналізу літературних джерел обґрунтовують перспективність дослідження хворих на ЦД 2-го типу з ознаками ГЕРХ як окремої популяції, що потребує диференційованого діагностичного підходу. Іншим перспективним напрямком представляється використання цитопротекторів, зокрема, ребаміпіду, в лікуванні ерозивних уражень стравоходу та корекції метаболічних змін, зумовлених ЦД, з оцінкою інструментально-лабораторних змін в динаміці лікування.

Матеріали розділу опубліковані в наступних наукових працях:

1. Фролова-Романюк Е. Ю. Особливості клінічної картини та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби при поєднанні її з цукровим діабетом 2-го типу / Е. Ю. Фролова-Романюк// Сучасна гастроентерологiя. - 2011. - № 1 (57). - С. 111-115.

2. Матеріали і методи дослідження

Дисертаційна робота виконана на базі гастроентерологічного і поліклінічного відділень ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». Дослідження схвалено комітетом з біоетики ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», за висновком якого мета та завдання дисертації науково обґрунтовані, використані методи дослідження мають достатній рівень безпеки, теоретичні висновки та практичні рекомендації не несуть безпосереднього ризику для здоров'я пацієнтів, не порушують прав хворих та морально-етичних норм, не супроводжуються приниженням людської гідності або дискримінацією. Рішення етичної комісії задокументовано протоколом № 4 від 19 травня 2009 р.

Усіх пацієнтів було проінформовано про мету та завдання дослідження, а також можливість будь-коли вийти з дослідження. Згода хворих на участь у дослідженні була підтверджена шляхом підписання відповідного документу.

2.1 Загальна характеристика обстежених хворих

Було обстежено 107 хворих на ГЕРХ (41 чоловік та 66 жінок) у віці від 36 до 55 років (середній вік - (54,4 ± 0,9) років). Всі обстежені були розподілені на 2 групи, у 1-у групу було включено 67 пацієнтів з поєднаною патологією (ГЕРХ та ЦД 2-го типу), у 2-у групу увійшли 40 хворих на ГЕРХ без наявності ЦД.

Залежно від ступеня тяжкості перебігу основного чи супутнього захворювання, пацієнти або перебували на стаціонарному лікуванні у гастроентерологічному відділенні або були обстежені в умовах поліклінічного відділення ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України».

Критеріями залучення пацієнтів у дослідження були:

- Вік хворих від 35 до 55 років;

- Верифікований діагноз ГЕРХ, ерозивної чи неерозивної форми, із стравохідними та/або позастравохідними проявами;

- Для залучення хворих до 1-ї групи критерієм включення була наявність верифікованого діагнозу інсуліннезалежного ЦД 2-го типу, до 2-ї групи - відсутність будь-яких порушень вуглеводного обміну.

У дослідження не залучали пацієнтів з наявністю хоча б одного з перерахованих нижче критеріїв:

- ЦД 1-го типу;

- вторинно інсулінзалежний ЦД 2-го типу;

- тяжкий перебіг ЦД та його повна декомпенсація (HbA1c 7,5 % в поєднанні з показниками глюкози натщесерце 7,5 ммоль/л та показниками постпрандіальної глікемії 10,0 ммоль/л);

- стравохід Барретта;

- аденокарцинома стравоходу та інші злоякісні або доброякісні новоутворення ШКТ;

- ахалазія та стриктури стравоходу;

- активні пептичні виразки гастродуоденальної зони, синдром Золлінгера-Еллісона;

- абсолютні та відносні протипоказання до проведення ендоскопії (абсолютні: шок, гострі порушення мозкового та коронарного кровообігу, епілептичні напади, напад бронхіальної астми, підвищений ризик перфорації стравоходу - опіки, рубцові стриктури; відносні: відмова хворого, коагулопатія, ценкеровський дивертикул, аневризма грудної аорти, гіпертензивний криз, гострі запальні захворювання рото- або носоглотки, загальний тяжкий стан хворого);

- виражене порушення функції печінки та нирок;

- ішемічна хвороба серця;

- підвищена чутливість до ІПП, ребамипіду;

- зловживання алкоголем, наркоманія;

- вагітність та лактація у жінок;

- відмова пацієнта від участі у дослідженні.

Виявлення наявності вказаних вище захворювань та розладів потребувало, окрім проведення відеоезофагогастродуоденоскопії, додаткового виконання ультразвукового дослідження органів черевної порожнини, клінічних аналізів крові та сечі і біохімічного аналізу крові.

Гендерно-вікова структура хворих в 1-й та 2-й групах виглядала наступним чином. Перша група, тобто хворі з поєднанням ГЕРХ та ЦД 2-го типу налічувала 26 чоловіків (38,8 %) та 41 жінку (61,2 %) з вірогідним превалюванням жінок (р для точного критерію Фішера (ц) 0,01), у 2-у групу було включено 15 чоловіків та 25 жінок (37,5 % та 62,5 % відповідно), де відсоткова частка жінок також була вірогідно більшою, але з меншим ступенем вірогідності (р для точного критерію Фішера (ц) 0,05).

Середній вік хворих 1-ї групи складав (48,3 ± 3,6) років, 2-ї групи - (52,0 ± 1,6) років. Вірогідної гендерної різниці за віком у обстежених хворих виявлено не було: в 1-й групі середній вік чоловіків складав (50,8 ± 1,1) років, жінок - (47,4 ± 4,3) років; в 2-й групі чоловіки характеризувалися середнім віком (50,6 ± 2,8) років, жінки - (51,8 ± 1,8) років.

При аналізі вікової структури використовували класифікацію ВОЗ 2012 р.: 25-44 років - молодий вік, 45-60 років - середній вік, 60-74 роки - похилий вік. Розподіл хворих за віком наведено на рис. 2.1.

Виходячи з даних, наведених на рис. 2.1, можна зробити висновок, що серед хворих з поєднаною патологією вірогідно рідше зустрічались особи молодого віку порівняно з ізольованою ГЕРХ, і частіше - середнього віку, незважаючи на відсутність вірогідної різниці груп за показником середнього віку.

Рис. 2.1. Вікова характеристика обстежених осіб

При вивченні анамнезу хвороби звертали увагу на тривалість захворювання ГЕРХ та ЦД 2-го типу (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Розподіл хворих за тривалістю захворювання на ГЕРХ

Тривалість анамнезу ГЕРХ вірогідно не відрізнялась поміж групами: (6,2 ± 0,37) та (5,8 ± 0,21) років для 1-ї та 2-ї груп відповідно. Як демонструє рис. 2.2, в першій групі були виявлені особи із досить тривалим анамнезом ГЕРХ (більше 10 років), що може свідчити як про взаємне обтяження захворювань, так і про малосимптомність ГЕРХ та її відносну резистентність до лікування. В цілому у 1-й групі спостерігалась більша варіабельність тривалості захворювання на ГЕРХ порівняно з другою: так, в 2-й групі осіб з тривалістю ГЕРХ понад 10 років взагалі виявлено не було, а переважну більшість (80 %) склали особи з тривалістю захворювання 5-10 років.

У хворих з підтвердженим діагнозом ЦД 2-го типу, включених в 1-у групу, ретельно вивчали анамнестичні дані про тривалість, тяжкість перебігу діабету, ускладнення захворювання. Основними критеріями при оцінці ступеня тяжкості діабету залишаються рівень глікемії та глюкозурії, схильність до кетоацидозу, доза й характер цукрознижувальних засобів, необхідних для досягнення стійкого утримування стану компенсації захворювання.

Окремо слід зупинитись на критеріях тяжкості перебігу ЦД з огляду на те, що хворі з тяжким перебігом були виключені з дослідження на етапі скринінгу.

Так, легка (І ступінь) форма діабету характеризується невисоким рівнем глікемії, що не перевищує 8 ммоль/л натще, коли немає великих коливань вмісту цукру в крові протягом доби, незначна добова глюкозурія (від слідів до 20 г/л). Стан компенсації підтримується за допомогою дієтотерапії.

При середній (ІІ ступінь) тяжкості ЦД глікемія натще підвищується до 14 ммоль/л, бувають коливання глікемії протягом доби, добова глюкозурія звичайно не перевищує 40 г/л, епізодично розвивається кетоз або кетоацидоз. Компенсація діабету досягається додержанням дієти і прийманням цукрознижувальних пероральних засобів або введенням інсуліну (у випадку розвитку вторинної сульфамідорезистентності) в дозі, що не перевищує 40 ОД на добу. У цих хворих можуть виявлятися діабетичні ангіонейропатії різної локалізації та функціональних стадій.

Тяжка (ІІІ ступінь) форма діабету характеризується високими рівнями глікемії (натще понад 14 ммоль/л), значними коливаннями вмісту цукру в крові протягом доби, високим рівнем глюкозурії (понад 40-50 г/л), необхідністю призначення інсуліну в дозі вище 40 ОД на добу.

Слід ще раз підкреслити, що хворі із вторинною інсулінорезистетністю не були включені до нашого дослідження.

При ЦД 2-го типу розвиток тяжких органічних уражень судин з порушенням зору, функції нирок, серця, мозку, нижніх кінцівок дає змогу розцінювати захворювання як тяжке, незалежно від показників глікемії та глюкозурії, дози й характеру цукрознижувальної терапії [181-184].

Що стосується тривалості захворювання на ЦД у хворих 1-ї групи, середня тривалість склала (9,9 ± 0,26) років, з них у 45 (67,2 %) хворих тривалість перевищувала 10 років.

Хворі з ЦД 2-го типу були розподілені за компенсацією вуглеводного обміну залежно від рівня глюкози і НbА1с (табл. 2.1)

Таблиця 2.1. Показники контролю вуглеводного обміну (критерії компенсації)

Показники

Компенсація

Субкомпенсація

Декомпенсація

НbА1с,%

< 7,0

7,0 - 7,5

> 7,5

Глюкоза плазми, ммоль/л (мг/дл)

Натщесерце/ перед їжею

<6,5 (< 117)

6,5-7,5 (117 - 135)

> 7,5 (> 135)

Постпрандіальна (через 2 години після їжі)

<8,0(< 144)

8,0-10,0 (144 - 180)

> 10 (> 180)

Одразу слід відмітити, що при визначенні компенсації перебігу ЦД та скринінгу хворих ми орієнтувалися на НbА1с. Тобто, хворі із значенням НbА1с більше 7,5 % не були включені в дослідження. Проте, при обстеженні хворих було виявлено, що частина пацієнтів має рівень НbА1с менше 7,5 %, проте вищі за 7,5 ммоль/л показники глікемії натщесерце та вищі 10 ммоль/л показники постпрандіальної глікемії.

Тому субкомпенсовані особи були розподілені нами на 2 підгрупи:

1) власне субкомпенсовані (НbА1с 7,0-7,5 %, глюкоза натщесерце 6,5-7,5 ммоль/л та постпрандіальна глікемія 8,0-10,0 ммоль/л);

2) умовно субкомпенсовані (НbА1с 7,0-7,5 % в поєднанні з показниками глюкози натщесерце 7,5 ммоль/л та/або показниками постпрандіальної глікемії 10,0 ммоль/л)

Компенсованість глікемії у хворих на ЦД 2-го типу розподілялась наступним чином: компенсований перебіг підтверджено лише у 6 хворих (9,0 %), субкомпенсований - у 36 хворих (53,7 %), умовно субкомпенсований перебіг виявлено у 25 осіб (37,3 %).

Середні рівні глюкози натщесерце та НbА1с мали наступні показники при розподілі хворих за ступенем вуглеводного обміну (табл. 2.2).

Таблиця 2.2. Показники глюкози та HbA1c у хворих на ЦД 2-го типу залежно від компенсованості перебігу захворювання

Перебіг ЦД 2-го типу

N

Глюкоза натщесерце, ммоль/л

Постпрандіальний рівень глюкози, ммоль/л

HbA1c, %

Компенсований

6

4,44 ± 0,09

6,98 ± 0,11

4,95 ± 0,13

Субкомпенсований

36

5,24 ± 0,17

8,96 ± 0,16

5,52 ± 0,12

Умовно субкомпенсований

25

7,29 ± 0,51

11,42 ± 0,15

7,41 ± 0,39

Як відмінності рівнів глюкози, так і відмінності рівнів HbA1c мали вірогідний характер, підтверджений дисперсійним аналізом ANOVA (р 0,001 для обох показників). При попарному порівнянні груп за критерієм Бонфероні було виявлено, що рівень як обох показників глюкози, так і HbA1c вірогідно відрізнявся лише між підгрупами компенсованого і умовно субкомпенсованого перебігу (р 0,01 для глюкози натщесерце та постпрандіальної глікемії, і р 0,001 для HbA1c) та субкомпенсованого і умовно субкомпенсованого перебігу (р 0,01 для усіх показників). Тобто між компенсованим і субкомпенсованим перебігом вірогідної різниці у показниках глюкози і HbA1c виявлено не було.

Рівні глюкози натщесерце та постпрандіальної глікемії вірогідно не залежали від віку, проте рівень постпрандіальної глікемії мав вірогідну міжстатеву різницю: у чоловіків він був вірогідно вищим: (10,23 ± 0,28) ммоль/л порівняно з жінками - (9,37 ± 0,27) ммоль/л, Р < 0,05.

Також рівень постпрандіальної глікемії вірогідно збільшувався із підвищенням індексу маси тіла: у осіб з нормальною масою тіла він складав (8,53 ± 0,23) ммоль/л, при надлишковій масі тіла - (9,51 ± 0,34) ммоль/л, при ожирінні - (10,19 ± 0,87) ммоль/л, РANOVA = 0,040. Тривалість ГЕРХ вірогідно не впливала на рівень постпрандіальної глікемії, тоді як у хворих з анамнезом діабету більше 10 років її рівень був вірогідно вищим - (10,18 ± 0,22) проти (8,76 ± 0,33) ммоль/л у осіб з тривалістю захворювання менше 10 років.

Компенсованість перебігу ЦД мала вірогідні відмінності залежно від статі (2 = 7,37, р = 0,025). Серед чоловіків спостерігався вірогідний зсув у бік погіршення компенсації: 12 мали субкомпенсований перебіг (46,2 %), 14 - умовно субкомпенсований (53,8 %). Тоді як усі 6 випадків компенсованого перебігу припадали на жіночу частину групи (14,6 %), субкомпенсований перебіг зареєстровано у 24 жінок (58,6 %), умовно субкомпенсований - у 11 (26,8 %).

У хворих також оцінювали трофологічний статус: проводили антропометричне дослідження з вимірюванням маси тіла за допомогою вагів, та зросту за допомогою зростоміра. Також вираховували індекс маси тіла (ІМТ) за формулою Кеттле: ІМТ = маса тіла (кг) / (зріст (м))2.

Середній ІМТ в 1-й групі склав (25,2 ± 0,52) кг/м2, тобто хворі мали достатнє живлення з тенденцією до надлишкової маси тіла. Хворі другої групи мали середній ІМТ (23,8 ± 0,66) кг/м2, що вірогідно не відрізнялося від першої групи (р = 0,078), проте не виходило за межі нормальної маси тіла.

При розподілі хворих за ІМТ за категоріями дефіциту маси тіла (ІМТ < 18 кг/м2), нормальної маси тіла (ІМТ від 18 до 24,9 кг/м2), надлишкової маси тіла (ІМТ від 25 до 29,9 кг/м2) та ожиріння (ІМТ ? 30 кг/м2), були отримані наступні дані (рис. 2.3).

Рис. 2.3. Трофологічний статус обстежених хворих

Тобто, незважаючи на те, що загальної вірогідної міжгрупової різниці між трофологічним статусом (р = 0,073) та ІМТ хворих (р = 0,078) виявлено не було, при попарному порівнянні було виявлено підвищену кількість хворих з надлишковою масою тіла і, відповідно, знижену кількість хворих з нормальною масою тіла серед хворих 1-ї групи, що характерно для хворих на ЦД 2-го типу. Частота хворих з ожирінням вірогідно не відрізнялась між групами.

Виходячи з наведених даних, у дослідження було включено достатню кількість пацієнтів. З дослідження виключались особи, що мали захворювання або фізіологічні стани, які могли б вплинути на очікувані результати.

Аналіз гендерно-вікової структури осіб, включених у дослідження, виявив співставний розподіл за віком та статтю при порівнянні 1-ї та 2-ї груп. Частка чоловіків і жінок, а також вікова структура залежно від гендерної ознаки, вірогідно не відрізнялась. Тривалість анамнезу захворювання на ГЕРХ серед хворих без ЦД 2-го типу переважно коливалась в межах від 5 до 10 років, у хворих з поєднаною патологією варіабельність була вищою та включала хворих з тривалістю захворювання як менше 5 років, так і більше 10 років. Стаж захворювання на ЦД 2-го типу серед хворих 1-ї групи у більшості хворих наближався або перевищував 10-річну відмітку. За трофологічним статусом загальної різниці виявлено не було, проте в 1-й групі вірогідно вищою була частота зустрічальності надлишкової маси тіла, тоді як в 2-й групі - нормальної маси тіла. Обстежені чоловіки мали схильність до гіршої компенсації цукрового діабету порівняно з жінками.

Деякі хворі мали супутні соматичні захворювання: артеріальна гіпертензія (36 пацієнтів), хронічний необструктивний бронхит (6 осіб), хронічний панкреатит (22 пацієнти), хронічний некалькульозний холецистит (5 осіб), жовчно-кам'яна хвороба (2 особи). Усі супутні захворювання перебували в стані ремісії або в стабільному стані та не потребували додаткового призначення лікарських засобів (крім хворих на артеріальну гіпертензію, які одержували планову терапію та їхній стан не вимагав додаткових призначень).

Лікування супутнього ЦД 2-го здійснювалось кваліфікованим спеціалістом - ендокринологом відповідно до діючих українських (наказ МОЗ України від 21.12.2012 року №1118) та міжнародних (всесвітні рекомендації Міжнародної діабетичної федерації від 2005 року) рекомендацій. Згідно зазначеним установам, пацієнтам 1-ї групи з метою компенсації рівня глікемії призначали пероральні цукрознижуючі препарати. Ураховуючи, що серед хворих, котрі увійшли до складу 1-ї групи, переважали особи з надлишковою вагою та ожирінням, переважна більшість пацієнтів отримувала «золотий» стандарт пероральної цукрознижуючої терапії - метформін. З метою нівелювання гастроентерологічних побічних дій метформіну рекомендували прийом пролонгованої форми препарату. За умов недостатньої компенсації рівня глікемії при лікуванні метформіном призначали похідні сульфонілсечовини, тому деякі хворі з умовно компенсованим перебігом ЦД 2-го типу отримували комбіновану пероральну цукрознижуючу терапію.

У хворих обох груп для лікування ГЕРХ в якості базової терапії використовували ІПП. Дози та тривалість лікування залежать від перебігу ГЕРХ та ступеню ураження стравоходу. Особливістю лікування пацієнтів з ГЕРХ є тривалість основного курсу від 4 до 8 тижнів з подальшим переходом на підтримуючу терапію мінімально ефективною дозою ІПП. Доведена ефективність різних варіантів підтримуючої дози: від щоденного прийому ІПП при більш тяжких варіантах перебігу до прийому «на вимогу» (оn-demand) або переривчастого прийому (через день). Важливим є призначення стимуляторів перистальтики за наявності порушень моторики гастродуоденальної зони на 1-2 місяця.

Отже, обидві групи хворих в якості базисного лікування ГЕРХ приймали пантопразол 40 мг двічі на добу та мозаприд 5 мг тричі на добу протягом 8 тижнів.

Перша група, тобто хворі з поєднанням ЦД 2-го типу та ГЕРХ, була розподілена на дві підгрупи: підгрупа 1а, що нараховувала 37 осіб, додатково до базисного лікування приймала цитопротектор ребаміпід («Мукоген», виробництва компанії Macleods Pharmaceuticals Limited, Індія - єдиний зареєстрований в Україні препарат ребаміпіду) в дозі 100 мг 3 рази на добу протягом 8 тижнів, підгрупа 1б (30 осіб) отримувала лише базисне лікування.

Ребаміпід підсилює цитопротекцію шляхом впливу на всі три групи компонентів, які забезпечують захист слизової оболонки стравоходу від агресивних властивостей шлункового вмісту: на преепітеліальні (завдяки збільшенню виробки слизу, бікарбонатів, поверхнево-активних фосфоліпідів), епітеліальні (підвищенню клітинної резистентністі, регенерації та ін), субепітеліальні (покращення кровообігу) компоненти [199, 200].

Хворі 2-ї групи з ізольованою ГЕРХ виступали в якості контрольної групи і отримували лише базисне лікування ГЕРХ (пантопразол + мозаприд). Зважаючи на більш швидку динаміку суб'єктивних параметрів порівняно з об'єктивними, оцінку клінічної симптоматики під впливом лікування оцінювали на 1-му та 4-му тижні, тоді як інструментальні показники (ендоскопічні, гістологічні, рН-метричні) контролювали на 4-му та 12-му тижні.

2.2 Методи обстеження та статистичної обробки результатів

Всім пацієнтам проводили загальноприйняте обстеження, що включало збір скарг, анамнезу, оцінку клінічних симптомів, лабораторно-інструментальне обстеження.

Що стосується ранньої діагностики ГЕРХ, до теперішнього часу у світі немає єдиної методики скринінгу як типових, так і позастравохідних симптомів захворювання. Єдиним методом скринінгу є анкетування. Хоча цей метод визнають усі дослідники, його надійність постійно уточнюється. Так, у Мароканському консенсусі з ГЕРХ міститься рекомендація продовжити вивчення симптомів печії та кислого зригування для більш надійної діагностики захворювання та контролю ефективності лікування.

На теперішній час запропоновано близько 20 шкал для оцінки клінічної симптоматики ГЕРХ, 8 з яких призначені для епідеміологічних досліджень, 7 - для діагностики захворювання, 5 - для оцінки клінічних симптомів та контролю ефективності терапії [2].

Найбільш поширеним для скринінгу ГЕРХ є опитувальник GERD Screener. Опитування пацієнтів із скаргами, характерними для ГЕРХ, а також пацієнтів без характерних для ГЕРХ скарг продемонстрував високу чутливість (83 %) та специфічність (83 %). В той же час дана шкала має суттєві недоліки, оскільки не включає оцінку деяких атипових проявів ГЕРХ, зокрема кардіальних, стоматологічних та пульмонологічних.

Ми використовували власну модифікацію опитувальника GERD Screener, що був удосконалений, доповнений та адаптований до умов вітчизняного фармацевтичного ринку (див. додаток 1). Цей «Алгоритм раннього виявлення гастроезофагеальної рефлюксної хвороби» захищений авторським правом (свідоцтво на реєстрацію авторського права № 26148 від 17.10.2008 року) [185].

Опитувальник пропонували добровільно заповнити українською або російською мовою (залежно від бажання респондента).

Пацієнтам було поставлено наступні запитання: чи непокоїла пацієнта печія (пекуче відчуття, яке поширюється від шлунка або від низу грудної клітини вгору у напрямку до шиї) протягом останнього місяця, якщо так, то як часто вона виникала (щодня, більше двох разів на тиждень, один раз на тиждень або один або три рази на місяць). Також запитували, як часто турбувала печія під час сну, біль у нижній третині грудини в горизонтальному положенні і/або при нахилах тулуба вперед, перебої в роботі серця/відчуття «перевертання» серця протягом останнього місяця, відчуття печіння язика, присмак кислого в роті протягом останнього місяця, почуття утрудненого/болючого ковтання протягом минулого місяця. Окремо визначали, турбувало чи ні хворого покашлювання, охриплість голосу, відчуття першіння в горлі, важке дихання/хропіння уві сні протягом минулого місяця.

Також запитували, коли і з якою метою звертався пацієнт до стоматолога (профілактичний огляд, лікування зубів, лікування слизової оболонки порожнини рота та язика) та проходив чи ні лікування для усунення всього вищевказаного, якщо так, то за допомогою якого препарату. Результати опитування потім підлягали ретельному статистичному аналізу.

Для виключення ознак метаболічної патології досліджуваним хворим проводили загальний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові.

Забір крові (20,0 мл) здійснювався з ліктьової вени натщесерце через 10 год. після останнього прийому їжі. Проби крові центрифугували протягом 15 хвилин з швидкістю 1000 обертів у хвилину. Зразки отриманої сироватки і плазми крові зберігали у епіндорфах по 0,5 мл при температурі -10° С. Клінічні показники крові визначалися за допомогою гематологічного аналізатора «MS-4» № 3В0435, виробництва Melet Schloesing Laboratoires (Франція).

Біохімічні параметри крові були досліджені за загальноприйнятими методиками. Рутинний спектр біохімічних досліджень крові містив у собі визначення аспарагінової та аланінової трансаміназ, загального білірубіну та його фракцій, тимолової проби, лужної фосфатази, загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності.

Також усім хворим було визначено рівень глюкози крові натщесерце та постпрандіальної глікемії (рівень глюкози крові через 2 години після їжі) глюкозооксидазним методом з використанням біохімічного аналізатору «Humalyzer 2000» № 18300 ( Німеччина). При використанні цього методу рівень глюкози визначається після ферментативного окислення у присутності глюкозної оксидази. Індикатором реакції є червоно-пурпурне забарвлення хіноніміну, що утворюється при реагуванні водневої пероксидази в присутності каталізатора з фенолом та 4-амінофенозоном. Нормальні значення глюкози за цим методом для глюкози натщесерце полягають у інтервалі від 4,2 до 6,4 ммоль/л.

Для оцінки ступеня компенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД оцінювали рівень HbA1c у сироватці крові натщесерце, який визначали фотоколориметричним методом з використанням тест-наборів «Набір для визначення глікозильованого гемоглобіну», «Реагент» (Україна). Вимірювання оптичної щільності проб проводили за допомогою фотоколориметру «SPECOL-11» № 838877 (Німеччина). Про відсутність цукрового діабету або його достатню компенсацію свідчили показники HbA1c 7%.

Ендоскопічне дослідження стравоходу, шлунка і ДПК проводилось за допомогою відеоендоскопічної системи «Fuginon» WG-88FP. Візуально оцінювались морфологічні і функціональні зміни слизової оболонки стравоходу та гастродуоденальної зони, наявність ендоскопічних ознак запалення, атрофії, наявність ерозій, виразок у слизовій оболонці ШКТ, проводилась обов'язкова прицільна біопсія стравоходу для визначення морфологічних особливостей перебігу захворювання та виключення неопластичних змін.

Для опису результатів езофагоскопії використовували «Мінімальну стандартну термінологію в ендоскопії травної системи». Відображали наступні параметри: просвіт стравоходу (розширення, стеноз, вдавлення ззовні, перетинка, кільце Шацького), вміст, Z-лінію (відстань у сантиметрах від різців), тонус кардії, наявність або відсутність хіатальної кили. За наявності грижі вказували місце розташування Z-лінії і хіатальне звуження (відстань від різців, у сантиметрах). Також відзначали наявність ерозій та/або виразок стравоходу, стравоходу Барретта. Для опису стравоходу Барретта вимірювали відстань Z-лінії і верхнього краю шлункових складок (у сантиметрах від різців) [186].

Виділяли ЕНГЕРХ і 4 ступеня езофагіту. Для встановлення ендоскопічного діагнозу «РЕ» використовували Лос-Анджелеську класифікацію (1994 р.) [74, 75]:

§ Ступінь А: одне або декілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, кожне з яких довжиною не більше 5мм, обмежене складками слизової оболонки.

§ Ступінь В: одне або кілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, кожне з яких довжиною більш 5мм, обмежене складками слизової оболонки, що не зливаються між собою (складками).

§ Ступінь С: одне або кілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, що розташоване по складках і між ними, але що займає до 75% окружності стравоходу.

§ Ступінь D: пошкодження слизової оболонки стравоходу, що охоплює 75% і більше його окружності.

Для оцінки ускладнень РЕ, використовували класифікацію MUSE (включає в себе наступні розділи: М-Metaplasia, U-Ulser, S-Stricture, E-Erosion (ерозія).

Відповідно до класифікації MUSE оцінювали:

§ Mетаплазія: M0-відсутня, М1-одна складка, М2 - дві і більше складок, М3 - циркулярно;

§ Виразка: U0 - ні, U1 - на рівні Z - лінії (Волфа або Саварі), U2-виразка Баррета, U3-комбінація виразки Саварі і Барретта;

§ Стриктура: S0 - ні, S1-просвіт 9 мм і більше, S2-менш 9 мм, S3 - стриктура + короткий стравохід;

§ Ерозія: E0-ні, Е1 - одна складка, Е2 - дві і більше складок, Е3 - циркулярно.

Крім того, для даної класифікації вказували наявність або відсутність хіатальной кили [187].

Для підвищення інформативності езофагоскопії використовували вітальні методи забарвлення слизової оболонки стравоходу (хромоезофагоскопія). Застосовували наступну методику: слизову зрошували муколітиком ацетилцистеїном (20 мл 10% розчину), потім наносили 20 мл барвника (розчин Люголя або водний 1% розчин метиленового синього). Надлишок фарби рясно відмивали водою. При введенні розчину Люголя через 2-3 сек. нормальний епітелій стравоходу набував зморшкуватий характер, забарвлювався в темно-коричневий або зеленуватий колір; тоді як ділянки запалення, неоплазії, циліндричний епітелій не фарбується. Метиленовий синій активно поглинався клітинами кишкового епітелію, при цьому фарбування тканин носило вогнищевий або дифузний характер. Процедура доповнювалася прицільної біопсією: два біоптати на рівні Z- лінії, по два біоптати на відстані 2 та 4 см від Z- лінії. У разі наявності ерозій і виразок матеріал додатково забирався з краю дефекту. Фіксацію біоптатів проводили за допомогою 10% розчину формаліну і фарбували гематоксилін-еозином [186, 188, 189].

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены