Фактори фіброзу та деградації екстрацелюлярного матрикса в прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та артеріальну гіпертензію

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФАКТОРИ ФІБРОЗУ ТА ДЕГРАДАЦІЇ ЕКСТРАЦЕЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА В ПРОГРЕСУВАННІ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ ТА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ДЄЛЄВСЬКА ВАЛЕНТИНА ЮРІЇВНА

Науковий керівник:

Кравчун Павло Григорович

доктор медичних наук, професор

Харків - 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Патогенетичні аспекти розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень

1.2 Значення факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу при хронічній серцевій недостатності, артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

1.3 Біомаркери екстрацелюлярного матриксу при хронічній серцевій недостатності, артеріальній гіпертензії і хронічному обструктивному захворюванні легень

1.4 Роль антитіл до колагену IV типу в формуванні хронічної серцевої недостатності при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

1.5 Можливості терапевтичної корекції хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легень

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. СПЕЦИФІКА ЗМІН СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ СЕРЦЯ ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ТА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

РОЗДІЛ 4. ОЦІНКА БІОМАРКЕРІВ ЕКСТРАЦЕЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ ПРИ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОМУ ОБСТРУКТИВНОМУ ЗАХВОРЮВАННІ ЛЕГЕНЬ

РОЗДІЛ 5. РОЛЬ ФАКТОРІВ ФІБРОЗУ ТА ДЕГРАДАЦІЇ ЕКСТРАЦЕЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСУ І АНТИТІЛ ДО КОЛАГЕНУ IV ТИПУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ ПРИ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОМУ ОБСТРУКТИВНОМУ ЗАХВОРЮВАННІ ЛЕГЕНЬ

5.1 Рівень факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

5.2 Фактори фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу у взаємозв'язку з його біомаркерами при прогресуванні бронхообструкції у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

5.3 Аутоантитіла до колагену IV типу у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

РОЗДІЛ 6. РОЛЬ ПОРУШЕНЬ ОБМІНУ ЕКСТРАЦЕЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСУ І ФАКТОРІВ, ЩО ЙОГО МОДУЛЮЮТЬ, ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ТА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

6.1 Стан метаболізму екстрацелюлярного матриксу при прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

6.2 Взаємозв'язок біомаркерів екстрацелюлярного матриксу та факторів, що його модулюють, із показниками кардіогемодинаміки у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

6.3 Особливості метаболізму екстрацелюлярного матриксу при діастолічній дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

6.4 Характер змін в обміні екстрацелюлярного матриксу при різних типах ремоделювання лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

РОЗДІЛ 7. МОЖЛИВОСТІ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ КОРЕКЦІЇ ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ НА ТЛІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ

7.1 Динаміка параметрів кардіогемодинаміки, типів ремоделювання та діастолічної функції лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень на тлі комплексного застосування базисної терапії та спіронолактону

7.2 Динаміка показників обміну екстрацелюлярного матриксу у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень під впливом лікування

7.3 Динаміка функції зовнішнього дихання у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень під впливом лікування

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

недостатність серцевий гіпертензія артеріальний

А	- пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час систоли лівого передсердя
АГ	- артеріальна гіпертензія
АПФ	- ангіотензинперетворюючий фермент
АТ	- артеріальний тиск
ВООЗ	- Всесвітня організація охорони здоров'я
ВТС ЛШ	- відносна товщина стінки
ГАГ	- глікозоаміноглікани
ГМЛШ	- гіпертрофія міокарда лівого шлуночка
ДАТ	- діастолічний артеріальний тиск
ДДЛШ	- діастолічна дисфункція лівого шлуночка
Е	- пік діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка
ЕКГ	- електрокардіографія
Ехо-КГ	- ехокардіографія
ЕЦМ	- екстрацелюлярний матрикс
ІФА	- імуноферментний аналіз
ІМ	- інфаркт міокарда
ІМТ	- індекс маси тіла
КДО	- кінцевий діастолічний об'єм
КДР	- кінцевий діастолічний розмір
КСО	- кінцевий систолічний об'єм
КСР	- кінцевий систолічний розмір
ЛН	- легенева недостатність
ЛГ	- легенева гіпертензія
ЛП	- ліве передсердя
ЛШ	- лівий шлуночок
ММЛШ	- маса міокарда лівого шлуночка
ММП	- матриксна металопротеїназа
ММП-9	- матриксна металопротеїназа 9
МОШ 25	- максимальна об'ємна швидкість повітря на рівні видиху 25 % ФЖЄЛ
МОШ 50	- максимальна об'ємна швидкість повітря на рівні видиху 50 % ФЖЄЛ
МОШ 75	- максимальна об'ємна швидкість повітря на рівні видиху 75 % ФЖЄЛ
ОФВ1	- об'єм форсованого видиху за першу секунду
ПОШ	- пікова об'ємна швидкість видиху
ПП	- розмір правого передсердя
ПШ	- розмір правого шлуночка
СН	- серцева недостатність
СТЛА	- систолічний тиск в легеневій артерії
ТЗС ЛШ	- товщина задньої стінки лівого шлуночка
ТМК	- трансмітральний кровоток
ТІМП	- тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази
ТМШП	- товщина міжшлуночкової перетинки
ТФР-в1	- трансформуючий фактор росту в1
ФВ	- фракція викиду
ФК	- функціональний клас
ХЛС	- хронічне легеневе серце
ФЖЄЛ	- функціональна життєва ємність легень
ФЗД	- функція зовнішнього дихання
ХОЗЛ	- хронічне обструктивне захворювання легень
ХСН	- хронічна серцева недостатність
ЧСС	- частота серцевих скорочень
IVRT	- тривалість фази ізоволюмічного розслаблення міокарду
DT	- час уповільнення швидкості раннього діастолічного потоку

ВСТУП

Хронічна серцева недостатність (ХСН) за темпами зростання захворюваності посідає першу сходинку серед усіх серцево-судинних захворювань. У світі налічується 22 млн. хворих із ХСН, ще 2 млн. складає щорічний приріст захворюваності [1].

Однією з супутніх патологій при ХСН є хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). За прогнозами Світового Банку та Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), за розмірами економічного збитку, що наноситься хворобами, ХОЗЛ в 2020 році посяде 5-е місце, зайнявши лідируючу позицію серед хвороб органів дихання, а до 2030 року стане третьою найбільш поширеною причиною смерті після інсульту та інфаркту міокарда [2].

Найчастіше ХОЗЛ супроводжується артеріальною гіпертензією (АГ). Ю. І. Фещенко відзначив, що поєднання ХОЗЛ та АГ реєструється у межах від 6,8 до 70,2 % (в середньому 34,3 %) [3] і значно погіршує стан хворого, його життєздатність, а також представляє чималі складнощі як для загальнопрактикуючих лікарів, так і для вузьких спеціалістів.

Зміни в метаболізмі позаклітинного матриксу при ХОЗЛ стали активно вивчатися лише в останні роки [4], визначено їх безсумнівну участь у патогенезі захворювання і втраті нормального функціонування тканини легенів [5]. При АГ також відзначено перебудову ЕЦМ кровоносних судин у відповідь на підвищення кров'яного тиску у вигляді патологічного накопичення кількості хондроїтин-4-сульфатних або хондроїтин-6-сульфатних ланцюгів, що призводить до підвищення жорсткості судин [6]. Але до теперішнього часу до кінця не з'ясований характер перебудови сполучної тканини при сполученні АГ і ХОЗЛ, його значення в розвитку ХСН і погіршенні функції легень.

Дослідниками було встановлено, що надлишок альдостерону призводить до значних змін екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ) при ХСН [7]. В останні роки його значення стало активно вивчатись при ХОЗЛ [8].

Окрім альдостерону в патогенез як ХОЗЛ, так і АГ активно залучений і трансформуючий фактор росту в1 (ТФР-в1), з яким пов'язують розвиток гіпертрофії міокарда, інтерстиціального фіброзу, зниження еластичних властивостей міокарда та судин [9].

В противагу процесам фіброзу у хворих на ХОЗЛ і АГ відбувається пошкодження та деструкція ЕЦМ за участю ензимів, матриксних металопротеаз (ММП), що руйнують практично всі його компоненти. Так, було визначено, що незалежним предиктором серцево-судинних захворювань і серцево-судинної смерті є ММП-9 [10]. А при ХОЗЛ було знайдено підвищення сироваткового рівню ММП-9 в два рази порівняно з групою здорових осіб, що може свідчити про значну деградацію колагену, перебудову легеневої тканини та інтенсифікацію системного запалення [11].

В свою чергу, стримувачами деградації ЕЦМ є інгібітори ММП, до яких відноситься б2-макроглобулін. Цікаво, що б2-макроглобулін, якому присвячено ряд досліджень при легеневих захворюваннях, в останні роки здобув інтерес і при кардіальній патології. Так, Subbiah R. та співавт. запропонували використовувати кардіальну ізоформу б2-макроглобуліну в якості надійного раннього діагностичного маркера клінічних проявів патології серця [12].

Не менш цікавим є дослідження і аутоімунної відповіді організму на процеси пошкодження та перебудови ЕЦМ, що проявляється в продукції специфічних антитіл до його структур. Так, при ХОЗЛ встановлено збільшення рівнів антитіл до колагену IV типу, що є субстратом ММП-9, але їх патогенетичне значення в розвитку захворювання встановлено не було [13]. За останніми даними підвищені рівні антитіл до колагену IV типу визначені у хворих після інфаркту міокарда, що вказує і на їх участь в метаболізмі ЕЦМ міокарда [14].

До теперішнього часу залишаються остаточно не вирішеними і питання терапевтичної модуляції активності процесів фіброзу та деградації ЕЦМ і медикаментозної корекції дисбалансу в компонентах ЕЦМ при ХСН на тлі АГ та ХОЗЛ.

Перспективним є дослідження препаратів, що зменшують інтенсивність перебудови сполучної тканини, до яких належить антагоніст альдостерона спіронолактон, оскільки згідно міжнародних рандомізованих досліджень він здатен зменшувати кількість летальних випадків з приводу ХСН.

Таким чином, очевидні зміни стану міжклітинного матриксу і їх безсумнівне значення в патогенезі ремоделювання серця і легенів, а також в прогресуванні ХСН у хворих на ХОЗЛ і АГ передбачають необхідність поглибленого вивчення обміну сполучної тканини при цій поєднаній кардіопульмональній патології. Оцінка ж ефективності використання антагоніста альдостерону спіронолактону в складі базисної терапії у хворих із ХСН при АГ у поєднанні з ХОЗЛ дозволить привідкрити нові можливості в терапії ремоделювання міокарда, зменшенні темпу міокардільного фіброзу і поліпшенні прогнозу захворювання даної категорії хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України «Профібротичні, імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу хворих на хронічну серцеву недостатність у хворих при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет 2 типу в рамках кардіоренального континуума» (№ державної реєстрації 0114U003389), термін виконання 2014-2016 р.р.. Здобувачем проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентний пошук. Здобувач брала участь у відборі хворих, вивченні їх клінічного стану, формуванні груп спостереження, створенні бази даних для статистичної обробки.

Мета дослідження: оптимізація діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічним обструктивним захворюванням легень на підставі визначення показників кардіогемодинаміки, активності факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу, а також його компонентів і їх динаміки на тлі лікування.

Виходячи з поставленої мети, визначено наступні завдання дослідження:

1. Визначити зміни показників кардіогемодинаміки і роль бронхообструкції в їх формуванні у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень.

2. Вивчити характер змін компонентів екстрацелюлярного матриксу, а саме - глікопротеїнів, хондроїтинсульфатів та глікозаміногліканів у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень.

3. Дослідити стан факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу при хронічній серцевій недостатності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та артеріальну гіпертензію шляхом визначення рівней трансформуючого фактора росту в1, альдостерона, б2-макроглобуліна, матриксної металопротеази-9 і антитіл до колагену IV типу.

4. Встановити роль факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу та його компонентів в прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень і визначити характер їх взаємозв'язків між собою і показниками кардіогемодинаміки та функції зовнішнього дихання.

5. Дослідити динаміку показників обміну екстрацелюлярного матриксу на тлі лікування базисною терапією з включенням спіронолактону та визначити її вплив на прогресування хронічної серцевої недостатності та функцію зовнішнього дихання у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічним обструктивним захворюванням легень.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність при артеріальній гіпертензії в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень.

Предмет дослідження: показники функції зовнішнього дихання і кардіогемодинаміки, альдостерон, трансформуючий фактор росту в1, матриксна металопротеаза-9, б2-макроглобулін, антитіла до колагену IV типу, глікозаміноглікани, хондроїтинсульфати та глікопротеїни.

Методи дослідження: загально-клінічні, лабораторні, імуноферментні, інструментальні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Встановлено, що перебіг хронічної серцевої недостатності на фоні артеріальної гіпертензії в сполученні хронічним обструктивним захворюванням легень супроводжується порушенням обміну екстрацелюлярного матриксу, що характеризується зростанням сироваткового рівня глікопротеїнів і хондроїтинсульфатів і дисбалансом в обміні глікозаміногліканів за рахунок збільшення хондроїтин-6-сульфатів і зменшення хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів.

Виявлено, що у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії з хронічним обструктивним захворюванням легень відзначаються підвищені сироваткові рівні ММП-9, ТФР-в1 і альдостерону, що асоційовано з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка.

Вперше виявлено, що збільшення сироваткового рівня антитіл до колагену IV типу у хворих з хронічною серцевою недостатністю при поєднанні артеріальної гіпертензії та хронічного обструктивного захворювання легень асоційовано з розвитком ексцентричної гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, збільшенням правих відділів серця та розвитком легеневої гіпертензії.

Встановлено, що при прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію та хронічне обструктивне захворювання легень відбувається зниження рівня б2-макроглобуліну і підвищення рівня антитіл до колагену IV типу, що свідчить про ослаблення антипротеазних механізмів і зростання активності аутоімунних реакцій.

Встановлено, що кожному типу діастолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень відповідають певні значення співвідношення хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів до гепарансульфатів / кератансульфатів.

Доказано, що погіршення функції зовнішнього дихання у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії і хронічному обструктивному захворюванні легень пов'язано з підвищенням рівня ММП-9 і антитіл до колагену IV типу на фоні дисбалансу у фракційному складі глікозаміногліканів в сторону підвищення хондроїтин-6-сульфатів і зниження гепарансульфатів / кератансульфатів, про що свідчать сильні зворотні зв'язки між параметрами функції зовнішнього дихання і ММП-9, антитілами до колагену IV типу і хондроїтин-6-сульфатами та прямі зв'язки - з гепарансульфатами / кератансульфатами.

Обґрунтовано доцільність використання спіронолактону в складі базисної терапії хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень на підставі його позитивного впливу на обмін екстрацелюлярного матриксу за рахунок зниження рівнів ТФР-в1, альдостерону, ММП-9 і антитіл до колагену IV типу, а також відновлення балансу глікозаміногліканів в сторону зниження рівня хондроїтин-6-сульфатів і підвищення рівня гепарансульфатів / кератансульфатів.

Наукова новизна підтверджена патентами України на корисну модель: Пат. № 98113, Україна, МПК (2015.01) G 01 N 33/00 Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності II та III функціонального класу у пацієнтів з поєднаною кардіальною і легеневою патологією / В.Ю. Дєлєвська, П.Г. Кравчун; Харківський національний медичний університет. - № u 2014 14129; заявл. 29.12.2014; опубл. 10.04.2015, Бюл. №7; Пат. № 101250, Україна, МПК (2015.01) G 01 N 33/48 Спосіб діагностики II і III ступенів порушення бронхіальної прохідності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень в сполученні з артеріальною гіпертензією / В.Ю. Дєлєвська, П.Г. Кравчун; Харківський національний медичний університет. - № u 2015 03948; заявл. 24.04.2015; опубл. 25.08.2015, Бюл. №16. Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності II та III функціонального класу у пацієнтів з поєднаною кардіальною і легеневою патологією: Інформаційний лист про нововведення в сфері охорони здоров'я № 290 - 2015 / В.Ю. Дєлєвська, П.Г. Кравчун; ХНМУ, Укрмедпатентінформ. - К. : Укрмедпатентінформ, 2015. - 4 с.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Для прогнозування збільшення розмірів і об'ємів міокарда лівого шлуночка у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легень рекомендується визначення рівнів ТФР-в1, альдостерону, ММП-9, б2-макроглобуліну, антитіл до колагену IV типу, а також хондроїтин-6-сульфатів і гепарансульфатів / кератансульфатів. Обгрунтовано доцільність визначення рівнів ходроїтин-6-сульфатів та антитіл до колагену IV типу як маркерів дилатації правих відділів серця і розвитку легеневої гіпертензії.

В якості маркерів прогресування бронхообструкції у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень може служити підвищення рівнів ММП-9, антитіл до колагену IV типу, хондроїтин-6-сульфатів і зниження рівнів гепарансульфатів / кератансульфатів в сироватці крові.

Для прогнозування типу діастолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень може використовуватись розрахунок співвідношення хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів до гепарансульфатів / кератансульфатів - при типі з порушенням релаксації воно становить 1,73 ± 0,05, при псевдонормальному типі - 0,82 ± 0,04 та при рестриктивному типі - 0,7 ± 0,04.

Запропоновано визначення рівнів глікозаміногліканів різного типу сульфатації в моніторингу перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легень.

В комплексній терапії хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легень з метою корекції порушеного метаболізму екстрацелюлярного матриксу рекомендовано додатково використовувати спіронолактон в дозі 50 мг протягом 3 місяців.

Результати дослідження впроваджено в роботу кардіологічного відділення Івано-Франківського обласного клінічного диспансеру, кардіологічного відділення КУ Міської лікарні № 7 м. Запоріжжя, в відділення фармакотерапії ендокринних захворювань Науково-дослідного інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України, відділення Полтавського обласного кардіологічного диспансеру, Львівської обласної клінічної лікарні, Мерефянської центральної районної лікарні, Дергачівської центральної районної лікарні, кардіологічні, пульмонологічні та терапевтичні відділення КЗОЗ ОКЛ ЦЕМД м. Харкова, кардіологічні, пульмонологічні та терапевтичні відділення поліклініки та стаціонару ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», кардіологічне та терапевтичне відділення Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медицини ім. проф. О.І. Мещанінова, терапевтичні відділення поліклініки та стаціонару КЗОЗ «Харківська міська студентська лікарня».

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обґрунтовано вибір напрямку і методів дослідження, детермінації контингенту груп, що аналізувалися, формулювання мети та завдань дослідження, проведено клінічне та інструментальне обстеження хворих, аналіз, узагальнення та статистична обробка отриманих результатів, підготовлено наукові дані до публікацій та оформлення патентів. Висновки та практичні рекомендації сформульовано здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що викладено в дисертації, доповідалися та обговорювалися на міжнародній науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики та лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Україна, Харків, квітень 2015); міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Україна, Харків, січень 2015), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті акад. Л.Т. Малої (Україна, Харків, 13 січня 2014 року, 13 січня 2015 року), VIII Міжнародній науково-практичній конференції «Артеріальна гіпертензія і профілактика серцево-судинних захворювань» (Білорусь, Вітебськ, 21-22 травня 2015 року), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» (Харків, 5 листопада 2015 р.), республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальные проблемы медицины», що присвячена 25-річчю заснування установи «Гомельский государственный медицинский университет» (Гомель, 5 листопада 2015 р.), XV міжнародній конференції студентів і молодих вчених «Студенческая медицинская наука ХХI века» (УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Вітебськ, 4-5 листопада 2015 р.), X науков-практичній конференції молодих вчених і студентів ТГМУ ім. Абуалі ібні Сіно з міжнародною участю (Душанбе, 24 квітня 2015 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (Харків, ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої», ХНМУ, 6 листопада 2014 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 23 наукові роботи, з них 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ДАК України, і 5 статей у виданнях іноземних держав, з них 4 одноосібно, 2 патенти України на корисну модель, 15 тез у матеріалах конгресів, з`їздів і конференцій.

РОЗДІЛ 1

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Патогенетичні аспекти розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень

Поширеність маніфестної ХСН в Україні складає більше 5 % серед дорослого населення. Незважаючи на успіхи в лікуванні ХСН, смертність хворих залишається високою - 20 % протягом 1 року [15]. ХСН розглядається як причина несприятливого прогнозу, що підтверджується 10 річною виживаністю 26,7 % хворих з даною патологією (рівень смертності - 7,3 % щорічно) [16].

Наявність коморбідної патології є істотним чинником, відповідальним за несприятливий прогноз. Одним з найбільш частих коморбідних станів у хворих із ХСН є ХОЗЛ. Поширеність ХОЗЛ серед чоловіків і жінок становить 9,3 і 7,3 % відповідно, а в країнах, де значна частина населення курить, вона досягає 26,2 і 23,7 %. За даними ВООЗ, у світі на ХОЗЛ страждають 210 млн. людей, а в Україні зареєстровано більше 420 тисяч хворих з діагнозом ХОЗЛ - це більше одного відсотка населення країни [17, 18].

ХСН виявляється у 62 % хворих на ХОЗЛ [4] і представляє чималі труднощі для діагностики та лікування. Проблему взаємозв'язку ХОЗЛ і ХСН можна обговорювати як з позиції простого поєднання різних нозологічних форм, так і з точки зору створення при ХОЗЛ умов, що сприяють формуванню ХСН. До таких факторів відносять куріння, гіпоксемію у спокої або при фізичному навантаженні, оксидативний стрес, системне запалення та ін. [18].

Наявність ХОЗЛ підвищує ризик смерті від серцево-судинної патології в 2-3 рази. Так, у хворих з легким та середньо-важким ХОЗЛ при кожному зниженні об'єму форсованого видиху (ОФВ1) на 10 % ризик серцево-судинної смерті зростає на 28 % [19, 20].

Серед найбільш розповсюджених супутніх кардіальних патологій, що зустрічаються при ХОЗЛ, є АГ (28 %) [5, 21]. За даними Ю. М. Сіренко загальна поширеність АГ вважається близькою до 30-45 % від загальної чисельності населення з різким збільшенням частоти захворювання з віком [22, 23], а в Україні зареєстровано більше 11 млн. людей з АГ (29,9 % дорослого населення), за даними Національного інституту кардіології - це більше 36,0 % [24, 25].

Відомо, що наявність підвищеного артеріального тиску (АТ) також збільшує вірогідність розвитку ХСН - в чотири рази. Підвищений АТ і ремоделювання в кровоносних судинах призводять до перевантаження серця тиском. Компенсаторна гіпертрофія серця, яка розвивається у відповідь на підвищений АТ, є встановлений фактор ризику фібриляції передсердь, діастолічної та систолічної серцевої недостатності (СН) та раптової смерті [26, 27].

Особливістю АГ на фоні ХОЗЛ є неоднозначність трактування її походження (поєднання двох незалежних захворювань або патогенетичний зв'язок між АГ і ХОЗЛ) [28, 29, 30, 31]. АГ і ХОЗЛ зближують цілий ряд факторів, до яких відносяться куріння, низька фізична активність через наявність дихальної недостатності, вторинний еритроцитоз, легенева гіпертензія, гіпертензивний ефект деяких медикаментів при лікуванні ХОЗЛ (глюкокортикоїди, в2-агоністи) [32].

Існуючий зв'язок АГ при ХОЗЛ зі станом бронхіальної прохідності дозволив деяким дослідникам виділити її в якості самостійної симптоматичної «пульмогенної» гіпертонії. У генезі цієї форми АГ припускають участь гіпоксії та гіперкапнії, порушення ролі легень в метаболізмі біологічно активних речовин, які є вазоактивними агентами (катехоламінів, серотоніну, гістаміну, кінінів, ангіотензину II) [33, 34], погіршення легеневого газообміну і гемодинаміки малого кола кровообігу [35]. В цілому ряді робіт дослідниками представлені патогенетичні особливості АГ у хворих на ХОЗЛ, обговорюється участь компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, а також підходи до терапії цієї коморбідної патології [27, 36, 37, 38].

Отже, наявність при ХОЗЛ умов для формування серцево-судинної патології свідчить не просто про поєднання двох захворювань, а про існування серцево-респіраторного континууму, в якому і АГ і ХОЗЛ є не просто свідками, а безпосередніми учасниками формування ХСН. В основі її розвитку лежить комплекс патогенетичних механізмів, які діють безпосередньо на органи-мішені або опосередковано через розвиток ушкодження судинної стінки та ендотеліальної дисфункції.

Раніше ХСН розглядали як результат впливу надлишкової затримки солі і рідини внаслідок порушення ниркового кровотоку - так звана кардіоренальна модель [39]. Однак впровадження в практику точних методів вивчення гемодинаміки призвело до створення кардіоциркуляторної моделі ХСН [39], в якій ХСН є результатом порушення скорочувальної здатності серця і надмірної периферичної вазоконстрікції. Жодна з цих теорій не може пролити світло на безперервне прогресування синдрому ХСН. З цього стає ясно, що ХСН не слід більш визначати простими гемодинамічними термінами. На сьогоднішній день акцент зроблений на молекулярні і клітинні зміни, що лежать в основі ХСН, на роль нейрогормональної активації та ремоделювання міокарда лівого шлуночка (ЛШ) як основних детермінант ХСН.

На сучасному етапі вивчення процесів, що відбуваються в матриксі міокарда при ХСН, здобуло високу актуальність. Відомо, що ЕЦМ міокарда є важливим як для скорочення, так і для розслаблення міокардіальних волокон. Він забезпечує організацію кардіоміоцітів в оптимальному для скорочення порядку і значно підтримує ефективну функцію міокарда. Раніше вважали, що мережа фібрилярних колагенів формує відносно стійкий комплекс, проте в даний час відомо, що ці структурні білки схильні до швидкого метаболізму. Матрикс є інтенсивно лабільною субстанцією завдяки правильно збалансованій дії металопротеїназ, протеолітичних ферментів і тканинних інгібіторів, які протидіють металопротеїназам. Ремоделювання міокарда супроводжується змінами кардіоміоцітів і позаклітинного матриксу з проліферацією фібробластів, порушенням архітектоніки колагену і підвищенням кількості інтерстиціального і периваскулярного колагену на фоні значної стимуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. При деструкції колагену порушується як геометрія, так і функція міокарда. При цьому розвивається міокардіофіброз внаслідок дисбалансу між відкладенням і деградацією колагену, при чому деградація превалює. Відповідно, існують гіпотези про дві протилежні патологічні ситуації. Перша має місце при втраті колагену, що призводить до зниження систолічної функції міокарда, а інша - при надмірному накопичення колагену викликає порушення як систолічної, так і діастолічної функції міокарда [40].

Одним з найбільш видатних відкриттів, що прискорили розуміння патогенезу ремоделювання міокарда при ХСН, стало відкриття активаціі ММП. В багатьох дослідженнях показано, що існує пряма залежність між порушеннями функції ЛШ, структурними порушеннями ЕЦМ і рівнем ММП. Так, Spinale F. G. та ін. встановили, що дилатація ЛШ пов'язана з підвищенням вмісту ММП і пошкодженням ЕЦМ [41, 42, 43, 44].

Вважають, що руйнування ЕЦМ веде до розширення ЛШ і стончення його стінки в результаті інтрамуральної перегрупіровки пучків кардіоміоцитів, а також до дисфункції ЛШ в результаті його асинхронних скорочень. Біохімічні тригери, відповідальні за активацію ММП, точно не відомі, але слід зазначити, що цитокіни та пептидні фактори росту, які експресуються в міокарді при ХСН, здатні активувати ММП.

Втім, ремоделювання ЕЦМ при ХСН - більш складний процес, ніж проста наявність або відсутність активності ММП, оскільки деградація матриксу знаходиться під контролем глікопротеїнів, до яких відносять тканинні інгібітори матриксних металопротеїназ (ТІММП); вони здатні регулювати активацію ММП шляхом з'єднання з ними для захисту мережі колагенів серця від руйнування цими ферментами.

Таким чином, поєднання АГ і ХОЗЛ складають небезпечний дует щодо розвитку і прогресування ХСН, що вимагає особливої уваги фахівців. ХСН можна розглядати як біомеханічну модель, в якій ХСН розвивається і прогресує в результаті патологічних змін функції серця і ремоделювання міокарда, що є наслідком нейрогормональної перебудови та змін в самому ЕЦМ міокарда.

1.2 Значення факторів фіброзу та деградації екстрацелюлярного матриксу при хронічній серцевій недостатності, артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

Визначення біомаркерів - це простий і об'єктивний метод лабораторної діагностики, який надає інформацію про нормальні і патологічні фізіологічні процеси, дозволяє прогнозувати характер перебігу хвороби і його ускладнення. Значну актуальність набуло застосування біомаркерів для визначення ризику розвитку та оцінки тяжкості перебігу ХСН.

Раніше в дослідженнях з ХСН велика увага приділялась ролі маркерів запалення та ендотеліальної дисфункції [45]. На сьогоднішній день значний інтерес представляє вивчення маркерів, що беруть участь у перебудові ЕЦМ.

Так, Dhingra R. із колегами зазначили, що основними представниками сімейства біомаркерів, які асоційовані з регуляцією гомеостазу ЕЦМ, є фактори росту, що впливають на процеси проліферації, диференціювання клітин та синтезу білка; ММП, які спричиняють деградацію колагену; ТІММП, що пригнічують активність ММП; та проколагенові пептиди, що асоційовані з безпосереднім обміном ЕЦМ [46].

Відомо, що в міокарді при різних патологіях розвиваються два основних процеси: гіпертрофія кардіоміоцитів і фіброз в інтерстиції, при цьому раніше акцент робився виключно на стані кардіоміоцитів, і тільки в останні роки пильну увагу приділяють стану інтерстицію [47].

Одним з гістологічних показників вираженої ХСН є підвищений вміст колагену в серці (міокардіальний фіброз). Повний перелік агентів, відповідальних за активацію фіброзу, не визначений, але відомо, що класичний нейрогормон альдостерон, що експресується при ХСН, шляхом зв'язування з мембранними рецепторами активує фібробласти до синтезу колагену. Це призводить до гіпертрофії та склеротичних змін в міокарді, вираженого апоптозу кардіоміоцитів і фіброзу всього судинного русла, що знижує судинну податливість і підвищує ригідність судин. Альдостерон провокує ендотеліальну дисфункцію і дисфункцію барорецепторів, а також інгібує захоплення норадреналіну, що само по собі або в сукупності може призвести до прогресування ХСН.

Ahokas R. A. та співавт. показали в експерименті, що введення альдостерону призводить до важкого пошкодження міокарда з периваскулярним запаленням, мікроінфарктом і фіброзом [48, 49]. Shieh F. K. та співавт. продемонстрували, що альдостерон здатний активувати моноцити крові, індукувати запалення в стінці судин, міокарді та нирках, призводячи до розвитку міокардіосклерозу, нефросклерозу та порушення фібринолізу [50].

Campbell S. E. з колегами визначили, що альдостерон підвищує жорсткість міокарда внаслідок посилення синтезу та накопичення колагену I і III («неправильного») типу [51].

На сьогоднішній день доведено, що надлишок альдостерону грає важливу роль в патогенезі як ХСН, так і АГ [7, 52, 53, 54]. Його значення при ХОЗЛ стало активно вивчатися лише в останні роки [8, 55].

Guazzi M. та співавт. звертають увагу, що у хворих з ХСН дифузійна здатність легень часто погіршується [56]. Вважається, що при ХСН капілярна мембрана альвеол пошкоджується декількома факторами, одним з яких є альдостерон, як показали Zhao L. та ін. в експерименті на щурах [57].

Нещoдавнє дослідження показало, що деякі клітини легенів мають рецептори до альдостерону, і це обумовило дослідників зробити припущення щодо участі альдостерону в фізіологічних умовах у активному транспорті Na через капілярну мембрану альвеол [58].

Останнім часом з'явились і нові дані про значення альдостерону в генезі легеневої гіпертензії (ЛГ) і хронічного легеневого серця (ХЛС) [59, 60]. В результаті гіпоксемії, що виникає внаслідок ураження бронхолегеневого апарату, розвивається ЛГ і опосередкована нею зміна рівня нейрогормонів. Підвищені рівні альдостерону, стимулюючи зростання гладком'язових клітин, фібробластів, розвиток фіброзу і гіпертрофії, вазоконстрикцію і збільшення об'єму циркулюючої крові, запускають і підтримують механізми, що неухильно призводять до формування легеневого серця [61, 62]. У свою чергу, активація нейро-гуморальних механізмів під впливом гіпоксії при ХОЗЛ викликає зміни метаболізму ЕЦМ в міокарді та самому бронхо-легеневому апараті.

Рядом дослідників, в тому числі Zeng G. B. та співавт., відмічено підвищення альдостерону у хворих на ХОЗЛ чоловіків і його кореляцію з ЛГ і запропоновано використовувати його в якості критерію діагностики легеневого серця, що вказує на активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, як одного з патогенетичних факторів розвитку системних проявів ХОЗЛ [38, 63, 64]. В підтвердження цього, Maron B. A. з колегами на підставі експерименту з щурами показали здатність антагоніста альдостерону зменшувати ЛГ [65].

Вважається, що синтез колагену в легеневій тканині контролюється станом ЕЦМ [66]. За даними Foster J. A. та співавт. різні механізми деградації колагену, рівні та активність протеаз, а отже й різниця в розщепленні та видаленні молекул колагену може впливати на ремоделювання інтерстиціального матриксу при альвеолярному пошкодженні [67]. Існують дані, що альдостерон здатен посилювати деградацію ЕЦМ шляхом активації ММП [68, 69].

Стан інтерстиціального матриксу міокарда контролюється не тільки нейрогормонами, але й цитокінами й факторами росту, з числа яких важлива роль належить сімейству ТФР-в.

ТФР-в1 - мультифункціональний цитокін, що відіграє важливу роль у процесі загоєння ран, фізіологічному відновленні структури тканин при пошкодженні, ремоделюванні ЕЦМ, оскільки в невеликих фізіологічних концентраціях він синхронізує виробку профіброгенних медіаторів. У нормі ТФР-в1 пов'язаний з латентно-асоційованим білком. Подібний комплекс не здатний зв'язуватися з поверхневими рецепторами клітин, оскільки знаходиться в біологічно неактивному стані. Відділення активної молекули ТФР-в1 від комплексу з латентно-асоційованим білком може відбуватися під дією ряду зовнішніх чинників, таких, як підвищення температури, зміна рН, обробка плазміном, а також в результаті приєднання до клітинної поверхні компонентів ЕЦМ. ЕЦМ функціонує як резервуар ТФР-в1, в якому ТФР-в1 знаходиться під контролем білків ЕЦМ декоріна і біглікана, які є його природними інгібіторами.

ТФР-в1 є основним профіброгенним фактором росту [9, 71], стимулює рост кардіоміоцитів і проліферацію міофібробластів і в той же час запобігає їх апоптозу. В літературі представлені численні публікації про пряму кореляцію рівня ТФР-в1 з показниками гіпертрофії міокарда при АГ [9, 70, 71, 72, 73], разом з тим визначенню рівня ТФР-в при ХСН присвячені поодинокі дослідження [74, 75].

Показано, що ТФР-в1 приймає участь не тільки в фіброзі міокарда [76, 77], але і в легеневому фіброзі [78]. Chi-Huei Chiang та ін. виявили, що ТФР-в1 при ХОЗЛ сприяє апоптозу, сповільнюючи здатність до фагоцитарного очищення дихальних шляхів та призводячи до порушення архітектоніки легеневої тканини [79, 80]. Цікаво, що профібротичні ефекти альдостерону опосередковані ТФР-в-Smad 2/3 сигнальним механізмом [81].

Встановлюється значення ТФР-в1 як при ХОЗЛ, так і при бронхіальній астмі, легеневому фіброзі [82]. Вважається, що він відіграє важливу роль в патогенезі фіброзу тканин, стимулюючи виробку різних колагенів і ЕЦМ білків [83, 84].

На сьогоднішній день в патогенезі ХСН значна увага приділяється хімазі - ферменту, що вивільнюється гладкими клітинами серця. Як і ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), хімаза каталізує перетворення ангіотензину I в ангіотензин II і активує попередник ТФР-в1 при ХСН [85]. Таким чином, вивільнення хімази серця сприяє підвищенню локальних рівнів ангіотензину II і ТФР-в1, що активують рост кардіоміоцитів і фібробластів.

У хворих із ХСН внаслідок ідіопатичної дилатаційної та гіпертрофічної кардіоміопатій відмічено підвищення вмісту ТФР-в1 в міокарді. Rozenkranz S. та співавт. показали, що при ХСН експресія ТФР-в1 зростає [86].

Цікаво, що ТФР-в1 також здатен знижувати активність і експресію ММП [87]. Так, активація сигнального шляху ТФР-в1 індукує накопичення ЕЦМ як за допомогою збільшення його утворення, так і інгібування розпаду. Підтвердженням такого висновку є дослідження Seeland U. та співавт. [88], в якому у трансгенних мишей з підвищеною експресією кардіоспецифічного ТФР-в1 відзначений більш виражений фіброз міокарда, що асоціювався з інгібуванням активності ММП. Відповідно, у гетерозиготних мишей з відключеним геном ТФР-в1 розвивався менш виражений фіброз міокарда [86]. Woods та ін. в експерименті з щурами виявили, що лікування нейтралізуючими антитілами до ТФР-в1 попереджало фіброз міокарда та дисфункцію ЛШ у відповідь на перевантаження тиском [89]. Також було показано, що додавання ТФР-в1 в культуру кардіоміоцитів новонароджених щурів індукує експресію програм фетальних генів і виражену гіпертрофію кардіоміоцитів [88].

В іншому дослідженні відзначено, що ангіотензин II викликає гіпертрофію ЛШ у мишей [90]. Однак у мишей з відключеним геном ТФР-в1 розвиток гіпертрофії ЛШ у відповідь на стимуляцію ангіотензином II не відбувався, що свідчить на користь того, що ефекти ангіотензину II щодо гіпертрофії кардіоміоцитів опосередковуються, зокрема, через активацію ТФР-в1 [91]. Kuwahara F. та співавт. також продемонстрували зниження міокардіального фіброзу при інгібіції ТФР-в1 [92].

В дослідженнях Schultz J. E. J. та співавт. показана наявність прямої кореляції ТФР-в1 з АТ та висунуто думку про те, що цей цитокін безпосередньо сприяє вазопресорним ефектам ангіотензину II [90]. З цим, можливо, пов'язані клінічні дані про взаємозв'язок ТФР-в1 з серцево-судинними та ренальними ушкодженнями у хворих на АГ.

Однак кількість досліджень, які присвячені вивченню ТФР-в1 у патогенезі ХСН при сполученні ХОЗЛ та АГ, невелика [93, 94]. Значний вміст ТФР-в1 був виявлений Soltani A. та співавт. в базальних мембранах легеневої тканини у хворих на ХОЗЛ. Автори розглядають ТФР-в1 як цитокін, що впливає на розвиток і прогресування ХОЗЛ і відображає активність запального процесу, ступінь пошкодження та ремоделювання легеневої тканини [95]. Тож невипадково була засвідчена його важлива роль в онтогенезі легеневої тканини Zhuang F. та ін. [96].

Як було зазначено, поряд з процесами фіброзу при ХОЗЛ активно відбуваються процеси деградації ЕЦМ.

ММП є ключовими ефекторами тканинного ремоделювання. Ці білки експресуються у всіх тканинах на всіх етапах онтогенезу, секретуються в міжклітинний простір і функціонують у фізіологічних умовах, а їх експресія тонко регулюється і активується в умовах інтенсивної тканинної перебудови. Oikonomidi S. і співавт. показали, що вони беруть участь у механізмах ангіогенезу та апоптозу [97]. Siwik D. A. з коллегами продемонстрували їх вирішальну роль у морфогенезі, резорбції, ремоделюванні тканин, ангіогенезі і оновленні колагену [98, 99, 100, 101].

Серед ММП особливий інтерес викликає ММП-9. ММП-9, або желатиназа В, здатна розщеплювати колагени IV і V типів і еластин у складі базальних мембран. Локальна деградація міжклітинного матриксу необхідна для міграції та проліферації клітин, що супроводжують ремоделювання тканин [102].

ММП-9 приймає участь в регуляції апоптозу та клітинній проліферації [103, 104]. Shapiro S. D. та співавт. повідомляють про її важливу роль у патогенезі пошкодження тканин і розвитку фіброзу шляхом стимуляції утворення різного виду колагенів і білків ЕЦМ [105]. Цікаво, що ММП-9 присутня у серцевій тканині і починає експресуватись від 16 до 18 днів ембріогенезу [106].

Серед можливих способів прогнозування серцево-судиних захворювань обговорюється оцінка рівней ММП-9. Так, Inokubo Y., Kai H. та ін. показали, що ММП-9 є незалежним предиктором серцево-судиних захворювань і серцево-судинної смерті у хворих з ішемічною хворобою серця [10, 99, 107, 108].

Виявлено, що у хворих на АГ спостерігається підвищення рівнів ММП-9, що позитивно корелює з жорсткістю аорти [109]. Це підтверджується дослідженнями, що продемонстрували наявність активності ММП-9 вже на початкових етапах розвитку АГ, що сприяє розпаду колагену і розтяжності артеріальних судин. Weber K. T. та співавт. опублікували дані дослідження, згідно з яким збільшення фібрилярного колагену в компенсованій стадії АГ асоціювалось з ММП-9 [110].

Lehoux S. та співавт. також повідомили, що активність ММП-9 збільшується в артеріях з високим тиском у порівнянні з судинами при нормальному тиску [111]. А Li H. та співавт. довели в експерименті, що підвищення активності ММП-9 пов'язано з компенсаторною гіпертрофією серця [112].

Дослідження Derosa J., Jasmin W.S., Yabluchanskiy A. та ін. показали, що рівні ММП-9 у хворих з АГ вище, ніж у осіб з нормальним кров'яним тиском [113, 114, 115, 116, 117, 118, 119]. Zervoudaki A. та ін. встановили взаємозв'язок між рівнем ММП-9 і активністю гену ММП-9 у хворих на АГ [120]. А Onal I. K. з колегами навіть предметом своїх досліджень вибрали динаміку ММП-9 в якості критерію ефективності антигіпертензивної терапії у хворих на АГ [121].

Цей напрям підтримали Saglam M. та ін., і за результатами проведеного дослідження повідомили, що у хворих на АГ діастолічна дисфункція і розвиток гіпертрофії ЛШ пов'язані зі вмістом ММП [117].

Експресія ММП-9 підвищена і у хворих з гострим коронарним синдромом [122]. Дослідження Kalela A. та співавт. виявило, що у хворих з коронарним атеросклерозом сироваткові концентрації ММП-9 були значно підвищені [123]. А Blankenberg S. та співавт. запропонували використовувати ММП-9 в якості нового додаткового предиктора серцево-судинної смертності [124]. Дослідження Zhong-Xuan Ye. та співавт., що включило 91 хворого з ішемічною хворобою серця, показало, що початковий рівень сироваткової ММП-9 є незалежним предиктором виникнення несприятливих серцево-судинних подій після реваскуляризації і навіть більш вірогідним, ніж С-реактивний протеїн [125]. Це може пояснюватися тим, що ММП-9 в основному синтезується гладком'язовими клітинами судин нестабільної бляшки і макрофагами, які залучені в дестабілізацію атеросклеротичної бляшки в уражених судинах [122, 126]. На користь цієї думки свідчить і дослідження Karthikeyan V. J. та співавт., що показало здатність ММП-9 сприяти міграції нейтрофілів через базальну мембрану [127].

Нещодавне дослідження, що включило 466 хворих зі стабільною стенокардією і 1023 здорових суб'єктів, продемонструвало вірогідну асоціацію ММП-9 з наявністю стенокардії [128]. Отже, стає очевидним, що підвищений рівень ММП-9 є маркером порушень судинно-тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу, що призводить до зростання серцево-судинних ускладнень [101, 129].

Роль ММП-9 активно вивчається і в патогенезі легеневої патології. Atkinson J.J. та Senior R. M. довели, що легеневі клітини зазвичай не експресують ММП-9. Однак при інфекції та запальних захворюваннях клітини бронхіального епітелію, клітини-Клара, альвеолярні клітини II типу, клітини гладких м'язів і фібробласти починають синтезувати ММП-9. Постійний рівень ММП-9 підтримується нейтрофілами і еозинофілами, в той час, як в умовах запалення до продукції ММП-9 підключуються макрофаги, тучні клітини і лімфоцити [130].

Одиничні дослідження показали, що у хворих на ХОЗЛ сироватковий рівень ММП-9 в цілому по групі вдвічі вищий, ніж у здорових осіб [11, 131, 132]. Montano M. та ін. зазначили, що ММП-9 разом з ММП-2 відіграють центральну роль у ремоделюванні легеневої тканини у хворих на ХОЗЛ [133, 134, 135]. Brajer B. та співавт. показав зворотні кореляційні зв'язки між рівнем ММП-9 в мокротинні і тяжкістю обструкції дихальних шляхів у хворих на ХОЗЛ [136], і запропонував визначення співвідношення MMП-9 / TIMП-1 в мокротинні для виявлення ступеню структурних змін дихальних шляхів [137].

Culpitt S.V. та співавт. також показали помітно підвищену експресію ММП-9 в мокротинні та тканині легенів у хворих на ХОЗЛ [138]. При цьому, MacNee W. та співавт. запропонували визначення рівня MMП-9 і комплексу MMП-9 / ТІМП-1 в прогнозуванні серцево-судинного ризику при ХОЗЛ [139].

Ремоделювання і оновлення тканини ЕЦМ регулюються не тільки ММП, але і їх інгібіторами [99]. В останні роки велика увага приділяється вивченню ролі інгібіторів протеаз в біологічних рідинах - секреті бронхів, жовчі, спинномозковій і навколоплідної рідинах, слизових [140, 141, 142].

До основних природних ингібіторів ферментів відносяться б1-інгібітор протеїназ і б2-макроглобулін. б1-інгібітор протеїназ призводить до практично повного (більше 95 %) пригнічення активності серцевої фракції хімази, що не пов'язана з гепарином, - ферменту, якому відводиться велика роль у формуванні та прогресуванні ХСН. б2-макроглобулін також пригнічує активність хімази, але є більш ефективним її інгібітором, оскільки здатний пригнічувати активність не тільки вільної хімази, але і її комплексу з гепарин-протеогліканами [85].

Як свідчять дослідження, а2-макроглобулін здатен до активації внутрішньоклітинних шляхів сигнальної трансдукції і регуляції імунної системи [143, 144, 145]. На сьогоднішній день функція а2-макроглобуліну чітко не визначена: іноді його відносять до білків гострої фази запалення білків теплового шоку, а іноді - до антиапоптотичних факторів, позаклітинних шаперонів та радіопротекторів [143, 146].

б2-макроглобулін - один з основних фізіологічних інгібіторів ММП-9. Зв'язування з б2-макроглобуліном видаляє активні форми ММП-9 з кровотоку за участю ''scavenger'' рецепторів на фагоцитах [147, 148]. У здорових осіб існує баланс протеази-антипротеази, про що свідчить сильний взаємозв'язок між б2-макроглобуліном і ММП-9 [149, 150]. При ХОЗЛ Grootendorst D.C. та співавт. вважають а2-макроглобулін маркером запалення, а зниження його активності - стратегічною метою при лікуванні ХОЗЛ [151].

Цікаво, що б2-макроглобулін в остані роки здобув інтерес і при кардіальній патології. Так, Subbiah R., Annapoorani P. та співавт. і Rathinavel A. та співавт. повідомили про значне зростання рівнів кардіальної ізоформи б2-макроглобуліну при серцевих захворюваннях і запропонували її для діагностики захворювань серця [12, 152, 153, 154]. Активно обговорюється роль б2-макроглобуліна в міокарді хворих на цукровий діабет, про що свідчать роботи Soman S. та ін. [155]. Також вважається, що б2-макроглобулін приймає участь в розвитку гіпертрофії міокарда [156, 157].

Таким чином, в розвитку і прогресуванні ХСН у хворих на ХОЗЛ і АГ беруть участь як профібротичні агенти, так і фактори деградації ЕЦМ, що призводять до значної перебудови ЕЦМ міокарда та легенів. Значення цих факторів і механізми їх впливу на ЕЦМ потребують детального вивчення.