Фактори фіброзу та деградації екстрацелюлярного матрикса в прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та артеріальну гіпертензію

Таблиця 6.2

Фактори фіброзу та деградації ЕЦМ у хворих на АГ в сполученні з ХОЗЛ при прогресуванні ХСН (М±m)

Показник	ХСН II ФК при АГ та ХОЗЛ, (n = 39)	ХСН III ФК при АГ та ХОЗЛ, (n = 41)	Р
ММП-9 (нг/мл)	13,6 ± 0,72	11,6 ± 0,78	р1-2>0,05
ТФР-в1 (пг/мл)	137,32 ± 11,19	120,0 ± 10,91	р1-2>0,05
Альдостерон (пг/мл)	69,1 ± 2,27	74,11 ± 2,5	р1-2>0,05
б2-макроглобулін (г/л)	2,64 ± 0,11	2,22 ± 0,11	р1-2<0,05
Антитіла до колагену IV типу (мкг/мл)	8,88 ± 0,32	11,39 ± 0,51	р1-2<0,05

Також у хворих на АГ в сполученні з ХОЗЛ при зростанні ФК ХСН не було знайдено вірогідної різниці між сироватковими рівнями ТФР-в1- 137,32 ± 11,19 пг/мл при ХСН II ФК і 120,0±10,91 пг/мл при ХСН III ФК і ММП-9 - 13,6 ± 0,72 нг/ мл при ХСН II ФК і 11,6±0,78 нг/мл при ХСН III ФК (p>0,05), тобто спостерігалась лише тенденція до їх зменшення, що, можливо, пояснюється їх виснаженням.

6.2 Взаємозв'язок біомаркерів екстрацелюлярного матриксу та факторів, що його модулюють, із показниками кардіогемодинаміки у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

Для визначення взаємозв'язку між біомаркерами ЕЦМ та ступенем ураження міокарда нами був проведений кореляційний аналіз, що показав наявність вірогідних (p<0,05) прямих зв'язків між глікопротеїнами та КСР (r=0,34), КДР (r=0,44), КСО (r=0,46), КДО (r=0,46); між хондроїтинсульфатами та ВТС ЛШ (r=0,31); між хондроїтин-6-сульфатами та КСР (r=0,34), КДР (r=0,36), КСО (r=0,32), КДО (r=0,40), ЛП (r=0,30); між хондроїтин-4-сульфатами / дерматансульфатами і ФВ (r=0,37); між гепарансульфатами / кератансульфатами та КСР (r=0,32), КДР (r=0,34), КСО (r=0,30), КДО (r=0,32). А також виявлено зворотні зв'язки між хондроїтин-6-сульфатами та ТЗС ЛШ (r=-0,52), ТМШП (r=-0,52), ФВ ЛШ(r=-0,31); між гепарансульфатами / кератансульфатами та ТЗС ЛШ (r=-0,32), ТМШП (r=-0,37) (рис. 6.3).

Рис. 6.3 Кореляційні структури показників кардіогемодинаміки та маркерів метаболізму ЕЦМ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

- прямий зв'язок помірної сили

- зворотній зв'язок помірної сили

- зворотній зв'язок середньої сили

Отримані дані свідчать, що підвищення рівнів глікопротеїнів, хондроїтинсульфатів, зокрема хондроїтин-6-сульфатів, поряд з відносним зростанням зниженого рівня гепарансульфатів / кератансульфатів у хворих із ХСН при АГ з супутнім ХОЗЛ призводить до зміни геометрії серця, збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень за рахунок перебудови ЕЦМ.

Дослідження характеру взаємозв'язків між факторами фіброзу та деградації ЕЦМ і показниками кардіогемодинаміки у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ, показали вірогідні кореляційні зв'язки (р<0,05) між альдостероном і КДР (r=0,30), ТЗС ЛШ (r=0,56), ТМШП (r=0,56), ЛП (r=0,41); б2-макроглобуліном та КСР (r=-0,32), КДР (r=-0,30), КДО (r=-0,30), ТЗС ЛШ (r=0,84), ТМШП (r=0,77); ТФР-в1 і ТЗС ЛШ (r=0,67), ТМШП (r=0,67), ФВ (r=0,35); ММП-9 та ТЗС ЛШ (r=0,63), ТМШП (r=0,63), КСР (r=-0,30), КДР (r=-0,33), КСО (r=-0,31); антитілами до колагену IV типу та КСР (r=0,44), КДР (r=0,37), КСО (r=0,45), КДО (r=0,35), ЛП (r=0,30) і ФВ (r=-0,44) (р<0,05) (рис 6.4).

Рис. 6.4 Кореляційні структури показників кардіогемодинаміки та факторів фіброзу та деградації у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

? прямий зв'язок високої сили

? прямий зв'язок середньої сили

? прямий зв'язок помірної сили

? зворотній зв'язок помірної сили

На можливу участь б2-макроглобуліну в розвитку гіпертрофії міокарда звертали увагу і зарубіжні дослідники [156, 157]. Це підтверджується результатами нашого дослідження, в ході якого визначені позитивні зв'язки б2-макроглобуліну з потовщенням стінок ЛШ.

При аналізі факторів, що впливають на зміни правих відділів серця (рис. 6.5), визначені вірогідні (р<0,05) прямі кореляційні зв'язки між хондроїтин-6-сульфатами та ПП (r=0,35), ПШ (r=0,37) і СТЛА (r=0,44), а також антитілами до колагену IV типу та ПП (r=0,53), ПШ (r=0,52) і СТЛА (r=0,51).

Рис. 6.5 Кореляційні структури деяких показників Ехо-КГ правих відділів серця та антитіл до колагену IV типу і хондроїтин-6-сульфатів у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

- прямий зв'язок помірної сили

- прямий зв'язок середньої сили

Отримані результати свідчать, що в процеси розвитку гіпертрофії міокарда ЛШ активно залучені альдостерон, ТФР-в1, ММП-9 і б2-макроглобулін. Втім, процеси дилатації лівих і, в більшій мірі, правих відділів серця та формування ЛГ обумовлено участю аутоантитіл до колагену IV типу. Це узгоджується з даними Matache C. та співавт., що продемонстрували асоціацію підвищення антитіл проти колагену IV типу з ідіопатичною дилатаційною кардіоміопатією [197].

При порівнянні даних Ехо-КГ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ в залежності від ступеню бронхообструкції найбільша різниця була виявлена в показниках, що характеризують гіпертрофію та дилатацію міокарда ЛШ - КДО ЛШ та ММЛШ, які, безсумнівно, є факторами серцево-судинного риску і прогресування ХСН. Тому для прогнозування зростання КДО ЛШ і ММЛШ було проведено покроковий регресійний аналіз (таблиці 6.3-6.4). Відбір значущих ефектів реалізується за критерієм - F Фішера.

Таблиця 6.3

Результати покрокового регресійного аналізу для КДО ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ

Фактор, n=80	В	B, коефіцієнт	Ступінь впливу	p-value
Intercept		46,53862
Альдостерон	-0,284629	-0,80025	2,608949	0,050179
ММП-9	-0,164709	-2,04839	2,325063	0,035463
I фракція	0,363686	22,03833	3,032461	0,003362
III фракція	0,055310	4,83269	2,140317	0,008923

Множинне рівняння регресії для КДО ЛШ в групі хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ мало наступний вигляд:

КДО ЛШ=46,53-0,80*Альдостерон-2,04*ММП-9+22,03*I фракція+4,83*III фракція

Таблиця 6.4

Результати покрокового регресійного аналізу для ММЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ

Фактор, n=80	В	B, коефіцієнт	Ступінь впливу	p-value
Intercept		403,6540
Альдостерон	1,781910	3,2717	6,03880	0,050188
ТФР-в1	-0,781019	-0,3511	3,99828	0,183738
I фракція	-0,983644	-31,9036	5,16875	0,086818
II фракція	0,293049	12,5468	3,28090	0,028691
III фракція	-0,747818	-37,0716	4,50167	0,029471

Використовуючи результати покрокового регресійного аналізу, множинне рівняння регресії для ММЛШ в групі хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ мало наступний вигляд:

ММЛШ=403,65+3,27*Альдостерон-0,35*ТФР-в1-31,90*Iфракція+12,54*IIфракція -37,07*III фракція

Аналізуючи множинні рівняння регресії, можна помітити, що параметри сироваткових альдостерону, ММП-9, I і III фракцій впливали на значення КДО ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ, що свідчить про їх участь в дилатації ЛШ. Тоді як на розвиток ГМЛШ впливали зміни сироваткових альдостерону, ТФР-в1 і всіх фракцій ГАГ, що підкреслює значення процесів фіброзу і дисбалансу ГАГ в збільшенні ММЛШ при ХСН на фоні АГ і ХОЗЛ. Про ступінь гіпертрофії міокарда і її кореляцію з вираженістю інтерстиціального фіброзу і ступенем дезорганізації кардіоміоцитів вказують так само A. M. Vаrnava та ін. [273].

6.3 Особливості метаболізму екстрацелюлярного матриксу при діастолічній дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

Представлений вище кореляційний аналіз між даними спірометрії і діастолічної функції ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ продемонстрував негативний вплив бронхообструкції на діастолічну функцію ЛШ. Це підтверджує дані літератури, що наявність супутнього ХОЗЛ є фактором впливу на прогресування дисфункції міокарда, в тому числі і діастолічної дисфункції ЛШ [139].

Тому логічним продовженням дослідження було встановлення змін в показниках, що вивчаються, в залежності від типу ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ. З цією метою основна група була розподілена на підгрупи: 1А - хворі з ХСН при АГ і ХОЗЛ з ТМК за типом порушення релаксації (n=50), 1Б - хворі з ХСН при АГ і ХОЗЛ за типом псевдонормалізації (n=21) і 1В - хворі з ХСН при АГ і ХОЗЛ з рестриктивним типом (n=9).

Значення ТФР-в1 виявилось найбільшим при ТМК з порушенням релаксації і становило 133,8±10,93 пг/мл, що відповідно на 34,8 % більше, ніж при рестриктивному типі ТМК (р>0,05) (табл. 6.5). Тобто прогресування ДДЛШ асоціювалось з виснаженням антизапальних властивостей цитокіну ТФР-в1. Про це свідчать і дані, що його зниження відображає відсутність належної регуляції хронічного запалення, тобто відсутність супресії проліферації лімфоцитів і патологічну індукцію синтезу прозапальних цитокінів, що призводить до розвитку багатофокусного запалення з лейкоцитарною інфільтрацією тканин [274]. Роль ТФР-в1 у розвитку ДДЛШ при АГ вивчена Kuwahara F. та ін. Так, в експерименті на щурах зі штучно створеною АГ, яким були введені анти-ТФР-в1 нейтралізуючі антитіла, встановлено зворотній розвиток діастолічної дисфункції за рахунок зниження мікардіального фіброзу і утворення колагенів І і ІІІ типів. Отримані дані підтверджують, що ТФР-в1 відіграє важливу роль у розвитку міокардіального фіброзу [92].

Таблиця 6.5

Біомаркери ЕЦМ та фактори, що його модулюють, в залежності від типу ТМК у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ (M±m)

Показник	Тип ТМК	Р
	Порушення релаксації, (n = 50)	Псевдо-нормальний, (n = 21)	Ре-стриктивний, (n = 9)
1	2	3	4	5
Загальні ГАГ (г/л)	0,113±0,001	0,110±0,001	0,114±0,002	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Хондроїтин-6-сульфати (г/л)	0,072±0,001	0,071±0,001	0,075±0,001	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3<0,05
Хондроїтин-4-сульфати/дерматан-сульфати (г/л)	0,025±0,001	0,017±0,001	0,016±0,001	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3>0,05
Гепарансульфати/ кератансульфати (г/л)	0,015±0,001	0,021±0,001	0,023±0,001	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3>0,05
Хондроїтин-сульфати (г/л)	0,23±0,01	0,25±0,02	0,26±0,03	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Глікопротеїни (г/л)	0,66±0,01	0,69±0,03	0,80±0,04	р1-2>0,05 р1-3<0,05 р2-3<0,05
1	2	3	4	5
Альдостерон (пг/мл)	72,50±2,17	67,58±2,68	75,0±6,9	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
ММП-9 (нг/мл)	13,49±0,77	11,17±0,56	11,69±1,52	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
ТФР-в1 (пг/мл)	133,8±10,93	130,19± 12,05	99,24±19,1	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
б2-макроглобулін (г/л)	2,49±0,10	2,35±0,15	2,44±0,29	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Антитіла до колагену IV типу (мкг/мл)	9,51±0,29	10,89±0,74	11,22±1,6	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Співвідношення II фракція / III фракція (од)	1,73±0,08	0,82±0,04	0,7±0,04	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3<0,05

Примітка: * - статистично достовірні відмінності в порівнянні з контрольною групою, ** - в порівнянні з ХСН при АГ (p<0,05).

Рівень ММП-9 в сироватці крові також набув найбільшого значення при ТМК з порушенням релаксації - 13,49±0,77 нг/мл, що на 20,7 % і 15,2 % більше, ніж при псевдонормальному і рестриктивному типах (р>0,05). Рівні альдостерону і б2-макроглобуліну при аналізі різних типів ТМК динаміки не показали.

Прогресування ДДЛШ супроводжувалось тенденцією до збільшення рівня антитіл до колагену IV типу в плазмі крові хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ: від 9,51±0,29 мкг/мл при типі порушення релаксації до 11,22±1,60 мкг/л при рестриктивному типі (p>0,05).

Звертали увагу статистично значущі відмінності в показниках метаболізму ЕЦМ. Значення сироваткових глікопротеїнів зростали паралельно прогресуванню ДДЛШ - від 0,66±0,01 г/л при типі з порушенням релаксації до 0,80±0,04 г/л при рестриктивному типі (р<0,05). Рівень хондроїтин-6-сульфатів також виявився найвищим при рестриктивному типі - 0,075±0,001 г/л (р<0,05).

Показовою була пряма залежність між зменшенням рівня хондроїтин-4-сульфатів/дерматансульфатів і прогресуванням ДДЛШ. При ДДЛШ за типом порушення релаксації рівень хондроїтин-4-сульфатів/дерматансульфатів склав 0,025±0,001 г/л, за псевдонормальним типом - 0,017±0,001 г/л і рестриктивним - 0,016±0,001 г/л (р<0,05).

Значення сироваткових гепарансульфатів/кератансульфатів - навпроти, виявилось найнижчим при типі порушення релаксації - 0,015±0,001 г/л, а при псевдонормальному і рестриктивному типах відбувалось їх відносне зростання - 0,021±0,001 г/л і 0,023±0,001 г/л відповідно (р<0,05). Тобто зниження концентрації II фракції на фоні збільшення концентрації III фракції у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ характеризувалось виявленням несприятливих - псевдонормального та рестриктивного типів ДДЛШ.

Необхідно відзначити, що важливим є не тільки абсолютні цифри різних фракцій ГАГ, але і їх співвідношення. Враховуючи значні відмінності в рівнях II і III фракцій ГАГ при різних типах ДДЛШ, було розраховано співвідношення II фракція/III фракція і проаналізовано його значення при прогресуванні ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ за допомогою дисперсійного аналізу.

Так, виявлено, що при прогресуванні ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ відбувається поступове зниження співвідношення II фракція/III фракція ГАГ (рис. 6.6). Встановлено, що кожному типу порушення релаксації відповідають певні значення співвідношення II фракція/III фракція ГАГ - при типі з порушенням релаксації воно становило 1,73±0,08, при псевдонормальному типі - 0,82±0,04 та при рестриктивному типі - 0,7±0,04. Чутливість і специфічність методу становили 76 % і 70 % відповідно.

Рис. 6.6 Зв'язок співвідношення II фракція / III фракція з типом ТМК у хворих з ХСН на тлі АГ в сполученні з ХОЗЛ

Таким чином, прогресування ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ має чітку патофізіологічну основу, що включає перерозподіл ГАГ в сторону переважання гепарансульфатів/кератансульфатів над хондроїтин-4-сульфатами / дерматан-сульфатами на фоні зростання рівнів хондроїтин-6-сульфатів і глікопротеїнів. ДДЛШ за типом порушення релаксації характеризувалась максимальною активністю ТФР-в1 і ММП-9, що свідчить про напруженість процесів фіброзу, а прогресування ДДЛШ - тенденцією до зниження ТФР-в1 і ММП-9, що може бути обумовлено виснаженням їх активності, і разом з тим - підвищенням рівнів антитіл до колагену IV типу, що відображає активацію гуморальних і імунних механізмів.

При кореляційному аналізі виявлено достовірні зв'язки між альдостероном і Е (r=-0,30), А (r=-0,40); ММП-9 та Е/А (r=-0,51) (p<0,05); ТФР-в1 і Е/А (r=-0,41) (p<0,05); б2-макроглобуліном та Е (r=-0,30), А (r=-0,36) (p<0,05); антитілами до колагену IV типу та Е/А (r=0,41) (р<0,05) (рис. 6.7).

Рис. 6.7 Кореляційні структури показників ДДЛШ та маркерів метаболізму ЕЦМ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

- зворотній зв'язок помірної сили

? - зворотній зв'язок середньої сили

Також встановлено вірогідні зв'язки (р<0,05) між глікопротеїнами та Е (r=0,30), А (r=0,34); хондроїтинсульфатами та А (r=0,34); хондроїтин-6-сульфатами та Е (r=0,50), Е/А (r=0,45); хондроїтин-4-сульфатами / дерматансульфатами та Е (r=-0,30), А (r=0,67), Е/А (r=-0,64); гепарансульфатами / кератансульфатами та Е (r=0,30), Е/А (r=0,44); співвідношенням II фракція / III фракція та Е/А (r=-0,50) (p<0,05) (рис. 6.8).

Рис. 6.8 Кореляційні структури показників ДДЛШ і маркерів ЕЦМ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

- зворотній зв'язок помірної сили

- зворотній зв'язок середньої сили

- прямий зв'язок помірної сили

- прямий зв'язок середньої сили

- прямий зв'язок високої сили

Таким чином, різнонаправленний характер зв'язку між показниками ДДЛШ та II і III фракціями ГАГ підтверджують роль дисбалансу саме у цих фракціях ГАГ в розвитку і прогресуванні ДДЛШ у даних хворих.

6.4 Характер змін в обміні екстрацелюлярного матриксу при різних типах ремоделювання лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень

Важливим є питання про відмінність сироваткового вмісту компонентів ЕЦМ і факторів фіброзу та деградації ЕЦМ між різними типами ГМЛШ у хворих з ХСН при АГ і ХОЗЛ. Так, у хворих з концентричною ГМЛШ відмічено найвище значення ММП-9 - 13,34±0,74 нг/мл, ТФР-в1 - 139,83±9,95 пг/мл, б2-макроглобуліна - 2,64±0,1 г/л і найнижчий рівень гепарансульфатів / кератансульфатів - 0,017±0,001 г/л (p<0,05) (табл. 6.6).

Таблиця 6.6

Фактори фіброзу та деструкції ЕЦМ і фракції ГАГ у хворих з ХСН при АГ та ХОЗЛ в залежності від типу ремоделювання ЛШ (М±m)

Показник	Концентрична гіпертрофія, (n = 53)	Ексцентрична гіпертрофія, (n = 20)	Концентричне ре-моделювання, (n = 7)	P
1	2	3	4	5
ММП-9 (нг/мл)	13,34±0,74	11,19±0,67	11,9±1,13	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
ТФР-в1 (пг/мл)	139,83±9,95	106,13±13,01	111,9±28,07	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Альдостерон (пг/мл)	73,03±2,15	69,87±3,32	64,52±4,86	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
б2-макроглобулін (г/л)	2,64±0,1	2,07±0,16	2,05±0,16	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3>0,05
Антитіла до колагену IV типу (мкг/мл)	9,49±0,37	11,92±0,68	9,18±0,66	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3<0,05
Хондроїтин-сульфати (г/л)	0,25±0,01	0,23±0,01	0,23±0,05	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Глікопротеїни (г/л)	0,65±0,01	0,82±0,02	0,63±0,03	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3<0,05
Загальні глікозаміноглікани (г/л)	0,110±0,001	0,117±0,001	0,106±0,003	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3<0,05
Хондроїтин-6-сульфати (г/л)	0,071±0,001	0,074±0,001	0,068±0,001	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3<0,05
Хондроїтин-4-сульфати/дерматан-сульфати (г/л)	0,022±0,001	0,023±0,001	0,020±0,002	р1-2>0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05
Гепаран-сульфати/кератан- сульфати (г/л)	0,017±0,001	0,020±0,001	0,018±0,001	р1-2<0,05 р1-3>0,05 р2-3>0,05

Згідно характера зв'язків, підвищенню ММЛШ при концентричній ГМЛШ сприяє активація гуморальної ланки і посилення росту кардіоміоцитів, що підтверджено наявністю вірогідних прямих кореляційних зв'язків між ММЛШ та альдостероном (r=0,68), ТФР-в1 (r=0,43), ММП-9 (r=0,35), б2-макроглобуліном (r= 0,38) та хондроїтин-6-сульфатами (r=0,4) (p<0,05), що відображає напруженість процесів перебудови сполучної тканини (рис. 6.9). Зворотні вірогідні зв'язки отримані між ММЛШ та хондроїтин-4-сульфатами/дерматансульфатами (r=-0,35) і гепарансульфатами / кератансульфатами (r=-0,35) (p<0,05). Отже, концентричну ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ формує не лише один маркер сполучної тканини, а цілий взаємопов'язаний комплекс, що включає зміни та перебудову ЕЦМ.

Рис. 6.9 Взаємозв'язок між ММЛШ та біомаркерами ЕЦМ при концентричній ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ

У хворих з ексцентричною ГМЛШ відмічені найбільш високі рівні антитіл до колагену IV типу - 11,92±0,68 мкг/мл, глікопротеїнів - 0,82±0,02 г/л, загальних ГАГ - 0,117±0,001 г/л, хондроїтин-6-сульфатів - 0,074±0,001 г/л і гепарансульфатів / кератансульфатів - 0,020±0,001 г/л (p<0,05).

При аналізі взаємозв'язків при ексцентричній ГМЛШ також знайдені прямі кореляційні зв'язки між ММЛШ та альдостероном (r=0,82), відображаючи роль перевантаження міокарду об'ємом; ТФР-в1 (r=0,42), окреслюючи вираженість фіброзу; ММП-9 і б2 -макроглобуліном (r=0,68 і r=0,42), визначаючи подальшу перебудову і зміни ЕЦМ, що підтвердилось наявністю кореляційних зв'язків із сироватковим рівнем хондроїтин-6-сульфатів (r=0,32) (p<0,05) (рис. 6.10).

Рис. 6.10 Взаємозв'язок між масою міокарда лівого шлуночка та біомаркерами ЕЦМ при ексцентричній ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ

Отже, односпрямованість кореляційних зв'язків між ММЛШ та показниками, що вивчались, в досліджуваних групах свідчить про те, що в формуванні ГМЛШ незалежно від її типу у хворих з ХСН при АГ та ХОЗЛ приймають участь активація процесів фіброзу та деградації ЕЦМ з перебудовою ЕЦМ в сторону переваги несульфатованих фракцій ГАГ над сульфатованими. Наші результати узгоджуються з даними зарубіжних дослідників, що визначають значну роль у формуванні ГМЛШ ТФР-в1 [10], альдостерону [1, 7, 13], ММП-9 і б2 -макроглобуліну [9, 11, 12, 16].

Для встановлення можливих відмінностей у формуванні типу ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ був проведений кореляційний аналіз між ВТС ЛШ і розглянутими показниками в залежності від наявності концентричного / ексцентричного типу ГМЛШ.

На рис. 6.11 показана кореляційна структура ВТС ЛШ з досліджуваними показниками ЕЦМ при концентричній ГМЛШ. Можна помітити, що збільшення ВТС ЛШ при концентричній ГМЛШ асоційовано зі змінами в ЕЦМ в сторону підвищення рівня сироваткових хондроїтин-6-сульфатів (r=0,45; p<0,05) та зниження хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів (r=-0,41; p<0,05) і гепарансульфатів / кератансульфатів (r=-0,35; p<0,05).

Рис. 6.11 Взаємозв'язок ВТС ЛШ та біомаркерами ЕЦМ при концентричній ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ

При ексцентричній гіпертрофії звертає увагу зміна направленості зв'язків між ВТС ЛШ та хондроїтин-6-сульфатами (r=-0,66; p<0,05) і хондроїтин-4-сульфатами / дерматансульфатами (r=0,6; p<0,05) (рис. 6.12).

Рис. 6.12 Взаємозв'язок між відносною товщиною стінки лівого шлуночка та біомаркерами ЕЦМ при ексцентричній ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ

При концентричному ремоделюванні ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ відмічені найнижчі рівні альдостерону - 64,52±4,86 пг/мл, б2 -макроглобуліна - 2,05±0,16 г/л (p<0,05), антитіл до колагену IV типу - 91,85±6,6 г/л і хондроїтин-6-сульфатів - 0,068±0,001 г/л (p>0,05).

Виявлений в нашому дослідженні більш високий рівень ММП-9 при концентричній, а не ексцентричній ГМЛШ співпадає з даними інших авторів, що зазначають найвищий рівень ММП-9 саме при цьому типі ГМЛШ [275]. Звертає увагу, що високі рівні антитіл до колагену IV типу були пов'язані з більш низьким рівнем ММП-9, що вказує на неоднозначну роль ММП-9. Припустимо, що експресія ММП-9 на поверхні фіброзної бляшки призведе до збільшення ризику розриву, що заперечує її негативній кореляції з аутоантитілами до колагену IV типу. З іншого боку, ММП-9 може сприяти стабільності бляшки, полегшуючи міграцію гладко-м'язових клітин. Існують повідомлення, що у мишей видалення гену ММП-9 призводило до збільшення пошкоджень і нестабільності бляшки з меншою кількістю гладко-м'язових клітин [202]. Тож збільшення аутоантитіл до колагену IV типу поряд зі зменшенням рівня ММП-9 при ексцентричній гіпертрофії, виявлене в нашому дослідженні, підтверджує дані інших дослідників щодо наявності негативних зв'язків між ними [276] і може свідчити про те, що аутоімунний компонент розвивається через деякий час після розпаду компонентів власних тканин.

Таким чином, у хворих з концентричним типом ГМЛШ, яка була виявлена у більшості хворих з ХСН при АГ та ХОЗЛ, переважали процеси фіброзу з активацією альдостерону, ММП-9, ТФР-в1 та б2-макроглобуліну на фоні дефіциту високосульфатованих ГАГ в ЕЦМ. Це узгоджується з даними інших авторів про значну активність фіброзу при концентричнй ГМЛШ [255], як прогностично найбільш несприятливого типу ремоделювання. А у хворих з ексцентричним типом ГМЛШ спостерігалось відносне зниження активності факторів фіброзу, можливо, за рахунок їх виснаження, з накопиченням несульфатованих ГАГ і прогресуванням аутоімунних процесів, на що вказує збільшення рівня антитіл до колагену IV типу.

Публікації за темою розділу 6: 1. Delevskaya V. Pathogenetic aspects of cardiopulmonal remodeling in patients with COPD / V. Delevskaya //7th International Scientific Interdisciplinary Conference for medical students and young scientists, May 15-16, 2014: abstract book. - Kharkiv: KhNMU, 2014. - P.72. 2. Dielievska V. Yu., Kadikova O.I. Serum markers of connective tissue metabolism in progression of chronic heart failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with arterial hypertension / V. Delevskaya, O.I. Kadikova // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями», 5 листопада 2015 р. - Харків: ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», ХНМУ. - 2015. - С.66. 3. Пат. № 98113, Україна, МПК (2015.01) G 01 N 33/00 Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності II та III функціонального класу у пацієнтів з поєднаною кардіальною і легеневою патологією / В.Ю. Дєлєвська, П.Г. Кравчун; Харківський національний медичний університет. - № u 2014 14129; заявл. 29.12.2014; опубл. 10.04.2015, Бюл. №7. 4. Дєлєвська В.Ю. Рівень альдостерону, ММП-9 та глікозаміногліканів в прогнозуванні змін геометрії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію в сполученні з хронічним обструктивним захворюванням легень / В.Ю. Дєлєвська // Журнал клінічних та експериментальних медичних досліджень. - 2015. - №2(3). - С. 287-292. 4. Дєлєвська В.Ю. Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності II та III функціонального класу у пацієнтів з поєднаною кардіальною і легеневою патологією: Інформаційний лист про нововведення в сфері охорони здоров'я № 290 - 2015 / В.Ю. Дєлєвська, П.Г. Кравчун; ХНМУ, Укрмедпатентінформ. - К. : Укрмедпатентінформ, 2015. - 4 с.

РОЗДІЛ 7

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

МОЖЛИВОСТІ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ КОРЕКЦІЇ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ НА ТЛІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ

7.1 Динаміка параметрів кардіогемодинаміки, типів ремоделювання та діастолічної функції лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень на тлі комплексного застосування базисної терапії та спіронолактону

Хворі з ХСН II А стадії на тлі поєднання АГ і ХОЗЛ II-III ст. отримували базисну терапію інгібіторами АПФ (лізиноприл 10 мг на добу), при непереносимості - антагоністами рецепторів до ангіотензину II (валсартан у дозі 160 мг на добу), діуретиками (індапамід 2,5 мг). Хворі з ХСН при АГ II ст. та ХОЗЛ II ст. також отримували тіотропіуму бромід 18 мкг на добу і фенотерол 50 мкг за потребою, а хворі з ХСН при АГ II ст. та ХОЗЛ III ст. отримували флутиказону пропіонат 125 мкг і сальметерол 25 мкг 1 доза по 2 інгаляції 2 рази на добу, а також іпратропіуму бромід 0,2 мг за потребою.

Всіх хворих з ХСН II А стадії на тлі АГ і ХОЗЛ II-III ст. було розподілено на 2 групи: хворі, що отримували комплексну базисну терапію (n=41), та хворі, яким додатково до базисної терапії був призначений спіронолактон у дозі 50 мг 1 раз на день (n=39).

Хворі, які отримували базисну терапію ХСН (перша група), були також розподілені на дві підгрупи в залежності від ступеня бронхообструкції: 1 підгрупа складала 20 хворих з ХСН на тлі АГ та ХОЗЛ II ст.; 2 підгрупа - 21 хворий з ХСН на тлі АГ та ХОЗЛ III ст.

При аналізі кардіогемодинаміки у хворих з ХСН II А стадії на тлі поєднання АГ і ХОЗЛ II ст. під впливом базисної терапії протягом 3 місяців відзначено зменшення КДР ЛШ з 47,82±1,26 мм до 46,5±1,1 мм (р<0,05), ММЛШ з 299,69±13,0 г до 277,06±11,04 г (р<0,05) та ІММЛШ з 168,23±7,18 г/м2 до 155,97±6,87 г (р<0,05) (табл. 7.1), а при ХОЗЛ III ст. достовірної різниці між зазначеними показниками знайдено не було. Розмір ПП у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. зменшився з 38,0±0,2 мм до 37,3±0,1 мм (р<0,05). У хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. відзначена тенденція до зменшення ММЛШ - з 331,68±25,8 г до 315,97±23,06 г (p>0,05). Аналізуючи решту показників систолічної і діастолічної функції ЛШ, достовірних змін не виявлено.

Таблиця 7.1

Зміни структурно-геометричних показників серця у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІ ст. під впливом терапії (M±m)

Показник	Базисна терапія (n=20)	Базисна терапія + спіронолактон (n=19)
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
ЛП, мм	40,9±0,95	40,0±0,9	40,0±0,9	37,7±0,7*
КДР ЛШ, мм	47,82±1,26	46,5±1,1*	46,6±1,24	43,68±0,81*
КСР ЛШ, мм	33,2±0,9	32,4±0,8	32,3±0,9	30,3±0,8*
ТМШП, мм	12,7±0,16	12,4±0,15	12,5±0,14	11,5±0,11*
ТЗС ЛШ, мм	13,65±0,15	13,4±0,15	13,42±0,11	12,5±0,11*
КДО ЛШ, мл	121,9±7,1	118,50±6,63	124,89±7,81	107,0±6,14*
КСО ЛШ, мл	49,2±3,17	47,2±2,12	49,05±3,08	42,7±1,86*
ФВ ЛШ, %	57,40±0,75	56,3±0,91	57,74±0,7	58,7±0,52
ВТС ЛШ, мм	0,56±0,01	0,56±0,01	0,56±0,01	0,55±0,01
СТЛА, мм. рт. ст.	18,0±1,24	17,8±0,76	18,42±1,2	16,7±0,7*
ПП, мм	38,0±0,2	37,3±0,1*	38,7±0,63	36,5±0,11*
ПШ, мм	26,0±0,38	25,4±0,16	26,8±0,5	24,6±0,2*

Примітка: * - p<0,05.

Отже, базисна терапія хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ сприяє зменшенню гіпертрофії міокарда ЛШ і правого передсердя лише при помірному ступені бронхообструкції.

У хворих із ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ ІІ ст. на фоні прийому спіронолактону додатково до базисної терапії, достовірно зменшились показники лівих відділів серця. Так, ЛП зменшилось на 5,75 %, КСР і КДР - на 6,0 % і 6,2 %, КСО і КДО ЛШ - на 12,2 % і 14 %, ММЛШ - на 20 %, ІММЛШ - на 20,3 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 6,8 % і 8,0 %. Також відзначено зменшення правих відділів серця: ПП - на 5,6 %, ПШ - на 8,2 %, СТЛА - на 9,1 % (p<0,05). Здатність спіронолактону зменшувати ЛГ була також показана Maron B. A. з колегами в експерименті на щурах [65].

В порівнянні з групою базисної терапії в групі хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст., що додатково приймали спіронолактон (БТ + спіронолактон), розмір ЛП зменшився на 3,5 %, що є дуже важливим, оскільки дилатація ЛП визнана несприятливим фактором серцево-судинного прогнозу [277], а зменшення дилатації ЛП при обструктивних захворюваннях легень представляє нелегку задачу.Також відмічено зниження КСР і КДР ЛШ - на 6,1 % і 6 %, КСО і КДО ЛШ - на 8,8 % і 9,2 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 6,7 % і 7,2 % (p<0,05). На тлі початково нормальних значень відзначено підвищення ФВ ЛШ на 1,37 % (p<0,05), що в сукупності зі статистично значущим зменшенням КДО свідчить про поліпшення функціональних можливостей ЛШ. Також на фоні лікування спіронолактоном відзначено зменшення ПШ на 3,1 % і СТЛА на 3,5 % (p<0,05).

Таким чином, базисна схема терапії у хворих з ХСН II А на тлі АГ та ХОЗЛ II ст. не сприяла помітній регресії змін структурно-функціональних параметрів серця, виявлених у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ на першому етапі дослідження, окрім незначного зменшення ММЛШ. Проте, включення в базисну схему терапії спіронолактону у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. протягом 3 місяців сприяло покращенню структурно-функціонального стану ЛШ та зменшенню правих відділів серця і ЛГ.

Додавання до базисної терапії спіронолактону у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. порівняно з показниками до лікування призводило до зменшення ЛП на 4,3 %, КСР і КДР - на 5,5 % і 5,9 %, КСО і КДО ЛШ - на 11,7 % і 14,2 %, ММЛШ - на 19 %, ІММЛШ - на 19,6 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 5,7 % і 6,2 % (p<0,05) (табл.7.2). Також відзначено зменшення розмірів ПП на 4,6 %, ПШ - на 7,9 % (p<0,05).

Таблиця 7.2

Зміни структурно-геометричних показників серця у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІІ ст. під впливом терапії (M±m)

Показник	Базисна терапія (n=21)	Базисна терапія + спіронолактон (n=20)
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
ЛП, мм	41,52±1,39	41,1±1,2	43,4±1,8	41,5±1,7*
КДР ЛШ, мм	50,42±2,14	49,81±1,9	50,4±2,16	47,4±2,0*
КСР ЛШ, мм	34,7±1,54	34,4±1,4	35,05±1,7	33,1±1,7*
ТМШП, мм	12,61±0,14	12,4±0,16	12,8±0,12	12,0±0,14*
ТЗС ЛШ, мм	13,6±0,14	13,42±0,16	13,8±0,12	13,0±0,14*
КДО ЛШ, мл	150,0±13,06	142,86±12,9	151,75±14,2	130,1±12,73*
КСО ЛШ, мл	59,0±6,11	58,1±7,07	61,4±6,22	54,2±6,37*
ФВ ЛШ, %	54,29±1,65	54,6±1,49	55,85±1,45	56,4±1,41
ММЛШ, г	331,68±25,8	315,97±23,06	344,3±22,7	278,27±21,74*
ІММЛШ, г/м2	192,54±17,77	182,51±15,88	195,42±12,52	157,0±11,9*
ВТС ЛШ, мм	0,54±0,02	0,53±0,02	0,53±0,02	0,54±0,02
СТЛА, мм. рт. ст.	21,38±2,31	21,19±2,22	24,7±3,46	22,8±2,34
ПП, мм	40,47±1,1	40,1±0,8	41,0±1,3	39,1±0,7*
ПШ, мм	28,23±0,7	27,4±0,5	29,0±1,0	26,7±0,6*

Примітка: * - p<0,05.

В порівнянні з хворими, що отримували тільки базисну терапію, у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст., що додатково приймали спіронолактон, відзначено статистично достовірне зменшення розмірів ЛШ - КСР і КДР ЛШ зменшились на 3,7 % і 4,8 %, КСО і КДО ЛШ - на 6,7 % і 8,9 %, а також відзначено зменшення розмірів ПШ на 2,5 % (p<0,05). Важливо, що у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст., як і у хворих з ХОЗЛ II ст., при включенні спіронолактону до базисної схеми лікування було виявлено зниження одного з найбільш несприятливих факторів серцево-судинного ризику - гіпертрофії ЛШ. Так, ММЛШ знизилась на 12 %, ІММЛШ - на 13,9 % (p<0,05).

Аналіз результатів тесту з 6-хвилинною ходьбою показав достовірне підвищення толерантності до фізичного навантаження хворих, що отримували спіронолактон додатково до базисної терапії в порівнянні з хворими, що отримували базисну терапію (рис. 7.1).

Рис. 7.1 Розподіл хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІ-ІІІ ст. за функціональним класом під впливом різних схем терапії

Таким чином, додавання спіронолактону до базисної терапії хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II-III ст. призвело до зниження ФК ХСН, зменшення товщини стінок, маси міокарда та розмірів ЛШ (р<0,05) і покращення скорочувальної здатності міокарда, що патогенетично може бути обумовлено уповільненням міокардіального фіброзу. Представлені результати свідчать про те, що антагоніст альдостерону спіронолактон при включенні до базисної схеми терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II-III ст. бронхообструкції сприяє зворотньому ремоделюванню ЛШ, що є дуже важливим, оскільки прогресуюче ремоделювання ЛШ призводить до менш сприятливого перебігу ХСН незалежно від нейрогормонального статусу хворого [278]. Крім того, при помірній бронхообструкції спіронолактон сприяв зменшенню післянавантаження на праві відділи серця, зниженню ЛГ, що узгоджується з даними інших дослідників щодо його кардіопротективних властивостей [210].

Під впливом базисної терапії ХСН у хворих на АГ та ХОЗЛ II ст. геометрія ЛШ майже не змінилась: у 16 (80 %) хворих визначалась концентрична ГМЛШ, у 1 (5 %) - ексцентрична ГМЛШ, і у 3 (15 %) хворих - концентричне ремоделювання (рис. 7.2).

Рис. 7.2 Динаміка типів ремоделювання міокарда лівого шлуночка у хворих з ХСН при АГ та ХОЗЛ ІІ ст. до та після базисної терапії

Після базисної терапії зі спіронолактоном майже у половини хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. визначена концентрична ГМЛШ (9 (47,0 %)) і концентричне ремоделювання (8 осіб (42 %)). У жодного хворого не визначено ексцентричної ГМЛШ і у 2 (10 %) хворих спостерігалась нормальна геометрія ЛШ (рис. 7.3).

Рис. 7.3 Динаміка типів ремоделювання ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІ ст. до та після базисної терапії зі спіронолактоном

У хворих з ХСН на тлі АГ та ХОЗЛ III ст. до лікування концентрична ГМЛШ була визначена у 13 (62 %) хворих, у 7 (33,3 %) - ексцентрична ГМЛШ, і у 1 (4,7 %) хворих - концентричне ремоделювання.

Динаміка типів ремоделювання у хворих з ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. після базисної терапії дещо змінилась в сторону збільшення відсотку хворих з концентричною ГМЛШ (15 (71,4 %)), у 5 (23,8 %) хворих визначена ексцентрична ГМЛШ і у 1 (4,7 %) хворого - концентричне ремоделювання (рис. 7.4).

Рис. 7.4 Динаміка типів ремоделювання ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІІ ст. до та після базисної терапії

При застосуванні спіронолактону на фоні базисної терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. зменшився відсоток найбільш несприятливого типу ремоделювання ЛШ - концентричної ГМЛШ, що визначений у 7 хворих (35 %), та збільшився відсоток хворих з найбільш сприятливим типом - концентричним ремоделюванням - у 6 хворих (30) %. Відсоток хворих з ексцентричною ГМЛШ змін в процесі лікування практично не набув і зустрівся у 8 осіб (35,0 %)(рис. 7.5).

Рис. 7.5 Динаміка типів ремоделювання ЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІІ ст. на фоні базисної терапії зі спіронолактоном

Не можна забувати, що компенсаторна гіпертрофія міокарда ЛШ є встановленим фактором ризику фібриляції передсердь, діастолічної та систолічної серцевої недостатності та раптової смерті, тож зменшення відсотку хворих з ГМЛШ при ХСН на тлі АГ і ХОЗЛ є прогностично сприятливим результатом.

Таким чином, застосування спіронолактону на фоні базисної терапії ХСН у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II-III ст. бронхобструкції призвело до позитивних структурно-функціональних і гемодинамічних змін, запобіганню подальшого несприятливого ремоделювання серцево-судинної системи і прогресування дисфункції міокарда. Додаткове призначення спіронолактону сприяє перерозподілу типів ремоделювання в сторону зменшення концентричної ГМЛШ, збільшення концентричного ремоделювання ЛШ та появі нормальної геометрії ЛШ, що не суперечить даним інших дослідників [279].

В останні роки виникла дискусія щодо ролі бронхообструкції в патогенезі ДДЛШ. Тривають труднощі в диференціюванні ДДЛШ та бронхообструктивного синдрому, адже наслідком порушення функції розслаблення ЛШ та зменшення його податливості може бути гіпертензія в системі легеневих капілярів [240]. Тому збільшення ступеню бронхообструкції обумовлює і більш значні зміни діастолічної функції ЛШ.

При порівнянні показників діастолічної функції міокарда ЛШ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст., що додатково до базисної терапії отримували спіронолактон, в порівнянні з показниками до лікування виявлено поліпшення діастолічної функції ЛШ: тенденція до зниження швидкості раннього передсердного діастолічного наповнення (Е) на 6,5 % (р>0,05), достовірне зниження пізнього діастолічного наповнення (А) на 10,4 % (р<0,05), уповільнення часу ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT) на 5,2 % та часу сповільнення швидкості раннього діастолічного потоку (DT) на 5,7 % (р<0,05) (табл. 7.3).

Таблиця 7.3

Показники діастолічної функції міокарда ЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІ ст. бронхообструкції під впливом терапії, (M±m).

Показник	Базисна терапія (n=20)	Базисна терапія + спіронолактон (n=19)
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
Е, мм/с	59,0±2,2	60,5±1,8	63,0±2,0	58,9±1,6
А, мм/с	73,0±3,0	71,5±2,3	70,5±3,1	63,1±2,5*
IVRT, мс	105,26±6,41	104,51±6,12	107,4±7,24	101,73±5,42*
DТ, мс	220,17±11,51	217,42±10,87	217,38±10,57	204,78±10,04*
Е/А, од.	0,80±0,04	0,83±0,02	0,88±0,06	0,94±0,02

Примітка: * - p<0,05.

Отже, під впливом базисної терапії з додаванням спіронолактону у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ II ст. спостерігалась тенденція до збільшення співвідношення раннього і пізнього діастолічного наповнення (показник Е/А) поряд із скороченням часу ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT) та часу сповільнення швидкості раннього діастолічного потоку (DT), що свідчить про поліпшення активної релаксції ЛШ, ймовірно, в результаті зменшення ригідності міокарда ЛШ.

При аналізі розподілення типів ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ II ст. після базисної терапії були виявлені тип порушення релаксації - у 18 хворих (90 %) і псевдонормальний тип - у 2 осіб (10 %). Отже, застосування лише базисної терапії у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. не призводить до суттєвого поліпшення діастолічної функції ЛШ.

Рис. 7.6 Динаміка типів ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ ІІ ст. після терапії

В групі хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ II ст. після базисної терапії з додаванням спіронолактону тип порушення релаксації був встановлений у 9 хворих (47,3 %), псевдонормальний - у 3 осіб (15,7 %) і рестриктивний - у 1 хворого (5,2 %), а у 6 хворих (31,5 %) був виявлений нормальний тип діастолічної функції ЛШ (рис. 7.6).

Отримані результати свідчать про те, що додаткове застосування спіронолактону у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. не тільки стримує прогресування ДДЛШ, але й сприяє покращенню показників діастолічної функції ЛШ. В нещодавніх дослідженнях також була показана чітка здатність спіронолактону покращувати діастолічну функцію ЛШ [212]. Оскільки ЕЦМ є важливим як для скорочення, так і для розслаблення міокардальних волокон [40], позитивні зміни в параметрах діастолічної функції ЛШ можуть бути обумовлені позитивною динамікою метаболізму в ЕЦМ міокарда. Тож поліпшення ДДЛШ при застосуванні антагоніста альдостерону як антифібротичного засобу є патогенетично обґрунтованим, оскільки процес розслаблення ЛШ багато в чому залежить від активності процесів фіброзу в ЛШ.

При аналізі показників діастолічної функції ЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ III ст., які отримували базисну терапію, достовірних змін після лікування не виявлено. У хворих, що додатково до базисної терапії отримували спіронолактон, виявлено зниження швидкості раннього передсердного діастолічного наповнення (Е) на 8,5 % (р<0,05), уповільнення часу ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT) на 5,1 % і часу сповільнення швидкості раннього діастолічного потоку (DT) на 6 % (р<0,05) (табл. 7.4).

Таблиця 7.4

Показники діастолічної функції міокарда ЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІІ ст. бронхообструкції під впливом терапії (M±m).

Показник	Базисна терапія (n=21)	Базисна терапія + спіронолактон (n=20)
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
Е, мм/с	67,0±4,37	68,1±2,5	70,5±3,6	64,5±2,2*
А, мм/с	68,57±3,4	67,1±2,1	66,5±2,5	64,0±1,8
IVRT, мс	95,34±5,24	93,72±6,28	97,4±7,53	92,35±4,51*
DТ, мс	192,73±10,38	190,32±10,15	194,71±11,05	182,53±10,12*
Е/А, од.	0,98±0,07	1,01±0,04	1,06±0,08	1,0±0,04

Примітка: * - p<0,05.

Так, у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ III ст. після базисної терапії тип порушення релаксації ЛШ був виявлений у 9 хворих (42,8 %) і більш ніж у половини хворих виявлено несприятливі - псевдонормальний і рестриктивний типи ТМК - у 7 осіб (33,3 %) і 5 осіб (23,8 %) відповідно. Отримані дані вказують на відсутність позитивної динаміки діастолічної функції ЛШ під впливом базисної терапії у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст.

Застосування спіронолактону у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. на тлі базисної терапії призвело до появи нормальної діастолічної функції ЛШ (у 2 осіб (10 %)) на фоні зниження несприятливих - псевдонормального і рестриктивного типів ТМК (у 7 осіб (35 %) і 2 осіб (10 %) відповідно), ДДЛШ за типом порушення релаксації визначена у 9 осіб (45 %) (рис. 7.7).

Рис. 7.7 Динаміка типів ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІІ ст. на фоні терапії

Отже, виражена позитивна динаміка типів ДДЛШ у хворих, що отримували базисну терапію зі спіронолактоном, дозволяє зробити висновок, що спіронолактон сприяє покращенню діастолічної функції при ХСН у хворих на АГ та ХОЗЛ II-III ст. бронхообструкції.

7.2 Динаміка показників обміну екстрацелюлярного матриксу у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень під впливом лікування

При вивченні динаміки обміну сполучної тканини у хворих з ХСН на тлі АГ та ХОЗЛ II ст. на фоні базисної терапії були виявлені достовірні зниження рівнів глікопротеїнів на 8,1 % і хондроїтинсульфатів на 10,3 % (р<0,05), що свідчить про зниження активності запального процесу в сполучній тканині під впливом традиційної фармакотерапії (табл. 7.5).

Таблиця 7.5

Динаміка факторів фіброзу та деградації ЕЦМ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІ ст. під впливом терапії (M±m)

Показник	До лікування (n=39)	Базисна терапія (n=20)	Базисна терапія і спіронолактон (n=19)
Загальні глікозаміноглікани (г/л)	0,111±0,001	0,11±0,001	0,110±0,001
Хондроїтин-6-сульфати (г/л)	0,070±0,001	0,068±0,001*	0,065±0,001*/**
Хондроїтин-4-сульфати/дерматансульфати (г/л)	0,022±0,001	0,023±0,001	0,024±0,001*
Гепаран-/кератансульфати (г/л)	0,019±0,001	0,018±0,001	0,022±0,001*/**
Хондроїтинсульфати (г/л)	0,29±0,01	0,26±0,01*	0,20±0,01*/**
Глікопротеїни (г/л)	0,61±0,01	0,56±0,01*	0,44±0,01*/**
Альдостерон (пг/мл)	68,76±2,54	66,4±4,4	56,6±2,9*/**
MMП-9 (нг/мл)	11,34±0,82	11,2±0,67	8,47±0,38*/**
ТФР-в1 (пг/мл)	107,5±10,35	104,0±10,25	82,80±11,2*/**
б2-макроглобулін (г/л)	2,3±0,12	2,33±0,16	2,24±0,1
Антитіла до колагену IV типу (мкг/мл)	9,04±0,38	9,13±0,41	7,53±0,41*/**

Примітка: * - статистично достовірні відмінності в порівнянні з показниками до лікування, ** - в порівнянні з хворими, що отримували базисну схему лікування (p<0,05).

Достовірна різниця в рівні загальних ГАГ була відсутня, але при визначенні динаміки у фракційному складі ГАГ виявлено достовірне зменшення рівня несульфатованої фракції ГАГ - хондроїтин-6-сульфатів - на 2,8 % порівняно з показником до лікування (р<0,05). Рівні хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів і гепарансульфатів / кератансульфатів, а також факторів, що модулюють обмін ЕЦМ, на тлі базисної терапії достовірної динаміки не показали.

Таким чином, тривала базисна терапія у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. дещо зменшила інтенсивність запалення, вплинула на дисбаланс у ГАГ в сторону зменшення накопичення несульфатованої фракції ГАГ.

При аналізі показників у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ III ст., які отримували базисну терапію, відзначено зниження рівня глікопротеїнів на 9,2 % і хондроїтин-6-сульфатів на 2,7 % (р<0,05), тоді як інші сироваткові фракції ГАГ залишались на колишньому рівні (табл. 7.6).

Таким чином, при збільшенні ступеню бронхообструкції у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ, застосування лише базисної терапії є недостатньо ефективним у стриманні процесів фіброзу та деградації ЕЦМ, що призводять до погіршення структурно-функціональних параметрів як легень, так і серця.

Інша ситуація простежується в групі хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст., які додатково до базисної терапії приймали спіронолактон. В результаті, в цій групі в порівнянні з показниками до лікування виявлено достовірне зниження рівня глікопротеїнів на 27,8 % та хондроїтинсульфатів - на 31 % (p<0,05).

Важливим є покращення дисбалансу і в фракційному складі ГАГ, що характеризувалось зниженням рівня хондроїтин-6-сульфатів - на 7,1 % та збільшенням рівня хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів на 9 % і гепарансульфатів / кератансульфатів на 15,7 % (р<0,05).

Таблиця 7.6

Динаміка факторів фіброзу та деградації ЕЦМ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ ІІІ ст. під впливом терапії (M±m)

Показник	До лікування	Базисна терапія (n=21)	Базисна терапія і спіронолактон (n=20)
Загальні ГАГ (г/л)	0,112±0,001	0,110±0,001	0,110±0,001
Хондроїтин-6-сульфати (г/л)	0,074±0,001	0,072±0,001*	0,069±0,001*/**
Хондроїтин-4-сульфати/ дерматансульфати (г/л)	0,022±0,001	0,021±0,001	0,022±0,001
Гепарансульфати/ кератансульфати (г/л)	0,016±0,001	0,017±0,001	0,019±0,001*
Хондроїтинсульфати (г/л)	0,20±0,01	0,21±0,02	0,19±0,01
Глікопротеїни (г/л)	0,76±0,02	0,69±0,01*	0,63±0,02*/**
Альдостерон (пг/мл)	74,11±2,25	68,32±1,6	63,3±2,4*
MMП-9 (нг/мл)	13,95±0,74	13,72±0,8	12,0±0,6*
ТФР-в1 (пг/мл)	149,2±10,9	137,0±11,7	122,5±11,1*
б2-макроглобулін (г/л)	2,59±0,11	2,53±0,17	2,43±0,09
Антитіла до колагену IV типу (мкг/мл)	11,05±0,47	10,26±0,64	9,51±0,48*

Примітка: * - відмінності в порівнянні з показниками до лікування, ** - в порівнянні з хворими, що отримували базисну схему лікування (p<0,05).

Також виявлено достовірне зниження рівня ТФР-в1 на 23,0 % і альдостерону на 17,6 % відносно показників до лікування (р<0,05). Властивість спіронолактону знижувати рівні ТФР-в1 була продемонстрована в експерименті на щурах з АГ і японськими дослідниками [280, 281]. Оскільки підвищення ТФР-в1 при ХОЗЛ супроводжується вираженим периваскулярним фіброзом і плоскоклітинною метаплазією бронхіального епітелію [274], його зниження сприятиме покращенню метаболізму сполучної тканини в легенях.

Існують дані, що ММП-9 сприяє активації ТФР-в1 і реалізації його фіброгенних ефектів [268], тож важливим було оцінити її динаміку на тлі застосування антагоніста альдостерону. Так, вміст ММП-9 в сироватці крові у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. зменшився на 25,3 % (р<0,05). Це вказує на здатність спіронолактону модулювати не тільки активність факторів фіброзу, а й факторів деградації ЕЦМ. На сьогоднішній час такі дані представлені тільки по відношенню до ММП-2 [282]. Отримані результати свідчать про здатність спіронолактону знижувати рівень ММП-9. Приймаючи до уваги дані зарубіжних дослідників щодо здатності альдостерону активувати ММП-9, зниження рівнів ММП-9 у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ при застосуванні антагоніста альдостерона спіронолактону є патогенетично обґрунтованим [68].

Оскільки в генезі протеїнурії при діабетичній нефропатії активно обговорюється значення аутоантитіл до колагену IV типу, а Rossing K. та співавт. за результатами свого дослідження встановили антипротеїнурічний ефект спіронолактону в терапії хворих на діабетичну нефропатію [283], виникає питання: чи пов'язано це з його впливом на рівень антитіл до колагену IV типу?

В порівнянні з вихідними даними у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. після лікування спіронолактоном на фоні базисної терапії відзначено зниження рівня антитіл до колагену IV типу на 16,6 % (p<0,05), що свідчить про здатність спіронолактону зменшувати аутоімунну активацію, можливо, опосередковано, - шляхом модуляції факторів деградації ЕЦМ, і як наслідок - стримання надходження аутоантигенів в кров'яне русло і формування аутоімунної відповіді.

Додавання спіронолактону до базисної терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. порівняно з групою базисної терапії призводило до зниження рівнів глікопротеїнів на 21,4 %, хондроїтинсульфатів - на 23 %, хондроїтин-6-сульфатів - на 4,4 % і підвищення гепарансульфатів / кератансульфатів на 22,2 % (p<0,05). Порівняльний аналіз між хворими з ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. з застосуванням спіронолактону, і тими, хто отримував лише базисне лікування, показав зниження рівнів ТФР-в1 на 20,3 %, альдостерону - на 14,7 %, ММП-9 - на 24,3 % і антитіл до колагену IV типу - на 17,4 % (р<0,05).

Відновлення балансу фракцій ГАГ під впливом спіронолактону, що пов'язано з пригніченням активації факторів фіброзу і деградації ЕЦМ, дозволяє запобігти прогресуванню деградації компонентів ЕЦМ і надлишковому розростанню сполучної тканини в локусах запалення та поліпшити значні структурно-функціональні зміни міокарда та бронхо-легеневого дерева, що мають місце при сполученій кардіопульмональній патології.

При порівнянні показників у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст., що додатково до базисної терапії отримували спіронолактон, з показниками до лікування виявлено достовірне зниження рівня глікопротеїнів на 17,1 % (p<0,05). Позитивна динаміка відзначена і в фракційному складі ГАГ, що проявлялось в зниженні рівня хондроїтин-6-сульфатів - на 6,7 % та збільшенні рівнів гепарансульфатів / кератансульфатів на 18,7 % (р<0,05).

Застосування спіронолактону поряд з базисною терапією у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. призводило до зниження рівня ТФР-в1 на 17,8 %, альдостерону - на 14,5 %, ММП-9 - на 13,9 % відносно показників до лікування (p<0,05). Дещо меншим, ніж у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст., але статистистично достовірним, у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. виявлено зниження рівня антитіл до колагену IV типу - на 7,1 % при додатковому застосуванні спіронолактону на фоні базисної терапії ХСН. Оскільки відомо, що альдостерон сприяє фіброзуванню тканин шляхом декількох механізмів: індукцією запалення і фібриноїдного некрозу дрібних артерій і артеріол; впливом на відповідні рецептори, що локалізовані в цитоплазмі судинних фібробластів; стимуляцією апоптозу кардіоміоцитів, то можна пояснити зниження антитіл до колагену IV типу не тільки протизапальним ефектом спіронолактону, а й здатністю стримувати апоптоз кардіоміоцитів.

Застосування спіронолактону на фоні базисної терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. порівняно з тими, що отримували базисну терапію, призвело до зниження рівнів глікопротеїнів на 8,1 % і хондроїтин-6-сульфатів - на 4,1 % (p<0,05). Отже, спіронолактон чинить сприятливий вплив на метаболізм сполучної тканини у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ, про що свідчить перерозподіл фракційного складу ГАГ в сторону зменшення несульфатованих ГАГ і збільшення високосульфатованих ГАГ.