Фактори фіброзу та деградації екстрацелюлярного матрикса в прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та артеріальну гіпертензію

Порівняно з групою базисної терапії ухворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст., які додатково отримували спіронолактон, відзначена тенденція до зниження активності факторів фіброзу та деградації ЕЦМ, що має позитивне значення у зниженні ризику кардіоваскулярних ускладнень, поліпшенні прогнозу виживання хворих та зменшенні кількості госпіталізацій.

7.3 Динаміка функції зовнішнього дихання у хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень під впливом лікування

Оскільки зростання I фракції та зниження III фракції ГАГ асоціювалось із погіршенням ФЗД, а застосування спіронолактону покращувало цей дисбаланс, можна припустити, що застосування спіронолактону призведе і до поліпшення ФЗД у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ. Для перевірки цього припущення був проведений аналіз динаміки параметрів ФЗД у досліджуваних хворих на тлі базисної терапії та терапії з додаванням спіронолактону (табл. 7.7).

Таблиця 7.7

Динаміка показників спірографічного дослідження у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІ ст. під впливом терапії

Примітка: * - p<0,05 при порівнянні з показниками до лікування;# - p<0,05 при порівнянні з групою базисної терапії.

Так, у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст., які отримували базисну терапію, відбувалося збільшення значення ОФВ1 на 11 % (р<0,05), МОШ 50 на 16,5 % (р<0,05) і МОШ 75 на 25 % (р<0,05). У групі хворих, що додатково отримували спіронолактон значення ОФВ1 збільшилось на 31 % (р<0,05), ФЖЄЛ - на 19 % (р<0,05), ЖЄЛ - на 22 % (р<0,05), МОШ 25 - на 42 % (р<0,05), МОШ 50 - на 59 % (р<0,05), МОШ 75 - на 75 % (р<0,05) і ПОШ - на 31 % (р<0,05).

Порівняльна оцінка динаміки параметрів ФЗД під впливом двох схем терапії достовірно показала більш істотний позитивний вплив на ОФВ1, ФЖЄЛ, ЖЄЛ, МОШ 25, МОШ 50, МОШ 75 і ПОШ (р<0,05) у хворих, які отримували базисну терапію з додаванням спіронолактону.

У хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст., які отримували базисну терапію, зростали рівні МОШ 50 на 14,5 % і МОШ 75 на 22,8 % (р<0,05) (табл. 7.8).

Таблиця 7.8

Динаміка показників спірографічного дослідження у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ІІІ ст. під впливом терапії (M±m)

Примітка: * - p<0,05 при порівнянні з показниками до лікування;# - p<0,05 при порівнянні з групою базисної терапії

Під впливом базисної терапії з додаванням спіронолактону відбувалась виражена позитивна динаміка показників ФЗД, а саме: зростання рівня ОФВ 1 на 26 %, ФЖЄЛ на 17,6 %, ЖЄЛ на 20 %, МОШ 25 на 34 %, МОШ 50 на 56 %, МОШ 75 на 73,5 % і ПОШ на 26,8 % (р<0,05).

Аналіз динаміки параметрів ФЗД під впливом різних схем терапії також показав більш виразний позитивний вплив спіронолактону на фоні базисної терапії на ОФВ1, ФЖЄЛ, ЖЄЛ, МОШ 25, МОШ 50, МОШ 75 і ПОШ (р<0,05).

Отримані нами результати узгоджуються з даними світової медичної літератури. За даними ряду дослідників, застосування спіронолактону у хворих на ХОЗЛ призводить до поліпшення ФЗД і підвищеннz толерантності до фізичних навантажень [219].

Публікації за темою розділу 7: 1. Delevskaya V. The influence of spironolactone on extracellular matrix metabolism in patients with arterial hypertension and concomitant chronic obstructive pulmonary disease / V.Yu. Delevskaya / Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2015. - №3(14). - С.38-43. 2. Кравчун П.Г., Дєлєвська В.Ю. Особливості змін функції зовнішнього дихання у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень в сполученні з артеріальною гіпертензію / П.Г. Кравчун, В.Ю. Дєлєвська // Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішні їх органів: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 6 листопада 2014 р. - Харків: ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої», ХНМУ. - 2014. - С. 193. 3. Dielievska V. Yu. The effect of aldosterone receptor blockade in diastolic heart failure in patients with arterial hypertension combined with chronic obstructive pulmonary disease / V. Yu. Dielievska // Обща медицина. Медицински Университет. - София. - 2015. - №3(17). - С. 3-7. 4. Dielievska V. Yu. The effect of spironolactone on concentric left ventricular hypertrophy in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease / V. Yu. Dielievska // Матеріали XXXІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції «Ліки - людині. Сучасні проблеми фармакотерапії і призначення лікарських засобів», 21 травня 2015 р. - Харків. - 2015. - С. 4. 5. Dielievska V. Yu. The dynamics of transforming growth factor в1 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with arterial hypertension after spironolactone treatment / V. Yu. Dielievska // Матеріали XXXІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми фармакотерапії і призначення лікарських засобів», 21 травня 2015 р. - Харків. - 2015. - С. 5. 6. Делевская В.Ю. Биомаркеры содинительной ткани в оценке эффективности лечения больных хроническим обструктивным заболеванием легких и артериальной гипертензией / В.Ю. Делевская // Сборник материалов X научно?практической конференции молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали ибни Сино с международным участием, 24 апреля 2015 г., г. Душанбе. - 2015. - С. 35. 7. Dielievska V.Yu. The effect of spironolactone on left ventricule remodeling in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease / Dielievska V.Yu. // Материалы VIII Международной Конференции «Артериальная гипертензия и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний», УО «Витебский государственный медицинский университет», 21-22 мая 2015 г. - Витебск. - С. 6-7. 8. Kravchun P.G., Dielievska V.Yu., Ryndina N.G. Possibilities of aldosterone antagonist use in the correction of left ventricular diastolic dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P.G. Kravchun, V.Yu. Dielievska, N.G. Ryndina // Материалы VIII Международной Конференции «Артериальная гипертензия и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний», УО «Витебский государственный медицинский университет», г. Витебск, 21-22 мая 2015 г., С. 9-11. 9. Kravchun P., Delevskaya V. The effect of spironolactone on left ventricular hypertrophy in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease / P. Kravchun, V. Delevskaya // Журнал «Клиническая Медицина Казахстана». - 2015. - №3(37). - С. 43-46. 10. Делевская В.Ю., Кадыкова О.И. Влияние блокады альдостероновых рецепторов на функцию внешнего дыхания у больных хроническим обструктивным заболеванием легких и артериальной гипертензией / В.Ю. Делевская, О.И. Кадыкова // Материалы XV международной научно-практической конференции «Студенческая медицинская наука XXI века», УО «Витебский государственный медицинский университет», г. Витебск, 4-5 ноября 2015 г. - C. 160-162.

РОЗДІЛ 8

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

В патогенезі ХСН приймає участь цілий комплекс чинників, що взаємопов'язані і при одночасній дії підсилюють один одного, тим самим різко підвищуючи вірогідність небажаних подій. На сьогоднішній день при ХСН все частіше констатується роль порушень обміну ЕЦМ. Зокрема, міокардіальний фіброз вважається однією з основних причин розвитку і прогресування ХСН.

Важливу роль на сучасному етапі розвитку медицини при міокардіальному фіброзі відводять альдостерону [69]. Було доведено, що рівень альдостерону підвищений у людей з ХСН і пов'язан з несприятливим прогнозом [47, 50]. Ці дані підтверджує дослідження RALES за участю 1663 хворих з тяжкою ХСН (III-IV ФК за класифікацією NYHA), яке встановило, що використання спіронолактону на тлі базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на 30 % (з них ризик кардіальної смерті - на 31 %, смерті, зумовленої прогресуванням ХСН, - на 35 %, раптової смерті - на 29 %) і кількість госпіталізацій - на 36 % [210].

Відомо, що збільшення механічного навантаження на міокард індукує біохімічні процеси, що сприяють становленню і прогресуванню гіпертрофії ЛШ. Це включає зміни структур міокардіального матриксу. Особливих змін набуває ЕЦМ при сполученні кардіальної та легеневої патологій, зокрема при ХОЗЛ та АГ [139]. Сучасні дослідження при цій коморбідній взаємообтяжуючій патології присвячені вивченню активності важливих медіаторів гіпертрофіі міокарда, до яких відносять ТФР-в1, альдостерон і б2-макроглобулін. У свою чергу, в противагу їм продукуються фактори деструкції ЕЦМ - матриксні металопротеази, зокрема, ММП-9. Багатьма дослідниками активно вивчається роль зазначених факторів в розвитку змін геометрії ЛШ, дисфункції міокарду та ініціації серцево-судинних ускладнень. Але ж на сьогоднішній день конкректні механізми впливу цих факторів на компоненти ЕЦМ міокарда, і як, наслідок, процеси його перебудови залишаються недостатньо зрозумілими. Вивчення сироваткового рівня не тільки факторів, що можуть впливати на ЕЦМ, але і самих компонентів ЕЦМ, більшість яких складають ГАГ, дає змогу відобразити взаємопов'язаний комплекс змін в ЕЦМ міокарда. Тим більше, що на сьогоднішній день характер перебудови ЕЦМ при ХСН на тлі АГ в сполученні з ХОЗЛ залишається неясним. Втім, добре відомо, що своєчасна діагностика та ефективне лікування хворих із ХСН на тлі АГ з супутнім ХОЗЛ багато в чому базується на визначенні патогенетичних аспектів захворювання.

Мало дослідженими є питання терапії ХСН, що направлена на регуляцію обміну в ЕЦМ при сполученні АГ і ХОЗЛ і, певною мірою, визначає прогноз та розвиток ускладнень при цій коморбідній патології.

Відповідно до мети та задач дослідження нами проведено обстеження 105 хворих із ХСН II A стадії II-III ФК (NYHA) при АГ II ст. та АГ II ст. в сполученні з ХОЗЛ II-III ст. бронхообструкції, що знаходилися на лікуванні в кардіологічному та терапевтичному відділеннях КЗОЗ Харківська міська клінічна лікарня № 27, яка є базовим лікувальним закладом кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України. Першу групу склали хворі з ХСН II A стадії II-III ФК при АГ II ст. з ХОЗЛ II-III ст. (n=80), другу - хворі з ХСН II A стадії II-III ФК при АГ II ст. без ХОЗЛ (n=25). Середній вік хворих з ХСН при АГ з ХОЗЛ склав 66,56±1,37 років, а при ХСН на фоні АГ - 65,41±1,22 років. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб.

При визначенні стадії ХСН користувались класифікацією Василенка-Стражеска (1935 р.), ФК ХСН - застосовували тест з 6-хвилинною ходьбою. Верифікацію діагнозу АГ проводили на підставі перегляду ESH / ESC рекомендацій (Mancia G. et al., 2013). Діагноз ХОЗЛ був виставлений на підставі типових симптомів, модифікованої шкали задишки (mMRC), шкали САТ і даних спірометрії відповідно до керівництва GOLD (2014).

З метою вивчення обміну ЕЦМ визначали рівень глікопротеїнів, хондроїтинсульфатів та ГАГ. Глікопротеїни визначали за модифікованим методом Штейнберг-Доценко [230], хондроїтинсульфати - за методом Nemeth-Csoka в модифікації Л. І. Слуцького [231]. Загальний рівень ГАГ у сироватці крові визначали орциновим методом з поділом на фракції за методикою М. Р. Штерн і співавт. (при цьому I фракція включала хондроїтин-6-сульфати, II - хондроїтин-4-сульфати / дерматансульфати, III - гепаран / кератансульфати).

Рівень альдостерону визначали методом ІФА з використанням набору для діагностики in vitro (DRG International Inc., США) відповідно до інструкції виробника. Кількісне визначення MMП-9 було проведено методом ELISA за допомогою тест-набору (eBioscience, Відень, Австрія). Вміст ТФР-в1 в сироватці крові визначали імуноферментним методом із використанням набору реактивів TGF-в1 ELISA Kit виробництва фірми «DRG», Germany. Визначення б2-макроглобуліну в сироватці крові проводили турбодіметричним методом з використанням набору реактивів фірми DIALAB, Австрія. Вміст антитіл до колагену IV типу визначали імуноферментним методом із використанням набору реактивів виробництва фірми «ИМТЕК», Росія.

Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою (Фейгенбаум Х., 1999) на ультразвуковому апараті RADMIR (Ultima PRO 30) (Харків, Україна). У М-режимі визначали наступні параметри ЛШ: КДР (мм), КСР (мм), ТЗСЛШ (мм), ТМШП (мм). КДО і КСО (мл) ЛШ розраховували за методом Simpson (1991), після чого обчислювали ФВ ЛШ (%). ММЛШ обчислювали за формулою (R. Devereux і співавт., 1986): 1,04х[(ТМШП+ТЗСЛШ+КДР)3] - [КДР]3 - 13,6. Також визначали розмір ЛП (мм). Діастолічна функція ЛШ досліджувалася шляхом реєстрації доплерівського трансмітрального діастолічного потоку. Визначали максимальні швидкості раннього (Е) (см/с) і пізнього (А) (см/с) наповнення ЛШ, їх співвідношення (Е/А) (од), час ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT) (мс) і час уповільнення швидкості раннього діастолічного потоку (DT). Тип діастолічного наповнення ЛШ визначали за традиційними критеріями (Алехин М. Н., Седов В.П., 1996).

Клініко-інструментальне обстеження хворих проводили двічі, при надходженні до стаціонару та через 3 місяці для оцінки ефективності терапії, що проводилась.

Для порівняльної оцінки терапевтичного ефекту були сформовані дві підгрупи хворих: перша підгрупа хворих з ХСН при АГ з ХОЗЛ, яким було призначено базисну терапію (n=41) і друга підгрупа хворих з ХСН при АГ з ХОЗЛ, яким додатково до базисної терапії був призначений спіронолактон у дозі 50 мг на добу (n=39).

Статистична обробка матеріалу виконана за допомогою пакету програм Statistica for Windows 10.0. Показники з нормальним розподіленням представлені М±m, де М - середня арифметична, а m - похибка середньої. Оцінку відмінностей між групами проводили за допомогою критеріїв Пірсона, Фішера і Манна-Уітні. Для оцінки ступеня взаємозв'язку між вибірками використовувався коефіцієнт кореляції Спірмена (r). Для виявлення прогностичних маркерів використовували багатофакторний регресійний аналіз. Непараметричний дисперсійний аналіз трьох і більше залежних груп здійснювався із застосуванням ANOVA Фрідмана. Критичний рівень значущості при перевірці статистичних гіпотез приймали при p<0,05.

У хворих з ХСН при АГ і ХОЗЛ у порівнянні з показниками здорових осіб відзначалось збільшенням ЛП на 20 %, КДР ЛШ на 19,1 %, КСР ЛШ на 14,6 %, КСО ЛШ на 75,5 %, КДО ЛШ - на 112,6 %, ТМШП на 33,6 %, ТЗС ЛШ на 33,3 %, ММЛШ на 98,8 % і ВТС ЛШ на 22,2 % (р<0,05). Глобальна систолічна функція ЛШ - ФВ ЛШ залишалася в межах нормальних значень, хоча і була нижче групи контролю на 9,4 % (р<0,05). Крім того, у групі ХСН при АГ і ХОЗЛ виявлені збільшення розмірів ПШ на 9,6 % і ПП на 7,9 %, достовірне підвищення СТЛА на 37 % порівняно з контролем, що свідчить про розвиток змін як лівих, так і правих відділів серця при ХСН на тлі АГ в сполученні з ХОЗЛ.

При порівнянні даних Ехо-КГ хворих з ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ із групою ХСН при АГ відзначалось збільшення КДР ЛШ на 10,0 %, КСР ЛШ на 10,1 %, КСО ЛШ на 42,9 %, КДО ЛШ - на 45,5 %, ММЛШ - на 19,9 %, ПП на 7 %, ПШ на 8 %, СТЛА на 26,2 % та зменшення ВТС ЛШ на 6,7 % (р<0,05). ФВ ЛШ була нижче за референтну групу на 3,7 % (p>0,05), що свідчить про тенденцію до зниження скоротливої функції міокарда.

При наростанні бронхобструкції від II до III ступеня у хворих з ХСН при АГ і ХОЗЛ було відмічено збільшення ЛП на 5,2 %, КДР на 8,05 %, КСР на 6,7 %, КСО ЛШ на 22,4 %, КДО ЛШ - на 22,6 %, ММЛШ - на 16,4 % та зниження ВТС ЛШ на 5,6 % і ФВ ЛШ на 4,5 % (р<0,05). Також відмічено збільшення СТЛА на 27,7 %, розміру ПП на 7,6 % і ПШ на 10,3 % (р<0,05).

Отримані результати вказують на те, що при ХСН на фоні АГ в сполученні з ХОЗЛ при збільшенні ступеню бронхообструкції відбувається поступове збільшення розмірів і об'ємів ЛШ, прогресування систолічної дисфункції, зменшення ВТС ЛШ і збільшення ММЛШ, що вказує на розвиток ексцентричного типу гіпертрофії ЛШ і прогресування дисфункції міокарда лівих відділів серця. Крім того, по мірі прогресування бронхообструкції наростали явища ЛГ і збільшення розмірів правих відділів серця.

При вивченні типів ремоделювання міокарда ЛШ виявлено, що у хворих з ХСН при сполученні АГ і ХОЗЛ зустрічалась переважно концентрична гіпертрофія ЛШ (у 67,5 %), хоча і на 20,5 % менше, ніж у хворих на ізольовану АГ, при цьому на 23,75 % частіше спостерігалась ексцентрична гіпертрофія ЛШ порівняно з хворими з ХСН при АГ (р<0,05). По мірі збільшення ступеню бронхообструкції у хворих з ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ відзначалось прогресування структурно-функціональних порушень серця і окрім збільшення частоти ексцентричної гіпертрофії ЛШ на 23,7 % (p<0,05), відбувалось зростання частоти несприятливих типів ДДЛШ. Так, при ХСН на тлі АГ в поєднанні з ХОЗЛ ІІ ст. переважала помірна ступінь ДДЛШ, якій відповідає тип порушення релаксації - у 79,4 %, і в меншій мірі - у 20,6 % хворих - тяжка ступінь ДДЛШ, яка характеризувалась псевдонормальним (12,8 %) і рестриктивним (7,7 %) типами ТМК. Однак, при ХСН на тлі АГ в поєднанні з ХОЗЛ ІІІ ст. відзначалась тенденція до збільшення частоти псевдонормального (39 %) і рестриктивного (14,6 %) типів ТМК на фоні зниження відсотку хворих з типом порушення релаксації (46,3 %).

При визначенні змін метаболізму ЕЦМ у хворих з ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ відзначено збільшення рівнів хондроїтинсульфатів - на 175 % і глікопротеїнів - на 97,1 % - в порівнянні з контрольною групою (p<0,05). Рівень хондроїтин-6-сульфатів при ХСН на фоні АГ в поєднанні з ХОЗЛ також значно перебільшив показник контролю - на 30,9 % (p<0,05). Не менш вираженими виявлені і зниження в рівнях хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів - на 37,1% і гепарансульфатів / кератансульфатів, що відіграють значну роль в забезпеченні структури та функціонуванні легень, - на 28% порівняно з контрольною групою (p<0,05).

В порівнянні з хворими з ХСН при АГ у хворих з ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ відмічено статистично значуще збільшення сироваткового рівня хондроїтинсульфатів на 33,3 %, глікопротеїнів на 30,1 % (р<0,05) і збільшення загальних ГАГ на 4,6 % (р<0,05). Рівень хондроїтин-6-сульфатів у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ перевищував значення хворих із ХСН при АГ на 18,0 % (р<0,05), при цьому, відзначено зниження рівню хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів на 18,5 % (p<0,05).

При розподілі хворих в залежності від ступеня бронхообструкції простежувалася чітка тенденція до погіршення обміну сполучної тканини паралельно зниженню ФЗД в осіб із ХСН при АГ та ХОЗЛ.

Так, у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. порівняно з хворими з ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. відмічено зниження рівня хондроїтинсульфатів на 34,4 % і збільшення рівня глікопротеїнів на 24,5 % (p<0,05). Порівнюючи фракційний склад ГАГ, звертало увагу збільшення хондроїтин-6-сульфатів на 5,7 % і зниження гепарансульфатів / кератансульфатів на 15,7 % (p<0,05), в той час як рівень хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів в сироватці крові достовірних змін не набув.

Перерозподіл фракцій ГАГ в сироватці крові при ХСН на фоні АГ і ХОЗЛ, виявлений в нашому дослідженні, в сторону збільшення несульфатованих ГАГ, може відображати аналогічні зміни фракційного складу ГАГ і в дихальних шляхах, створюючи передумови для подальшого хронічного запалення та несприятливого ремоделювання бронхолегеневого дерева.

Складалось враження, що I та III фракції ГАГ відіграють певну роль в метаболізмі ЕЦМ дихальних шляхів. Для перевірки цього припущення був проведений кореляційний аналіз по Спірмену між показниками обміну сполучної тканини та ФЗД у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ. Так, рівень хондроїтинсульфатів показав прямі зв'язки з ОФВ1 (r=0,34), ФЖЄЛ (r=0,72), ЖЄЛ (r=0,63), МОШ 25 (r=0,50), МОШ 50 (r=0,72) і МОШ 75 (r=0,74). Сироватковий рівень глікопротеїнів показав зворотні зв'язки з ПОШ (r=-0,34), ОФВ1 (r=-0,54), ФЖЄЛ (r=-0,31), ЖЄЛ (r=-0,31), МОШ 25 (r=-0,40), МОШ 50 (r=-0,42) і МОШ 75 (r=-0,43) (р<0,05).

Показовими і послідовними виявились протилежні зв'язки двох фракцій ГАГ з показниками ФЗД. Так, встановлені зворотні кореляційні зв'язки між усіма вивченими параметрами спірометрії та рівнем хондроїтин-6-сульфатів (р<0,05) і навпроти, значні прямі зв'язки - з рівнем гепарансульфатів / кератансульфатів (р<0,05).

Таким чином, саме зростання I фракції та зниження III фракції ГАГ асоціювалось з погіршенням ФЗД при ХСН на тлі АГ і ХОЗЛ, що уточнює думки інших авторів про наявність змін основних компонентів ЕЦМ у всіх фрагментах легень хворих на ХОЗЛ, і внесок певних ГАГ у формування бронхообструкції.

При вивченні факторів, що модулюють обмін ЕЦМ, у хворих із ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ сироваткові рівні ММП-9 перевищували значення групи контролю на 76,1 % (р<0,05), ТФР-в1 - на 98,4 %, альдостерону - на 65,8 % відповідно (p<0,05) та рівень б2-макроглобуліну показав тенденцію до збільшення (р>0,05). При порівнянні з АГ хворі на АГ і ХОЗЛ при ХСН показали збільшення сироваткових рівнів ММП-9 на 22,1 %, ТФР-в1 - на 33 %, альдостерону - на 38,5 % (p<0,05) і тенденцію до збільшення б2-макроглобуліну на 6,9 % (р>0,05).

При аналізі прогресування бронхообструкції при ХСН на фоні АГ і ХОЗЛ відмічено збільшення рівня ММП-9 на 23 % у хворих на АГ і ХОЗЛ III ст. відносно хворих на АГ і ХОЗЛ II ст. (p<0,05), що вказує на її певну роль в прогресуванні бронхообструкції. Це підтверджується і вірогідними (p<0,05) зворотніми кореляційними взаємозв'язками ММП-9 з ОФВ1 (r=-0,67), ФЖЄЛ (r=-0,32), ЖЄЛ (r=-0,38), МОШ 25 (r=-0,57), МОШ 50 (r=-0,84), МОШ 75 (r=-0,79) і ПОШ (r=-0,84).

В літературі є відомості про зворотні кореляційні зв'язки між рівнем ММП-9 в мокротинні у хворих на ХОЗЛ та тяжкістю обструкції дихальних шляхів [136], а співвідношення MMП-9 / TIMП-1 в мокротинні було запропоновано для виявлення ступеню структурних змін дихальних шляхів, оскільки показало достовірні сильні зв'язки з даними комп'ютерної томографії легень [137].

Для визначення механізмів впливу ММП-9 на погіршення ФЗД у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ ми дослідили її зв'язки з сироватковими метаболітами сполучної тканини. Виявлено прямі зв'язки між рівнем MMП-9 в сироватці крові та рівнем хондроїтин-6-сульфатів (r=0,50; р<0,05) і достовірні зворотні зв'язки з рівнем гепарансульфатів / кератансульфатів (r=-0,80; р<0,05) - саме тими фракціями ГАГ, що асоціювались із прогресуванням обструкції дихальних шляхів при ХОЗЛ при АГ з ХСН.

З іншого боку, при ХОЗЛ поряд з процесами деградації ЕЦМ активно відбуваються процеси фіброзу легеневої тканини, в яких одну з провідних ролей має ТФР-в1. Так, виявлено його збільшення в сироватці крові хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. на 38,7 % порівняно з хворими з ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. (р<0,05). Встановлені вірогідні зворотні кореляційні взаємозв'язки між ТФР-в1 і ОФВ1 (r=-0,33; р<0,05), МОШ 25 (r=-0,31; р<0,05), МОШ 50 (r=-0,42; р<0,05) і МОШ 75 (r=-0,43; р<0,05). При кореляційному аналізі з сироватковими компонентами ЕЦМ встановлені прямі взаємозв'язки помірної сили між ТФР-в1 і глікопротеїнами (r=0,32; р<0,05) та II фракцією ГАГ (r=0,30; р<0,05). Це свідчить про односпрямованість залучення процесів запалення з активацією білків ЕЦМ та антиоксидантних механізмів поряд з процесами фіброзу. Значний вірогідний сильний взаємозв'язок між ТФР-в1 і MMП-9 (r=0,98; р<0,05) вказує на невід'ємність процесів деградації сполучної тканини з процесами фіброзу. На користь цього свідчать і дані, що саме ММП-9 активує ТФР-в1 і сприяє реалізації його фіброгенних ефектів [267, 268].

Вірогідних відмінностей в сироватковому рівні альдостерону при прогресуванні бронхообструкції знайдено не було, проте була тенденція до його збільшення - 68,76 ± 2,54 пг/мл у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. і 74,11 ± 2,25 у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. (р>0,05).

При вивченні взаємозв'язків альдостерону з ФЗД виявлені достовірні негативні зв'язки слабкої сили між сироватковим рівнем альдостерону і ОФВ1 (r=-0,30; р<0,05), ПОШ (r=-0,32; р<0,05) і МОШ 75 (r=-0,32; р<0,05), що свідчить про участь альдостерону в розвитку обструктивних порушень.

При аналізі взаємозв'язків альдостерону з сироватковими компонентами ЕЦМ встановлені вірогідні кореляційні зв'язки між рівнем альдостерону і хондроїтин-6-сульфатами (r=0,32; р<0,05), хондроїтин-4-сульфатами / дерматансульфатами (r=-0,31; р<0,05) і гепарансульфатами / кератансульфатами (r=-0,30; р<0,05). Таким чином, загальна тенденція до збільшення I фракції ГАГ та зниження II та III фракцій ГАГ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ може бути обумовлена впливом альдостерону на перебудову компонентів ЕЦМ. На останнє звертали увагу й інші дослідники, повідомляючи про залученість альдостерону до надлишкового накопичення певних ГАГ в ЕЦМ [51].

Сироватковий рівень б2-макроглобуліну у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. показав тенденцію до збільшення на 12,6 % відносно хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст. (p>0,05). Це свідчить про недостатню активацію антипротеазних механізмів по мірі прогресування деструкції ЕЦМ, що підтвердилось наявністю прямого кореляційного зв'язку між б2-макроглобуліном та MMП-9 (r=0,30; р<0,05), на що теж звертали увагу інші дослідники [149, 150].

Проведений нами кореляційний аналіз даних спірометрії з сироватковим рівнем б2-макроглобуліну показав наявність зворотніх кореляційних взаємозв'язків помірної сили з ОФВ1 (r=-0,31; р<0,05), МОШ 50 (r=-0,30; р<0,05) і МОШ 75 (r=-0,30; р<0,05).

Встановлені вірогідні кореляційні взаємозв'язки б2-макроглобуліну з сироватковим рівнем хондроїтин-6-сульфатів (r=0,30; р<0,05).

З метою дослідження аутоімунної відповіді організму на процеси пошкодження, запалення, перебудови та фіброзу в ЕЦМ легень і серця у хворих з ХСН на фоні АГ в сполученні з ХОЗЛ ми дослідили рівні аутоантитіл до колагену IV типу, оскільки саме колаген IV типу є субстратом дії ММП-9. У хворих із ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ відзначено значне збільшення рівню антитіл до колагену IV типу - на 82 % при порівнянні з контролем (р<0,05) і на 42,0 % (р<0,05) при порівнянні з хворими з ХСН при АГ, що свідчить про значну активацію аутоімунного компоненту в умовах поєднаної кардіопульмональної патології. При прогресуванні бронхобструкції у хворих з ХСН при АГ від ХОЗЛ II ст. до ХОЗЛ III ст. рівень антитіл до колагену IV типу збільшувався на 22 % (p<0,05).

Для уточнення ролі антитіл до колагену IV типу в погіршенні функції легень був проведений кореляційний аналіз. Визначені вірогідні зворотні взаємозв'язки між рівнем антитіл до колагену IV типу і ОФВ1 (r=-0,34; р<0,05), ФЖЄЛ (r=-0,37; р<0,05), МОШ 25 (r=-0,44; р<0,05), МОШ 50 (r=-0,45; р<0,05) і МОШ 75 (r=-0,55; р<0,05).

Встановлені вірогідні кореляційні взаємозв'язки рівня антитіл до колагену IV типу з рівнем хондроїтин-6-сульфатів (r=0,42; р<0,05) і хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів (r=-0,35; р<0,05). Отже, збільшення рівню антитіл до колагену IV типу асоціюється з підвищеним рівнем хондроїтин-6-сульфатів і зниженим рівнем хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів.

Таким чином, проведене нами дослідження хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ виявило значні зміни в ЕЦМ - підвищення рівнів глікопротеїнів, хондроїтинсульфатів і порушення балансу у фракційному складі ГАГ, що характеризується переважанням несульфатованих ГАГ над сульфатованими. Одночасно ці зміни супроводжуються активацією процесів фіброзу і деградації ЕЦМ на фоні недостатньої активності інгібіції протеолізу, про що свідчать підвищені рівні альдостерону, ТФР-в1, ММП-9 і лише тенденція до збільшення б2- макроглобуліну. Результатом активності процесів перебудови сполучної тканини при ХСН на тлі АГ і ХОЗЛ є розвиток аутоімунної відповіді до власних компонентів ЕЦМ, зокрема синтез аутоантитіл до колагену IV типу.

Виявлені зміни в обміні сполучної тканини наростали по мірі прогресування бронхообструкції і показали тісні взаємозв'язки з параметрами ФЗД. Можна було очікувати, що зміни в ЕЦМ при ХСН на тлі АГ і ХОЗЛ пов'язані і з ремоделюванням кардіоваскулярної системи.

Для вивчення стану сироваткових компонентів ЕЦМ при прогресуванні ХСН від II до III функціонального класу у хворих на АГ в сполученні з ХОЗЛ основна група була поділена на підгрупи в залежності від ФК ХСН.

У хворих на АГ і ХОЗЛ при ХСН ІІI ФК (n=38) порівняно з хворими з ХСН II ФК (n=42) спостерігалось підвищення сироваткового вмісту глікопротеїнів на 10,7 %, загальних ГАГ- на 7,3 %, хондроїтин-4-сульфатів /дерматансульфатів - на 20 %, гепарансульфатів / кератансульфатів - на 17,6 % (p<0,05), а також тенденція до підвищення хондроїтин-6-сульфатів - на 2,8 % (p>0,05).

Збільшення сироваткового вмісту всіх фракцій ГАГ при зростанні ФК ХСН свідчить про прогресуюче порушення їх балансу і накопичення компонентів ЕЦМ згідно прогресування ХСН.

При зростанні віл II до III ФК тяжкості ХСН у хворих на АГ та ХОЗЛ відбувалось достовірне зниження рівня б2-макроглобуліну від 2,64 ± 0,11 г/л до 2,22 ± 0,11 г/л і підвищення рівнів антитіл до колагену IV типу від 8,88 ± 0,32 мкг/мл до 11,39 ± 0,51 мкг/мл (p<0,05), що свідчить про розвиток аутоімунного компоненту на фоні ослаблення антипротеазних механізмів при прогресуванні ХСН. При зростанні ФК ХСН вірогідної різниці між рівнями альдостерону знайдено не було (69,1 ± 2,27 пг/мл і 74,11 ± 2,15 пг/мл, відповідно; p>0,05), також спостерігалась тенденція до зменшення ТФР-в1 (137,32 ± 11,1 пг/мл і 120,0 ± 10,9 пг/мл) та ММП-9 (13,6 ± 0,72 при ХСН II ФК і 11,6 ± 0,78 при ХСН III ФК) (p>0,05), що, можливо, пояснюється їх виснаженням.

Проведений нами кореляційний аналіз показав наявність прямих позитивних зв'язків між глікопротеїнами та КСР (r=0,34), КДР (r=0,44), КСО (r=0,46), КДО ЛШ (r=0,46); між хондроїтинсульфатами та ВТС ЛШ (r=0,31); хондроїтин-6-сульфатами та КСР (r=0,34), КДР (r=0,36), КСО (r=0,32), КДО ЛШ (r=0,40), ЛП (r=0,30); хондроїтин-4-сульфатами /дерматансульфатами і ФВ ЛШ (r=0,37); гепарансульфатами / кератансульфатами та КСР (r=0,32), КДР (r=0,34), КСО (r=0,30), КДО ЛШ (r=0,32) (p<0,05). А також виявлено зворотні зв'язки між хондроїтин-6-сульфатами та ТЗС ЛШ (r=-0,52), ТМШП (r=-0,52), ФВ ЛШ (r=-0,31); між гепарансульфатами / кератансульфатами та ТЗС ЛШ ( r=-0,32), ТМШП (r=-0,37) (р<0,05). Отримані дані свідчать, що підвищення глікопротеїнів, хондроїтинсульфатів і дисбаланс у фракціях ГАГ із накопиченням хондроїтин-6-сульфатів і відносним зростанням зниженого рівня гепарансульфатів / кератансульфатів у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ призводять до збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень за рахунок перебудови ЕЦМ.

Дослідження характеру взаємозв'язків між факторами фіброзу та деградації ЕЦМ і показниками кардіогемодинаміки у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ, показали, що майже між усіма структурно-функціональними параметрами серця і факторами, що регулюють обмін сполучної тканини, мають місце достовірні зв'язки. Встановлено вірогідні кореляційні зв'язки між альдостероном і КДР (r=0,30), ТЗС ЛШ (r=0,56), ТМШП (r=0,56), ЛП (r=0,41); б2-макроглобуліном та КСР (r=-0,32), КДР (r=-0,30), КДО (r=-0,30), ТЗС ЛШ (r=0,84), ТМШП (r=0,77); ТФР-в1 і ТЗС ЛШ (r=0,67), ТМШП (r=0,67), ФВ (r=0,35); ММП-9 та ТЗС ЛШ (r=0,63), ТМШП (r=0,63), КСР (r=-0,30), КДР (r=-0,30), КСО (r=-0,30); антитілами до колагену IV типу та КСР (r=0,44), КДР (r=0,37), КСО (r=0,45), КДО (r=0,35), ЛП (r=0,30), ФВ ЛШ (r=-0,44) (р<0,05).

Звертає увагу, що в процеси розвитку гіпертрофії міокарда ЛШ активно залучені альдостерон, ТФР-в1, ММП-9 і б2-макроглобулін. Втім, процеси дилатації лівих відділів серця обумовлені участю аутоантитіл до колагену IV типу.

При аналізі факторів, що впливають на зміни правих відділів серця, знайдені зв'язки тільки з I фракцією ГАГ і сироватковим рівнем антитіл до колагену IV типу (p<0,05). Так, визначені прямі кореляційні зв'язки між хондроїтин-6-сульфатами та ПП (r=0,35), ПШ (r=0,37), СТЛА (r=0,44); антитілами до колагену IV типу та ПП (r=0,53), ПШ (r=0,52); СТЛА (r=0,51) (р<0,05). Це свідчить про аутоіммунні механізми в дилатації не тільки лівих, але і правих відділів серця та їх участь у формуванні ЛГ.

Оскільки при порівнянні даних кардіогемодинаміки у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ в залежності від ступеня бронхообструкції найбільша різниця була виявлена виявлена в КДО ЛШ та ММЛШ, - показниках, що є факторами серцево-судинного риску і прогресування ХСН, для прогнозування зростання КДО ЛШ і ММЛШ було проведено покроковий регресійний аналіз. Відбір значущих ефектів реалізується за критерієм - F Фішера.

Множинні рівняння регресії для КДО ЛШ і ММЛШ в групі хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ мали наступний вигляд:

КДО ЛШ = 46,53 - 0,80 * Альдостерон - 2,04 * ММП-9 + 22,03 * 1 фракція + 4,83 * III фракція

ММЛШ = 403,65 + 3,27 * Альдостерон - 0,35 * ТФР-в1 - 31,90 * I фракція + 12,54 * II фракція - 37,07 * III фракція

З метою вивчення обміну ЕЦМ в залежності від типу ДДЛШ хворі з ХСН при АГ і ХОЗЛ були розподілені на підгрупи: 1А - хворі з ДДЛШ за типом порушення релаксації (n=50), 1Б - хворі з ДДЛШ за типом псевдонормалізації (n=21) і 1В - хворі з ДДЛШ за рестриктивним типом (n= 9). Так, значення сироваткових глікопротеїнів зростали паралельно прогресуванню діастолічної дисфункції - від 0,66±0,01г/л при типі з порушенням релаксації до 0,80±0,04 г/л при рестриктивному типі (р<0,05). Рівень хондроїтин-6-сульфатів також виявився найвищим при рестриктивному типі - 0,075±0,001 г/л (р<0,05). При ДДЛШ за типом порушення релаксації рівень хондроїтин-4-сульфатів/дерматансульфатів склав 0,025±0,001 г/л, при псевдонормальному типі - 0,017±0,001 г/л і рестриктивному - 0,016±0,001 г/л (р<0,05). Значення сироваткових гепарансульфатів/кератансульфатів - навпроти, виявилось найнижчим при типі порушення релаксації - 0,015±0,001 г/л, а при псевдонормальному і рестриктивному типах відбувалось їх відносне зростання - 0,021±0,001 г/л і 0,023±0,001 г/л відповідно (р<0,05). Тобто у хворих з ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ при прогресуванні ДДЛШ знижувалось співвідношення II фракція / III фракція ГАГ.

ДДЛШ за типом порушення релаксації характеризувалась найбільшими рівнями ТФР-в1, ММП-9 і б2-макроглобуліну, що свідчить про напруженість процесів фіброзу при ДДЛШ за гіпертрофічним типом. Прогресування ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ характеризувалась тенденцією до зниження ТФР-в1, ММП-9 та підвищенням рівня антитіл до колагену IV типу, що може бути обумовлено виснаженням активності цих факторів та зростанням активації аутоімунних механізмів.

При дисперсійному аналізі встановлено, що кожному типу порушення релаксації відповідають певні значення II фракція/ III фракція ГАГ - при типі з порушенням релаксації воно становило 1,73 ± 0,08, при псевдонормальному - 0,82 ± 0,04 та при рестриктивному типі - 0,7 ± 0,04. Чутливість і специфічність методу становили 76 % і 70 % відповідно.

При кореляційному аналізі виявлено достовірні зв'язки між альдостероном і Е (r=-0,30), А (r=-0,40); ММП-9 та Е/А (r=-0,51); ТФР-в1 і Е/А (r=-0,41); б2-макроглобуліном та Е (r=-0,30), А (r=-0,36); антитілами до колагену IV типу та Е/А (r=0,41) (р<0,05). Також встановлено вірогідні зв'язки між глікопротеїнами та Е (r=0,30), А (r=0,34); хондроїтинсульфатами та А (r=0,30); хондроїтин-6-сульфатами та Е (r=0,50), Е/А (r=0,45); хондроїтин-4-сульфатами /дерматансульфатами та Е (r=-0,30), А (р<0,05), Е/А (р<0,05); гепарансульфатами / кератансульфатами та Е (r=0,30), Е/А (r=-0,64) (r=0,44); співвідношенням II фракція/III фракція ГАГ та Е/А (r=-0,50) (р<0,05).

Таким чином, ДДЛШ у хворих із ХСН при АГ в сполученні з ХОЗЛ має чітку патофізіологічну основу, що включає перебудову ЕЦМ в сторону збільшення глікопротеїнів і хондроїтин-6-сульфатів та зміни співвідношення низькосульфатованої (хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів) до високосульфатованої фракції ГАГ (гепарансульфатів / кератансульфатів).

При розподілі хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ в залежності від типу ремоделювання ЛШ встановлено, що концентричний тип ГМЛШ асоціювався зі значною активністю факторів фіброзу і дефіцитом високосульфатованих ГАГ, а ексцентричний - з високим рівнем антитіл до колагену IV типу і зростанням рівня несульфатованої фракції ГАГ в сироватці крові.

Згідно характера зв'язків, підвищенню ММЛШ при концентричній ГМЛШ сприяє активація гуморальної ланки і посилення росту кардіоміоцитів, що підтверджено наявністю прямих вірогідних кореляційних зв'язків між ММЛШ та альдостероном (r=0,68), ТФР-в1 (r=0,43), ММП-9 (r=0,35), б2 - макроглобуліном (r= 0,38) та хондроїтин-6-сульфатами (r=0,40) (p<0,05), відображаючи напруженість процесів перебудови сполучної тканини.

При аналізі взаємозв'язків при ексцентричній ГМЛШ знайдені також прямі кореляційні зв'язки між ММЛШ та альдостероном (r=0,82), ТФР-в1 (r=0,42), ММП-9 і б2 - макроглобуліном (r=0,68 і r= 0,42), сироватковим рівнем хондроїтин-6-сульфатів (r=0,32) (p<0,05).

Для виявлення можливих відмінностей у формуванні типу ГМЛШ у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ був проведений кореляційний аналіз між ВТС ЛШ і розглянутими показниками в залежності від наявності концентричного і ексцентричного типу ГМЛШ.

Так, збільшення ВТС ЛШ при концентричній ГМЛШ було асоційовано зі змінами в ЕЦМ в сторону підвищення рівня сироваткових хондроїтин-6-сульфатів (r=0,45) та зниження хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів (r=-0,41) і гепарансульфатів / кератансульфатів (r=-0,35) (p<0,05). При ексцентричній гіпертрофії звертала увагу зміна направленості зв'язків між ВТС ЛШ та хондроїтин-6-сульфатами (r=-0,66) і хондроїтин-4-сульфатами / дерматансульфатами (r=0,60) (р<0,05).

Наступним етапом дослідження було вивчення ефективності терапії спіронолактоном у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ. Включення в базисну схему терапії спіронолактону протягом 3 місяців сприяло покращенню структурно-функціонального стану ЛШ та зменшенню ЛГ у хворих з поєднаною кардіопульмональною патологією. Так, у хворих із ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ ІІ ст. на фоні прийому спіронолактону ЛП зменшилось на 5,75 %, КСР і КДР - на 6,1 % і 6,2 %, КСО і КДО ЛШ - на 12,2 % і 14 %, ММЛШ - на 20 %, ІММЛШ - на 20,3 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 6,8 % і 8,0 %. Розмір ПП зменшився на 5,6 %, ПШ - на 8,2 %, СТЛА - на 9,1 % (p<0,05). В порівнянні з групою базисної терапії в групі хворих із ХСН приАГ та ХОЗЛ II ст., що додатково приймали спіронолактон, розмір ЛП зменшився на 3,5 %, КСР і КДР ЛШ - на 6,1 % і 6 %, КСО і КДО ЛШ - на 8,8 % і 9,2 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 6,7 % і 7,2 %, ПП на 2,1 %, ПШ на 3,1 %, СТЛА на 3,5 % (p<0,05). На фоні початково нормальних значень ФВ ЛШ відзначалось достовірне підвищення цього показника на 3,4 % (p<0,05), що в сукупності зі статистично значущим зменшенням КДО свідчить про поліпшення функціональних можливостей ЛШ.

При додаванні до базисної терапії спіронолактону у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. порівняно з показниками до лікування виявлено зменшення ЛП на 4,3 %, КСР і КДР - на 5,5 % і 5,9 %, КСО і КДО ЛШ - на 11,7 % і 14,2 %, ММЛШ - на 19,17 %, ІММЛШ - на 19 %, ТЗС ЛШ і ТМШП - на 5,7 % і 6,2 % (p<0,05). Відзначено зменшення розмірів ПП на 4,6 % і ПШ - на 7,9 % (p<0,05). В порівнянні з хворими, що отримували тільки базисну терапію, у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст., що додатково приймали спіронолактон, відзначено статистично достовірне зменшення КСР і КДР ЛШ на 3,7 % і 4,8 %, КСО і КДО ЛШ - на 6,7 % і 8,9 %, ПШ - на 2,5 % (p<0,05). Важливо, що у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст., як і у хворих з ХОЗЛ II ст., при включенні спіронолактону до базисної схеми лікування було виявлено зниження гіпертрофії ЛШ. Так, ММЛШ знизилась на 12 %, а ІММЛШ - на 13,9 % (p<0,05).

Представлені результати свідчать про те, що антагоніст альдостерону спіронолактон при включенні до базисної схеми терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II-III ст. бронхообструкції сприяє зворотньому ремоделюванню ЛШ, регресії гіпертрофії міокарда ЛШ, а при помірному ступені бронхообструкції - зменшенню розмірів правих відділів серця і зниженню ЛГ. Додаткове призначення спіронолактону сприяє перерозподілу типів ремоделювання в сторону зменшення концентричної ГМЛШ, збільшення найбільш сприятливого типу - концентричного ремоделювання ЛШ та появі нормальної геометрії ЛШ.

Після базисної терапії з включенням спіронолактону серед хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. виявлено зменшення частоти ДДЛШ за гіпертрофічним типом на 32 % і поява нормального типу діастолічної функції ЛШ (у 31,5 %). Застосування спіронолактону у хворих на АГ і ХОЗЛ III ст. на тлі базисної терапії призвело до зниження псевдонормального і рестриктивного - типів ТМК на 15 % і появи нормальної діастолічної функції ЛШ (у 10 %).

Додавання спіронолактону до базисної терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ II ст. порівняно з хворими, що отримували базисну терапію, призвело до зниження рівнів глікопротеїнів на 21,4 %, хондроїтинсульфатів - на 23 %, хондроїтин-6-сульфатів - на 4,4 % і підвищення гепарансульфатів / кератансульфатів на 22,2 % (p<0,05). Також відзначено зниження рівнів ТФР-в1 на 20,3 %, альдостерону - на 14,7 %, ММП-9 - на 24,3 % і антитіл до колагену IV типу - на 17,4 % (р <0,05).

Оскільки відомо, що альдостерон сприяє фіброзуванню тканин шляхом декількох механізмів: індукцією запалення і фібриноїдного некрозу дрібних артерій і артеріол; впливом на відповідні рецептори, локалізовані в цитоплазмі судинних фібробластів; стимуляцією апоптозу кардіоміоцитів [286], зниження антитіл до колагену IV типу на фоні застосування антагоніста альдостерона спіронолактону можна пояснити не тільки його протизапальним ефектом, а й здатністю стримувати апоптоз кардіоміоцитів.

Застосування спіронолактону на фоні базисної терапії у хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст. порівняно з тими, що отримували базисну терапію, призвело до зниження рівнів глікопротеїнів на 8,1 % і хондроїтин-6-сульфатів - на 4,1 % (p<0,05). Це вказує на сприятливий перерозподіл фракційного складу ГАГ в сторону зменшення несульфатованих ГАГ, що обумовлено включенням спіронолактону до базисної терапії. У групі хворих із ХСН при АГ та ХОЗЛ III ст., які додатково отримували спіронолактон, в порівнянні з тими, кому було призначено базисне лікування, відзначена тенденція до зниження активності факторів фіброзу та деградації ЕЦМ, що має позитивне значення у зниженні ризику кардіоваскулярних ускладнень.

Застосування спіронолактону у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ також сприяло позитивній динамці і з боку ФЗД. Так, у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ II ст., які приймали спіронолактон на тлі базисної терапії, значення ОФВ1 збільшилось на 31 % (р<0,05), ФЖЄЛ - на 19 % (р<0,05), ЖЄЛ - на 22 % (р<0,05), МОШ 25 - на 42 % (р<0,05), МОШ 50 - на 59 % (р<0,05), МОШ 75 - на 75 % (р<0,05) і ПОШ - на 31 % (р<0,05).

Під впливом базисної терапії з додаванням спіронолактону у хворих із ХСН при АГ і ХОЗЛ III ст. також відбувалось зростання рівня ОФВ1 на 26 % (р<0,05), ФЖЄЛ на 17,6 % (р<0,05), ЖЄЛ на 20 % (р<0,05), МОШ 25 на 34 % (р<0,05), МОШ 50 на 56 % (р<0,05), МОШ 75 на 73,5 % (р<0,05) і ПОШ на 26,8 % (р<0,05).

Таким чином, використання спіронолактону в складі базисної терапії хворих із ХСН при АГ в поєднанні з ХОЗЛ достовірно покращило клінічний стан хворих, ФЗД, структурно-функціональні параметри серця завдяки його позитивній метаболічній дії на склад ЕЦМ шляхом модуляції активності факторів не тільки фіброзу, але й деградації ЕЦМ, що обумовлює зниження ризику розвитку та прогресування серцево-судинних ускладнень.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено вирішення науково-практичного завдання внутрішньої медицини - оптимізація діагностики та лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю на фоні артеріальної гіпертензії та супутнього хронічного обструктивного захворювання легень на підставі визначення дисбалансу компонентів екстрацелюлярного матриксу, активності трансформуючого фактора росту в1, б2-макроглобуліна, матриксної металопротеази - 9, альдостерона, антитіл до колагену IV типу та їх динаміки на тлі лікування базисною терапією зі спіронолактоном.

2. У хворих на артеріальну гіпертензію і хронічне обструктивне захворювання легень при хронічній серцевій недостатності відзначаються виражені морфо-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка, що характеризуються збільшенням його розмірів, потовщенням стінок, розвитком гіпертрофії та діастолічної дисфункції, при цьому прогресування бронхообструкції супроводжується збільшенням частоти ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка та його діастолічної дисфункції за псевдонормальним і рестриктивним типами.

3. Перебіг хронічної серцевої недостатності на фоні артеріальної гіпертензії за наявності хронічного обструктивного захворювання легень при порівнянні з хворими без хронічного обструктивного захворювання легень супроводжується зростанням сироваткового рівня глікопротеїнів на 30,1 %, хондроїтинсульфатів на 32,5 % і хондроїтин-6-сульфатів на 18,0 %, зменшенням рівня хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів на 18,5 % і тенденцією до зниження гепарансульфатів / кератансульфатів на 5,2 %.

4. У хворих з хронічною серцевою недостатністю при артеріальній гіпертензії з хронічним обструктивним захворюванням легень порівняно з хворими без хронічного обструктивного захворювання легень відзначено збільшення сироваткових рівнів ММП-9 на 21,3 %, ТФР-в1 - на 33,0 %, альдостерону - на 38,5 % і тенденцію до збільшення б2-макроглобуліну на 7,1 %, що асоціювалось з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка і потовщенням його стінок, а також збільшення рівня антитіл до колагену IV типу на 42,0 %, що асоціювалось із розвитком ексцентричної гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, збільшенням правих відділів серця та розвитком легеневої гіпертензії.

5. Прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію та хронічне обструктивне захворювання легень характеризується інтенсивною перебудовою компонентів екстрацелюлярного матриксу на фоні ослаблення антипротеазного захисту і зростання активності аутоімунних реакцій, про що свідчать підвищення рівнів глікопротеїнів на 10,7 %, хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів - на 20 %, гепарансульфатів / кератансульфатів - на 17,6 %, антитіл до колагену IV типу - на 28,2 % і зниження б2-макроглобуліну на 15,9 % (p<0,05).

6. Використання спіронолактону додатково до базисної терапії у хворих на хронічну серцеву недостатність при артеріальній гіпертензії та хронічному обструктивному захворюванні легень сприяє покращенню параметрів спірометрії та кардіогемодинаміки, зменшенню гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та покращенню його діастолічної функції за рахунок зниження рівнів ТФР-в1 на 20 %, альдостерону - на 16 %, ММП-9 - на 18,76 %, антитіл до колагену IV типу - на 15,1 % (р<0,05) і перерозподілу маркерів екстрацелюлярного матриксу в сторону зниження рівнів глікопротеїнів на 21,7 %, хондроїтинсульфатів на 16,6 %, хондроїтин-6-сульфатів на 6,9 % і підвищення рівня гепарансульфатів / кератансульфатів на 11,1 % (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для прогнозування прогресування хронічної серцевої недостатності при хронічному обструктивному захворюванні легень в сполученні з артеріальною гіпертензією рекомендується визначати сироватковий рівень показників обміну сполучної тканини (зокрема глікопротеїнів, хондроїтин-4-сульфатів / дерматансульфатів і гепарансульфатів / кератансульфатів), б2-макроглобуліну та антитіл до колагену IV типу.

2. З метою прогнозування погіршення функції зовнішнього дихання у хворих з хронічною серцевою недостатністю при хронічному обструктивному захворюванні легень з супутньою артеріальною гіпертензією рекомендується визначати рівень ММП-9, антитіл до колагену IV типу, а також фракційний склад глікозаміногліканів в сироватці крові: підвищення рівня хондроїтин-6-сульфатів більше 0,070 г/л і зниження рівня гепарансульфатів / кератансульфатів менше 0,019 г/л свідчить про прогресування бронхообструкції внаслідок інтенсивної перебудови компонентів екстрацелюлярного матриксу.

3. Для підвищення ефективності лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю II A стадії II-III функціональних класів зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка при хронічному обструктивному захворюванні легень в сполученні з артеріальною гіпертензією з метою корекції порушеного метаболізму екстрацелюлярного матриксу в складі стандартної терапії рекомендовано додатково використовувати спіронолактон в дозі 50 мг протягом 3 місяців.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. / J. McMurray, S. Adamopoulos, S. D. Anker [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2012. - № 14. - P. 803-869.

2. Hurd S. S. COPD: good lung health is the key. Comment. / S. S. Hurd, C. Lenfant // Lancet. - 2005. - № 366. - P. 1832-1834.

3. Фещенко Ю. И. Новая редакция глобальной инициативы по ХОЗЛ. / Ю. И. Фещенко // Український пульмонологічний журнал. - 2012. - № 2. - С. 6-8.

4. Провоторов В. М. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности / В. М. Провоторов, Т. В. Коточигова // Молодой ученый. - 2011. - № 6.(Т.2.). - С. 187-189.

5. Гоженко А. І. Теорія хвороби: сучасний стан та актуальні проблеми / А. І. Гоженко // Журнал НАМН України. - 2012. - № 4(18). - С. 411-417.

6. Patent № 20100092450-A1 (US) Dieter Cullmann, Gunther Burgard: Use of Hyaluronidase for the Prevention or Treatment of Arterial Hypertension or Cardiac Insufficiency. Bozicevic Field & Francis. - 2010.