Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Коррекция антиоксидантами нарушений гемостаза при оперативном лечении миомы матки

Введение

лапароскопический гистерэктомия миома матка

Актуальность исследований. Миома тела матки относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний, требующих оперативного лечения. До 80% гинекологических операций проводится по показаниям со стороны миомы матки [В.А. Полякова, 2004].

При обследовании больных миомой матки выявляется повышенный (до 94 - 100%) протромбиновый индекс, гиперфибриногенемия, превышающая в 1,8 раз показатель в контрольной группе, патологические сдвиги ПОЛ, заключающиеся в повышенном содержании МДА и более низкой резистентности эритроцитов по сравнению с нормой [М.В. Лабзина и соавт., 2001]. В послеоперационном периоде на 1-3 сутки отмечаются еще более глубокие однонаправленные патологические сдвиги, которые являются доказательством истощения компенсаторных резервов организма больных миомой матки, для которых операционный стресс может служить причиной послеоперационных тромбоэмболических и кардиодинамических нарушений.

Самый частый симптом миомы матки, а также самое частое показание к хирургическому лечению этого заболевания - гиперменструальный синдром (маточные кровотечения) с последующей анемизацией больных на фоне угнетения фибринолитической системы крови [Э. Новак, 2002].

У больных миомой матки, которым на протяжении ряда лет проводили неоднократно выскабливания слизистой оболочки матки по поводу маточного кровотечения, содержание фибриногена снижалось, особенно низкими были показатели количества и агрегации тромбоцитов [О.Д. Безрукова и соавт., 1987].

У больных миомой матки, сопровождающейся маточными кровотечениями обнаруживаются фоновые и предраковые заболевания эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, полипы эндометрия, атипическая гиперплазия), опухоли яичников и маточных труб [В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995], что обусловливает проникновение в локальный кровоток сильных тромбопластических субстанций при неравномерном отторжении эндометрия, приводящем к локальному внутрисосудистому свертыванию крови. Одновременно в матке под влиянием тканевых активаторов образуется плазмин, который лизирует фибриновые тромбы, закрывающие просвет зияющих сосудов. При этом происходит нарушение внутриматочного гемостаза, что проявляется развитием кровотечения, сопряженного с изменениями коагуляционных показателей - количества тромбоцитов, повышение их агрегации, повышение коагуляционной активности крови [О.Д. Безрукова, 1987].

Многие факторы патогенеза гиперпластических процессов в матке, а именно гиперэстрогения [Е.М. Вихляева, 1998], нарушение баланса синтеза и / или утилизации простагландинов и простациклинов, аутоиммунные антитела в кровотоке, повышенное образование свободных радикалов, изменение фосфолипидного состава мембран клеток [М.М. Дамиров, В.И. Кулаков, Н.Н. Слюсарь, 1994; M. Devit, J. Bonnar, 1996], могут способствовать усиленной агрегации тромбоцитов. Вместе с тем, гиперпластические процессы в матке часто сопровождаются заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Г.А. Савицкий, 1994]. Кроме того, особенно при длительном течении основного заболевания, формируются нарушения микро- и макроциркуляции [Г.А. Савицкий, 1994; Л.В. Адамян, 1995; Е.М. Вихляева, 1998], что не может не сказаться на состоянии гемостаза.

Для лечения миомы матки, чаще всего при сочетании ее с аденомиозом, гиперпластическими процессами эндометрия, широко используют половые стероиды (эстроген-гестагенные препараты, гестагены, андрогены), которые назначают на длительное время. По многочисленным данным эти средства обладают выраженным активирующим влиянием на гемостаз, вызывают тромбофилитические состояния и хронический ДВС [А.Д. Макацария, 2000; П.Я. Шаповалов, 2001]. От уровня эстрогенов зависит пластичность эритроцитов, связанная с изменениями структуры мембраны или ее функции. Особенно заметна активация свертывания при терапии синтетическими прогестинами у больных гиперпластическими процессами эндометрия на фоне таких экстрагенитальных заболеваний, как ожирение, холециститы, гепатиты, гипертоническая болезнь [В.Г. Бреусенко и соавт., 1986]. Поэтому наиболее часто венозные тромбозы у гинекологических больных возникают при миоме матки и раке эндометрия [Л.А. Озолиня, 2000].

Н.В. Стрижова и др. [2001] установили, что у больных с миомой матки системы ПОЛ и АОС исходно находятся в состоянии дисбаланса. Это происходит потому, что хроническая постгеморрагическая анемия у больных с миомой матки приводит к гипоксии тканей.

Определение в сыворотке первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных (малоновый диальдегид) продуктов ПОЛ показало, что уровень этих показателей исходно повышен перед операцией и в большинстве наблюдений остается высоким даже на 14-е сутки послеоперационного периода.

Таким образом, указанные изменения у больных миомой матки, в конечном итоге проявляются дефицитом прокоагулянтов вследствие их потребления. Активация коагуляционного и клеточного звеньев гемостаза усиливается при гиперменструальном синдроме, сопутствующем миоме матки, достигая в этих случаях степени, рассматриваемой как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Оперативное вмешательство на матке у больных миомой обусловливает тромбопластинемию, вследствие выброса тромбопластина в кровоток, вызывая на этом фоне ДВС крови и может привести в послеоперационном периоде к тромбогеморрагическим осложнениям [Г.Ф. Вдовина, В.П. Скипетров, 1988; В.П. Скипетров и др., 1999].

Повышение внутрибрюшного давления при лапароскопических оперативных вмешательствах приводит к нарушению сердечной деятельности, снижению артериального кровотока в органах брюшной полости, компрессии нижней полой вены и ограничению возврата из нижних конечностей, расширению венозных сосудов, что в своей совокупности в той или иной мере повышает риск тромбообразования [В.П. Стрекаловский и др., 1998; В.С. Александров и др., 2001; В.С. Горин и др., 2001; В.И. Кулаков и др., 2001; Б.В. Крапивин и др., 2002]. Положение Тренделенбурга еще более усугубляет ситуацию, влияя на перераспределение объемов крови с учетом гравитационных взаимодействий, и снижает скорость венозного оттока от верхних отделов туловища, что также может стать одной из причин тромбоэмболических осложнений [О.В. Лехова и др., 2001; В.И. Кулаков и др., 2001].

Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические (механические) и фармакологические средства.

Большинство авторов [Л.В. Адамян и др., 2001; В.П. Балуда, М.В. Балуда, 1999; Л.А. Озолиня, 2000; З.С. Хаджаева, С.А. Мартынов, 2001; D. Bergqwist e.a., 1992; S. Haas, C.W. Flosbach, 1993; M. Drummond e.a., 1994; T.E. Warkentin e.a., 1995] используют для этих целей прямые антикоагулянты, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины, отдавая предпочтение последним.

Другие применяют дезагреганты: курантил, трентал [В.Г. Бреусенко и др., 2000; З.С. Хаджаева, С.А. Мартынов, 2001], препараты, обладающие антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами: бемитил, пирацетам [С.С. Стебунов и др., 2000], сульфатированные полисахариды, родственные гепаринам по структуре [И.С. Явелов, 2000].

Несмотря на разнообразие фармакологических агентов, нерешенным остается ряд принципиальных вопросов, таких, как продолжительность курса профилактики тромбогеморрагических осложнений, выбор оптимальной комбинации лекарственных препаратов, уточнение их дозы в тех случаях, когда в силу различных обстоятельств (высокий риск интраоперационного кровотечения, экстренные операции) профилактические мероприятия были начаты в послеоперационном периоде, необходимость назначения лекарственных препаратов при низкой степени развития тромботических осложнений.

Важным патогенетическим фактором развития тромбогеморрагических осложнений является активация свободнорадикального окисления, которая приводит к усилению синтеза индукторов агрегации - эндоперекисей, тромбоксана А₂, изменению синтеза простациклина [И.В. Ральченко, 1998; А.А. Вакулин, 1998; Л.С. Лошкарева, 1999], что сопровождается ростом агрегационной способности тромбоцитов, играющих определенную роль в развитии гиперкоагулемии [Г.А. Лобань-Череда, 1992; А.Ш. Бышевский и др., 1996; И.А. Дементьева, 1998].

Экспериментально показано, что витамины (А, С, Р, Е), а также витаминокомплексы их содержащие (компливит, селмевит) способны ограничивать активацию тромбоцитов через подавление свободнорадикальных процессов в этих клетках и снижать опасность чрезмерной активизации свертывания крови при экстремальных воздействиях (операционная травма, родоразрешение) [А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников, 1986; А.Ш. Бышевский и др., 1995, 1999; С.Л. Галян, 1993; В.Г. Соловьев, 1991, 1997; А.М. Мкртумян, 1994].

Положительное влияние на гемостаз витаминов-антиоксидантов подтверждается рядом экспериментальных и клинических работ в области урологии [В.М. Шафер, 1989], травматологии [С.Л. Галян и др., 1990; А.А. Вакулин, 1998], акушерстве и гинекологии [В.А. Полякова, 1994; Т.П. Шевлюкова, 1995, 2000; Ю.И. Цирук, 1998; А.В. Соловьева, 1999; Е.А. Винокурова, 1999; И.А. Карпова, 2003; А.Л. Чернова, 2004], эндокринологии [И.Е. Попова, 1999], где они все чаще применяются с лечебной и профилактической целью.

Данные о перспективности применения витаминов-антиоксидантов в профилактике тромбогеморрагических осложнений, отсутствие противопоказаний к их применению, доступность, возможность применения в амбулаторных условиях побудили нас изучить корригирующее воздействие витаминокомплекса селмевит на гемостаз у больных миомой матки при оперативном лечении разными видами оперативного доступа.

Цель работы - изучить влияние препарата «Селмевит» на состояние коагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза, состояние ПОЛ и антиоксидантного потенциала (АОП) у больных миомой матки при различных видах оперативного лечения.

Задачи исследования

1. Изучить гемостаз, ПОЛ и АОП у женщин, страдающих миомой матки, в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционная и дополненная селмевитом).

2. Изучить состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин после консервативной миомэктомии.

3. Изучить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных с миомой после удаления матки лапаротомическим и лапароскопическим доступом.

4. Оценить эффективность использования селмевита для коррекции гемостазиологических нарушений в послеоперационном периоде у больных миомой матки с различными видами оперативного доступа и объема операции.

Научная новизна

Впервые установлено, что нарушения гемостаза, возникающие при миоме матки и ее оперативном лечении, можно ограничить, дополнив обычные терапевтические мероприятия назначением поливитаминно-минерального комплекса «Селмевит», обладающего антиоксидантными свойствами.

Показано, что применение селмевита при миоме матки, а также после оперативного лечения замедляет процессы ПОЛ, обеспечивает сохранение АОП, что сопровождается ограничением нарушений гемостаза и сокращением периода восстановления исходного гемостазиологического статуса, снижает кровопотерю во время операции, уменьшает число осложнений, являющихся показанием к гемотрансфузии.

Практическое значение работы

Результаты работы позволили рекомендовать применение селмевита для ограничения интенсивности нарушений гемостаза, возникающих у больных миомой матки при различных видах оперативного лечения.

Выявленные нами изменения морфофункциональных свойств тромбоцитов, коагуляционного звена гемостаза, ПОЛ и АОП у больных миомой матки до и после оперативного лечения позволили рекомендовать их определение в качестве диагностических тестов нарушений гемостаза в акушерско-гинекологической практике.

В процессе исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии и кафедры биологической химии ГОУ ВПО ТюмГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэктомии лапароскопическим доступом» (Тюмень, 2004); «Коррекция витаминами-антиоксидантами нарушений гемостаза при лапароскопических операциях на придатках матки» (Тюмень, 2004). Получены удостоверения на рационализаторские предложения «Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при обширных операциях на матке селмевитом» и «Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при лапароскопических операциях на придатках матки селмевитом». Результаты работы внедрены в практическую деятельность акушерских и гинекологических стационаров г. Тюмени и Тюменской области, а также используются в обучении студентов и клинических ординаторов Тюменской государственной медицинской академии при чтении курсов «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».

Апробация и публикации

Основные положения диссертации доложены на общеврачебных конференциях городской клинической больницы №3 г. Тюмени (2002-2004); итоговой конференции студенческого научного общества Тюменской государственной медицинской академии, Тюмень (2003); на Всероссийской конференции «Современные технологии фитонутрициологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (г. Москва, 2003); научно-практической конференции «Современные аспекты урогинекологии» (г. Томск, 2003); Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (г. Тюмень, 2003); Всероссийской конференции хирургов «Перитониты. Новые технологии в абдоминальной хирургии» (г. Тюмень, 2003); Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (г. Тюмень, 2003, 2004); IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Тайланд, 2004); на VI Российском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2004); Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004). По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оперативное лечение больных миомой матки лапароскопическим видом доступа, сопровождается ростом активности тромбоцитов, появлением признаков ускорения внутрисосудистого свертывания крови, активацией процессов перекисного окисления липидов.

2. Оперативное лечение больных миомой матки - гистерэктомия лапаротомическим доступом, - сопровождается снижением общей свертывающей активности крови на фоне появления признаков активации тромбиногенеза и снижения резерва плазминогена, обусловленных, видимо, ускоренным потреблением факторов плазмокоагуляции.

3. При всех изучавшихся видах оперативного лечения женщин с миомой матки активация гемостаза сопряжена с интенсификацией перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантной активности в эритроцитах. Назначение селмевита до и после операции у больных миомой матки ограничивает гемокоагуляционные сдвиги, вызванные оперативным вмешательством, и сокращает период восстановления гемокоагуляционных показателей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописи, содержит 45 таблиц и 19 рисунков, состоит из обзора литературы, результатов исследования, их обсуждения, выводов и списка литературы (212 отечественных и 53 иностранных источников).

1. Обзор литературы

1.1 Состояние гемостаза при миоме матки

Миома матки - явление исключительное, если не уникальное [Г.А. Савицкий, 1994]. Являясь основной причиной радикальных операций на матке в репродуктивном возрасте, она до сих пор изучена недостаточно. По определению Н.Д. Селезневой [1990] миома матки - доброкачественная опухоль из мышечных и соединительнотканных элементов. В связи с этим применяют термин фибромиома.

Г.А. Савицкий [1994] описывает «лейомиому» и «фибромиому» матки. Первая состоит преимущественно из из концентрически расположенных слоев мышечных клеток, вторая - из веретенообразных гладкомышечных клеток и тонких или толстых прослоек соединительной ткани.

Д.Л. Марфунин [1988] считает, что миому матки нужно рассматривать не как опухоль, а как доброкачественную гиперплазию миометрия или очаговый неконтролируемый рост мышечной ткани.

Таким образом, представляя собой доброкачественную гормонозависимую опухоль миометрия, миома матки кроме мышечной ткани, содержит соединительную ткань. С гистологических позиций термин фибромиома не точен, так как фиброз в миоме носит вторичный характер. В настоящее время наиболее признанный и широко употребляемый термин «миома матки» [В.И. Кулаков, 1999; Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий, 2001].

Гистологически выделяют две разновидности миомы - лейомиома (доброкачественная опухоль, развивающаяся из гладкой мускулатуры матки, бронхов, желудочно-кишечного тракта) и рабдомиома (опухоль из поперечно-полосатой мышечной ткани). Так как миометрий представлен гладкомышечными волокнами, в подавляющем большинстве случаев гистологическое заключение миомы матки: лейомиома. Рабдомиома матки встречается крайне редко и наличие поперечно-полосатой мускулатуры в матке расценивается как нарушение закладки тканей в периоде эмбриогенеза [В.А. Полякова, 2004]. Cohen J. в 1999 году представил новую теорию происхождения миомы матки: в процессе эмбриогенеза дифференцировка мышечных клеток матки начинается с 18-й недели беременности, при этом остаются недифференцированные мезенхимальные волокна, которые служат основой для развития миоматозных клеток под влиянием прогестерона и эстрогенов.

Морфофункциональное состояние миометрия при миоме матки характеризуется тотальной гипертрофией мышечных волокон, избыточным отложением фибриноида вокруг артериол с дезорганизацией в них эндотелиального слоя и расширением венозных сосудов, что характерно также для беременности, протекающей с сосудистыми осложнениями [О.И. Капран, 2005]

В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных заболеваний женских половых органов. Она возникает у 20 - 77% женщин в репродуктивном возрасте [А.В. Мериакри, 1998; Э. Новак, 2002]. В патогенезе миомы матки ведущую роль играют генетическая предрасположенность, нарушение обмена половых гормонов и стресс. Издавна одно из первых мест среди патогенетических теорий занимает изучение гормональных влияний как основного фактора, регулирующего метаболизм в органе-мишени - матке.

Большое значение в развитии миомы матки отводится эстрогенам и прогестерону. Отмечается низкий уровень превращения эстрадиола в эстрон. Прогестерон не только влияет на степень клеточной пролиферации, но может препятствовать запрограммированной гибели клеток в миоме. Гетерогенность образования и роста отдельных участков миомы связывают с влиянием паракринных и аутокринных факторов роста. Медиаторами влияния эстрогенов и прогестерона на рост миомы матки являются местные факторы роста, которые выявляются в миоме: эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, гепаринозависимый фактор роста, трансформирующий фактор роста - бета. В росте миомы важная роль принадлежит внеклеточной матрице, состоящей из коллагенов, фибронектина и протеогликанов [Nowak Romana, 1999].

Особого разговора заслуживает найденная и описанная Г.А. Савицким [1994] при миоме матки локальная гормоноемия (эстрогенемия) в бассейне маточных и яичниковых сосудов при нормальных показателях содержания гормонов яичников в периферической крови. Преимущественная роль при этом заболевании принадлежит нарушению корреляции между различными отделами гипоталамо-гипофизарной системы [Е.М. Вихляева, 1998].

Повышенное содержание эстрогенов в крови и прогестерондефицитное состояние не являются постоянными факторами в развитии миомы. Известна возможность развития миомы при овуляторном цикле, завершающемся развитием беременности [V.I. Katz, 1989]. Поэтому полагают, что в патогенезе миомы матки существенное значение имеют не только нарушения метаболизма, синтеза и соотношения половых гормонов, но также состояние рецепторного аппарата миометрия, более высокая активность эстроген - рецепторов по сравнению с гестаген - рецепторами. Это не противоречит ранее сложившейся точке зрения о гормональной зависимости заболевания, а, напротив, является аргументом в ее пользу и углубляет представления о механизме реализации влияния гормонов на развитие опухолевого процесса в матке.

У женщин с миомой матки, по-видимому, изменена общая и местная реактивность организма по отношению к гормональным стимулам, в частности, повышена чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции биосинтеза эстрогенов [Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий, 2001]. Довольно четко проявляется склонность к нарушению гормональных соотношений у больных миомой матки, страдающих кровотечениями, как обусловленными сопутствующими развитию опухоли первичными изменениями гормональной функции яичников, так и возникшими, по-видимому, вторично в результате вовлечения в процесс гипоталамо-гипофизарных структур, а также центрального отдела нервной системы [Е.М. Вихляева, 1998].

В последние годы считают, что помимо гормонального дисбаланса, одним из возможных факторов, способствующих развитию миомы матки, является особенность рецепторного аппарата половых органов [В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995]. По мнению этих авторов, от содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндо- и миометрии зависят клинические проявления роста миомы матки, содержание гормонов в крови, размеры опухоли.

Наблюдаемое в последние годы «омоложение» миомы матки объясняют ростом числа воспалительных заболеваний женских половых органов. Гистоморфологические исследования миометрия маток, удаленных по причине эндомиометрита в сочетании с гнойными тубоовариальными образованиями, позволяют рассматривать миоматозные узлы как пролифераты гладкомышечных клеток миометрия, отграничивающие, в частности, хронические очаги персистирующих возбудителей. Можно полагать, что воспаление является триггерным фактором в развитии распространенных гинекологических заболеваний, а в миометрии может соответствовать звеньям патогенеза миомы матки [В.А. Полякова, 2004].

В последнее время возрос интерес к развитию апоптоза тканей в условиях нормы и патологии. Апоптоз (программированная гибель клеток) - физиологический процесс, который наряду с дифференцировкой и пролиферацией тканей обеспечивает количественное постоянство их клеточного состава. При изучении факторов, регулирующих апоптоз, в миометрии обнаружен онкопротеин, блокирующий апоптоз. Количество этого онкогена в тканях миомы матки было превышено. С дальнейшим изучением процессов апоптоза связаны надежды на управление гиперпластическими процессами. Изучение патогенетических механизмов развития миомы матки позволит проводить патогенетическое лечение и избежать хирургических вмешательств, увеличить эффективность консервативного лечения [И.В. Юрасов, 2003].

Изменение уровня экскреции половых стероидных гормонов также может являться причиной выраженных гемодинамических нарушений у больных миомой матки [Е.В. Лугинина, 2000].

Гормональные расстройства у этих пациенток существенно влияют также на коагуляционный потенциал крови [В.А. Полякова, 1994]. Так, эстрогены, как и синтетические прогестины с высокой дозой эстрогенного компонента вызывают рост общей коагуляционной активности крови, активацию фибринолиза и увеличение частоты тромбозов [П.Я. Шаповалов, 2001].

По данным некоторых авторов [И.О. Крыжановская, 2003], у больных с миомой матки гиперэстрогения приводит к росту фибринового осадка на эндотелии сосудов. Раннее осаждение фибрина на эндотелии при относительной и абсолютной гиперэстрогении не дает вступать в действие большому количеству активаторов фибринолитической системы, содержащихся в стенке сосудов, блокируя тем самым механизмы устранения фибрина.

Другой причиной активации свертывания крови при доброкачественных опухолях, ткани которых обладают высокой тромбопластической активностью, является поступление в кровоток тромбопластических веществ, постоянно выделяемых опухолевыми клетками в значительном количестве [Л.И. Кудрявцева, 1980; Б.И. Кузник, 1983].

При опухолевых поражениях женских половых органов различной локализации система гемостаза изменяется однонаправленно в сторону активации [Г.К. Иванов, 1986].

Как известно, миома матки свойственна в основном женщинам перименопаузального возраста (45-55 лет), у которых выявляются различные нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, обусловливающие эндокринные и метаболические расстройства. В климактерическом периоде прекращается овуляция и функция желтого тела, в связи с этим гормонально-зависимые органы находятся под «монотонным» влиянием эстрогенных гормонов, не прерываемым действием прогестерона [З.Д. Алания, 1987; Е.М. Вихляева, 1998].

Кроме того, в перименопаузальном периоде в системе гемостаза происходят закономерные возрастные изменения: ускорение свертывания крови, в основном за счет активации прокоагулянтного звена системы гемостаза. Последнее проявляется уменьшением активированного тромбопластинового времени на 22,2%, активированного времени рекальцификации на 11%, структурной и хронометрической гиперкоагуляцией, выявляемых с помощью тромбоэластографии. Снижаются и антикоагулянтные свойства крови вследствие уменьшения содержания антитромбина-Ш, что сопровождается повышением ПДФ в 2 и более раза [Л.А. Марченко, 1986].

По данным И.Е. Городничевой [2003], у женщин в период физиологически протекающей перименопаузы наблюдается слабо выраженная активация свертывания крови, проявляющаяся сокращением активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени (т.е. ускорением 1-й фазы свертывания по внутреннему и внешнему путям) и интенсификацией постоянного внутрисосудистого свертывания крови, увеличением фибриногенемии и угнетением фибринолиза. В результате этих изменений у практически здоровых женщин в перименопаузальном периоде возникает состояние умеренной гиперкоагуляции. В связи с этим в климактерическом периоде повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений, что связано не только с ростом коагуляционного потенциала крови, но и с морфологическими и функциональными изменениями сосудов и гемодинамическими возрастными изменениями.

Самый частый симптом миомы матки, а также самое частое показание к хирургическому лечению этого заболевания - гиперменструальный синдром (маточные кровотечения) с последующей анемизацией больных на фоне угнетения фибринолитической системы крови [Э. Новак, 2002].

Причины кровотечений при миоме матки довольно разнообразны. Одно из ведущих мест занимают изменения сократительной способности мышечной оболочки матки, связанные с локализацией миоматозных узлов [Е.М. Вихляева, 1982]. Другими причинами кровотечений являются изъязвления поверхности эндометрия и хронический эндометрит. Кровотечение иногда бывает обусловлено местными изменениями кровообращения в мышечной оболочке матки, в частности - расширением венозных сплетений мио- и эндометрия, сочетающихся с усилением артериального кровообращения, развивающимся при аккомодации сосудистой сети к процессам пролиферации гладкой мускулатуры.

Кровопотери сопровождаются у больных миомой [В.М. Антохин, 1984; Л.Р. Агабабян, 1984] отчетливой тенденцией к активации системы гемостаза, особенно когда миома сопровождается анемией. Однако, по мере развития анемии у больных миомой матки гиперкоагуляция, возникающая как компенсаторная реакция на кровопотерю, сменяется гипокоагуляцией. При тяжелой анемии нарушения гемостаза укладываются в картину, характерную для хронической формы ДВС [Г.М. Савельева, 1983]. Это связано с тем, что кровопотеря - сильный раздражитель, вызывающий рост в крови уровня катехоламинов, а они усиливают агрегацию эритроцитов и выделение из них тромбопластических факторов.

У больных с резко выраженной анемией снижается вязкость крови наряду с гипокоагуляцией, выражающейся удлинением времени хронометрической коагуляции, снижением плотности образовавшегося сгустка крови и, по-видимому, являющейся следствием ослабления плазменного и клеточного звеньев гемостаза. Гипокоагуляция наблюдалась у больных с длительным течением заболевания, на фоне экстрагенитальной патологии (варикозное расширение вен нижних конечностей с тромботическими осложнениями в анамнезе, артериальная гипертензия, атеросклероз с поражением венечных артерий сердца, ожирение). Вероятно, гипоко-агулемия связана с потреблением, приводящим к дефициту факторов свертывания, являясь одним из проявлений синдрома ДВС [М.И. Кирсанова, С.Г. Карапетян, 1990].

У больных миомой матки, которым на протяжении ряда лет проводили неоднократно выскабливания слизистой оболочки матки по поводу маточного кровотечения, содержание фибриногена снижалось, особенно низкими были показатели количества и агрегации тромбоцитов [О.Д. Безрукова и соавт., 1987].

Развитие синдрома ДВС описывают у больных с анемией при дисфункциональных ювенильных кровотечениях Э.К. Айламазян, И.Т. Рябцева [1997], и Е.А. Богданова [2000]. Нарушение физиологического равновесия в системе гемостаза может быть одной из причин повышения агрегационной активности эритроцитов даже при легкой степени анемизации. Этому могут способствовать поступление тромбопластических факторов из отторгающегося эндометрия и кровопотеря. На начальных этапах усиленная агрегация эритроцитов приводит к повышению вязкости крови. При тяжелой анемии вязкость крови снижается, но это не улучшает кровотока, так как уменьшение вязкости сочетается с усиленной агрегацией эритроцитов и высокой степенью их прочности. Развивающийся микроцитоз снижает деформабельность эритроцитов, вследствие чего они теряют способность проходить через капилляры. Нарушается дыхательная функция крови, и к циркуляторной анемии присоединяется гипоксическая с накоплением кислых продуктов обмена. Ацидоз усугубляет изменения коагуляционных и текучих свойств крови, способствуя развитию комплекса нарушений: значительному снижению количества тромбоцитов и их агрегационной активности, концентрации фибриногена, резко положительной реакции на фибриноген В, повышению агрегации эритроцитов и степени прочности эритроцитарных агрегатов. При этом у больных миомой матки при легкой и умеренной анемии состояние коагуляционных свойств крови четко зависит от эстрогенной насыщенности организма. Так, при гипоэстрогении снижено количество тромбоцитов и их агрегационная активность, концентрация фибриногена, удлинено время свертывания крови, а при гиперэстрогении значения перечисленных показателей высоки, а время свертывания крови укорочено. У больных с тяжелой анемией четкой связи между гормональными и коагуляционными показателями не прослеживали.

У больных миомой матки, сопровождающейся маточными кровотечениями, обнаруживаются фоновые и предраковые заболевания эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, полипы эндометрия, атипическая гиперплазия), опухоли яичников и маточных труб [В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995], что обусловливает проникновение в локальный кровоток сильных тромбопластических субстанций при неравномерном отторжении эндометрия, приводящем к локальному внутрисосудистому свертыванию крови. Одновременно в матке под влиянием тканевых активаторов образуется плазмин, который лизирует фибриновые тромбы, закрывающие просвет зияющих сосудов. При этом происходит нарушение внутриматочного гемостаза, что проявляется развитием кровотечения, сопряженного с изменениями коагуляционных показателей - количества тромбоцитов, повышение их агрегации, повышение коагуляционной активности крови [О.Д. Безрукова и соавт., 1987].

Многие факторы патогенеза гиперпластических процессов в матке, а именно гиперэстрогения [Е.М. Вихляева, 1998], нарушение баланса синтеза и / или утилизации простагландинов и простациклинов, аутоиммунные антитела в кровотоке, повышенное образование свободных радикалов [А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, 1996], изменение фосфолипидного состава мембран клеток [М.М. Дамиров, В.И. Кулаков, Н.Н. Слюсарь, 1994; M. Devit, J. Bonnar, 1996], могут способствовать усиленной агрегации тромбоцитов. Вместе с тем, гиперпластические процессы в матке часто сопровождаются заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Г.А. Савицкий, 1996]. Кроме того, особенно при длительном течении основного заболевания формируются нарушения микро- и макроциркуляции [Л.В. Адамян, М.В. Бобкова, 1995; Г.А. Савицкий, 1996; Е.М. Вихляева, 1998], что не может не сказаться на состоянии гемостаза.

У больных с гиперпластическими процессами эндометрия снижается количество легкоокисляемых фосфолипидов в сыворотке крови, что может говорить о снижении антиоксидантной активности плазмы крови у больных с данной патологией [O.B. Макаров и соавт., 1992].

Для лечения миомы матки, чаще всего при сочетании ее с аденомиозом, гиперпластическими процессами эндометрия, широко используют половые стероиды (эстроген-гестагенные препараты, гестагены, андрогены), которые назначают на длительное время. По многочисленным данным эти средства обладают выраженным активирующим влиянием на гемостаз, вызывают тромбофилитические состояния и хронический ДВС [А.Д. Макацария, 2000; П.Я. Шаповалов, 2001].

Прием эстроген-гестагенных препаратов повышает частоту венозной тромбоэмболии, повышая содержание факторов плазмы, фибриногена, растворимого фибрина, снижая уровень AT-III и активатора фибринолиза [Beller, 1985; Bonnar, 1986]. Особенно заметна активация свертывания при терапии синтетическими прогестинами у больных гиперпластическими процессами эндометрия на фоне таких экстрагенитальных заболеваний, как ожирение, холециститы, гепатиты, гипертоническая болезнь [В.Г. Бреусенко и соавт., 1986]. Поэтому наиболее часто венозные тромбозы у гинекологических больных возникают при миоме матки и раке эндометрия [Л.А. Озолиня, 2000].

Проведенные Т.П. Шевлюковой [1995] исследования показали, что у женщин с миомой матки имеются достаточно выразительные признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, достигающие степени ДВС I-II стадий: диссоциация показателей общей свертывающей активности (укорочение АВР, удлинение АЧТВ, снижение активности свертывания на 2-й минуте при нормальной максимальной активности, удлинение времени достижения 1/2 и максимальной свертывающей активности - Т-1, Т-2, уменьшение площади коагулограммы). Одновременно выявлялась активация фибринолиза, которая, по мнению автора, носила вторичный характер (повышение уровня ПДФ), снижение числа тромбоцитов, снижение перекисной устойчивости эритроцитов и их способности к деформации.

Установлено, что при миоме матки развивается синдром повышенной вязкости крови, обнаруживаемой на уровне пораженного органа (вязкость крови в его сосудах выше, чем в локтевой вене, почти в 2 раза превышая норму) [Е.Н. Коптилова, Г.Я. Левин, 1996]. Микроциркуляторные и гемореологические нарушения, ведущие к тромбинообразованию, реализуются, прежде всего, через необратимую (патологическую) агрегацию эритроцитов на уровне венул [Е.Н. Коптилова и соавт., 1995]. Возникают существенные отклонения от нормальных значений показателей агрегации тромбоцитов и вязкоэластических свойств эритроцитов - их деформация и агрегация. При этом агрегационная активность тромбоцитов в сосудах матки превышает таковую в крови из локтевой вены. У больных миомой матки выявлено значительное снижение деформируемости, скорости агрегации эритроцитов в крови из сосудов матки, что может быть связано в частности с повышением их ригидности и может явиться одной из причин кровоточивости при миоме матки [Е.Н. Коптилова, Г.Я. Левин, 1996].

При развитии миомы повышается тромбопластическая активность тканей матки [Г.В. Вдовина, 1979; В.Д. Михайлов, 1981, F. Rasmussen, 1964], что вызывает активацию коагуляционного звена системы гемостаза и увеличивает риск тромбоэмболических осложнений [Г.В. Вдовина, В.П. Скипетров, 1988]. Вместе с тем обнаруживается снижение фибринолитической активности в миоматозной ткани, обусловленной снижением концентрации активатора плазминогена, что может быть связано с низкой васкуляризацией опухолевой ткани [Г.В. Вдовина, 1979].

Низкую фибринолитическую активность ткани фиброматозного узла отмечал также В.Н. Беседин [1968]: выявлены незначительные колебания этой активности в краевых и центральных зонах узла, и, хотя фибринолитическая активность околоузловой зоны миометрия приближалась к таковой в неизмененной ткани, все же она оставалась на более низком уровне. При субмукозном расположении узлов фибринолитическая активность эндометрия была выше, чем в участках слизистой, расположенной вне узла. Видимо, этим можно объяснить также и развитие при субмукозной миоме мено- и метроррагий. Отметим, что зависимости уровня фибринолитической активности от величины узла не было выявлено.

О том, что миому матки нельзя рассматривать как чисто гинекологическое заболевание, говорит то, что после удаления матки по поводу данного патологического состояния у 88% больных наблюдается значительное прогрессирование различных соматических заболеваний [В.И. Кулаков и соавт., 1999]. Наиболее значимыми с точки зрения реологии являются изменения белкового состава плазмы, связанные, по-видимому, с расстройством белковосинтезирующей функции печени [Н.Ф. Брежнева, 1986]. Наряду с этим у больных с миомой матки имеет место гиперхолестеринемия и нарушение обмена билирубина [Л.Н. Иванова, 1984]. Гипербилирубинемия у данной категории пациенток может вызывать повышение агрегации эритроцитов и вязкости крови [С.Ю. Лопухин, 1982].

Таким образом, в современной литературе подробно изложены данные о гормональных влияниях в патогенезе миомы матки и при ее осложнениях, отражена отчетливая тенденция к активации системы гемостаза у больных этим заболеванием.

Анализ данных литературы позволяет заключить, что у больных с миомой матки активирован тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза. Активация обусловлена как изменением гормонального фона (преобладание эстрогенов), так и усиленным поступлением в кровоток тромбопластических агентов из опухолевой ткани, а также сопутствующими сдвигами биохимического состава крови, изменяющими ее вязкость и гемодинамику. Существенны в развитии тромбогеморрагических осложнений и изменения функциональных свойств тромбоцитов.

Активация коагуляционного и клеточного звеньев гемостаза усиливается при гиперменструальном синдроме, сопутствующем миоме матки, достигая в этих случаях степени, рассматриваемой как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

1.2 Влияние операции на гемостаз при миоме матки

Миома тела матки относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний, требующих оперативного лечения. До 80% операций проводится по показаниям со стороны миомы матки.

Объем оперативного вмешательства может быть различным - консервативная миомэктомия, надвлагалищная ампутация или экстирпация матки. Удаление части или одного (двух) яичников проводится по строгим показаниям (чаще киста или кистома яичника). В решении вопроса об объеме операции учитывается возраст больной, состояние шейки матки, яичников, эндометрия, расположение и величина миоматозных узлов, репродуктивная функция. Молодым женщинам, не выполнившим репродуктивную функцию, проводится консервативная миомэктомия (энуклеация, вылущивание узла) [К.В. Краснопольская, и соавт., 2000, Л.М. Демина, 2001, Т.Н. Горбунова, 2003]. Современным доступом является лапароскопический, а при субмукозной форме миомэктомия может быть выполнена с помощью гистерорезектоскопии [В.А. Полякова, 2004, J. Donnez, 1995; Ch. Chapron, 2000].

Оперативное вмешательство усугубляет имеющийся комплекс расстройств гемостаза при миоме матки. Этому способствуют травма тканей и поступление в кровоток тромбопластического материала, наркоз, переливание консервированной крови. По данным М.В. Лабзиной [2001], при обследовании больных миомой матки выявляется повышенный (до 94 - 100%) протромбиновый индекс, гиперфибриногенемия, превышающая в 1,8 раз показатель в контрольной группе, патологические сдвиги ПОЛ, заключающиеся в повышенном содержании МДА и более низкой резистентности эритроцитов по сравнению с нормой. В послеоперационном периоде на 1-3 сутки отмечаются еще более глубокие однонаправленные патологические сдвиги, которые являются доказательством истощения компенсаторных резервов организма больных миомой матки, для которых операционный стресс может служить причиной послеоперационных тромбоэмболических и кардиодинамических нарушений.

Хирургический стресс - генерализованная реакция, сопровождающаяся повышением концентрации адреналина в крови, приводит к росту агрегационных свойств тромбоцитов и к усилению реакции высвобождения [Д.М. Зубаиров, 2000; А.С. Шитикова, 2000; M. Ikeda et al., 2000; Gawaz, 2001]. В формировании стресс-реакции существенную роль играют межсистемные связи, в первую очередь связи между нервной, гормональной и висцеральными системами организма. Система кровообращения отличается высокой реактивностью и играет первостепенную роль в адаптационных перестройках функционального состояния организма. Это определяет ее практически немедленное вовлечение в реакции организма при стрессе. В условиях стресса в микроциркуляторной системе развиваются однотипные интра- и трансваскулярные расстройства: вазоконстрикция, замедление кровотока вплоть до стаза, агрегация эритроцитов, увеличение проницаемости стенок сосудов [М.П. Горизонтова, 1988]. Перечисленные изменения могут быть причиной диссеминированной тромбоцитарной и эндотелиальной активации и развития тромбозов, дополнительно вызывающих снижение способности эритроцитов к деформируемости и появлению наклонности к развитию сладж-феномена [A.I. Teplyakov et al., 1996].

Во время операции и в раннем послеоперационном периоде (при неосложненном его течении) у больных с доброкачественными опухолями матки (миома) и придатков (кистома) без выраженной экстрагенитальной патологии интенсифицируется внутрисосудистое свертывание крови (гиперфибриногенемия, рост концентрации РКМФ и ПДФ, снижение антикоагулянтного потенциала - уменьшение AT-III) [В.Ф. Савченко, 1986]. Развитие ДВС синдрома, а именно так можно оценить вышеописанные сдвиги, автор рассматривает как общебиологическую закономерность в ответ на операционную травму, сопровождающуюся резорбцией тромбопластических субстанций, вынужденной гиподинамией, стазом крови, особенно в системе микроциркуляции.

У больных миомой матки в послеоперационном периоде развивается ДВС-синдром (увеличение количества РКМФ и ПДФ, укорочение АВР, увеличение ПИ, при ТЭГ крови отмечена выраженная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция, снижение активности основного первичного антикоагулянта крови - AT-III [В.Ф. Савченко, 1986].

Особая предрасположенность онкологических больных к спонтанному развитию тромбоэмболических и геморрагических осложнений впервые была отмечена А. Труссо в 1865 году. Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома у онкологических больных, что связано с тромбогенными свойствами опухолевых клеток (выделение раковых прокоагулянтов и цитокинов, снижение активности фибринолитической системы, изменение функции тромбоцитов) [З.С. Баркаган, 1997, М.В. Балуда, 2001, А.Н. Закарян, 2003].

У онкогинекологических больных во время операции также развивается гиперкоагуляция, ускоряется образование протромбиназы по внутреннему и внешнему путям [В.И. Маслихова, А.В. Маджуга, 1992; М.Р. Омарова, 2001]. Гиперкоагулемия сохраняется до конца операции. В середине операции возрастает антикоагулянтная активность крови. Происходит активация внутрисосудистого свертывания крови, концентрация тромбина увеличивается, появляются РКМФ и ПДФ. О внутрисосудистом свертывании свидетельствуют падение уровня AT-III, потребление фибриногена, фактора XIII и др. Во время операции отмечается рост фибринолитической активности крови. Гиперкоагулемия с падением концентрации фибриногена и усилением фибринолитической и антикоагулянтной активности характерна для I фазы ТГС - фазы гиперкоагуляции с компенсированной коагулопатией потребления.

Наряду с тканевым фактором опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор Х. Кроме того, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротический фактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов. Кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие, как АДФ, тромбин и другие.

Риск развития тромботических осложнений повышает химиотерапия, особенно при распространенном процессе. Одним из главных механизмов активации системы гемостаза при химиотерапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток [А.В. Маджуга и др., 2001].

При злокачественных опухолях, как правило, проводятся длительные операции. Таким образом, здесь объединяются два серьезных фактора риска развития тромбоза - онкопатология и расширенное вмешательство. Если при гинекологических операциях по поводу доброкачественных новообразований частота венозных тромбозов составляет 20-25%, то при онкогинекологических заболеваниях этот риск возрастает до 60-65%. ТЭЛА является ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака [Е.В. Иванов, 2001].

У больных с гиперпластическими процессами после операции (ампутация и экстирпация матки) наблюдается повышение коагуляционного потенциала крови [О.Д. Безрукова и соавт., 1987]. По мере увеличения длительности оперативного вмешательства происходило снижение коагуляционного потенциала крови, наблюдается повышенная кровоточивость во время операции. Наибольшие изменения коагуляционных показателей крови были у больных, которым во время операции проводили переливание цитратнои крови и у больных, прекративших лечение гестагенами за месяц до оперативного вмешательства. По данным И.О. Крыжановская и соавт. [2003] у пациенток с гиперпластическими процессами органов репродукции до операции отмечались повышенные показатели функциональной активности тромбоцитов (спонтанная агрегация тромбоцитов - 31%, индуцированная агрегация - 70%, дезагрегация тромбоцитарных агрегатов - 9,9%). При этом ряд показателей коагулограммы (гепарин (0,25%), антитромбин III (75%), общая фибринолитическая активность (190%)) имели низкие значения, что указывает на объективные предпосылки к нарушению микрососудистого гомостаза, истощению плазминового звена и развитию в дальнейшем тромбоэмболических осложнений. Параметры фибринолитического звена гемостаза (фибриноген - В 3,4 г/л, фибрин-мономерные комплексы - 2,7 г/л, растворимый фибрин - 1,1 г/л) превышали норму у обследуемых пациенток в дооперационном периоде, что может явиться причиной роста гиперкоагуляционной напряженности, ассоциированной с оперативным вмешательством.

Одна из ведущих причин изменения гемокоагуляции при операциях на матке - поступление в кровоток тканевых факторов свертывания крови, особенно тромбопластина [Г.Ф. Вдовина, В.П. Скипетров, 1988]. Тромбопластинемия ускоряет образование тромбина, о чем свидетельствуют результаты положительных паракоагуляционных проб во время операции. Появление тромбина вторично активирует фибринолиз за счет освобождения активаторов плазминогена из стенок сосудов. Усиление фибринолитической и антикоагулянтной активности предотвращает чрезмерное потребление фибриногена и генерализацию свертывания крови, т.е. может рассматриваться как реакция саногенеза.

Известно, что ткани матки в норме и при патологических состояниях содержат очень активный и устойчивый к разведению тканевой фактор и имеют выраженную фибринолитическую активность, обусловленную наличием в них большого количества активаторов плазминогена. Действие тканевого фактора проявляется при разведении экстрактов миометрия в 10-20 тыс. раз. Ткани эндометрия обладают еще большей тромбопластической активностью [В.П. Скипетров, 1979; 1999]. Фибринолитическая активность миометрия не зависит от возраста, а фибринолитическая активность эндометрия почти отсутствует у детей, резко выражена в детородном возрасте и снижается у женщин после менопаузы.

В женских половых органах, наряду с тканевым фактором, обнаружены соединения, подобные плазменным факторам V, VII, X, XIII, активаторы плазменных факторов V, VII, X, а также субстанции, вызывающие агрегацию тромбоцитов. Экстракты эндометрия, плаценты, децидуальной оболочки обладают тромбиноподобным действием, свертывая плазму без добавления тромбина и ионов кальция [В.П. Скипетров и др., 1999].

Во всех оболочках неизмененных маточных труб женщин детородного возраста выявлена общая коагуляционная активность, обусловленная в основном тканевым фактором, высокой антигепариновой и антитромбопластической активностью. Кроме того, обнаружены активаторы и проактиваторы плазминогена, фибриназы, антиактиваторы и антиплазмины. У женщин в менопаузе с развитием инволюционных процессов в маточных трубах тромбопластическая, антитромбопластическая и антитромбиновая активность снижается [В.Г. Назаров, 1986].