Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ В ПСИХИАТРИИ И ОБЩЕЙ МЕДИЦИНЕ

А.Б. Смулевич,

М.Ю. Дробижев,

С.В. Иванов

ИСТОРИЯ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

История противотревожных (анксиолитических) средств насчитывает более 6000 лет. В качестве первых анксиолитиков, по всей видимости, использовались алкоголь и опиаты, медицинское применение которых в указанных целях установлено в минойской (XV век до н.э.) и микенской (XIV-XIII век до н.э.) культурах, а также Древнем Египте. Еще Теофраст, врач, практиковавший в Древней Элладе, назначал опиум психически больным в качестве снотворного и успокаивающего средства (книга 3, гл. 19 «О лечении сумасшедших»). В начале XIX века в качестве противотревожных препаратов стали применять бромиды, а в XX - соли барбитуровой кислоты (барбитураты¹). Арсенал анксиолитиков пополнился в середине века небарбитуровыми седативными препаратами (резерпин), некоторыми растительными средствами [66].

Однако использование перечисленных медикаментов сопровождалось затруднениями, связанными с отсутствием у рассматриваемых средств селективного (избирательного) противотревожного действия. Положение существенным образом изменилось после синтеза первых транквилизаторов (мепробамат). Так как мепробамат представлялся по тем временам весьма перспективным анксиолитиком с более избирательным противотревожным действием в сравнении с барбитуратами [181], швейцарская фармацевтическая компания «F. Hoffmann-La Roche» в начале 50-х годов приняла решение о начале исследований с целью поиска новых субстанций того же типа. Как вспоминает возглавивший научную программу L.H. Sternbach [181], знания о биохимических процессах, происходящих в мозге, были в то время достаточно ограниченными, поэтому работу предполагалось проводить в чисто эмпирическом ключе. Был предпринят поиск веществ, которые позволили бы синтезировать наибольшее количество новых соединений определенного химического класса за относительно короткое время. В качестве таких химических соединений, по мнению исследователей [181], наиболее подходила группа гетероцикликов (бензептоксдиазины), которые активно изучались еще с начала 30-х годов. Был синтезирован целый ряд веществ рассматриваемого типа, которые хорошо поддавались кристаллизации, легко образовывали водорастворимые соли, но, к сожалению, не обладали нужными биологическими свойствами. Однако в ходе этих исследований была уточнена химическая структура веществ, которые в дальнейшем идентифицировались как квиназолин 3-оксиды. Вскоре после этого, как далее вспоминает L.H. Sternbach [181], работа по синтезу новых квиназолинов была прекращена из-за того, «что другие проблемы, казавшиеся более важными, потребовали использования всех лабораторных ресурсов». В апреле 1957 г. во время генеральной уборки лабораторных помещений один из сотрудников L.H. Sternbach доктор Earl Reeder случайно обратил внимание на несколько сотен миллиграммов двух веществ: кристаллизованного соединения квиназолина 3-оксида с метиламином и его гидрохлорида. Фармакологические испытания обнаружили у первого из них свойства, характерные для транквилизаторов и седативных препаратов, но в отличие от хлорпромазина, резерпина и фенобарбитала - более селективное противотревожное действие. Уточнение химической структуры соединения квиназолина-3-оксида с метиламином показало, что данное соединение уже не являлось квиназолин-Л'-оксидом и содержало 7-членное диазепиновое кольцо. Обнаруженные факты позволили в мае 1958 г. подать заявку на открытие 2-амино-1,4-бензодиазепин 4-оксидов с различными замещающими в исходной химической структуре. Новизна синтезированных веществ позволила получить патент без каких бы то ни было затруднений уже к июлю 1959 г.

Все первые бензодиазепиновые производные обладали одинаковыми биологическими свойствами и ни одно из них заметно не отличалось от исходного вещества и не превосходило его по эффективности. Именно первое производное бензодиазепина - хлор-диазепоксид (рис. 1) было избрано в качестве предмета более детального клинико-фармакологического изучения.

В длительных исследованиях токсичности были получены блестящие результаты, а данные клинических испытаний выглядели многообещающими. Интерес клиницистов к новым препаратам возрастал с невероятной скоростью - относительно быстро число пациентов, принимавших производные бензодиазепина в рамках различных исследований этих лекарственных средств, достигло 16 000. Заявка в NDA была принята без каких-либо осложнений и благодаря положительному отношению FDA была одобрена в рекордно короткие сроки. Уже в 1960 г. (через 2,5 года после начала фармакологических исследований) первый из 1,4-бен-зодиазепинов центрального действия - хлордиазепоксид под торговым названием «либриум» (libre - от франц. свободный; liber - от лат. свобода) поступил в аптечную сеть.

Рис.1. Химическая структура хлордиазепоксида (элениум).

Параллельно проводились экспериментальные исследования на диких животных в зоопарке Сан Диего и в лабораториях компании «Roche», инициатором которых был доктор Leonard Hines. На основании новых данных были разработаны дополнительные методы синтезирования производных бензодиазепина, наиболее важным из которых оказался процесс алкилирования в позиции 1. Был получен ряд производных бензодиазепина, которые подвергли интенсивному фармакологическому исследованию. Появление новых веществ совпало с завершением клинических испытаний либриума. Их блестящие результаты вдохновили исследователей на поиск еще более эффективного средства, которое могло бы найти широкое применение в клинической практике. Сравнение либриума с имевшимися на тот момент другими производными бензодиазепина не обнаружило существенных различий в спектре клинической активности. Из всех тестированных веществ было выделено наиболее активное - 1-метил производное хлордиазепоксида.

Углубленные исследования фармакологических свойств и токсичности, а также широкие клинические испытания нового вещества завершились исключительно благоприятными результатами. Было принято решение о подготовке внедрения нового препарата, который получил генерическое название «диазепам». В 1963 г. состоялось внедрение диазепама под торговым названием «валиум» (рис. 2). В сравнении с либриумом валиум обнаружил более широкий спектр клинической активности, при этом токсичность нового препарата оказалась крайне низкой.

Рис. 2. Химическая структура диазепама (релиум).

Уже в ходе первых исследований была установлена важная роль замещения химических элементов в структуре хлордиазепоксида (элениум) и прежде всего - в 7-й позиции (кольцо А), а также в кольце С. В результате было синтезировано вещество с максимально активной комбинацией элементов: группа СН₃ в позиции 1, азотная группа в позиции 7 и флюорин в позиции 2'. Как и ожидалось, полученное вещество оказалось одним из наиболее фармакологически активных препаратов. Новый препарат с генерическим названием «флунитразепам» и торговым названием «рогипнол» был внедрен в Швейцарии и других странах в 1975 г. в качестве гипнотического средства, терапевтически активная доза которого составляла 1-2 мг (рис. 3).

Рис. 3. Химическая структура флунитразепама (рогипнол).

Интенсивный поиск новых производных бензодиазепина продолжался и через несколько лет число 1,4-бензо- и гетеродиазепинов перевалило за 300, а всего было получено, идентифицировано и исследовано около 4000 промежуточных и побочных продуктов.

С появлением производных бензодиазепина началась новая «эра» в лечении тревожных, фобических и агрипнических расстройств. В настоящее время бензодиазепиновые производные - самая большая группа анксиолитических препаратов, насчитывающая более 100 активных субстанций (табл. 1), зарегистрированных в различных странах в качестве лекарственных средств⁵.

Таблица 1. Транквилизаторы - производные бензодиазепина, нашедшие наиболее широкое применение в клинической практике

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Накопление данных, полученных в ходе изучения производных бензодиазепина, позволило уточнить соотношения между особенностями химической структуры и активностью веществ, которые представлены на рис. 4.

В табл. 2 обобщены сведения о различиях химической структуры (рис. 5) основных представителей класса бензодиазепиновых транквилизаторов.

Производные бензодиазепина обладают высокоспецифичным фармакологическим механизмом действия, взаимодействуя лишь с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами ([³#|диазепам-рецепторы), которые расположены только в одной из нейротранс-миттерных систем - ГАМК-ергической (как с пре-, так и с постсинаптическими ГАМК-ергическими нейронами) (рис. 6). Аффинитет каждого из производных бензодиазепина к этим рецепторам достоверно коррелирует с выраженностью психотропного эффекта препарата (рис. 7).

Вследствие того, что ГАМК-ергические синапсы морфологически однородны и распространены в самых разных отделах ЦНС (кора головного мозга, мозжечок, лимбическая система, базальные ганглии, мозолистое тело и др.), бензодиазепиновые транквилизаторы могут влиять на большую часть функциональных образований головного мозга. Соответственно терапевтический эффект производных бензодиазепина - результат одновременного воздействия препарата на множество структур головного мозга, чем, по-видимому, и определяется широкий спектр клинической активности таких транквилизаторов (см. главу III). Вместе с тем производные бензодиазепина воздействуют преимущественно на области головного мозга с максимальным возбуждением, так как стимулируют физиологические механизмы подавления активности большинства нейронов. Этим объясняется купирование тревоги и других расстройств, связанных с гиперактивностью нейронов (например пароксизмальная эпилептическая активность). Терапевтический эффект бензодиазепинов, проявляющихся редукцией вегетативных и некоторых эндокринных нарушений, объясняются участием ГАМК-ергических синапсов в центральных механизмах регуляции функций эндокринной и вегетативной систем.

Рис. 4. Влияние заметающих элементов на биологическую активность бензодиазепинов.

Кольцо А - позиция 7: электрон-избегающие группы (Cl, NO₂, CF₃) повышают активность; электрон-высвобождающие группы (СН₃, ОСН₃) снижают активность; замещение в любой позиции, кроме 7, снижает активность. Кольцо F - позиция 1: метиловая группа повышает активность; большие заместительные элементы снижают активность. Кольцо С - галогены (Cl, F) в позиции 2' повышают активность; замещение в позиции 4' сильно снижает активность.

Рис. 5. Химическая структура бензодиазепинов.

Таблица 2. Различия в химической структуре производных бензолиазепина (см. рис. 5).

Примечание. Первые З структуры формируют оксазепам; лоразепам является хлоро-оксазепамом, а клоназепам - хлорнитразепамом.

Рис. 6. Схема молекулярных процессов в области ГАМК-ергического синапса, содержащего бензодиазепиновые реиепторы (БР).

Рис. 7. Корреляция между аффинитетом к бензодиазепиновым рецепторам и средней терапевтической дозой (r=0,79; p<0,005).

Производные бензодиазепина быстро и полностью всасываются после приема внутрь, а затем накапливаются в веществе головного мозга. При внутривенном введении производных бензодиазепина этот процесс происходит значительно быстрее и сопровождается иными клиническими эффектами, чем при приеме внутрь. В частности, почти сразу после поступления диазепама в венозную кровь наблюдается выраженная седация. Эти эффекты не характерны для сопоставимых доз препарата при приеме внутрь [93].

Метаболизм производных бензодиазепина осуществляется преимущественно в печени. Некоторая доля препарата разрушается и выводится в форме фармакологически неактивных глюкуронидов с мочой (рис. 8).

Величины доли разрушения исходного вещества производных бензодиазепина различаются. Оксазепам (тазепам), например, почти полностью выводится в форме глюкуронидов [107, 112, 139]. Другие препараты, в частности диазепам (релиум) и хлордиазепоксид (элениум), сначала образуют метаболиты (в том числе оксазепам - тазепам), обладающие собственной психотропной активностью и обеспечивающие более длительный терапевтический эффект препаратов.

Непосредственное выведение бензодиазепиновых анксиолитиков с мочой, желчью и желудочным соком незначительно [103, 198]. «Реальный» период полувыведения производных бензодиазепина варьирует от нескольких часов до 1 суток и более (табл. 3). Одним из наиболее коротко действующих производных бензодиазепина является флуразепам (период полувыведения 2-3 ч. [103]), а к наиболее длительно действующим относится диазепам (релиум) - период полувыведения до 60 ч.

Рис. 8. Метаболизм бензодиазепиновых транквилизаторов: 1: деметилирование/деалкилирование; 2: гидроксилирование; 3: глюкуронизация

Таблица 3. Фармакокинетические показатели бензодиазепинов [207]

Фармакокинетика производных бензодиазепина претерпевает значительные изменения в зависимости от состояния печени и связывания с протеинами, возраста, пола и других факторов (курение и пр.) [52, 69]. Например, период полувыведения диазепама (релиум) увеличивается по мере взросления примерно на 1 ч с каждым годом жизни. Следует учитывать, что в, основе такой динамики лежат изменения в объеме распределения, тогда как клиренс (скорость выведения из организма) диазепама (релиум) не обнаруживает связи с возрастом.

У больных циррозом печени период полувыведения производных бензодиазепина значительно удлиняется, а клиренс снижается, что связано с тяжелой гипоальбуминемией, присущей этой патологии (все бензодиазепиновые анксиолитики отличаются высокой степенью связывания с протеинами плазмы, например для диазепама (релиум) этот показатель составляет 95-97,5%) [50, 54, 71, 111, 164].

Несмотря на установленные тесные взаимосвязи между концентрацией производных бензодиазепина в плазме и рядом клинических показателей (количественные изменения параметров ЭЭГ, степень седации, точность реакций и мышечная релаксация [53, 109, 133]), большинство исследователей указывают на значительные индивидуальные различия терапевтической эффективности производных бензодиазепина. Широкие границы показателей безопасности, разброс индивидуальных величин эффективной дозы, быстрое изменение состояния пациента на фоне приема препарата определяют целесообразность индивидуального подбора терапевтической дозы производных бензодиазепина. Например, больным с бессонницей обычно рекомендуется назначать 15 мг флуразепама или мидазолама, но если этого количества недостаточно, дозу приходится повышать. Той же тактики следует придерживаться и при лечении эпилептического припадка: если обычная стартовая доза диазепама (релиум) 10 мг или клоназепама 1 мг внутривенно обеспечивает лишь кратковременный эффект, то ее следует увеличивать.

В связи с необходимостью индивидуального подбора дозы производных бензодиазепина в каждом конкретном случае представленные фармакокинетические и фармакодинамические показатели бензодиазепиновых транквилизаторов имеют ограниченное значение. Однако в некоторых экстремальных ситуациях подобные данные могут оказаться необходимыми. Например, если в противоположность клиническому прогнозу терапевтического эффекта вообще не наблюдается, следует определить концентрацию бензодиазепинового анксиолитика в крови. При этом могут быть выявлены как серьезные нарушения в режиме приема препарата, так и выраженные аномалии процессов метаболизма.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Значительная распространенность производных бензодиазепина тесно связана с широким спектром психотропной активности этих медикаментов. Ю.А. Александровский [2] выделяет анксиолитический, противосудорожний, гипнотический, вегетостабилизирующий, миорелаксирующий и другие эффекты бензодиазепинов. Показания к назначению анксиолитиков бензодиазепинового ряда применительно к психическим расстройствам охватывают как субклинические, так и психопатологически завершенные состояния. Производные бензодиазепина широко используются также и в общей медицине (рис. 9). Использование производных бензодиазепина при лечении преклинических (психопатологически незавершенных) состояний зачастую не сопряжено с титрованием доз и вполне может проводиться врачами общей практики без участия психиатра [11, 41]. Как правило, в рассматриваемых случаях производное бензодиазепина является единственным психотропным препаратом, который нередко назначается в комбинации с соматотропными средствами в небольших (средних) суточных дозах (табл. 1), обычно внутрь, 1-2 раза в день («щадящая» терапия). Лечение клинически оформленных и затяжных психопатологических расстройств должно осуществляется психиатрами. Препарат нередко назначают парентерально (интенсивная терапия) в средних и высоких дозах (табл. 1) в сочетании с препаратами иных классов психотропных средств - антипсихотиками, антидепрессантами и др. (комбинированная терапия).

Рис.9. Спектр клинического применения производных бензодиазепина.

Психиатрия

Субклинические состояния

Бензодиазепиновые транквилизаторы находят широкое применение при кратковременных, синдромально незавершенных психических нарушениях, возникающих в связи с типичными для обыденной жизни стрессовыми ситуациями (смена часовых поясов, межличностные конфликты, материальные затруднения, соматические недомогания и пр.). Терапевтический эффект производных бензодиазепина определяется высокой клинической активностью рассматриваемых средств в отношении эпизодически возникающей тревоги, фобий, подавленности, нестойких нарушений сна, преходящей астении с повышенной раздражительностью, умственной и/или физической утомляемостью, головными болями и др. Как правило, используются небольшие, фиксированные дозы как дневных бензодиазепиновых анксиолитиков - оксазепама (тазепам), бромазепама, так и производных бензодиазепина (нитразепама, флуразепама, мидазолама и др.), обладающих преимущественно гипнотическими свойствами, назначаемых в виде коротких курсов (не более 2 нед.).

Тревожно-фобические расстройства

Показания к применению бензодиазепиновых транквилизаторов охватывают весь спектр тревожно-фобических состояний: паническое расстройство (с агорафобией или без нее)⁷, генерализованное тревожное расстройство, фобии и др. (рис. 10). Производные бензодиазепина способствуют редукции не только собственно тревожных проявлений (эмоциональная напряженность, раздражительность, боязливость, страх, ажитация), но и сопутствующих вегетативных нарушений (сердцебиение, тахикардия, чувство нехватки воздуха, повышенная потливость, тремор и т.д.), расстройств сна и некоторых других коморбидных патологических симптомокомплексов. В лечении тревожно-фобических состояний предпочтительны высокопотенциальные транквилизаторы - клоназепам, лоразепам (лорафен), алпразолам. Другие препараты этого класса анксиолитиков также широко используются, но преимущественно в качестве средств быстрого купирования развивающегося панического приступа.

Аф - агорафобия без панических атак, АФ+ПА - агорафобия с паническими атаками, ГТР - генерализованное тревожное расстройство, ИФ - ипохондрические фобии, ПА - панические атаки.

Рис. 10. Сравнительная эффективность монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками при различных типах тревожно-фобических расстройств.

Эффективность бензодиазепинов различается в зависимости от типа (рис. 10) тревожно-фобического расстройства (ТФР). Известно, что наиболее выраженный терапевтический эффект анксиолитиков этой химической структуры отмечается при лечении пациентов с паническими атаками (ПА), сопровождающимися изолированными ипохондрическими фобиями (кардиофобии, инсультофобии и др.), а также с тревожными пароксизмами без признаков стойкого избегания ситуаций, в которых провоцируются панические приступы (агорафобией). В этих случаях быстрое наступление противотревожного эффекта позволяет полностью купировать ПА или предотвратить ее с помощью приема препарата непосредственно перед возникновением провоцирующей ПА ситуации. В результате пациент, имеющий при себе транквилизатор, успешно преодолевает страх перед очередным приступом, что сопровождается значительной редукцией избегающего поведения.

В то же время высокопотенциальные производные бензодиазепинов (клоназепам, лоразепам [лорафен], алпразолам) рассматриваются как эффективные средства длительной терапии панического расстройства [92, 166]. Как указывают S.E. Bruce и соавт. [74], выполнившие мета-анализ опубликованных за последние 10 лет данных по терапии панического расстройства с/без агорафобии, несмотря на то что в основных терапевтических рекомендациях по лечению этой группы ТФР указывается на предпочтительность назначения антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), уровень их применения вырос незначительно. Более того, по данным ряда публикаций, СИОЗС не обеспечивают очевидного повышения эффективности лечения панического расстройства и агорафобии в сравнении с производными бензодиазепина, в первую очередь - высокопотенциальными бензодиазепинами - клоназепамом, лоразепамом (лорафен), алпразоламом.

По мере усложнения клинической картины панического расстройства эффективность терапии снижается. Так, по данным А.Б. Смулевича и др. [42], осложнение этого синдрома явлениями стойкой агорафобии прогностически неблагоприятно и свидетельствует о высокой вероятности хронификации состояния и нарастания резистентности к лечению, в первую очередь к монотерапии производными бензодиазепина. В этих случаях приходится прибегать к комбинации анксиолитиков (клоназепам, лоразепам [лорафен], феназепам и др.) с антидепрессантами серотонинергического действия (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин и др.).

Наименее перспективно применение производных бензодиазепина при стойкой и хронической агорафобии, сопровождающейся значительным расширением круга избегаемых ситуаций вплоть до полной неспособности самостоятельно (без сопровождающих) покинуть дом или оставаться одному (так называемая панагорафобия [7]). В подобных случаях избегающее поведение доминирует в клинической картине и полностью утрачивает зависимость от панических приступов. Назначение рассматриваемых медикаментозных средств таким больным представляется оправданным в качестве дополнительного элемента лечебной программы. Так, именно бен-зодиазепины указываются в ряду наиболее предпочтительных средств для усиления эффективности когнитивно-поведенческой терапии у пациентов со стойким избегающим поведением [180].

Сходные закономерности выявляются и при терапии больных генерализованным тревожным расстройством. Монотерапия бензодиазепинами эффективна при преобладании соматических симптомов тревоги - вегетативных (усиленное и учащенное сердцебиение, повышенное потоотделение, ощущение мышечного напряжения или слабости и т.д.) и соматоформных (конверсионных, алгических) расстройств при относительно малой выраженности систематизированных фобий и связанного с ними избегающего поведения.

Социальная фобия (СФ) - еще одна мишень воздействия бензодиазепиновых транквилизаторов. Наибольший эффект монотерапии анксиолитиками, в первую очередь высокопотенциальными бензодиазепинами - клоназепамом, лоразепамом (лорафен), алпразоламом [67, 68, 156, 162, 165, 194] отмечается при изолированных СФ, ограничивающихся отдельными и строго определенными ситуациями (например, страх выполнения каких-либо привычных действий на людях, страх публичных выступлений, эрейто-фобия и др.). В остальных сферах жизнедеятельности пациенты, как правило, не испытывают тревоги. Прием производных бензодиазепина в ситуациях, «ключевых» для манифестации СФ, способствует редукции симптомов тревоги, что позволяет больным успешно преодолевать страх и смущение. При более тяжелых формах СФ, осложненных выраженным и избегающим поведением (вплоть до полного отказа от любых форм общения и пребывания на людях) и сенситивными идеями отношения, производные бензодиазепинов рекомендуется использовать в составе комбинированной терапии (в сочетании с антидепрессантами и/или антипсихотиками) [68].

Производные бензодиазепина широко используются также и при лечении бессонницы, связанной с проявлениями тревоги (независимо от их нозологической квалификации). При этом используются наиболее распространенные бензодиазепиновые анксиолитики, дающие выраженный противотревожный эффект - клоназепам, алпразолам, лоразепам, феназепам.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Использование производных бензодиазепина является одним из традиционных подходов к терапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [124, 134, 159]. Однако возможности монотерапии транквилизаторами в случае ОКР ограничены (рис. 11). Использование традиционных бензодиазепиновых анксиолитиков (диазе-пам [релиум], хлордиазепоксид [элениум] и др.), как правило, не обеспечивает выраженного терапевтического эффекта [124, 135]. Более эффективны клоназепам, лоразепам (лорафен) и алпразолам (рис. 11), показанные в качестве монотерапии только в случаях нетяжелых изолированных обсессий (навязчивые сомнения в выполнении привычных действий, навязчивый счет) и компульсий (расположение предметов в определенном порядке и др.). При тяжелых ОКР, достигающих уровня идео-обсессивных расстройств (навязчивости повторного контроля, приобретающих на высоте состояния характер «помешательства сомнений» [4]), применение производных бензодиазепина возможно только в качестве вспомогательных средств в сочетании с антидепрессантами и антипсихотиками в составе интенсивной фармакотерапии (внутримышечное, внутривенное капельное введение психофармакологических препаратов).

Рис. 11. Сравнительная эффективность монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками при обсессивно-коллпульсивных расстройствах (ОКР).

ПОКР - полиморфные ОКР, ИОКР - изолированные ОКР

Присоединение высокопотенциальных транквилизаторов, таких как клоназепам, лоразепам (лорафен), алпразолам, в дозах 2-4 мг/сут значительно повышает эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина (кломипрамин и СИОЗС) при терапии контрастных навязчивостей. Последние включают тревожные опасения и фобии совершения аутодеструктивных и криминальных действий (страх потери самоконтроля, опасения причинить себе или окружающим - чаще близким родственникам смертельно опасные повреждения: ударить острым ножом, выпрыгнуть или выбросить в окно ребенка, повеситься) и тревожные сомнения в возможном совершении насилия или убийства (страх будто бы уже совершенных противоправных действий - причинение вреда прохожим, «невольное убийство» и т.п.); при осознании нелепости подобных опасений пациенты не могут избавиться от болезненных сомнений, доходящих до степени «принятия невероятного за действительное» [8].

Истерические расстройства

Бензодиазепиновые анксиолитики являются препаратами выбора для медикаментозной терапии конверсионных расстройств, особенно при эпизодически возникающих кратковременных истероневротических реакциях. В этих случаях транквилизаторы назначаются в небольших дозах внутрь, непродолжительными курсами. Острые состояния с грубыми истерическими припадками, сопровождающимися присоединением диссоциативных расстройств, купируются с помощью парентерального (чаще внутривенного капельного) введения бензодиазепиновых транквилизаторов - диа-зепам (релиум), феназепам. Другого подхода в плане терапии требуют состояния, определяющиеся истерическими сверхценностями (фанатики чувств, эротоманы, «сталкеры»). В этих случаях показана комбинированная терапия - сочетание производных бензодиазепина с антипсихотиками, как традиционными (перициазин, сульпирид, хлорпротиксен, зуклопентиксол, трифлуоперазин), так и атипичными (рисперидон, оланзапин).

Неврастения

Медикаментозное лечение неврастении включает применение психотропных средств, преимущественно транквилизаторов бензодиазепинового ряда. В тех случаях, когда астения формируется в рамках состояний реконвалесценции (после тяжелых инфекций, полостных операций и т.д.), транквилизаторы сочетаются с общеукрепляющей терапией, направленной на активацию обмена веществ и восстановление функций организма (витамины, ангиопротекторы - сермион, винпоцетин, трентал, кавинтон; антиоксиданты - мексидол, эмоксепин; антагонисты кальция - верапамил, гептрал и др.).

Психофармакотерапия неврастении с явлениями психической гиперестезии проводится главным образом бензодиазепиновыми транквилизаторами. В период, когда преобладают жалобы на переутомление, раздражительность, чувство внутреннего напряжения, анксиолитики вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно капельно). Амбулаторным больным с незначительной выраженностью астенических проявлений назначают производные бензодиазепина из числа так называемых дневных транквилизаторов, не обладающих заметным седативным и миорелаксирующим эффектом - клоназепам, оксазепам (тазепам), темазепам (сигнопам) и др. В тех случаях, когда в клинической картине превалируют явления раздражительной слабости, чувство немощности, непереносимости обыденных нагрузок, снижения психической и двигательной активности, широкое применение наряду с бензодиазепиновыми транквилизаторами находят ноотропы (пирацетам, энцефабол, аминалон, пиритинол и др.), а также фитотерапия (настойка лимонника, женьшеня, экстракт элеутерококка, гинкго билоба и др.).

Лечение конституционально обусловленных неврастенических расстройств (невропатическая конституция) рассматривается в разделе по терапии расстройств личности.

Алкоголизм и наркомании

Производные бензодиазепина как в виде монотерапии, так и в комбинации с бутирофенонами, альфа- и бета-адреноблокаторами, противосудорожными препаратами (фенитоин) [64, 179], относятся к препаратам выбора при лечении и/или профилактике алкогольной абстиненции [5, 16, 17, 49, 200].

Бензодиазепиновые анксиолитки рекомендуется назначать всем поступившим в стационар пациентам, страдающим алкоголизмом (особенно при наличии абстинентного синдрома в анамнезе), которым предстоят оперативные вмешательства под общей анестезией и реанимационные мероприятия [120, 193]. В этом случае бензодиазепиновые анксиолитики, такие как лоразепам (лорафен), диазепам (релиум), хлордиазепоксид (элениум), оксазепам (тазепам) и др. назначаются каждые 6 ч (перорально или парентерально), а их суточная дозировка приближается к 80 мг в диазепамовом эквиваленте. Вне ургентных ситуаций производные бензодиазепина прописываются после манифестации абстинентного синдрома. Такой подход позволяет существенно снизить суточную дозу препаратов, необходимую для профилактики и купирования абстиненции (до 12,5-20 мг в диазепамовом эквиваленте) [89].

Значительный выбор бензодиазепиновых анксиолитиков позволяет индивидуализировать показания к назначению у больных с алкогольной абстиненцией в зависимости от их возраста и соматического состояния. Так, в исследовании М.Р. Peppers [160] рассматриваются преимущества и недостатки различных производных бензодиазепина при лечении пожилых пациентов с синдромом отмены алкоголя и патологией печени. Автор сравнивает основные фармакологические свойства хлордиазепоксида (элениум), диазепама (релиум), оксазепама (тазепам) и лоразепама (лорафен), влияющие на выбор препарата для терапии рассматриваемого контингента больных. В частности указывается, что первые два бензодиазепиновых анксиолитика хлордиазепоксид (элениум) и диазепам (релиум) подвергаются в печени оксидации и глюкуронизации. Однако первый из этих процессов существенно нарушается у пожилых пациентов и больных с патологией печени. Метаболизм оксазепама (тазепам) и лоразепама (лорафен) ограничивается лишь глюкуронизацией. Соответственно на обмен этих препаратов возраст и патология печени будут оказывать меньшее влияние.

При выборе препарата у рассматриваемого контингента необходимо принимать во внимание и доступность парентеральных форм препаратов. Такая форма существует у лоразепама (лорафен) и отсутствует у оксазепама (тазепам). Таким образом, из рассмотренных четырех препаратов при лечении пожилых пациентов с синдромом отмены алкоголя и патологией печени, наиболее предпочтительным оказывается лоразепам (лорафен).

Производные бензодиазепина являются препаратами выбора при лечении алкогольного делирия [106]. Такая терапия может оказаться более эффективной и безопасной, чем лечение антипсихотиками. На основании данных недавно проведенного мета-анализа результатов 9 проспективных контролируемых исследований установлено, что бензодиазепиновые анксиолитики быстрее купируют делириозные расстройства [150]. Кроме того, среди больных, получавших производные бензодиазепина, не зафиксировано ни одного смертельного исхода. В то же время относительный риск летальности при применении антипсихотиков возрастает в 6,6 раза. Бензодиазепиновые анксиолитики, в частности лоразепам (лорафен), используются и при лечении судорожных припадков у больных хроническим алкоголизмом [125]. Причем у рассматриваемого контингента пациентов транквилизаторы, по всей видимости, даже более эффективны, чем некоторые противоэпилептические средства (фенитоин).

Производные бензодиазепина используются при лечении наркомании и синдрома отмены, вызванного прекращением приема психоактивных веществ [5, 16]. В частности, эти препараты (как правило, в высоких дозах) наиболее эффективны при купировании абстиненции, возникшей у больных с зависимостью от гамма-гидроксибутирата (цернеп) [151]. Кроме того, производные бензодиазепина используются и в «замещающих программах» у больных с зависимостью от опиатов [102]. Применяются бензодиазепиновые анксиолитики и при купировании делириев у больных с зависимостью от барбитуратов и других снотворных [106].

Расстройства сна

Показания для назначения производных бензодиазепина распространяются как на первичную (идиопатическую) бессонницу, так и на нарушения сна при различных психических (неврозы, эндогенные заболевания, органические поражения ЦНС и др.)⁸, неврологических и соматических заболеваниях.

Выбор бензодиазепиновых гипнотиков проводится с учетом влияния каждого отдельного препарата на различные фазы сна, его углубление или увеличение продолжительности [30]

В случаях затрудненного засыпания (ранняя инсомния) показано назначение гипнотиков с коротким периодом полувыведения (мидазолам, триазолам) [25], применение которых не сопряжено с постсомническими проблемами, что делает их более безопасными у людей, продолжающих работать. Используются также другие транквилизаторы (например диазепам [релиум]), которые хотя и не относятся к гипнотикам, но обладают противотревожным действием, снимающим внутреннее напряжение и облегчающим процесс засыпания.

При необходимости купирования интрасомнических нарушений (ощущение поверхностного, неглубокого сна, частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть) или постсомнических расстройств предпочтительны производные бензодиазепина с иными фармакокинетическими характеристиками [189]. Так, для нормализации глубины сна показаны препараты с более длительным периодом полувыведения - темазепам (сигнопам), лоразепам (лорафен), флунитразепам, нитразепам.

Производные бензодиазепина широко применяются и для лечения так называемой ятрогенной бессонницы, связанной чаще всего с назначением различных медикаментозных средств. Это в первую очередь ноотропы (пирацетам), психостимуляторы (амфетамин, кофеин), антидепрессанты (как трициклические-ТЦА: мелипрамин, так и ингибиторы моноаминоксидазы - ИМАО и СИОЗС - фенфлурамин, флуоксетин), антипсихотики (сульпирид), гипотензивные (а₂-адреномиметики - клонидин, (3-адреноблокаторы - пропранолол) и противомалярийные препараты (мефлоквин, хлороквин), антибиотики (квинолон), гормоны (кортикостероиды, тиреоидные гормоны), некоторые антиаритмики (флекоин, фенитоин), гиполипидемические средства (фенофибрат, холестирамин, ловастатин), некоторые витамины (витамин С) [96].

Бензодиазепиновые гипнотики используются и при лечении бессонницы, связанной с проявлениями некоторых соматических и неврологических заболеваний (гипертоническая болезнь, атеросклеротическое поражение сосудов сердца и головного мозга, энцефалиты, за исключением «сонной болезни»). В частности, при исследовании гипнотических свойств лоразепама (лорафен) при купировании инсомнии у больных, перенесших инсульт или травму головного мозга R.S. Li Pi Shan и N.L. Ashworth [148] установлено, что препарат, назначаемый в дозе 0,5-1,0 мг непосредственно перед сном, эффективен при расстройствах сна, обусловленных тяжелой неврологической патологией.

Производные бензодиазепина широко используются для лечения инсомнии у пожилых людей, связанной с физиологическими (возрастными) изменениями цикла сон-бодрствование. В этих случаях с учетом ряда факторов (сниженной ферментной активности печени, медиаторных церебральных систем, что приводит к затруднению инактивации медикаментозных средств), среди которых особое значение имеет своеобразная гиперчувствительность стареющего мозга к психотропным препаратам, производные бензодиазепина назначают, как правило, в более низких суточных дозах, чем у больных среднего возраста [105, 123].

Расстройства личности

Показания к применению производных бензодиазепина при лечении расстройств личности (РЛ) определяются с учетом психопатологической модели психофармакотерапии РЛ, разработанной в отделе пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН [39]. При этом в качестве симптомов-мишеней лекарственного воздействия рассматриваются не РЛ как таковые, а психопатологические симптомокомплексы, формирующиеся в рамках их динамики [40].

Психофармакотерапия РЛ базируется на концепции принципиальной возможности преобразования патохарактерологических проявлений во вторичные (по отношению к РЛ) феноменологически оформленные психопатологические симптомокомплексы. При этом выделяются три механизма трансформации патохарактерологических свойств в психопатологические образования. Действие первого из них выражается отщеплением от личностных комплексов позитивных (конверсионная симптоматика, соматоформные расстройства, мизофобия, социофобия, навязчивости повторного контроля) клинических образований. Второй механизм предполагает амплификацию (усиление): а) конституционально свойственных кататимных комплексов, приобретающих черты патологического аффекта, на поведенческом уровне реализующегося импульсивными актами, агрессией на соматическом - психосоматическими расстройствами (эмоциогенная стенокардия, инфаркт миокарда); б) преобразование явлений аффективного дисбаланса в депрессивные/гипоманиакальные фазы. Путем парциальной нивелировки (третий механизм) осуществляется редуцирование личностных свойств, приобретающих характер дефицитарных симптомокомплексов (акцентуации типа зависимых, дефицитарные шизоиды).

В пределах представленной в настоящем издании модели РЛ выделяется два ряда патохарактерологических аномалий. Наряду с прототипическими психозами и неврозами (параноическое, шизоидное, обсессивно-компульсивное, истерическое - РЛ первого ряда) в отдельную группу выделяют патохарактерологические аномалии с явлениями психопатологического (шизотипическое, пограничное, аффективное РЛ) и невропатического (невропатическая конституция) диатеза (рис. 12).

Производные бензодиазепина находят применение как при прототипических РЛ, так и при лечении РЛ с явлениями психопатологического и невропатического диатеза.

Терапия прототипических РЛ не преследует цели полного купирования симптомокомплексов, формирующихся в рамках динамики [52, 104, 114, 196, 210], - ее задачи ограничиваются коррекцией гипертрофирующихся до уровня психопатологических образований патохарактерологических проявлений (корригирующая терапия).

«Мишенями» лекарственного воздействия транквилизаторов являются главным образом субсиндромальные, нестойкие, транзиторные психопатологические симптомокомплексы, производные от основных аномальных свойств личности. Преимущества выраженного анксиолитического и вегетостабилизирующего действия бензодиазепинов в полной мере реализуются при купировании навязчивостей повторного контроля и фобических расстройств у ананкастов, конверсионных расстройств у истериков, патологических аффективных состояний («взрывы» с потерей контроля над поступками, вспышки ярости, агрессии) у акцентуированных по возбудимому типу личностей параноических, шизоидных, аффективных склада [182].

Рис. 12. Модель расстройств личности (РЛ).

Если терапия PJI, прототипических по отношению к психозам и неврозам, носит корригирующий характер, то назначение производных бензодиазепина при РЛ с явлениями психопатологического и невропатического диатеза преследует другие цели - купирование психогенно (ситуационно) провоцированных, либо аутохтонных транзиторных вспышек и фаз, иногда развивающихся по эндогенным механизмам. В этих случаях транквилизаторы нередко используются в сочетании с другими психотропными средствами (антидепрессанты, антипсихотики, ноотропы). Для более эффективного купирования тревоги, соматоформных расстройств, инсомнии при достигающих клинического уровня экзацербациях психопатологического или невропатического диатеза [136].

При динамике шизотипического РЛ (шизофренические реакции, тревожные, обсессивно-фобические, ипохондрические, истерические расстройства) бензодиазепины используются в сочетании с антипсихотиками, в последнее время - преимущественно атипичными (рисперидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и др.).

При динамике пограничного РЛ бензодиазепины назначаются в комбинации с препаратами выбора [178] - трициклическими производными и антидепрессантами новых генераций, такими как СИОЗС, обратимые ИМАО типа А, антидепрессанты двойного действия (милнаципран, венлафаксин, миртазапин).

Препараты бензодиазепинового ряда можно назначать и для неотложной терапии суицидального поведения [182], возникающего при аффективных вспышках, свойственных психопатическим личностям (так называемая быстрая транквилизация). С этой целью используются, как правило, препараты с выраженным анксиолитическим и снотворным свойством - лоразепам (лорафен), диазепам (релиум), мидазолам, флунитразепам, часть из которых вводится парентерально. Нередко бензодиазепиновые анксиолитики у больных с суицидальным или парасуицидальным поведением сочетаются с психотропными средствами других классов. Терапевтическое воздействие реализуется при меньших дозах препаратов в результате взаимного потенциирования психотропных средств, что особенно важно у больных с различными повреждениями внутренних органов в условиях приемного покоя или отделения неотложной терапии.

Широкое применение получают производные бензодиазепина при явлениях невропатического диатеза (приступы лихорадки, рецидивирующие алгии, отеки, синкопальные приступы, нейровегетативные, псевдоаллергические, вазомоторные реакции, дискинезии желудочно-кишечного тракта и др.). Препаратами выбора в рассматриваемых случаях являются диазепам (релиум), бромазепам, оксазепам (тазепам), лоразепам (лорафен), алпразолам и др.

Аффективные расстройства

Бензодиазепиновые анксиолитики находят широкое применение в рамках комбинированной терапии (в сочетании с антидепрессантами) депрессивных расстройств, смешанных аффективных состояний и маний. Объем и методики применения транквилизаторов варьируют в зависимости от тяжести и синдромальной структуры аффективной патологии.

Депрессии

Наиболее широкое применение в клинике аффективных расстройств производные бензодиазепина находят при терапии неглубоких и кратковременных гипотимических состояний (субсиндромальные, легкие депрессии). В этих случаях достижение полного терапевтического эффекта возможно и в результате монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками, в первую очередь препаратами нового поколения, оказывающими умеренное антидепрессивное действие (алпразолам). В связи с неглубоким уровнем гипотимии используются преимущественно пероральные формы транквилизаторов.

Роль бензодиазепиновых анксиолитиков очень существенна при лечении хронических неглубоких тревожных или ипохондрических депрессий, протекающих со стертой гипотимией (как правило, больные жалуются на подавленность, апатию), заострением характерологических особенностей (раздражительность, возбудимость), выраженной тревогой, соматовегетативными нарушениями, обостренным самонаблюдением с тщательной регистрацией малейших признаков телесного неблагополучия (характерологические и соматизированные дистимии [22])». Производные бензодиазепина при таких аффективных расстройствах можно назначать (особенно при противопоказаниях к лечению антидепрессантами) в виде монотерапии, проводимой перорально в дозах, не превышающих средние: феназепам 0,5-2 мг/сут, алпразолам 1-3 мг/сут, диазепам (релиум) 15-45 мг/сут, бромазепам 4-6 мг/сут, хлордиазепоксид (элениум) или оксазепам (тазепам) по 30-50 мг/сут.

Терапевтический эффект бензодиазепиновых транквилизаторов (в комбинации с антидепрессантами) отмечается также при терапии умеренных по тяжести депрессивных расстройств, как реактивных, сезонных и фазовых в рамках динамики РЛ, так и эндогенных (циклотимических).

По данным ряда авторов [101, 157], при одновременном назначении антидепрессантов (СИОЗС, ТЦА) и бензодиазепинов эффективность терапии повышается в результате взаимного потенцирования психотропной активности препаратов обоих психофармакологических классов.

Показания к назначению производных бензодиазепина определяются синдромальной структурой депрессии (рис. 13).

Спектр депрессивных расстройств, определяющих целесообразность применения бензодиазепиновых анксиолитиков, включает атипичные депрессии, образующие коморбидные связи с другими психопатологическими образованиями, поскольку клинические эффекты антидепрессантов могут оказаться недостаточными для купирования всех проявлений сложного аффективного синдрома.

Выбор препаратов при коморбидности аффективных проявлений с обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР) во многом определяется взаимодействием (типом коморбидности) составляющих депрессивного синдрома [38].

Рис. 13. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в терапии депрессивных расстройств.

Синергичный тип коморбидности с обсессивно-фобическими расстройствами отражает присоединение к депрессии (или обострение в период очередной фазы) относительно независимых (аффект-доминантных), но обнаруживающих аффинитет к аффективной составляющей синдрома, обсессивно-фобических нарушений. Речь идет прежде всего об ипохондрических фобиях (панические атаки с кардио-, инсульт-, танатофобией), определяющих содержательный комплекс ипохондрических и тревожных депрессий. Комбинированная терапия, обеспечивающая комплексный эффект (т.е. редукцию обеих составляющих синдрома), ограничивается присоединением к антидепрессантам транквилизаторов (лоразепам - лорафен, алпразолам, феназепам и др.), как правило, эффективных при тревожных опасениях ипохондрического содержания.