Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине

Представленные рекомендации, казалось бы, должны были привести к резкому снижению использования производных бензодиазепина, но многочисленные данные о потреблении этих препаратов свидетельствуют об обратном. Несмотря на негативную информацию относительно возможности развития синдрома отмены, бензодиазепиновые анксиолитики до настоящего времени остаются в числе наиболее распространенных психотропных препаратов (рис. 18, 19).

Частота использования бензолиазепиновых транквилизаторов

Среди 200 наиболее часто выписываемых лекарственных средств в США (более 2 млн назначений за год) представлены 5 анксиолитиков бензодиазепинового ряда как с коротким, так и с длительным периодом полувыведения: диазепам (релиум), клоназепам, лоразепам (лорафен), темазепам (сигнопам), алпразолам. Причем на частоте использования производных бензодиазепина практически не сказалась уже упомянутая выше программа штата Нью-Йорк, направленная на ужесточение контроля над выпиской рецептов. Так, недавно проведенный анализ результатов этой программы продемонстрировал, что она привела лишь к сокращению использования кратковременных курсов производных бензодиазепина (особенно у больных ИБС и онкологическими заболеванииями, а также судорожными расстройствами), и вместе с тем, что сопровождалось расширенным применением барбитуратов [176, 201]. В то же время снижения частоты использования бензодиазепиновых анксиолитиков, назначаемых длительными (свыше 2 мес) курсами, не произошло.



Рис. 18. Пациенты, получавшие бензодиазепиновые гипнотики (% от общего числа больных специализированного отделения).

Рис. 19. Пациенты, получавшие бензодиазепиновые анксиолитики (% от общего числа больных общемедицинской практики) [158, 186].

По данным R.M.C. Herings [122], в Нидерландах бензодиазепиновые анксиолитики занимают второе место в списке наиболее широко применяемых лекарственных средств (после оральных контрацептивов). Производные бензодиазепина принимают 10% взрослого населения этой страны. Сообщается, что в населении Канады лица, принимающие бензодиазепиновые транквилизаторы, составляют 3% [78].

Еще более высокие показатели характеризуют потребление бензодиазепиновых анксиолитиков больными психическими и соматическими заболеваниями, а также лицами пожилого возраста. Так, при анализе эффективности уже упомянутой Чилийской программы, направленной на снижение назначений транквилизаторов [100], установлено, что врачи общей практики рекомендовали психотропные препараты 75% своих пациентов и лишь 13% от этих назначений составили производные бензодиазепина. В то же время опрос самих больных показал, что эти цифры существенно расходятся с показателями, отражающими реальный прием рассматриваемых медикаментозных средств. В частности, психотропные препараты принимали лишь 32% больных, причем в 82% случаев это были производные бензодиазепина.

В ходе эпидемиологических исследований, выполненных сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, получены данные о назначении бензодиазепинов как в специализированных психиатрических учреждениях, так и в общемедицинской сети. В одной из клинических психиатрических больниц Москвы транквилизаторы (как с коротким, так и с длительным периодом полувыведения - чаще производные бензодиазепина) принимают 36,4% больных (в среднем 0,41+0,02 препарата на 1 пациента в день обследования) (табл. 7). Средняя частота назначений на 100 больных для феназепама составляет 13,2±1,1, диазепама (релиума) - 10,5+1,0, алпразолама - 7,2+0,8 и комбинированного снотворного реладорма - 7,2+0,8. Соответствующий показатель для остальных транквилизаторов не превышает 2.

Таблица 8. Число врачей-респондентов, назначавших производные бензодиазепина <10%, 10-25%, 50-75%, >75% больных в разных звеньях здравоохранения Москвы (по данным опроса врачей)

Место проведения терапии	<10%	10-25%	25-50%	50-75%	>75%
Психиатрическая больница	10	16	70	42	64
Психоневрологический диспансер	6	30	72	70	22
Региональная поликлиника	20	64	66	50	0

В результате проведенного сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН анкетирования врачей территориальной поликлиники и психиатров, работающих в психиатрической больнице и психоневрологическом диспансере Москвы (по 200 специалистов в каждом учреждении), получены данные о широком использовании бензодиазепиновых производных (10-75% назначений) в практике не только психиатров амбулаторного и стационарного звена, но также интернистов. В общей сложности лишь 36 (6%) из 602 врачей назначают средства этого ряда в минимальном объеме, причем в сказанное прежде всего относится к психиатрам, работающим в психоневрологическом диспансере. И, напротив, в районной поликлинике бензодиазепины назначаются относительно чаще, чем в других учреждениях. В то же время число врачей общемедицинской практики, использующих бензодиазепиновые транквилизаторы, не превышает 75%, тогда как доля психиатров, превосходящих этот «рубеж», составляет 43% (32 и 11% - в стационаре и диспансере соответственно).

Из 10 541 пациентов поликлиник, многопрофильных стационаров, городских, областных и республиканских кардиологических диспансеров, клинических отделений научно-исследовательских центров, обследованных в ходе программы КОМПАС, производные бензодиазепина получали 22,6% пациентов. Иными словами, врачи общемедицинской сети назначают бензодиазепиновые анксиолитики почти столь же часто, как и психиатры.

Сходные сведения содержатся в зарубежных публикациях. Так, среди пациентов США, выздоравливающих после тяжелой, угрожающей жизни терапевтической болезни или сложной хирургической операции, 48% получают производные бензодиазепина [205].

По данным S.L. Gray и соавт. [ПО], производные бензодиазепина принимает 12,3% пожилых жителей США [ПО]. За период с 1986 по 1992 г. их доля ежегодно возрастает на 6,6%. Аналогичные показатели во Франции достигают 31,9 и 5,37% соответственно [98]. Среди жителей Нидерландов старше 60 лет производные бензодиазепина получает 25-30% [122].

Объем продаж бензодиазепиновых транквилизаторов

Представленные выше данные подтверждаются ростом продаж бензодиазепиновых анксиолитиков. Результаты специального исследования, проведенного международным Институтом медицинской статистики [207], свидетельствуют об увеличении продажи бензо-диазепинов в странах Европейского сообщества с 1978 по 1990 г. с 28 до 30 условных единиц (наименьшая единица отсчета препарата, например 1 таблетка, 1 мл, 1 капсула и т.д.). Аналогичные данные получены в Соединенных Штатах, Канаде, Бразилии, Японии. В частности, в Италии общий прирост продаж условных единиц производных бензодиазепина (в условных единицах) с 1984 по 1999 г. составил 53%, что лишь несколько ниже соответствующих показателей для антипсихотиков (54%) и антидепрессантов [60].

Следует также отметить значительный рост продаж бензодиазепиновых анксиолитиков, используемых в качестве снотворных, за два предшествующих десятилетия. В материалах ВОЗ [207] указывается, что в США, Канаде, Бразилии и Японии количество продаваемых гипнотиков - производных бензодиазепина возросло на 47%, а аналогичный прирост для транквилизаторов в целом составил лишь 13%.

Длительность курсов лечения бензодиазепиновыми транквилизаторами

Необходимо подчеркнуть, что вопреки «ограничительным» рекомендациям не отмечается не только снижения объема продаж бензодиазепинов, но и соблюдения регламентации длительности курсов терапии (предпочтительность кратковременного лечения).

Тенденция к преимущественному использованию длительных курсов терапии производными бензодиазепина отмечается и за рубежом. М.В. Baiter [58] сообщает (рис. 20), что если в 1979 г. в США бензодиазепиновые анксиолитики более 12 мес. принимали 15% лечившихся этими препаратами (1,5% всего населения), то в 1990 г. этот показатель достиг 25% (2% всего населения). В другом исследовании, проведенном в США, установлено, что 63% из числа пожилых пациентов, принимающих производные бензодиазепина, получают такое лечение более 3 лет [ПО], причем ежегодно (за период 1986-1992 гг.) их доля увеличивается на 1%.

Аналогичные показатели приводятся и в сообщениях о частоте применения лекарственных средств в Австралии (рис. 21). Более 2/3 принимающих производные бензодиазепина, получают указанные препараты свыше 6 мес., тогда как принимающие бензодиазепиновые анксиолитики короткими курсами, не превышающими 1 мес., составляют лишь 3%. Указывается в частности, что анксиолитики назначаются 59% лиц, страдающих тревожными расстройствами, причем 11% из них получают одновременно два препарата рассматриваемого класса психотропных средств, а 3% - более. Средняя длительность приема какого-либо производного бензодиазепина составляет около 19 мес., а продолжительность лечения рассматриваемыми анксиолитиками в целом (с учетом замены одного препарата на другой) - 43 мес. (около 3,6 года).

Рис. 20. Доля (%) принимающих производные бензодиазепина в населении США.

Рис. 21. Доля (%) принимающих производные бензодиазепина курсами различной длительности в населении Австралии.

Данные по европейским странам также достаточно демонстративны. В Нидерландах 90% от общего числа получающих лечение производными бензодиазепина принимают указанные средства длительными курсами, превышающими 3 мес. (рис. 22). Продолжительность приема бензодиазепиновых анксиолитиков пожилыми жителями Франции в 77% случаях превышает 2 года [145]. В Великобритании [95] в 1985 г. 55% от числа больных, получавших производные бензодиазепина, принимали их ежедневно, из них лишь 20% - кратковременными курсами (менее 1 мес.), а 52% - длительными: свыше 1 года (рис. 23).

Рис. 22. Доля (%) принимающих производные бензодиазепина в населении Нидерландов.

Рис. 23. Доля (%) принимающих производные бензодиазепина в населении Великобритании в зависимости от регулярности и длительности приема.

Таким образом, в современной медицине выявляются определенные противоречия: несмотря на жесткие рекомендации (ВОЗ, современные руководства по клинической психиатрии и психофармакотерапии психических расстройств), отмечается устойчивый рост применения бензодиазепиновых анксиолитиков, назначаемых все чаще в виде длительных курсов.

Каковы же причины указанных расхождений?

Однозначного ответа на такой вопрос пока нет. Вместе с тем свести рассмотрение представленной проблемы к констатации недостаточной осведомленности врачей о современных терапевтических рекомендациях по применению бензодиазепиновых анксиолитиков невозможно. Такое объяснение было бы недопустимым упрощением, вряд ли соответствующим сложившейся ситуации, тем более, что анализ данных литературы и собственный опыт позволяют высказать иные предположения, которые в определенной мере выявляют причины фактически продолжающегося (вопреки ограничительным рекомендациям) широкого использования производных бензодиазепина.

Такая ситуация может быть связана, как минимум, с двумя обстоятельствами. Первое из них ассоциируется с уже упомянутыми преимуществами бензодиазепиновых транквилизаторов - быстрое наступление терапевтического эффекта, сравнительная безопасность и простота в назначении и приеме, высокая клиническая эффективность при ряде психопатологических состояний (включая затяжные [185]). В качестве иллюстрации этого положения уместно привести результаты большого исследования, выполненного в Германии и направленного на выявление оценки терапевтической ценности производных бензодиазепина практикующими врачами. По общему мнению 657 респондентов (см. приложение), отказ от использования производных бензодиазепина в клинической практике привел бы к повышению затрат времени как врача, так и пациента (потребовались бы более продолжительные консультации, более частые визиты и т.д.).

Второе обстоятельство, объясняющее создавшиеся противоречия между «ограничительными» рекомендациями и широким применением на практике бензодиазепиновых анксиолитиков, возможно, связано с несопоставимостью данных о показателях распространенности зависимости и синдрома отмены, как в целом, так и дифференцированно - в зависимости от их тяжести в различных публикациях.

Действительно, в литературе (начиная с конца 80-х годов прошлого века) ведется широкая дискуссия о частоте рассматриваемых феноменов. При этом неизменно подчеркивается, что распространенность ключевого, по мнению ряда авторов, проявления зависимости - синдрома отмены - варьирует в чрезвычайно широких пределах (от 0 до 100%) [56, 70, 144, 149]. Так, одни авторы [70, 76, 77, 144, 149] сообщают о крайней редкости таких осложнений или даже вообще их не обнаруживают (табл. 9). Другие, напротив, утверждают, что синдром отмены встречается очень часто, почти у всех больных [56]. Наиболее вероятно, что причиной таких расхождений является неопределенность диагностических критериев симптомокомплексов зависимость-синдром отмены [77, 171 ]. Если de las С. Cuevas и соавт. [90] предлагают за критерий синдрома отмены принимать 50% увеличение суммарного балла тревоги по шкале Гамильтона или опроснику для выявления симптомов отмены [90], то P.P. Roy-Byrne и D. Hommer [171] учитывают прежде всего самостоятельное возобновление приема производных бензодиазепина после окончания курса лечения или появление новых симптомов.

Фактор риска зависимости (по Kielholz)	Группа	Вещество	Зависимость	Толерантность	Возможные побочные эффекты	Симптомы передозировки	Абстинентный синдром
			физическая	психическая
0,2	Транквилизаторы	Транквилизаторы (бензодиазепины) Мепробамат Метаквалон	Не подтверждена Умеренная	Не подтверждена Умеренная	Не подтверждена Есть	Сонливость Астения -	Сонливость Астения -	Не подтвержден Тревога Инсомния
2,7	Гипнотики	Хлоралгидрат Барбитураты Глютемид	Умеренная Высокая -	Умеренная Высокая -	Возможно есть -	Состояние опьянения Дизартрия Дезориентация	Поверхностное дыхание Холодные кожные покровы Расширенные зрачки Слабый, частый пульс Кома Смерть	Тревога Инсомния Тремор Делирий Судороги Конвульсии
Не определен 3,8	Стимуляторы	Кокаин Амфетамины Фенметразин Метилфенидат Другие стимуляторы	Возможна - - - -	- - Возможна	- - - - -	Повышенная активность Возбуждение Эйфория Мидриаз Учащенный пульс Гипертензия Инсомния Анорексия	Ажитация Гипертермия Галлюцинации Конвульсии Возможна смерть	Апатия Длительный сон Раздражительность Депрессия Дезориентация
Не определен	Наркотики	Опиум Морфин Кодеин Героин Мепередин Метадон	Высокая - Умеренная Высокая - -	Высокая - Умеренная Высокая - -	- - - - - -	Сонливость Эйфория Подавление функции дыхания Сужение зрачков Тошнота	Медленное и поверхностное дыхание Липкие кожные покровы Конвульсии Кома Возможна смерть	Слезотечение Ринорея Зевота Анорексия Раздражительность Тремор Паника Дрожь Тошнота Судороги

Однако даже использование одной и той же дефиниции синдрома отмены не дает возможности точно определить его распространенность. Так, при использовании первого (наиболее «либерального») из представленных определений (50% утяжеление симптоматики по соответствующим шкалам) частота этого осложнения медикаментозной терапии варьирует от 10 [70, 144] до 100% [56, 117, 142, 174]. Положение не меняется даже при изучении синдрома отмены с помощью специально разработанной методологии (слепое исследование с предварительным наблюдением за приемом медикамента в течение 3-6 нед.). Частота изучаемого синдрома по-прежнему варьирует в широких пределах - от 43 до 82% [167, 168, 191].

Сходная ситуация отмечается и при применении другого, по мнению, более «строгого» определения синдрома отмены [171], учитывающего только наблюдения с появлением новых симптомов. Разброс показателей и при такой дефиниции остается очень высоким (частота синдрома отмены колеблется в пределах 19-44% от всех наблюдений).

Объясняя значительные колебания частоты синдрома отмены (даже при применении одной и той же дефиниции), авторы указывают, что большинство симптомов синдрома отмены крайне трудно, а подчас и совершенно невозможно дифференцировать с проявлениями тревожного расстройства, по поводу которого больной чаще всего получает бензодиазепиновые анксиолитики [171]. Действительно, как можно видеть из перечисления типичных симптомов отмены производных бензодиазепина, представленного в приложении 1, лишь меньшая часть симптоматики может быть с известной долей вероятности отнесена к его «ключевым» признакам. Это симптомы депрессии, деперсонализации, дереализации, а также так называемые «перцептивные» нарушения (расстройства аппетита, повышенная чувствительность к шуму и свету, кинестетические иллюзии, признаки помрачения сознания).

Другим возможным объяснением расхождений значения показателя частоты синдрома отмены является недифференцированное включение в анализ легких и тяжелых его проявлений. Известно, что в случае развития наиболее распространенных легких форм рассматриваемого осложнения медикаментозной терапии прекращение приема препарата не сопряжено с выраженным физическим дискомфортом. Соответственно в этом случае диагноз «лекарственная зависимость» не оправдан [207]. В качестве иллюстрации можно привести данные, полученные в результате анкетирования врачей общей практики (территориальная поликлиника) и психиатров, работающих в психиатрической больнице и психоневрологических диспансерах Москвы. Среди наблюдений, оцененных как синдром отмены, преобладают (83% случаев) легкие формы этого осложнения медикаментозной терапии, не потребовавшие значительных усилий для их купирования. Если все такие случаи расценивать как лекарственную зависимость, то соответствующий показатель возрастет в несколько раз.

Сходные данные представлены и в зарубежной литературе. Так, в Сингапурском исследовании [85] изучались лица с тревожно-фобическими расстройствами, лечившиеся производными бензодиазепина (в среднем 10 мг в диазепамовом эквиваленте) 9 лет. Обследованным были предложены специальные листовки по самопомощи. Через 3 мес. 25% из них самостоятельно снизили дозу транквилизатора на 2,5 мг (в диазепамовом эквиваленте) без каких-либо клинически значимых последствий.

По данным J.H. Woods и соавт. [208], легкость клинических проявлений, формирующихся при прекращении приема бензодиазепинов, позволяет утверждать, что диагностика синдрома зависимости в подобных случаях не оправдана (табл. 10).

Прямым доказательством редкости формирования истинной лекарственной зависимости от производных бензодиазепина могут служить опубликованные за последние несколько лет данные ряда исследований, посвященных анализу контингента лиц, длительно принимающих бензодиазепины. В этих исследованиях неизменно подчеркивается, что большинство обследованных имеют серьезные основания для продолжительного приема производных бензодиазепина. Так, в исследовании сотрудников Неймегенского университета (Нидерланды) показано, что категорию лиц длительно (свыше 6 мес.) принимающих бензодиазепиновые анксиолитики, отличает более тяжелый анамнез психических расстройств, требующих проведения активной психофармакотерапии с использованием различных групп психотропных препаратов, а также наличие коморбидной соматической патологии (сахарный диабет, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, артериальная гипертензия, дерматозы) [209]. В другом исследовании [195] изучена когорта жителей Голландии, принимавших производные бензодиазепина около 6 лет (360 из 13 500 пациентов, снабжавшихся препаратами из одной аптеки). У 71% выявлены актуальные психические или соматические заболевания либо их сочетание.

Таблица 10. Клинические особенности синдрома зависимости, возникающие при приеме бензодиазепинов

Синдром зависимости (МКБ-10)	«Зависимость» от бензодиазепинов
Сильная и постоянная потребность в приеме вещества Неспособность контролировать дозу вещества Патофизиологические (спонтанные) состояния отмены Использование того же или сходного вещества для того, чтобы избежать состояния отмены Признаки нарастания толерантности Прогрессирующее увеличение затрат времени, средств и т.д. в связи с употреблением вещества Продолжение употребления вещества несмотря на очевидные вредные последствия	Прием препаратов лишь в случае «потребности» Прием препарата в низких или очень низких дозах Произвольные попытки воздерживаться от приема препаратов Отказ от использования препаратов, чтобы избежать возвращения к их употреблению Отчетливая тенденция к снижению дозы Отсутствие выраженных поведенческих и социальных последствий употребления препаратов Преувеличение вредных последствий употребления препаратов, несмотря на очевидную интактностъ поведенческих и когнитивных функций

Во многом сходные данные представлены и в других публикациях, посвященных анализу ситуации с длительным приемом бензодиазепинов во Франции и США. При обследовании 2792 пожилых (старше 60 лет) жителей департамента Жиронда (Франция) установлено, что лица, длительно принимающие бензодиазепины, отличаются «полиморбидностью». В их анамнезе и психическом статусе выявляются психопатологические расстройства, коморбидные нескольким соматическим заболеваниям. Кроме того, наряду с бензодиазепиновыми анксиолитиками они получают и другие психофармакотерапевтические средства, в частности антидепрессанты [98]. Для жителей США, длительно принимающих бензодиазепины, предпочтительны частые жалобы на боли, перенесенный стресс, «нервные расстройства», хронические соматические заболевания [ПО].

Косвенным доказательством редкости формирования истинной лекарственной зависимости от бензодиазепинов могут служить данные ряда зарубежных исследований [170] о частоте психопатологически завершенных форм злоупотребления различными психоактивными веществами. Доля лиц с зависимостью от транквилизаторов (включая бензодиазепины) среди всех больных, поступивших в стационар в США по поводу злоупотребления различными психоактивными веществами, не превышает 2% (рис. 24). Аналогичные данные, полученные в США при изучении динамики потребления психоактивных веществ студентами 1-4-го года обучения в колледже за 15 лет (рис. 25), публикуются в Интернете. Установлено, что доля лиц, употребляющих транквилизаторы, в том числе и бензодиазепины, среди учащихся высших учебных заведений, принимавших различные психоактивные вещества, с одной стороны, не превышает 5%, а с другой - непрерывно снижается.



Рис. 24. Распространенность злоупотребления различными психоактивными веществами (% от обшего числа больных) среди пациентов, поступивших в стационар в связи с наркоманией в США (иит. по National Admissions to Substance Abuse Treatment Services, 1997)

Рис. 25. Динамика употребления наркотических и лекарственных средств студентами 1-4 года обучения (% употреблявших в течение года) с 1980 до 1995 гг. [187]

Завершая изложение данных о формировании лекарственной зависимости и синдрома отмены у больных, принимающих бензодиазепиновые анксиолитики, уместно сформулировать ряд положений, в обобщенном виде характеризующих современное состояние проблемы использования бензодиазепиновых транквилизаторов.

Несомненно, существует определенная вероятность развития осложнений психотропной терапии при использовании анксиолитиков и гипнотиков, относящихся к производным бензодиазепина. В клинической практике необходимо соблюдать ряд предосторожностей, позволяющих снизить риск развития указанных неблагоприятных последствий. Именно эту цель преследуют терапевтические рекомендации, разработанные ВОЗ.

Частота развития синдрома отмены по-прежнему требует уточнения. Можно предполагать, что истинная распространенность этого симптомокомплекса сравнительно невелика. В частности очевидно, что дефиниция и диагностические критерии этого синдрома разработаны недостаточно и зачастую неоправданно расширяются за счет включения симптомов обострения тревожных расстройств, по поводу которых и назначались бензодиазепиновые транквилизаторы. Кроме того, многие исследователи не дифференцируют синдром отмены по степени тяжести. При этом не учитывается, что нерезко выраженные проявления такого осложнения терапии производными бензодиазепина не могут быть причислены к проявлениям зависимости.

3. Назначая производные бензодиазепина, практические врачи могут ориентироваться прежде всего на преимущества таких транквилизаторов (быстрое наступление эффекта, сравнительная безопасность и отсутствие необходимости в длительной титрации дозы до терапевтической) в ситуации, требующей быстрой (хотя бы частичной) редукции психопатологических расстройств, несмотря на риск развития в дальнейшем явлений зависимости, т.е. по принципу «здесь и сейчас».

4. Врачи в повседневной практике достаточно редко сталкиваются с тяжелыми формами синдрома отмены производных бензодиазепина, а легкие его формы не ассоциируются с серьезными затруднениями в ведении пациентов, так как достаточно быстро и легко редуцируются без дополнительных терапевтических мероприятий. Соответственно сама вероятность формирования синдрома отмены не воспринимается как возможное противопоказание к применению бензодиазепинового анксиолитика. Однако риск формирования синдрома отмены даже в стертой форме требует дифференцированного назначения и осторожности при проведении терапии бензодиазепинами и непременно должен учитываться.

Если высказанные положения найдут подтверждение в результатах дальнейших исследований, то причину продолжающегося до настоящего времени широкого применения бензодиазепиновых транквилизаторов можно объяснить следующим образом.

Конкретные терапевтические рекомендации при проведении длительных курсов терапии бензодиазепиновыми транквилизаторами должны основываться в первую очередь на твердой клинической позиции, которая сводится не к отказу от применения производных бензодиазепина, а к дифференцированному их назначению с минимизацией неблагоприятных последствий терапии и в первую очередь - риска лекарственной зависимости и синдрома отмены.

Длительное лечение бензодиазепиновыми анксиолитиками назначают строго по показаниям. Это, прежде всего, стойкие тревожно-фобические (панические атаки, агорафобия и др.), обсессивно-компульсивные, аффективные (дистимия) расстройства, а также нарушения сна (включая идиопатическую инсомнию) у пациентов с неудовлетворительным результатом или невозможностью применения психотропных средств других классов (отсутствие терапевтического эффекта, плохая переносимость, противопоказания). Несмотря на появление отдельных сообщений о возможности и безопасности использования курсов лечения производными бензодиазепинов у больных наркоманией и алкоголизмом [140], не следует назначать эти препараты пациентам с признаками злоупотребления психоактивными веществами и с зависимостью от них в анамнезе [147]. Вероятность формирования зависимости и синдрома отмены у таких больных существенно повышается [161, 166, 175]. Не рекомендуется назначать бензодиазепиновые транквилизаторы лицам с эмоционально-неустойчивым (импульсивный тип) и пассивно-зависимым личностными расстройствами [190].

В процессе проведения длительной терапии производными бензодиазепина целесообразно предусмотреть периодическую замену одного препарата на другой, а также перерывы в лечении, что позволяет в значительной степени редуцировать риск формирования зависимости. При хронической бессоннице следует отдавать предпочтение производным бензодиазепина с коротким периодом полувыведения. Предотвращению развития синдрома отмены, наиболее тяжелые формы которого (делириозные нарушения, судорожные состояния) отмечаются при резком прекращении приема производных бензодиазепина с коротким периодом полувыведения, способствует ряд превентивных мер. Перед тем как начать уменьшать дозу препарата, целесообразно заменить один бензодиазепиновый транквилизатор с коротким периодом полувыведения на другой, обладающий более длительным периодом полувыведения, в эквивалентных (табл. 11) или даже несколько более высоких дозах (см. приложение 3). При этом пациента следует информировать о возможности развития симптомов отмены, рекомендовать ему завести дневник, в который ежедневно заносились бы подробные сведения о своем состоянии. Обследовать такого больного следует не реже 1 раза в неделю. Необходимо тщательно оценивать все симптомы, которые появляются со времени последнего визита. Дозы бензодиазепиновых анксиолитиков следует снижать постепенно (в течение в 4-16 нед; в среднем 8 нед.), продолжая лечение тревожных расстройств иными средствами (антидепрессанты, психотерапия) [167]. Сокращению срока уменьшения дозы производного бензодиазепина и улучшению переносимости отмены лечения способствует также карбамазепин в дозе 400-500 мг/сут, имипрамин (100-200 мг/сут) и буспирон (40 мг/сут) [167]. Представленные терапевтические рекомендации - основа для изучения проблемы применения производных бензодиазепина - одного из приоритетных направлений клинической психофармакологии.

Таблица 11. Дозы транквилизаторов, эквивалентные 10 мг диазепама (поданным British National Formulary и Monthly Index of Medical Specialties, MIMS).

Препарат	10 мг диазепама примерно эквивалентны
Клоназепам	0,5 мг
Алпразолам	1 мг
Хлордиазепоксид	30 мг
Флунитразепам	2 мг
Флуразепам	30 мг
Лопразолам	1 мг
Лоразепам	1 мг
Лорметазепам	1 мг
Нитразепам	10 мг
Оксазепам	30 мг
Темазепам	20 мг
Феназепам	1 мг

ЛИТЕРАТУРА

1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. М 1988;528.

2. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М 1973;335.

3. Березин Ф.Б., Богословский В.А. Тер арх 1976;!0:44-48.

4. Волель Б.А. Помешательство сомнений (психопатлогия, клиника, терапия): Автореф. дис.... канд. мед. наук. М 2003.

5. Гофман А.Г. Клиническая наркология. М: Миклош 2003;215.

6. Гушанский И.Э. Неврозоподобная шизофрения с преобладанием тревожно-фобических расстройств (клиника, типология, терапия): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1998;18.

7. Дмитриева Л.Г. Психопатология, динамика и прогноз агорафобии. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М 1996.

8. Дороженок И.Ю. Обсессии контрастного содержания (клиника, типология, терапия). Автореф. дис. ... канд мед. наук. М 1999; 18.

9. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2000;23.

10. Дробижев М.Ю., Лебедева М.О. Ипохондрия и соматоформные расстройства. М 1992;124-135.

11. Дробижев М.Ю., Печерская М.Б. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. М 1994; 113-122.

12. Дроздов Д.В., Аллилуев И.Г., Полтавская М.Г. Психические расстройства и сердечнососудистая патология. М 1994; 101 - 113.

13. Дроздов Д.В., Новикова Н.А. Ипохондрия и соматоформные расстройства. М 1992;136-147.

14. Закусов В.В. Клиническая фармакология. М 1978;608.

15. Зеленина Е.В. Депрессии и коморбидные расстройства. М 1998;72-79.

16. Иванец Н.Н. Руководство по наркологии. В 2 томах. М: Медпрактика 2002;2:504.

17. Иванец Н.Н., Кинкулъкина М.А. Лечение алкогольной зависимости. Новости медицины и фармации 2001; 15-16.

18. Иванов СВ., Ильина Н.А., Бурлаков А.В. Журн неврол и психиат 2003;8:38-41.

19. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клин психиат 1994:2:412.

20. Карлов В.А. Болезни нервной системы. М 1995;2:280-314.

21. Клиническая фармакология. М 1991.

22. Колющая Е.В. Обозр психиат мед психол 1993; 1:96-98.

23. Колюцкая Е.В. Обсессивно-фобические расстройства при шизофрении и нарушениях шизофренического спектра: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001; 27.

24. Костовски В. Бензодиазепины: механизмы действия и применение. 1988;28-37.

25. Левин Я.И., Вейн A.M. Кремлевская медицина. Клин вестн 1998;5.

26. Маколкин В.И., Аббакумов С.А. Нейроциркуляторная дистония в терапевтической практике. М 1985; 192.

27. Максутова Э.Л., Железнова Е.В. РМЖ 2001;9:25.

28. Меерсон Ф.З., Абдикалиев Н.А., Пшенникова М.Г. Бюлл экспер биол 1989;5:518- 520.

29. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М 1988;256.

30. Михайлова Н.М. РМЖ 2003; 11:2.

31. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М 1996;288.

32. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М: Арт-Бизнес-Центр 2000;319.

33. НаттД., Монтгомери С. Тревога и обсессии. М 1998;205-216.

34. Новикова Н.А., Сыркин А.Л. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. М 1994; 122-125.

35. Райский В.А., Авруцкий Г.Я. Тер арх 1986; 10:51-55.

36. Руководство по психиатрии. М 1988;640.

37. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М 1987;240

38. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М 2003;426.

39. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Журн неврол и психиат 2004; 104:8:3- 9.

40. Смулевич А.Б., Волель Б.А. Журн неврол и психиат 2004.

41. Смулевич А.Б., Гиндикин В.Я., Сыркина Е.А. и др. Клин мед 1989;67:1:74-79.

42. Смулевич А.Б., Колющая Е.В., Иванов СВ. Журн соц и клин психиат 1998.

43. Смулевич А.Б., Фильц А. О., Гусейнов И.Г., Дроздов Д.В. Ипохондрия и соматоформные расстройства. М 1992; 111 - 123.

44. Смулевич А.Б., Фильц А.О., Лебедева О.М. Ипохондрия и соматоформные расстройства. М J992;40-59

45. Спивая Л.И., Райский В.А., Виленский Б. С. Осложнения психофармакологической терапии. Л 1988.

46. Стоукс П.Е. Соц клин психиат 1995;2:124-144.

47. Сыркина Е.А. Нарушения ритма сердца у больных с нейроциркуляторной дистонией и их терапия бензодиазепиновыми транквилизаторами: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М 1989.

48. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Формулярная система. М 2003;4:928.

49. Энтин Г.М., Гофман А.Г., Музыченко А.П., Крылов Е. Н. Алкогольная и наркотическая зависимость. Практическое руководство для врачей. М 2002;328.

50. Abel J.G., Sellers E.M., Naranjo C.A. et al. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:247.

51. Aizawa K, Kanai Т., Saikawa Y. et al. Surg Today 2002;32:4:310-314.

52. Alvan G. Clin Pharmacokin 1978;3:155.

53. Amrein R., Cano J.P., Hartmann D. et al. Sleep Research. Lancaster 1979;83-98.

54. Andreasen P.B., Hendel J., Greisen G., HvidbergE.F. Eur J Clin Pharmacol 1976;10:115.

55. Armijo J.A., HerranzJ.L., Pena Pardo M.A. Rev Neurol 2004;38:5:458-468.

56. Ashton H. Br Med J 1984;288:1135-1140.

57. Bakish De, Hooper C, Filteu M. et al. Psychopharmacol Bull 1996;32:1:I35-141.

58. Baiter M.В. Bethesda MD: NIDA 1991.

59. Ban Г.А. Psychopharmacology for the aged. New York 1980.

60. Barbui C, Campomori A., Mezzalira L. et al. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:227- 233.

61. Ban G., Anderson R.E., Samuelsson S. et al. Br J Anaesth 2000;84:6:749-752.

62. Barrientos-Vega R., Mar Sanchez-Soria M., Morales-Garcia C. et al. Crit Care Med 1997;25:1:33-40.

63. Basire S. Psychotropic drug directory. Bath: Bath Press 2002;340.

64. Bayard M., Mclntyre J., Hill K.R., Woodside JJr. Alcohol withdrawal syndrome. Am Fam Physician 2004;69:6:1443-1450.

65. Bergman U., Rosa F.W., Baum С etal. Lancet 1992;340:694-696.

66. Bhattacharya S.K., Bhattacharya A., Sairam K, Ghosal S. Phytomedicine 2000;7:463- 469.

67. Blanco C, Raza M.S., Schneier F.R., Liebowitz M.R. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6:4:427-442.

68. Blanco C, Schneier F.R., Schmidt A. etal. Depress Anxiety 2003:18:1:29-40.

69. Booker HE., Celesia G.G. Arch Neurol 1973;29:191.

70. Bowden C.L., Fisher J.G. South Med J 1980;73:1581-1584.

71. Branch R.A., Morgan H, James J. Gastroenterology 1976;70:979.

72. British National Formulary N31. British medical association and Royal pharmaceutical society of Great Britain, 1996.

73. Browne T.R., Feldman R.G. Lancaster 1980; 113-122.

74. Bruce S.E., Vasile R.G., Goisman R.M. et al. Am J Psychiat 2003; 160:8:1432-1438.

75. Burrows D.L., Hagardorn A.N., Harlan G.C. et al. J Forensic Sci 2003;48:3:683-686.

76. Busto U.E., Kaplan H.L., Wright C.E. etal. J Clin Psychopharmacol 2000;628-635.

77. Busto U.E., Zawertailo L.A., Kaplan H.L., Sellers E.M. Can J Clin Pharmacol 1999;Summer 6:103-110.

78. Canadian Community Epidemiology Network on Drag Use (CCENDU). Calgary 1997.

79. Carlsten A., Waern M., Holmgren P., Allebeck P. Scand J Public Health 2003;31:3:224-228.

80. Cassano G.B., Petracca A., Perugi G. et al. J Affect Dis 1988; 14:123-127.

81. Cernaianu A.C, Del RossiA.J., Flum D.R. etal. Crit Care Med 1996;24:2:222-228.

82. Chamorro C, de Latorre F.J., Montero A. et al. Crit Care Med 1996;24:6:932-939.

83. ChongS.A., Mythily, Mahendran R. Ann Acad Med (Singapore) 2001;30:6:625-631.

84. Chong S.A., Remington G.J., Lee N., Mahendran R. Ann Acad Med (Singapore) 2000;29:75-78.

85. Chung K.F., Cheung R.C., Tarn J.W. Singapore Med J 1999;40:138-143.

86. Clark W.G.,del Giudice J. Princip Psychopharmacol 1978.

87. Covi L, Lipman R.S.,Pattison J.H. et al. Ada Psychiat Scand 1973; 49:51-64.

88. Crone C.C., Gabriel G.M. Clin Pharmacokinet 2004;43:6:361-394.

89. Daeppen J.B., Gache P., Landry U. et al. Arch Intern Med 2002; 162:10:1117-1121.

90. De las Cuevas C, Sanz E.J., de la Fuente J.A. et al. Addiction 2000;95:245-250.

91. Dowd N.P., Karski J.M., Cheng D.C. et al. Br J Anaesth 2001;86:1:68-76.

92. Doyle A., Pollack M.H. J Clin Psychiat 2004;65:Suppl 5:24-28.

93. Driscoll E., Smelack Z., Lightbody P., Fiorucci R.J. Oral Surg 1972;30:332.

94. Du BoffE., England D., Ferguson J.M. et al. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5:3:287.

95. DunbarG.C, Perera M.H., Jenner F.A. Br J Psychiat 1989;155:836-841.

96. Ferry M. Facts and research in gerontology. Paris-New York-Tokio 1993;7:SuppI:155- 162.

97. Finnerup N.B., Gottrup H., Jensen T.S. Expert Opin Pharmacother 2002;3:10:1411 -1420.

98. FourrierA., Letenneur L, Dartigues J.F. et al. EurJ Clin Pharmacol 2001;57:419-425.

99. Freeman E.W., Rickels K, Sondheimer S.J., Polansky M. JAMA 1995;5:274:1:51 -57.

100. Galleguillos Т., Risco L, Garay J.L. et al. Rev Med Chil 2003;131:535-540

101. Gandara Martin Jde L., Aguera Ortiz L., Ferre Navarrete F. et al. Actas Esp Psiquiatr. 2002;30:2:75-84.

102. Giacomuzzi S.M., Ertl M., Riemer Y. et al. Wien Klin Wochenschr 2004;28:l 16:4:119- 127.

103. Gibaldi M./ Am J Med 1977;62:471.

104. Gitlin M.J. J Clin Psychopharmacol 1996; 13:343-353.

105. Glass J.R., Sproule B.A., Herrmann N. et al. J Clin Psychopharmacol 2003;23:260-268.

106. Gleason O.C. Delirium. Am Fam Physician 2003;67:5:1027-!034.

107. Glenne P.O., PilbrantA., Sundwall A.,Vessmann J. Acta Pharmacol Toxicol 1972;31:Suppl 1:90.

108. Goodwin F.K. J Clin Psychiat 2003;64:Suppl 5:18-24.

109. Gottschalk L.A., Cohn J.B. Psychopharmacol Bull 1978; 14:39.

110. Gray S.L., Eggen A.E., Blough D. et al. Am J Geriatr Psychiat 2003;l 1:5:568-576.

111. Greenblatt D.J., HarmatzJ.S., ShaderR.I. Pharmacology (Basel) 1978; 16:177.

112. Greenblatt D.J., Shader R.I., Koch-WeserJ. Clin Pharmacol Unit Dis Nerv Syst 1975;36:6

113. Grohmann R.,Hippius H.,Helmchen H. et al. Pharmacopsychiatry 2004;37:Suppl 1:S16- S26.

114. Fahlen T. J Clin Psychiatry 1995;56:569-573.

115. Habib N.E., Mandour N.M., Balmer H.G. J Cataract Refract Surg 2004;30:2:437-443.

116. Haiti T.C., UddinM. CNS Drugs 2003;17:2:85-100.

117. HallstromC, LaderM. Int Pharmacol Psychiat 1981; 16:235-244.

118. Hepp U. Schweiz Rundsch Med Prax 2002;91:l 1:455-463.

119. Harding J., Kemper M., Weissman С Ches 1994; 106:1:194-200.

120. HenselM.,KoxW.J. Anaesthesiol Reanim 2003;28:l:13-20.

121. Hepner G.W., Vesell E.S.,Lipton A. et al. Lab Clin Med 1977;90:440.

122. Herings R.M.C. Bilthoven 1991.

123. HessC.W. Lakartidningen 1997:94:393403-3408.

124. Hewlett W. Psychiat Ann 1993;23:309-316.

125. Hillbom M., Pieninkeroinen I, Leone M. CNS Drugs 2003; 17:14:1013-1030.

126. Holmgren P., JonesA.W. J Forensic Sci 2003;48:6:1416-1421.

127. HonderickT., Williams D., Seaberg D., Wears R. Am J Emerg Med 2003;21:1:39-42.

128. Huffman J.C., Stern T.A. J Emerg Med 2003;25:4:427-437.

129. HvidbergE.F. Arzneim Forsch 1976;26:1259.

130. Iapichino G, Bertolini G., Pezzi A. et al. Minerva Anestesiol 2003;69:10:765-770, 771 - 774.

131. lavorovskii A.G., Trekova N.A., Guleshov V.A. et al. Anest Reanimatol 2002;5:13-17.

132. Isbister G.K., O'Regan I., Sibbritt D., Whyte I.M. Br J Clin Pharmacol 2004;58:l:88-95.

133. ItilT.N. Psychopharmacol Bull 1976;12:60.

134. Jenike M., Rauch S. J Clin Psychiat 1994;55:11 -17.

135. JennerP., Chadwik D., Reynolds E. et al. J Pharm Pharmacol 1975;27:707-710.

136. Kasper S., Muller-Spahn F. Exp Opin Pharmacother 2000; 1:783-801.

137. Kato R., Foex P. Can J Anaesth 2002;49:8:777-791.

138. Kelly D. Benzodiazepines today and tomorrow. Lancaster 1980;99-112.

139. Knowles J.A., Ruelius H.W. Arzneim Forsch 1972;22:687.

140. Kosten T.R., Fontana A., Sernyak M.J., Rosenheck R. J Nerv Ment Dis 2000; 188:454- 459.

141. Ladee G. Hypochondrical syndromes. Amsterdam 1966.

142. Lader M., Petursson H. Neuropharmacology 1983;22:527-533.

143. Laegreid L., Hagberg G., Lundberg A. Neuropediatry 1992;23:18-23.

144. Laughren T.P., Baltey Y, Greenblatt D.J. et al. Acta Psychiat Scand 1982;65:171-179.

145. Lechevallier N., Fourrier A., Berr С Rev Epidemiol Sante Publique 2003;51:3:317- 326.

146. Liebowitz M.R., Klein D.F. Hysteroid dysphoria. Psychiat Clin North Am 1979;2:555- 575.

147. Lejoyeux M., Delaroque F., McLoughlin M., Ades J. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11:3:360- 364.

148. Li Pi Shan R.S., Ashworth N.L. Am J Phys Med Rehabil 2004:83:6:421-427.

149. Madalena J. C. Benzodiazepines Today and Tomorrow. 1980;233-240.

150. Mayo-Smith M.F., BeecherL.H., Fischer T.L. et al. Arch Intern Med 2004; 164:13:1405-1412.

151. McDonough M., Kennedy N., GlasperA., Beam J. Drug Alcohol Depend 2004;75:1:3-9.

152. Megarbane В., Gueye P., Baud F. Ann Med Interne (Paris) 2003;154:Spec No 2:S64- S72.

153. Merck & Co. Inc. Whitehouse Station. New York (USA) 1996-1997.

154. Middlehurst R., Coulthard P. Oral Radiol Endod 1999;88:4:400-405.

155. ModighK. Acta Psychiat Scand 1987;76:Suppl 335:57-71.

156. Munjack D.J., Baltazar P.L., Bohn P.B. et al. J Clin Psychiat 1990;51:Suppl 5:35-40.

157. Nutt D.J., Lalies M.D., Lione L.A., Hudson A.L. J Psychopharmacol 1997; 11:2:163- 168.

158. Ohayon M.M., Caulet M. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996;Abstr 2:182.

159. Pato M., Pigott Т., Hill J. et al. Arch Gen Psychiat 1991; 148:127-129.

160. Peppers M.P. Pharmacotherapy 1996;16:1:49-57.

161. Perera K.M.H., Jenner F.A. Br J Addict 1987;82:12:1329-1334.

162. Pollack M.H., Gould R.A. Int Clin Psychopharmacol 1996; 1 l:Suppl 3:71-75.

163. Pollack M.H., Allgulander C, Bandelow B. et al. World Council of Anxiety. WCA recommendations for the long-term treatment of panic disorder. CNS Spectr 2003;8:8:Suppl 1:17-30.

164. Reidenberg M.M. Am J Med 1977;62:466.

165. Reiter S.R., Pollack M.H., Rosenbaum J.F. et al. J Clin Psychiat 1990;51:470-472.

166. RickelsA., Case W.G., Sheizer E.G. el al. Psychopharmacol Bull 1986;22:407-415.

167. Rickets K., DeMartinis N., Garcua-Espaca F. et al. Am J Psychiat 2000; 157:1973-1979.

168. Rickets K., Case W.G., Dawning R. W., WinokurA. JAMA I983;250:767-771.

169. Rizzatti-Barbosa СМ., Martinelli D.A., Ambrosano G.M., de Albergaria-Barbosa JR. Cranio 2003;21:2:116-120.

170. RoacheJ.D. Addiction Potential of Abuse Drugs and Drug Classes. New York 1990; 103- 128.

171. Roy-Byrne P.P., Hammer D. Am J Med 1988;84:1041 - 1052.

172. Sachs G.S. J Clin Psychiat 2003;64:Suppl 8:35-40.

173. Sagar S.M. Cancer Treat Rev 1991; 18:2:95-135.

174. SchorpfJ. Nervenarzt 1981 ;52:288-292.

175. Senay E.C. Adv Ale Subst Abuse 1989;8:1:107-124.

176. Simoni-Wastila L., Ross-Degnan D., Man С et al. Clin Ther 2004:26:2:322-336.

177. Soldini M., Carmenini E., Liguori A. et al. Clin Ter 2002; 153:5:329-333.

178. Soloff P.H. Psychiatr Clin North Am 2000; 1:169-192.

179. SpiesC.D., Otter H.E., Huske B. et al. Intensive Care Med 2003;29:12:2230-2238;Epub 2003; 14.

180. Starcevic V., Linden M., Uhlenhuth E.H. et al. Psychiat Res 2004; 125:1:41 -52.

181. Sternbach L.H. The benzodiazepine story. Bazel 1983;51.

182. Stone M.H. Review of psychiatry. Am Psychiatric Press: Washington D.C. 1989;103- 123.

183. Stone M.H. Abnormalities of personality. New York - London: W.W. Norton & Company 1993;546.

184. Sumin A.N., Khairedinova O.P. Klin Med (Mosk) 2003;81:4:26-30.

185. Tennant F.S., Pumphrey E.A. Problems of Drug Dependence 1984: Proceedings of the 46th Annual Scientific Meeting, The Committee on Problems of Drug Dependence, Inc. NIDA Research Monograph No. 55. St. Louis, MO: 4 Jun 6 Jun 1984;211-216.

186. Touhami M., Sennoumi S. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996;Abstr 2:182.

187. Trends in Drug Use Among College Students, www.nida.nih.gov

188. Triozzi P.L., Goldstein D., Laszlo J. Cancer Invest 1988;6:l:103-111.

189. Тик В., Oberye J.J., Pieters M.S. et al. JAMA 1997;278:24:2170-2177.

190. Tyrer P. Br Med J 1989;298:66:102-105.

191. Tyrer P., Owne R., Dawling S. Lancet 1983;I:1402-1406.

192. UlviH., Yoldas Т., Mungen В., Yigiter R. Neurol Sci 2002;23:4:177-182.

193. Vagts D.A, Iber Т., Noldge-Schomburg G.F. Anasth Intens Notfallmed Schmerzther 2003;38:12:747-761.

194. Van Ameringen M., Allgulander C, Bandelow B. et al. World Council of Anxiety. WCA recommendations for the long-term treatment of social phobia. CNS Spectr 2003;8:8:Suppl 1:40-52.

195. van Hulter R., Teeuw K.B., Bakker A.B. et al. Pharm World Sci 2000;22:96-101.

196. van Putten Т., Alban J. J Nerv Ment Dis 1977; 164:218-222.

197. van Tulder M.W., Touray Т., Fur/an A.D. et al. Cochrane Back Review Group. Spine 2003;28:17:1978-1992.

198. Verbeeck R., Tjandramaga T.B., Verbeckmoes R., de Shepper P. Br J Clin Pharmacol 1976;3:1033.

199. Viteri C, Oliveros A., Urrestarazu E. Overall treatment of vascular epilepsy. Rev Neurol 1999;28:3:3O9-319.

200. Voris J., Smith N.L., Rao S.M. et al. Subst Abus 2003;129-132.

201. Wagner A.K., Soumerai S.B., Zhang F. et al. Int J Qual Health Care 2003;l5:5:423-431.

202. Wappler F. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17:2:219-233.

203. Watling S.M., Johnson M., Yanos J. Ann Pharmacother 1996;30:11:1227-1231.

204. Weinbroum A.A., Halpern P., Rudick V. et al. Intens Care Med 1997;23:12:1258-1263.

205. Weinert C.R. Chest 2001;l 19:547-553.

206. Weinstock L., Cohen L.S., Bailey J.W. et al. Psychother Psychosom 2001 ;70:158-162.

207. WHO. Programme on substance abuse. Rational use of benzodiazepines 1996.

208. Woods J.H.,Katz J.L., Winger G. JAMA 1988;260:23:3476-3480.

209. Zandstra S.M., Purer J. W., van de Lisdonk E.H. et al. Br J Gen Pract 2002;52:483:805-808.

210. Zullino D.F., Quinche P., Hafliger T. et al. Olanzapine improves social dysfunction in cluster В personality disorder. Hum Psychopharmacol 2002;17:247-251.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ТИПИЧНЫЕ СИМПТОМЫ ОТМЕНЫ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛИАЗЕПИНА [ROY-BYRNE P.P., HOMMER D., 1988].

· Тревога

· Раздражительность

· Инсомния

· Слабость

· Головные боли

· Мышечные подергивания и боли

· Тремор, дрожь

· Повышенное потоотделение

· Головокружение

· Нарушения концентрации внимания

· Тошнота, утрата аппетита*

· Объективные признаки депрессии*

· Деперсонализация, дереализация*

· Повышенная чувствительность к сенсорным стимулам (обонятельным, осязательным, зрительным)*

· Нарушения восприятия или кинестетические иллюзии*