Применение бензодиазепинов в этих случаях обеспечивает сравнительно быструю редукцию и коморбидной соматоформной (соматовегетативные симптомокомплексы, алгии), а также конверсионной (истерической) симптоматики, ассоциированной с аффективной составляющей ипохондрической депрессии.

Менее целесообразным представляется использование бензодиазепинов при поглощающем типе коморбидности, когда обсессивно-фобические расстройства (навязчивые идеи самообвинения, фобии контрастного содержания, представляющие проекцию идей греховности - страх убить ребенка или кого-то из близкого окружения, представляющего объект особой привязанности) являются составной частью гипотимии и выступают в качестве производных от депрессии, «вторичных» симптомокомплексов (лечение чаще всего проводится в режиме монотерапии антидепрессантами).

Особую проблему составляет терапия тех нарушений сна, которые являются характерным признаком депрессивных расстройств, а в некоторых случаях могут быть одним из ведущих симптомокомплексов депрессии [15].

Терапия астенической депрессии, в клинической картине которой вялость и сонливость в дневные часы сочетается с инсомнией (трудности засыпания, поверхностный, прерывистый сон), наряду с препаратами активирующего действия (СИОЗС и др.) и ноотропами, атипичными антипсихотиками (рисперидон, оланзапин и др.), флюпентиксолом, трифлуоперазином, предполагает использование транквилизаторов, обладающих гипнотическими свойствами - темазепам (сигнопам), бромазепам, феназепам, нитразепам и др. [38]. При резистентности инсомнических нарушений или при необходимости их быстрого купирования (в течение первых дней лечения) у рассматриваемого контингента больных также показано использование транквилизаторов бензодиазепинового ряда: диазепам (релиум), хлордиазепоксид (элениум), бромазепам, лоразепам (лорафен), феназепам.

Смешанные аффективные расстройства

Бензодиазепиновые анксиолитки используются и в терапии биполярного расстройства, часто протекающего со смешанными состояниями, которые формируются в процессе смены гипотимии симптоматикой противоположного - маниакального полюса [108, 172].

Так, в одном из последних исследований депрессивных состояний [38] среди средств терапии смешанных состояний, протекающих с преобладанием тревоги и раздражительности (депрессивная или тревожная мания), наряду с антидепрессантами (тианептин, сертралин, пароксетин и др.) рассматриваются транквилизаторы - производные бензодиазепина: диазепам (релиум), хлордиазепоксид (элениум), феназепам и др. Препараты назначаются внутрь в дозах, не превышающих средние. Производные бензодиазепина обеспечивают сравнительно быструю редукцию тревожного и дисфорического аффекта, сопутствующих собственно депрессивному, что обеспечивает комплексное терапевтическое воздействие.

При выраженном психомоторном беспокойстве показано парентеральное введение транквилизаторов (если психопатологические расстройства приобретают форму ажитированной депрессии, можно вводить бензодиазепины совместно с ТЦА внутривенно капельно).

Маниакальные состояния

Производные бензодиазепина находят применение и при терапии пациентов с патологически повышенным аффектом (рис. 14).

В первую очередь речь идет о состояниях гипертимии и нетяжелых маниакальных состояниях (гипоманиях). В таких случаях назначение производных бензодиазепина способствует редукции сопутствующих маниакальному аффекту инсомнических расстройств, раздражительности, гневливости, ощущения телесного дискомфорта.

В рамках комбинированной терапии (в сочетании с нормотимиками и/или антипсихотиками) бензодиазепиновые анксиолитики используются при лечении типичных маниакальных психозов, а также смешанных состояний с доминированием маниакального аффекта - мании с депрессивной симптоматикой и мании с гомономными бредовыми расстройствами (рис. 14).

Рис. 14. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в терапии маниакальных состояний.

Шизофрения

Вялотекущая шизофрения

Достаточно широкое применение бензодиазепиновые транквилизаторы находят при терапии вялотекущей шизофрении [37]. Однако следует подчеркнуть, что лечение анксиолитиками обосновано в случаях вялотекущей шизофрении, протекающей с преобладанием позитивных расстройств (доминирование негативной симптоматики определяет предпочтительность назначения атипичных антипсихотиков). Бензодиазепины с успехом используют в качестве средств сопутствующей терапии в комплексе с антипсихотиками для купирования широкого круга неврозо- и психопатоподобных нарушений.

В частности, как показано в исследованиях, выполненных в Отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН [6, 23], при вялотекущей шизофрении с преобладанием в клинической картине панических расстройств возможно сочетанное применение бензодиазепинов (клоназепама или алпразолама в дозах 2-5 мг/сут) с атипичными антипсихотиками (рисперидон, флюанксол, кветиапин).

Мишенью для применения бензодиазепиновых анксиолитиков также являются развивающиеся в рамках вялотекущей шизофрении атипичные депрессивные расстройства сложной структуры, формирующиеся при соучастии тревожно-фобических расстройств. Комбинированная терапия депрессий, протекающих с преобладанием позитивной эффективности и коморбидных тревожно-фобических расстройств (тревожные руминации, навязчивые представления «по контрасту», связанные с ситуацией выбора и др., достигающие при наибольшей выраженности аффективных расстройств уровня «помешательства сомнений»), проводится с использованием антидепрессантов (СИОЗС, ССОЗС, ТЦА), антипсихотиков (сульпирид, хлорпротиксен и др.) и производных бензодиазепина [4]. Возможно парентеральное введение антидепрессантов (ТЦА) в комбинации с производными бензодиазепина (диазепам-релиум) или антипсихотика с седативным, анксиолитическим и дезингиби-рующим действием - сульпиридом. Другие антипсиотики, обладающие теми же свойствами (хлорпротиксен, тиоридазин, амисульприд), а также атипичные антипсихотики (типа клозапина) могут назначаются перорально.

Продромальный период и резидуальные состояния шизофрении

Бензодиазепиновые анксиолитики находят широкое применение в терапии продромальных и резидуальных позитивных расстройств на соответствующих этапах развития эндогенного процесса.

В инициальном периоде шизофрении бензодиазепины назначаются для купирования тревоги, расстройств сна, субклинической неврозо- и психопатоподобной симптоматики (рис. 15). В этих случаях применяются пероральные формы транквилизаторов - диазепам - релиум, лоразепам - лорафен, феназепам и другие в сочетании с малыми дозами атипичных антипсихотиков. Парентеральные формы бензодиазепинов (диазепам [релиум], феназепам) в комбинации с терапевтически адекватными дозами антипсихотиков показаны для купирования тревоги и психомоторного возбуждения в рамках кратковременных ситуационно обусловленных или аутохтонных (шизофренические реакции, шизофреноформные состояния) психозов, предшествующих манифестному приступу шизофрении (рис. 15).

Рис. 15. Применение производных бензолиазепина в продромальном периоде шизофрении.

Рис. 16. Применение производных бензодиазепина в резидуальнольном периоде шизофрении.

В резидуальном периоде производные бензодиазепина назначаются при необходимости в комбинации с малыми дозами атипичных антипсихотиков для коррекции нарушений, развивающихся в рамках динамики нажитых психопатий - реакции капитуляции, абсентеизма, избегания, постпроцессуальные развития (рис. 16).

Манифестная шизофрения

Применение транквилизаторов при манифестных психозах эндогенной природы ограничено рамками комбинированной терапии.

Сообщается, что бензодиазепиновые анксиолитики с наиболее выраженным анксиолитическим действием (диазепам - релиум, лоразепам - лорафен, клоназепам) в составе сочетанной терапии способствуют купированию психотической тревоги [31]. Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики совместно с антипсихотиками и солями лития применяются в случаях тяжелого психомоторного возбуждения.

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда используются в небольших дозах при поддерживающей терапии в условиях симптоматических ремиссий для коррекции остаточной симптоматики невротического уровня.

В ряду показаний к применению бензодиазепиновых анксиолитиков следует отметить их назначение для купирования побочных эффектов терапии антипсихотиками [83, 84].

Синдром Жиля де ля Туретта

При лечении синдрома Жиля де ля Туретта производные бензодиазепина успешно конкурируют с антипсихотиками (галоперидол, трифлуоперазин) и а₂-адреноблокаторами центрального действия (клонидин). В мультидисциплинарном руководстве по лечению различных заболеваний [153] подчеркивается, что длительная терапия антипсихотиками у лиц с симптомокомплексом Жиля де ля Туретта может привести к развитию так называемого синдрома медленной дискинезии, при котором на фоне акинезии и мышечной гипертонии развиваются разнообразные гиперкинетические расстройства (тремор, гиперкинезы, акатизия), а назначение клонидина - к стойкой гипотензии. В то же время использование некоторых бензодиазепинов, особенно со средним периодом полувыведения (например лоразепама (лорафена) в дозе от 0,5 до 2,5 мг 3 или 4 раза в день) не сопряжено с какими-либо выраженными побочными явлениями и потому более предпочтительно.

Эпилепсия

Некоторые производные бензодиазепина обладают выраженной противосудорожной активностью. Наибольшее применение при лечении эпилепсии различного генеза находят клоназепам, диазепам (релиум), феназепам [20, 27, 73], а также другие препараты бензодиазепинового ряда [192, 199]. Внутривенное введение клоназепама и диазепама (релиум) показано при купировании состояний, представляющих для пациента серьезную опасность: при эпилептическом статусе (особенно если генерализованные тонико-клонические судороги продолжаются без перерыва в течение нескольких минут), в ситуации, когда судорожные расстройства внезапно появляются у больного, получающего противоэпилептический препарат пролонгированного действия или когда продолжаются бессудорожные пароксизмы (например типичные или атипичные абсан-сы) [20, 73]. Первоначально вводят 20 мг диазепама (релиум), а если припадки продолжаются, то внутривенно капельно вводится диазепам (релиум) из расчета 100 мг препарата на 500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40 мл/мин, что гарантирует терапевтическую концентрацию препарата в крови [20]. Ректальное введение диазепама (релиум) используется для купирования судорожного припадка. Последний может быть также купирован мидазоламом, назначаемым интраназально или буккально [55].

Бензодиазепины (клоназепам, диазепам-релиум) используются при лечении отдельных форм абсансов, вегетативных и диэнцефальных пароксизмов, миоклонических припадков. Применение бензодиазепинов (клоназепам) рекомендуется, в частности, в рамках комбинированной терапии (в сочетании с противосудорожными средствами, например с ламотриджином) идиопатической эпилепсии с миоклонически-астатическими приступами [32].

Наряду с этим производные бензодиазепина показаны при дис-фориях, психопатоподобных (взрывчатость, возбудимость, раздражительность) и неврозоподобных состояниях [ 1 ]. Когда достигается лишь частичный терапевтический эффект, бензодиазепины назначают в комбинации с антиэпилептическими препаратами (производные вальпроата натрия).

Психосоматические расстройства

Органные неврозы (соматоформные расстройства)

Спектр клинической активности производных бензодиазепина распространяется и на различные варианты относительно изолированных функциональных нарушений, относящихся к деятельности тех или иных органов - кардио- и ангионеврозы, синдром гипервентиляции, синдром «раздраженного желудка», «раздраженной» или «возбудимой» толстой кишки, «раздраженного мочевого пузыря» и пр.

Эффективность бензодиазепиновых анксиолитиков при рассматриваемых формах психической патологии определяется непосредственным воздействием транквилизаторов на разнообразные алгические и соматовегетативные симптомокомплексы, образующие психопатологическую структуру органных неврозов. Последние представлены кардиалгиями, изменениями ритма сердечных сокращений (тахикардии, экстрасистолии, ощущение усиленного сердцебиения) и дыхательных движений (учащенное, аритмичное и/или углубленное дыхание, нередко с ощущением удушья или неполноты вдоха) при кардионеврозе; изжогой, алгиями и ощущением распирания и/или переполнения, тошнотой, рвотой, отрыжкой при синдроме «раздраженного желудка»; диареей, запорами, болями, чувством напряжения, метеоризмом при синдроме «раздраженной толстой кишки»; цисталгиями и частыми позывами на мочеиспускание с небольшим количеством выделяемой мочи при синдроме «раздраженного мочевого пузыря» (рис. 17).

ИА - идиопатические алгии, ФН - функциональные нарушения, ЭА - эпизодические алгии.

Рис. 17. Применение производных бензодиазепина в терапии органных неврозов.

Об эффективности производных бензодиазепина при лечении органных неврозов однозначно свидетельствуют результаты исследования, проведенного в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, психоневрологическом диспансере №18 Москвы, кабинете неврозов территориальной поликлиники №171 Москвы. В этой работе ретроспективно (на основании данных медицинской документации)получавших различные препараты - бензо-диазепины - хлордиазепоксид (элениум) 30-40 мг/сут, диазепам (релиум) 30 мг/сут, оксазепам (тазепам) 30-40 мг/сут, бромазе-пам 6-17 мг/сут, феназепам 2-3 мг/сут, мидазепам 30-40 мг/сут, тофизопам 150-200 мг/сут, а также антидепрессанты, антипсихотики, ноотропы, нормотимики и другие препараты как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях (табл. 4).

Несмотря на высокий суммарный эффект (67,5%), выраженность клинического действия производных бензодиазепина значительно варьирует в зависимости от типа соматоформных расстройств.⁽ Например, при лечении больных с преимущественно вегетативны-; ми нарушениями, изменчивыми и нестойкими алгиями, эффективность монотерапии бензодиазепинами может превышать 80% (С.В. Иванов, 2002; К.А. Батурин, 2003). В то же время производные бензодиазепина малоэффективны при лечении хронического соматоформного болевого расстройства (стойкие мономорфные патологические телесные сенсации - идиопатические алгии [43, 44, 141]). Такие алгии уже с момента манифестации неизменны по локализации, интенсивности и не сопровождаются сколь-либо выраженной вегетативной симптоматикой. Показатель эффективности бензодиазепиновых анксиолитиков у пациентов с идиопатическими алгиями составляет лишь 20,2%.

Таблица 4. Доля (%) эффективных курсов при лечении соматоформных расстройств [10].

Нозогенные реакиии

Нозогении (нозогенные реакции) [43, 44]) - психопатологически завершенные психогенные расстройства, манифестирующие в связи с соматическим заболеванием, отличаются высокой распространенностью, особенно среди больных общемедицинской сети (28,2% от числа пациентов многопрофильного стационара [9]). Нозогенные реакции ассоциируются преимущественно с острыми и непосредственно угрожающими жизни соматическими заболеваниями (инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, тяжелые сочетанные травмы, злокачественные новообразования) с патологией, требующей хирургического вмешательства (перитонит, почечнокаменная болезнь, миома матки, глаукома, катаракта) или чреватой инвалидизацией (сахарный диабет, артериальная гипертензия, острые нарушения мозгового кровообращения, тяжелые сочетанные травмы, бронхиальная астма, дыхательная, сердечная недостаточность).

Отдельную группу составляют нозогенные реакции в периоде подготовки к серьезным хирургическим вмешательствам, развивающиеся по механизму «невроза ожидания». В этих случаях среди ситуационных патогенетических триггерных механизмов ведущую роль играет фактор ожидания предстоящей операции (неопределенность сроков, перенос хирургического вмешательства и т.п.) и фактор окружающей обстановки (условия пребывания в больнице, результаты лечения других пациентов в палате и отделении). В клинической картине на первый план выступают направленные в будущее (тревога вперед) тревожные опасения неблагоприятного или даже летального исхода операции, неконтролируемого и/или антисоциального поведения во время и после наркоза, беспомощности, недееспособности и профессиональной непригодности в отдаленном будущем.

В рамках специального исследования нозогенные реакции в предоперационном периоде изучены на модели больных, госпитализированных для проведения операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). Показано, что особенности преодоперационных реакций представлены выраженной ипохондрической фиксацией на актуальном состоянии сердечно-сосудистой системы (частота и регулярность сердечного ритма, показатели артериального давления) и кардионевротическими расстройствами. При этом симптомы кардионевроза (кардиалгии, усиленное сердцебиение, изменения частоты и ритма сердечных сокращений, увеличение амплитуды колебаний артериального давления и др.) способствуют расширению клинических проявлений сердечной патологии, амплифицируя признаки актуальных соматических нарушений.

Показания к назначению бензодиазепинов при нозогенных реакциях у больных с соматической патологией определяются как их эффективным воздействием на невротические расстройства и функциональные соматизированные симптомокомплексы, так и безопасностью - большой разрыв между терапевтическими и летальными дозами при отсутствии неблагоприятных влияний на ряд функциональных систем организма, а также нежелательных (за исключением циметидина и варфарина) интеракций с соматотропными препаратами.

Мишенью для монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками являются наиболее частые типы нозогений - невротические гипернозогнозические нозогенные реакции, протекающие с тревожно-фобическими, соматизированными и истерическими расстройствами. В частности, в совместном исследовании (отделение по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН и кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова) показано, что более чем у '/₃ из 200 пациентов с нарушениями ритма сердца (синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцания предсердий) назначение бензодиазепиновых анксиолитиков (хлордиазепоксид - элениум, оксазепам - тазепам, диазепам - релиум, медазепам, бромазепам, тофизопам) сопровождается полной редукцией болезненных проявлений [186]. Например, применение феназепама (в дозе 0,75-1,5 мг/сут) и бромазепама (в дозе 3-9 мг/сут) в течение 2 нед. приводило к лучшему терапевтическому результату, чем антиаритмики в стандартных дозах.

В рамках комбинированной психофармакотерапии (в сочетании с антидепрессантами и/или антипсихотиками) бензодиазепины также показаны для купирования тревоги и нарушений сна в структуре нозогенных реакций, протекающих с преобладанием депрессивных, сверхценных и бредовых образований [9].

Возможности использования бензодиазепиновых транквилизаторов при нозогенных реакциях в предоперационном периоде АКШ можно проиллюстрировать результатами монотерапии лоразепамом (лорафен) [18]. Эмпирически подобранная оптимальная суточная доза лорафена составила 1,5-3 мг; средняя - 2,1 ±0,6 мг. Главным ограничением дальнейшего повышения дозы служили побочные эффекты, в первую очередь явления поведенческой токсичности (сонливость в дневное время). Установлена высокая эффективность лоразепама (лорафена). У всех пациентов наблюдалась статистически достоверная редукция тревоги и сопутствующих субсиндромальных проявлений депрессии уже по окончании 1-й недели лечения с последующим нарастанием терапевтического эффекта.

Показана эффективность бензодиазепинов при нозогенных тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах в периоде предоперационной подготовки к трансплантации органов [88]. На основании анализа опубликованных данных по применению психотропных средств в трансплантологии, авторы указывают на предпочтительность выбора бензодиазепиновых анксиолитиков для коротких курсов терапии предоперационных невротических расстройств в связи с быстротой противотревожного действия и безопасностью этих препаратов.

Следует также указать, что применение бензодиазепинов в предоперационном периоде целесообразно не только для купирования клинически выраженных тревожных и соматизированных нозогенных реакций, но и для профилактики у больных с повышенным риском развития послеоперационных психозов. В частности, как указывают К. Aizawa и соавт. [51], применение бензодиазепинов в рамках преодоперационной подготовки пожилых пациентов с гастроэнтерологической патологией достоверно снижает риск развития делирия в раннем послеоперационном периоде.

Общая медицина

Бензодиазепиновые анксиолитики находят широкое применение в различных областях медицины - назначаются как для купирования симптомов соматической болезни, так и при лечении реакций, протекающих по механизму соматической лабильности (частые экзацербации проявлений заболевания под воздействием различных психотравмирующих ситуаций).

Неврологические заболевания

Бензодиазепины используются при некоторых неврологических расстройствах с повышением мышечного тонуса и экстрапирамидными нарушениями (акатизия, тахикинезия, мышечная ригидность) различной этиологии. В частности, производные бензодиазепина используют при лечении эссенциального тремора, пароксизмальной дистонии (пароксизмальный семейный хореоатетоз, пароксизмальная дискинезия), лицевом параспазме, болезни Унферрихта-Лундборга (клоназепам), поздней дискинезии, синдроме беспокойных ног (клоназепам) [20]. При этом бензодиазепины позволяют добиться редукции дистонических движений в 25-33% случаев, демонстрируя более высокую эффективность, чем даже некоторые мышечные релаксанты (например беклофен) [153].

Бензодиазепины используются при лечении головных болей напряжения, а также цефалгий у пациентов с мигренью, посттравматической энцефалопатией [97]. Рекомендуется назначать 3-5 мг диазепама (релиум) 3 раза в день внутрь [153] либо внутривенное введение препарата (20-40 мг). Широко используются производные бензодиазепина в неврологии и для лечения болей в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. Так, в недавно проведенном мета-аналитическом исследовании фармакотерапии так называемых неспецифических алгий, локализованных в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, показано, что рассматриваемые препараты по своей эффективности не уступают нестероидным противовоспалительным средствам и мышечным релаксантам [197]. К аналогичным выводам приходят и авторы исследования, посвященного возможностям применения различных медикаментов при лечении боли в структуре так называемой «темпаромандибулярной дисфункции» (нарушение функций лицевых мышц, сопровождающиеся их воспалением) [169]. Авторы утверждают, что по анальгезирующему эффекту производные бензодиазепина не уступают нестероидным противовоспалительным средствам и мышечным релаксантам.

Производные бензодиазепина используются в виде монотерапии у больных с головокружениями различного генеза (при болезни Меньера, вестибуляторном неврите, двухстороннем вестибулярном парезе и т.д.) [116].

Противосудорожная активность производных бензодиазепина находит применение у пациентов с некоторыми неврологическими осложнениями инфекционных болезней. В частности, диазепам (релиум) является препаратом выбора при лечении судорог у больных столбняком, причем в наиболее тяжелых случаях рекомендуется вводить внутривенно от 10 до 20 мг препарата через каждые 3 ч, а в сравнительно легких назначать от 5 до 10 мг внутрь через 2 или 4 ч [153].

Сердечно-сосудистые заболевания

Производные бензодиазепина получили широкое применение в кардиологии. В ряде экспериментальных работ показано, что феназепам уменьшает риск возникновения тяжелых желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков как при острой ишемии, так и при реперфузии миокарда [3, 26, 28, 29]. Этому выводу соответствуют данные, полученные при обследовании больных стенокардией I-II функциональных классов. Так, феназепам в средней дозе 1,5 мг/сут оказывает заметное антиаритмическое действие на самые разные нарушения сердечного ритма - желудочковую и наджелудочковую экстрасистолию, пароксизмы мерцания - трепетания предсердий, вероятнее всего в результате положительного хроно- и дромотропного эффектов центрального происхождения (подавление парасимпатических влияний ЦНС на проводящую систему сердца) [11]. Наибольшая эффективность препарата отмечена у пациентов, обнаруживающих признаки коморбидных соматизированных расстройств (положительный эффект феназепама достигнут у 69,2% пациентов с психопатологическими проявлениями и лишь у 31,4% больных без таких проявлений). Монотерапия бензодиазепинами эффективна при функциональных нарушениях ритма сердца (синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцания предсердий). В совместном исследовании (отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН и кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова) показано, что более чем у 1/3 из 200 пациентов с рассматриваемыми нарушениями ритма сердца назначение бензодиазепиновых анксиолитиков (хлордиазепоксид [элениум], оксазепам [тазепам], диазепам [релиум], медазепам, бромазепам, тофизопам) сопровождается полной редукцией болезненных проявлений [41, 47]. В частности, применение феназепама (в дозе 0,75-1,5 мг/сут) и бромазепама (в дозе 3-9 мг/сут.) в течение 2 нед. приводило к лучшему терапевтическому результату, чем антиаритмики в стандартных дозах.

Одним из современных показаний для производных бензодиазепина в кардиологической практике является инфаркт миокарда. В подобных случаях бензодиазепиновые анксиолитики назначают в качестве медикаментозного средства, защищающего миокард от повреждения, вызванного последовательной сменой ишемического и реперфузионного процессов и способствующего профилактике возникновения аритмий [137]. Интенсивно исследуются и другие возможности применения производных бензодиазепина в кардиологический практике. Так, анализируется потенциал рассматриваемых препаратов при лечении хронической сердечной недостаточности [184], а также стенокардии [128], в том числе у пациентов с кокаиновой наркоманией [127].

Бензодиазепиные анксиолитики используются и при лечении артериальной гипертензии. В частности, наряду с петлевыми диуретиками, |3-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов они являются препаратами выбора при курации больных с так называемым синдромом простого подъема давления (Simple Blood Pressure Rise) [177], позволяя во всех случаях добиться снижения артериального давления.

Бронхолегочные заболевания

Использование производных бензодиазепина при болезнях дыхательной системы связано, в частности, с их способностью блокировать механизмы психогенной провокации приступов бронхиальной астмы (БА), которая наблюдается у 19-51% больных с указанной патологией. Одновременно в результате анксиолитического воздействия бензодиазепиновых транквилизаторов происходит и редукция симптомов гипервентиляции, что у части пациентов с БА облегчает приступы. Более того, использование производных бензодиазепина в комбинации с другими противоастматическими средствами (бета₂-агонисты и кортикостероиды) нередко позволяет снизить дозы последних и соответственно уменьшить количество и выраженность побочных эффектов. Однако во избежание снижения возбудимости дыхательного центра бензодиазепины необходимо назначать в дозах, не превышающих средние терапевтические [14]. Поэтому некоторые авторы рекомендуют назначать больным БА преимущественно лоразепам (лорафен), меньше влияющий на центральную регуляцию дыхания.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Бензодиазепины уменьшают желудочную секрецию, снижают содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты в результате как прямого антихолинергического, так и центрального седативного и вегетостабилизирующего действия и соответственно используются при комбинированном лечении язвенной болезни [59]. Одним из применяющихся при этом препаратов является либракс - комбинированное медикаментозное средство, состоящее из хлордиазепоксида (элениум) и клидиния бромида, который обладает выраженной (сравнимой с атропином) периферической антихолинергической активностью.

Терапевтический эффект наблюдается и при назначении производных бензодиазепина больным с дискинезиями желудочно-кишечного тракта. Указывается, что пациенты, «безуспешно лечившиеся диетой, минеральными водами, побывавшие на многих известных курортах, после включения в терапию хлордиазепоксида (элениум) (10 мг 3-4 в день), диазепама (релиум) (5 мг 2-3 раза в день) чувствуют себя заметно лучше. Исчезают или значительно уменьшаются неприятные ощущения в животе, повышается аппетит и т.д.» [14].

Бензодиазепиновые анксиолитики находят широкое применение и при лечении неспецифического язвенного колита. При подборе доз транквилизаторов следует учитывать клинические особенности желудочно-кишечных симптомов. Бензодиазепиновые анксиолитики (хлордиазепоксид - элениум, диазепам - релиум) показаны в первую очередь при преобладании в клинической картине спазмов кишечника. При этом бензодиазепины можно назначать в течение нескольких месяцев и даже лет. При пониженном тонусе кишечника и атонических запорах, напротив, использование бензодиазепинов ограничено вследствие возможности усиления запоров.

Использование бензодиазепинов в гастроэнтерологии связано также с их противорвотным действием, которое распространяется даже на диспептические явления, вызванные приемом химиотерапевтических препаратов или радиационной терапией, а также на»тошноту и рвоту ожидания», возникающие у онкологических больных перед началом очередного курса химиотерапии..-,

Гинекологические заболевания

Бензодиазепины находят применение в гинекологической практике при лечением психических расстройств, связанных с генеративным циклом. В частности, показано, что при синдроме «предменструального напряжения» (дисфорические расстройства, сопряженные с соматизированными проявлениями, возникающие за несколько дней до начала менструаций), препараты этого ряда даже более эффективны в отношении указанного расстройства, чем гормональная терапия - общепринятый способ лечения таких состояний [99]. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполненного двойным слепым методом, установлено, что алпразолам в средней суточной дозе 1,5 мг (разделенной на 4 приема), назначаемый с 18-го дня одного менструального цикла по 2-й день следующего, статистически значимо снижает число предменструальных симптомов (у 77% пациенток отмечалась их 50% редукция), сравнительно с плацебо и прогестероном (в средней суточной дозе 1760 мг, разделенной на 4 приема). Установлено также, что чем более выражены проявления синдрома предменструального напряжения до лечения бензодиазепинами, тем быстрее они редуцируются в процессе терапии. Бензодиазепины (диазепам - релиум, бромазепам) используются и при лечении вызванной стрессом дисменореи, аменореи, а также инволюционной истерии («синдром менопаузы» [138], «истерическая дисфория» [146]).

Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики входят в ограниченный список медикаментозных средств, использование которых возможно во время беременности (за исключением I триместра) и кормления грудью [65, 143]. Ретроспективный анализ 38 историй болезни женщин, получавших клоназепам во время беременности в связи с паническим расстройством [206] подтвердил, что препарат не приводит к развитию каких-либо осложнений во время вынашивания, родов. Не отмечено и вредных последствий для родившихся детей. бензодиазепин психиатрия транквилизатор зависимость

Анестезиология и реаниматология

В анестезиологической и реаниматологической практике бензодиазепины используют для предоперационной седации [115], усиления интраоперационной амнезии (особенно при травмах), повышения судорожного порога (в случае применения больших доз местных анестетиков), в составе вводного препарата для общей анестезии и для потенцирования ее эффекта, а также для уменьшения побочных психотропных эффектов кетамина (например нарушений сна).

Бензодиазепиновые анксиолитики с успехом применяются в составе комбинированной анестезии в глазной [115] и торакальной хирургии [202], при проведении АКШ [161, 131]. При этом подчеркивается, что премедикация лоразепамом (лорафеном), в ходе операции фентанил 10-15 мкг на кг веса и мидазолам 0,05-0,075 мг на кг веса интраоперационно и в течение 3 ч после оперативного вмешательства может применяться даже у пожилых пациентов [91].

Показано применение бензодиазепиновых анксиолитиков и тогда, когда общая анестезия невозможна или слишком рискованна. В частности, бензодиазепины наряду с другими препаратами для местного обезболивания нередко назначают больным ИБС с нестабильным состоянием перед неотложной кардиоверсией, при необходимости оперативных вмешательств [154]. Бензодиазепиновые анксиолитики используются для премедикации перед биопсией костного мозга, установкой подключичного или бедренного катетера и т.д. [173, 188]. При этом отмечается существенное снижение риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [154].

Бензодиазепиновые транквилизаторы достаточно широко применяют и в практике реаниматологии, в частности, для седации пациентов с сердечной недостаточностью [130], тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [81]. По мнению ряда авторов [62, 82], в таких случаях действие бензодиазепинов сопоставимо с эффектом применяемого при неингаляционной анестезии средством - пропофолом и даже превосходит его по удобству применения (более управляемая седация, более полная амнезия, меньшее число побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и т.д.) [204].

Одним из показаний для применения бензодиазепинов в реаниматологической практике является необходимость остановки дыхания или уменьшения его частоты при проведении искусственной вентиляции легких у больных с дыхательной недостаточностью [204]. Некоторые авторы рекомендуют использовать бензодиазепиновые анксиолитики для «отсрочки» повышения потребности в кислороде у тяжелобольных, особенно когда при сочетанной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности необходимо проводить те или иные манипуляции [81]. Так, в исследовании J. Harding и соавт. [119] показано, что мидазолам (в отличие от плацебо) в дозе 0,015 или 0,03 мг/кг непосредственно перед проведением физиотерапевтических процедур значимо тормозит прирост числа сердечных сокращений и систолического артериального давления, а также уменьшает сердечный выброс, и тем самым происходит «откладывание» увеличения потребности в кислороде, что позволяет эффективнее и безопаснее осуществлять уход за больными.

ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Безопасность бензодиазепиновых анксиолитиков обусловлена большим разрывом между терапевтическими и летальными дозами, отсутствием неблагоприятных влияний на ряд функциональных систем организма, ограниченным кругом нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами. Данных, свидетельствующих о возможности летальных осложнений при лечении производными бензодиазепина в терапевтических дозах, до настоящего времени нет [207]. Крайне редки и смертельные исходы при случайной или намеренной передозировке бензодиазепиновых анксиолитиков [126]. При анализе 2063 случаев поступления в региональные токсикологические центры Австралии по поводу отравлений производными бензодиазепина [132] летальных исходов не зарегистрировано, причем введение антидота (флумазенил) потребовалось лишь в 8, искусственная вентиляция легких в реанимационном отделении в 11% случаев. В 89% наблюдений медицинская помощь вообще оказывалась амбулаторно.

В исследовании 548 завершенных суицидов у пожилых (старше 65 лет) жителей Швеции за период с 1992 по 1996 г. установлено, что доля использовавших бензодиазепиновые снотворные (флунитразепам и нитразепам) составляет около 1/3 (28,2%) [79]. Однако в большинстве (3/4) случаев непосредственной причиной смерти явилось не отравление, а утопление в собственной ванне.

Бензодиазепиновые транквилизаторы не оказывают неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему [83] и клинически значимого воздействия на функции печени [24], эндокринную и мочевыделительную [86] системы. Следует, однако, иметь в виду, что бензодиазепиновые анксиолитики могут взаимодействовать с некоторыми соматотропными препаратами (табл. 5). В ряде случаев такие взаимодействия могут рассматриваться как неблагоприятные. Так, при сочетании центрального а-адреномиметика клонидина (клофелин) с бензодиазепиновыми анксиолитиками возможно усиление гипотензивного эффекта и угнетающего действия на ЦНС [3, 46, 63]. Сходным образом при комбинации периферических а-адреноблокаторов (фентоламин, тропафен, индорамин) с производными бензодиазепина усиливается адренолитический эффект первых вплоть до развития выраженной гипотензивной реакции. Одновременно наблюдается усиление рефлекторной тахикардии [3, 34, 46, 63], а также седативного эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов [46].

Таблица 5. Взаимодействие средств, применяемых в общей медицине, с производными бензодиазепина