Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

При повторному моніторуванні зареєстровано вірогідне підвищення показника SDNN за добу на 21,3% і за нічний час на 13,15%, також збільшився триангулярний індекс за весь час доби на 17,6%, за денний час на 12,8% і за нічний час на 18,7%. Відзначено зниження активності симпатичної частини ВНС, що виявлялося вірогідним зниженням LF за денний час на 21% і відповідно за всю добу на 11,6 % (р<0,05). Вірогідно підвищувалася активність парасимпатичного відділу вночі (потужність високочастотної компоненти HF збільшилася на 31,4%), що приводило до нормалізації у більшості обстежених пацієнтів симпатико-парасимпатичного балансу (співвідношення LF/HF знизилося в середньому за добу на 36%, в денний період на 39,3%, і на 38,5% в нічний час, р<0,05) та збільшенню загальної потужності спектра ТР.

Позитивна динаміка показників ВРС на фоні лікування моксонідином свідчить про коригувальний вплив препарату на автономний дисбаланс регуляції серцевої діяльності.

В результаті обстеження хворих на МСХ були виявлені різні порушення показників, що характеризують наповнення ЛШ. Дані проведеного аналізу ТМК дозволили виділити 3 типи порушення діастолічної функції: гіпертрофічний - 61 особа (71%), псевдонормальний - 10 (12%), рестриктивний - 2 (2%). У 13 пацієнтів (15%) порушень діастоли не виявлено.

Таблиця 6.2.

Показники ВРС в осіб із МСХ в динаміці терапії моксонідином

Показник	До лікування M ± m	Після лікування M ± m
LF доб., мс2 LF ден. LF ніч.	569,6 ± 68,3 467,4 ± 66,1 788,6 ± 102,4	487,6 ± 73,1* 369,3 ± 56,1? 719,7 ± 132,9
HF доб., мс2 HF ден. HF ніч.	304,1 ± 79,6 241,2 ± 72,5 420,7 ± 85,9	322,5 ± 91,8 269,1 ± 47,9 552,7 ± 113,1*
LF/HF доб. LF/HF ден. LF/HF ніч.	2,5 ± 0,3 2,8 ± 0,3 2,6 ± 0,3	1,6 ± 0,1* 1,7 ± 0,1 * 1,6 ± 0,2 *
TP доб., мс2 TP ден. TP ніч.	2500,2 ± 214,3 2275,8 ± 234,1 3344,6 ± 448,04	2993,2 ± 285,4* 2290,5 ± 227,9 4448,5 ± 466,0*
SDRR доб., мс SDRR ден. SDRR ніч.	131,1 ± 8,3 126,3 ± 7,1 97,3 ± 5,7	159,0 ± 8,7 * 154,8 ± 12,9 110,1 ± 7,9*
rMSSD доб., мс rMSSD ден. rMSSD ніч.	29,3 ± 4,2 27,0 ± 3,9 33,7 ± 4,6	34,5 ± 2,7* 31,9 ± 2,8 40,7 ± 5,1*
SDANN доб., мс SDANN ден. SDANN ніч.	149,5 ± 11,9 151,7 ± 14,5 83,9 ± 5,6	121,3 ± 8,2* 115,9 ± 6,9* 80,1 ± 7,3
SDNNIDX доб., мс SDNNIDX ден. SDNNIDX ніч.	55,1 ± 4,1 54,7 ± 4,1 56,4 ± 5,3	61,1 ± 3,8 59,7 ± 4,4 67,3 ± 5,6
pNN50% доб. pNN50% ден. pNN50% ніч.	7,6 ± 2,5 5,9 ± 2,2 11,1 ± 3,4	9,0 ± 1,7 6,1 ± 1,1 16,7 ± 3,8 *
HRVti доб., мс HRVti ден. HRVti ніч.	32,3 ± 2,5 32,0 ± 2,4 24,5 ± 2,2	38,0 ± 2,8 * 36,1 ± 2,4* 29,1 ± 2,3*

Примітка: * р < 0,05 - відмінності між групами вірогідні.

Оскільки у переважної більшості хворих (71%) на МСХ виявили ТМК з порушеним розслабленням (гіпертрофічний тип), то, враховуючи достатню кількість спостережень, була вивчена динаміка діастолічних показників під впливом терапії у даної групи пацієнтів.

До 1-ї групи (монотерапія моксонідином) увійшли 18 осіб з гіпертрофічним типом трансмітрального кровотоку; до 2-ї групи (комбінація моксонідину і бетаксололу) - 21; до 3-ї групи (комбінація моксонідину з індапамідом) - 17 хворих.

У 1-й групі терапія моксонідином сприяла поліпшенню деяких показників (результати наведені в табл. 6.3.): визначалася тенденція до збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення (Е) на 10,1% (0,614 ± 0,028 проти 0,676 ± 0,025), зменшення максимальної швидкості передсердної систоли (А) на 7,4% (0,756 ± 0,036 проти 0,70 ± 0,04), проте ці позитивні зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки не досягли критерію вірогідності (р > 0,05). Спостерігалося вірогідне поліпшення таких параметрів: збільшувалося відношення Е/А на 20,5% (0,830 ± 0,049 проти 1,00 ± 0,06, р<0,05), збільшилася площа під кривою (інтеграл швидкості) раннього діастолічного наповнення (Е1) на 19,5% (0,0820 ± 0,0059 проти 0,098 ±0,002, р < 0,05), відношення Е1/А1 збільшувалося на 38,5% (1,170 ± 0,067 проти 1,620 ± 0,094, р< 0,001) зменшився час ізоволюмічного розслаблення IVRT на 15,2% (0,092 ± 0,002 проти 0,0800 ± 0,0039, р<0,01).

Комбінація моксонідину і бетаксололу (табл. 6.3) була найбільш ефективною щодо впливу на максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення (Е), збільшуючи останню на 25,8% (0,62 ± 0,02 проти 0,7800 ± 0,0198, р<0,001), також ця комбінація більш значно підвищувала відношення Е/А - на 32,6% (0,92 ± 0,06 проти 1,22 ± 0,09, р<0,05) і Е1 - на 23,4% (0,094 ± 0,007 проти 0,116 ± 0,003, р< 0,01). Крім того, в цій групі відзначали тенденцію до зменшення часу уповільнення раннього діастолічного потоку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблиця 6.3.

Динаміка діастолічних показників у хворих на МСХ під впливом терапії

Показник	1-ша група моксонідин (M ± m)	2-га група моксонідин+бетаксолол (M ± m)	3-тя група моксонідин+індапамід (M ± m)
	до лікування	Після лікування	%	до лікування	після лікування	%	до лікування	після лікування	%
Е, мм/с	0,614 ± 0,028	0,676 ± 0,025	10,1	0,62 ± 0,02	0,78 ± 0,0198***	25,8	0,712 ± 0,02	0,732 ± 0,04	2,8
А, мм/с	0,756 ± 0,036	0,70 ± 0,04	7,4	0,707 ± 0,039	0,619 ± 0,029	12,4	0,89 ± 0,035	0,798 ± 0,04	10,3
Е/А	0,830 ± 0,049	1,00 ± 0,06*	20,5	0,92 ± 0,06	1,22± 0,09*	32,6	0,81 ± 0,04	0,94 ± 0,05*	16
Е1, мм2	0,0820 ± 0,0059	0,098 ± 0,002*	19,5	0,094 ± 0,007	0,116 ± 0,003**	23,4	0,093 ± 0,007	0,087 ± 0,005	6,4
А1, мм2	0,07 ± 0,005	0,06 ± 0,003	14,3	0,07 ± 0,0049	0,07 ± 0,001		0,075 ± 0,004	0,08 ± 0,002	6,6
Е1/А1	1,170 ± 0,067	1,620 ± 0,094***	38,5	1,6 ± 0,27	1,72 ± 0,094	7,5	1,17 ± 0,032	1,24 ± 0,1	5,98
AT, с	0,078 ± 0,0038	0,0780 ± 0,0043		0,072 ± 0,004	0,081 ± 0,0023	12,5	0,065 ± 0,005	0,082 ± 0,002***	26,1
DT, с	0,152 ± 0,010	0,148± 0,006	2,6	0,202 ± 0,021	0,173 ± 0,007	14,3	0,152 + 0,01	0,132 ± 0,01	13,1
IVRT, с	0,092 ± 0,002	0,078 ± 0,0039**	15,2	0,0911 ± 0,003	0,0819 ± 0,004	10,1	0,112 ± 0,008	0,097 ± 0,005	13,4

Примітка: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001 - вірогідність відмінностей між групами.

(DT) на 14,3% (0,202 ± 0,021 проти 0,173 ± 0,007, р>0,05) і зменшенню IVRT на 10,1% (р>0,05).

У 3-й групі визначалася тенденція до перерозподілу діастолічного кровотоку вбік зменшення внеску передсердної систоли (А) (табл. 6.3.), який зменшився на 10,3% (0,89 ± 0,035 проти 0,798 ± 0,04, р>0,05), при цьому відношення Е/А збільшилося на 16% (0,81 ± 0,05 проти 0,94 ± 0,04, р<0,05). Спостерігався позитивний, але не вірогідний, вплив на інтегральні показники - на 6,4% збільшувалося значення Е1, на 6,6% зменшувалося А1, що сприяло збільшенню відношення Е1/А1 на 5,98% (р>0,05). Виявлено значне збільшення часу прискорення раннього діастолічного наповнення (АТ) на 26,1% (0,065 ± 0,005 проти 0,082 ± 0,002, р<0,001).

Час прискорення (АТ) раннього діастолічного наповнення відповідає періоду наповнення з одночасним продовженням активного розслаблення шлуночка, або часу зростання трансмітрального градієнта тиску, тому збільшення цього періоду діастоли в поєднанні з укороченням IVRT розцінюється як позитивний зсув, який непрямо вказує на поліпшення активної релаксації. Зменшилися також час уповільнення потоку раннього діастолічного наповнення DT на 13,1% (0,152 ± 0,01 проти 0,132 ± 0,01, р>0,05) і скоротилося IVRT на 13,4% (0,112 ± 0,008 проти 0,097 ± 0,005, р>0,05). При кореляційному аналізі в групах виявлено, що динаміка максимальної швидкості потоку в систолу передсердя (А) на фоні лікування асоціювалася зі зниженням ДАТсер. (r = 0,53), ДАТніч. (r = 0,59), ІП ДАТсер.(r = 0,57), ІП ДАТден. (r = 0,60) і рівня тригліцеридів (ТГ) (r = 0,53). Визначена вірогідна залежність між підвищенням відношення Е/А і зниженням ДАТніч. (r = 0,49) в ході терапії. Підвищення рівня Е1/А1 асоціювалося зі зниженням ІП ДАТ сер. (r = 0,53), ІП ДАТден. (r = 0,58), а зменшення часу уповільнення раннього діастолічного наповнення DT - з підвищенням ХС ЛПВЩ (r = 0,67) і зменшенням рівня ЛПДНЩ (r = 0,64). Зареєстрований зв'язок між динамікою IVRT і зменшенням ІП ДАТ ден. (r = 0,55).

Висновки

1. Більш виражений антигіпертензивний ефект давала комбінована терапія, причому комбінація моксонідину і бетаксололу була найбільш ефективною відносно зниження денної варіабельності САТ, а комбінація з індапамідом - нічної варіабельності САТ.

2. Під дією моксонідину відзначено збільшення загальної варіабельності серцевого ритму (SDNN, HRVti), а також коригувальний вплив на автономний дисбаланс (зниження LF компоненти за добу і денний час, підвищення HF компоненти в нічний час, збільшення загальної потужності спектра за добу і вночі).

3. Як монотерапія моксонідином, так і його комбінації з бетаксололом і з індапамідом мали позитивний вплив на діастолічні показники ЛШ.

Отримані результати дослідження опубліковані в таких роботах:

1. Целуйко В.Й., Радченко О.В. Эффективность антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом Х // Міжнародний медичний журнал. - 2004. - Т. 10, №4. - С.6-11.

2. Радченко О.В. Диастолическая функция левого желудочка у больных с метаболическим синдромом Х при антигипертензивной терапии // Проблеми медичної науки та освіти. ? 2004. ? №4. С.71-77.

3. Радченко О.В. Антигипертензивная эффективность моксонидина и его комбинаций у больных с метаболическим синдромом Х // Матеріали Української науково-практичної конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні" (м. Київ, 2004). - С. 121.

РОЗДІЛ 7

ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ НА

МЕТАБОЛІЧНІ ПОКАЗНИКИ

При виборі методів терапії в осіб із МСХ необхідно враховувати всі аспекти фармакологічної дії препаратів [279], зокрема, разом зі стандартними вимогами ефективності і переносності антигіпертензивних засобів, існують спеціальні вимоги при застосуванні їх у хворих з ПТГ або ІНЦД [280]: позитивна (або нейтральна) дія на рівень глікемії, чутливість тканин до інсуліну, показники ліпідного обміну, відсутність впливу на клінічні (симпатоадреналові) прояви гіпоглікемії.

Результати численних праць [281 - 283] свідчать про відсутність несприятливого впливу моксонідину на ліпідний обмін. Більше того, в деяких дослідженнях продемонстрована тенденція до нормалізації ліпідного спектра у вигляді зниження рівня загального ХС, ТГ та ЛПНЩ [171, 284 - 286]; виявлена здатність моксонідину стимулювати ліполіз [174]. Що стосується бетаксололу, то у відкритому дослідженні (J. Dijan, 1985) за участю 4685 пацієнтів показано, що застосування цього препарату не мало впливу на рівні загального холестерину, ТГ, ХСЛПВЩ. При вивченні антигіпертензивного ефекту бетаксололу J. Os та співавт. (1992) також отримали дані про його нейтральну дію на ліпідний обмін. Доведено також відсутність впливу на метаболізм ліпідів у індапаміду [287].

У нашому дослідженні ми вивчили вплив антигіпертензивної терапії моксонідином як у монотерапії, так і в комбінаціях, на метаболічні показники, активність ренін-ангіотензинової системи (щодо впливу на активність АПФ), агрегаційні властивості тромбоцитів.

Обстежено 86 пацієнтів з МСХ віком від 24 до 70 років. До контрольної групи ввійшли 25 хворих ЕАГ і ожирінням, без синдрому інсулінорезистентності та метаболічних порушень. Групи порівнянні за віком, розподілом за статтю, середніми значеннями АТ.

Хворі на МСХ залежно від характеру терапії були розподілені на 3 групи: 1-ша - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг; 2-га - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг у комбінації з бетаксололом у добовій дозі 10-20 мг; 3-тя - 28 чоловік, що приймали моксонідин (0,4-0,8 мг/добу) в комбінації з індапамідом 1,5 мг/добу.

При вивченні стану вуглеводного і ліпідного обміну у пацієнтів з МСХ в порівнянні з хворими на ЕАГ було виявлено вірогідне підвищення вмісту глюкози в крові (6,2 ± 0,21 проти 4,2 ± 0,2, р < 0,001), інсуліну (24,1 ± 1,5 проти 10,4 ± 0,47, р < 0,05), вірогідне підвищення рівня загального ХС (6,1 ± 0,21 проти 5,0 ± 0,3, р < 0,01), тригліцеридів (2,5 ± 0,1 проти 1,5 ± 0,09, р < 0,001), ХС ЛПНЩ (3,9 ± 0,2 проти 2,8 ± 0,3, р < 0,001).

Підвищення рівня загального холестерину (ЗХС) в крові хворих на МСХ, як і в популяції в цілому, є найнесприятливішим фактором, який детермінує розвиток судинних уражень. Результати нашого дослідження показують, що під впливом як монотерапії моксонідином, так і його комбінацій спостерігається зниження, в порівнянні з початковими даними, рівня загального холестерину в крові, проте ця динаміка досягла критерію вірогідності тільки при використанні комбінації моксонідину і бетаксололу. Дані наведені в табл. 8.1.

Вірогідно значущого впливу на рівень ЛПВЩ в групах не спостерігалося. В групі, де використовувалася комбінація моксонідину і індапаміду, вірогідно знижувалося значення коефіцієнта атерогенності (з 4,5 ± 0,3 до 3,3 ±0,2, р<0,01).

Численні дослідження показали, що за вмістом ТГ можна прогнозувати ризик ІХС, якщо не брати до уваги інші чинники, особливо рівень ХС ЛПВЩ. Так, у Фремінгемському дослідженні гіпертригліцеридемія була незалежним фактором ризику ІХС лише в осіб з низьким рівнем ХС ЛПВЩ.

Таблиця 8.1.

Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на МСХ під впливом терапії

Показник	Група, n=86	1-ша група, n=29	2-га група, n=29		3-тя група, n=28
	абс. (М±m)	%	абс. (М±m)	%	абс. (М±m)	%	абс. (М±m)	%
			ЗХС, ммоль/л
До лікування	6,1 ± 0,2	11,5	5,8 ± 0,3	10,3	6,0 ± 0,2	11,2	6,6 ± 0,5	12,3
Після	5,4 ± 0,1*		5,2 ± 0,3		5,36 ± 0,20*		5,7 ± 0,3
			ХСЛПВЩ, ммоль/л
До лікування	1,03 ± 0,04	6,8	1,05 ± 0,08		1,0 ± 0,06		1,2 ± 0,07	8,3
Після	1,10 ± 0,06		0,90 ± 0,09		0,95 ± 0,08		1,3 ± 0,09
			КА
До лікування	5,05 ± 0,3	12,9	4,7 ± 0,5	2,1	5,2 ± 0,5	1,9	4,5 ± 0,3	25,5
Після	4,4 ± 0,3		4,6 ± 0,5		5,1 + 0,6		3,35 ± 0,2**
			ТГ, ммоль/л
До лікування	2,5 ± 0,1	16,0	2,5 ± 0,2	16,0	2,5 ± 0,2	24,0	2,4 ± 0,2	15,3
Після	2,1 ± 0,1**		2,1 ± 0,2		1,9 ± 0,2*		2,2 ± 0,3
			ХСЛПНЩ, ммоль/л
До лікування	3,9 ± 0,2	15,4	3,6 ± 0,3	11,1	3,7 ± 0,4	10,8	4,4 ± 0,4	21,4
Після	3,3 ± 0,1**		3,2 ± 0,2		3,3 ± 0,3		3,46 ± 0,2*

Примітка: * р < 0,05; ** - р < 0,01 - вірогідність відмінностей відмінностей.

Размещено на http://www.allbest.ru/

За результатами WHO Multinational Study [288], ризик виникнення коронарної хвороби серця сильніше корелював із рівнем ТГ, ніж з рівнем загального ХС саме у хворих з ЦД 2 типу.

Це підтверджується даними Paris Prospective Study [289], де рівень ТГ в крові був пов'язаний з ризиком смерті внаслідок коронарної хвороби серця в осіб з порушеною толерантністю до глюкози або ЦД 2 типу.

У групах обстежених хворих визначалася позитивна динаміка впливу на рівень ТГ. Так, у 2-й групі рівень ТГ вірогідно знизився - на 24,0% (р<0,05). В групах з комбінованою терапією спостерігалася тенденція до зниження: в 1-й - на 16,0% (р>0,05), в 3-й - на 15,3% (р>0,05).

У хворих на МСХ виявлений підвищений рівень ХС ЛПНЩ, який є найагресивнішою фракцією ХС і детермінує розвиток атеросклеротичних змін у судинах. Ефективною щодо впливу на рівень ЛПНЩ виявилася комбінація моксонідину та індапаміду, яка достовірно знизила його з 4,4 ± 0,4 до 3,46 ± 0,2 (р<0,05). В інших групах також була виявлена тенденція до зниження цього показника, проте результат не досяг критерію вірогідності. Ймовірно, такий позитивний вплив на ліпідний профіль пояснюється не тільки впливом препаратів, але і модифікацією стилю життя самих пацієнтів - розширенням фізичної активності, дотриманням дієти.

При вивченні динаміки вуглеводного обміну (дані наведені в табл.8.2.) встановлено вірогідне зниження рівня глюкози натще в усіх групах. Визначалося також вірогідне зниження рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ) натще в усіх групах: в режимі монотерапії - на 21,5%, комбінованої терапії з бетаксололом - на 25,5%, з індапамідом - на 21,3%. В групах відзначено вірогідне підвищення індексу чутливості до інсуліну, який розраховували як відношення (глюкоза крові натще)/ІРІ, при цьому, в 1-й групі цей показник виріс на 20,8%, в 2-й - на 21,7%, в 3-й - на 18,5%.

Далі для більш детального дослідження хворі в групах були розподілені залежно від ступеня компенсації інсулінорезистентності.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблиця 8.2.

Динаміка показників вуглеводного обміну у пацієнтів з МСХ під впливом терапії (M ± m)

Показник	Група, n=86	1-ша група, n=29	2-га група, n=29	3-тя група, n=28
	абс.	%	абс.,	%	абс.	%	абс.	%
Глюкоза крові, натще (ммоль/л)
До лікування	6,2 ± 0,3	16,9	6,1 ± 0,3	11,8	6,6 ± 0,6	22,7	6,0 ± 0,4	15,6
Після	5,15 ± 0,2**		5,38 ± 0,2*		5,1 ± 0,4*		5,0 ± 0,2*
ІРІ крові, натще (мкОд/мл)
До лікування	23,2 ± 1,7	22,0	21,45 ± 1,4	21,5	27,1 ± 3,0	25,5	21,6 ± 1,6	21,3
Після	18,1 ± 1,2*		17,1 ± 1,06*		20,2 ± 1,4*		17,0 ± 1,1*
Глюкоза крові натще/ІРІ натще
До лікування	0,24 ± 0,01	20,8	0,24 ± 0,02	20,8	0,23 ± 0,02	21,7	0,27 ± 0,02	18,5
Після	0,29 ± 0,01***		0,29 ± 0,02*		0,28 ± 0,03*		0,32 ± 0,01*

Примітка: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,1 ? вірогідність відмінностей між групами.

Таблиця 8.3.

Динаміка показників вуглеводного обміну під впливом терапії у пацієнтів з МСХ, залежно від компенсації ГІ

Тип порушень	1-ша група	2-га група	3-тя група
	до лікування	після лікування	%	до лікування	після лікування	%	до лікування	після лікування	%
	n=14		n=15		n=14
ГІ без порушення Рівня глікемії	І	19,2 ± 1,2	15,2 ± 0,9*	20,8	19,4 ± 2,5	16,8 ± 1,9	13,4	17,2 ± 2,3	15,8 ± 2,1	8,1
	Г/І	0,25 ± 0,02	0,32 ± 0,03*	26,8	0,25 ± 0,02	0,28 ± 0,02	12,0	0,29 ± 0,02	0,32 ± 0,03	10,3
1-ша n=10 2-га n=12 3-тя n=12
ГІ з ПТГ/ ІНЦД	І	25,9 ± 1,1	21,0 ± 1,8*	18,9	34,9 ± 4,4	23,6 ± 2,4*	32,4	24,7 ± 1,8	18,0 ± 1,6*	26,8
	Г/І	0,23 ± 0,02	0,26 ± 0,03	13,0	0,21 ± 0,02	0,28 ± 0,03*	33,3	0,23 ± 0,02	0,29 ± 0,02*	26,1

Примітка: * р<0,05 - вірогідність відмінностей між групами.

І - інсулін натще (мкОд/мл)

Г - глюкоза натще (ммоль/л)

Г/І - індекс чутливості до інсуліну

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

До однієї групи ввійшли особи з компенсованою гіперінсулінемією (рівень глюкози натще і після тесту навантаження залишався в нормі) - разом 43 пацієнти, 14 з яких приймали моксонідин у монотерапії, 15 - моксонідин у комбінації з бетаксололом, 14 - моксонідин з індапамідом. В іншу групу - хворі з підвищеним рівнем інсуліну натще і порушенням толерантності до глюкози або ІНСД - разом 34 особи, з яких 10 приймали моксонідин, 12 - моксонідин і бетаксолол, 12 - моксонідин та індапамід.

При цьому виявлено, що в групі пацієнтів з ГІ та ПТГ/ІНЦД був вірогідно вищим рівень ІРІ натще, порівняно з особами без порушення рівня глікемії натще та через 2 години після глюкозного навантаження. Ці дані відображені в табл. 8.3.

Очевидно, що згідно з отриманими нами даними, при монотерапії моксонідином спостерігалося практично рівнозначне зниження рівня інсуліну в цих групах (20,8%, р<0,05 і 18,9%, р<0,05).

Комбінована терапія давала більш значуще зниження рівня інсуліну в групі хворих з ГІ та порушенням рівня глікемії (ПТГ або ІНЦД), при цьому комбінація з бетаксололом сприяла вірогідному зниженню цього показника на 32,4%, а з індапамідом на 26,8%. В групі хворих з ГІ без порушення рівня глікемії визначали менш виражене зниження: так, в групі із застосуванням моксонідину та бетаксололу рівень інсуліну зменшився на 13,4%, а в комбінації з індапамідом на 8,1%. Викладене свідчить, що чим більше виражена початкова гіперінсулінемія, тим більш значуще знижується рівень інсуліну після лікування.

Хворі з ІНЦД без ГІ, у яких визначалася “псевдонормалізація” функції підшлункової залози з підвищенням індексу “чутливості до інсуліну”, були виключені із загальної кількості, і, на підставі нечисельності даної групи, був проведений узагальнений аналіз впливу терапії. Дані представлені в табл.8.4.

При цьому визначалася тенденція до підвищення на фоні лікування рівня інсуліну натще на 10,6% (з 13,0 ± 2,1 до 14,4 ± 2,3, р>0,05) і зниженню глюкози натще на 13,9% (з 9,9 ± 0,6 до 8,52 ± 0,6, р>0,05). Тенденцію до підвищення рівня інсуліну натще в цьому випадку, очевидно, можна пояснити стимуляцією моксонідином I₁-імідазолінових рецепторів

Таблиця 8.4.

Динаміка показників вуглеводного обміну в осіб з ІНСД без гіперінсулінемії підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну у відповідь на підвищений рівень глюкози в крові

Група, n=9, M ± m
Показник	до лікування	після лікування	%
Інсулін	13,0 ± 2,1	14,4 ± 2,3	10,6
Глюкоза натще	9,9 ± 0,6	8,52 ± 0,6	13,9

Можливо, такий вплив терапії з моксонідином на вуглеводний обмін пов'язаний з тим, що ендогенним лігандом I₁ імідазолінових рецепторів є агматин-декарбоксильована форма амінокислоти аргініну. В експерименті встановлений виражений антигіпертензивний та метаболічний (зниження глікемії) ефекти агматину. Останній має інсуліноподібну дію. На фоні внутрішньовенного введення агматину підвищуються захоплення глюкози клітинами та вміст в них глікогену, при цьому продукування лактату знижується [152].

Крім того, експериментальні дані дозволяють припустити, що імідазолінові рецептори беруть участь у центральній регуляції рівня глюкози в крові [163]. Дійсно, багато авторів показали, що лікування моксонідином приводить до вірогідного зниження рівня глікемії, особливо при вираженій інсулінорезистентності [164].

У деяких працях [171, 284 - 286] отримані подібні результати про те, що селективні агоністи I₁ - імідазолінових рецепторів сприятливо впливають на інсулінорезистентність у пацієнтів з ЦД і метаболічним синдромом, а саме - знижують рівень глікемії натще, поліпшують профіль толерантності до глюкози, знижують рівень інсуліну крові.

Крім того, Н. Lithel та співавт. [165] продемонстрували статистично значуще підвищення індексу чутливості до інсуліну (за даними гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту) в інсулінорезистентних хворих на ЦД легкого ступеня тяжкості і ожирінням, а також відзначали зниження рівня глюкози та інсуліну натще, тоді як значення даних параметрів у групі плацебо не змінилося.

Одним із ключових чинників, які регулюють баланс між ендотеліальними вазоконстрікторами і вазодилататорами та відіграють важливу роль у регуляції АТ, є АПФ. У ряді досліджень були отримані результати, які вказують на зниження активності реніну в плазмі, а також вмісту ангіотензину ІІ, альдостерону та норадреналіну в крові при лікуванні моксонідином [161, 166]. Застосування індапаміду сприяло зменшенню активності АПФ в плазмі крові [290].

Нами вивчена динаміка активності АПФ під впливом терапії. Отримані дані свідчать про зниження цього показника в усіх групах. У групі із застосуванням монотерапії активність АПФ знизилася на 23,2%, при використанні комбінації моксонідину і бетаксололу - на 24,6%, моксонідину та індапаміду - на 20,1%. Ці результати представлені в табл.8.5.

Таблиця 8.5.

Динаміка активності АПФ (мкмоль ?хв^-1??л^-1) у хворих на МСХ під впливом терапії

Група пацієнтів	Величина показника М ± m
	до лікування	після лікування	Д%
Разом, n=86	38,2 ± 1,8	29,4 ± 1,4**	23,0
1-ша група (моксонідин)	39,7 ± 2,6	30,5 ± 2,1**	23,2
2-га група (моксонідин + бетаксолол)	37,0 ± 2,7	27,9 ± 2,3**	24,6
3-тя група (моксонідин + індапамід)	38,2 ± 3,0	30,5 ± 2,0**	20,1

Примітка: ^** р < 0,01 ? вірогідність відмінностей між групами.

Отже, під впливом як монотерапії моксонідином, так і комбінацій з ним, активність ферменту, який утворює ангіотензин II, істотно знижувалася.

Наявність метаболічних та інших порушень, характерних для МСХ, обумовлюють зміни в системі гемостазу. В нашому дослідженні проведений аналіз впливу терапії моксонідином та його комбінацій на агрегаційні властивості тромбоцитів. Контрольну групу при вивченні агрегаційних властивостей тромбоцитів склали 15 здорових осіб, порівнянних за віком (53,4 ± 5,2), з нормальною масою тіла, без ЦД, АГ та ішемічної хвороби серця в анамнезі.

Ступінь АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у хворих на МСХ та в контрольній групі пацієнтів з ЕАГ був вірогідно вищим, ніж у здорових осіб (р<0,05). Показники агрегації тромбоцитів у цих групах наведені в табл. 8.6. Час АДФ-індукованої агрегації був практично однаковим у контрольній групі, хворих на МСХ та у здорових осіб.

Ступінь адреналін-індукованої агрегації не розрізнявся між групами, але час адреналін-індукованої агрегації був вірогідно нижчим у хворих на МСХ та в контрольній групі, ніж у здорових осіб.

Таблиця 8.6.

Показники агрегації тромбоцитів у хворих на ЕАГ, пацієнтів з МСХ та у здорових осіб

Група	АДФ - індукована агрегація	Адреналін - індукована агрегація
	ступінь	час	ступінь	час
Здорові	29,4 ± 4,4	1,5 ± 0,28	69,0 ± 3,1	3,8 ± 0,18
ЕАГ	51,2 ±3,2	1,4 ±0,3	65,2 ±2,5	2,7± 0,2
МСХ	54,5 ± 3,5	1,4 ± 0,5	63,2 ± 2,6	2,9 ± 0,3

При аналізі дії терапії на агрегаційні властивості тромбоцитів у групі моксонідину виявлено вірогідне зниження ступеня АДФ-індукованої агрегації на 23,7%, а в групі комбінованої терапії моксонідином і бетаксололом - на 18,0% (р<0,05), в 3-й (моксонідин та індапамід) - на 13,3% (р>0,05). Ці дані представлені в табл. 8.7.

Ступінь адреналін-індукованої агрегації під впливом терапії зменшився у всіх групах, але більш виражене зниження відбулося в 2-й групі (20,3%, р<0,05) в порівнянні з 1-ю (10,9%, р<0,05) та 3-ю (11,6%, р>0,05) групами.

Як відомо, процеси атеро- і тромбогенезу тісно взаємозв'язані і відбуваються паралельно, а зміна ліпідного складу плазми може сприяти зміні властивостей тромбоцитів [291]. На фоні гіперхолестеринемії і порушення хол-акцепторних властивостей ЛПВЩ, як відомо, підвищується вміст холестерину в мембранах тромбоцитів, що прискорює утворення в тромбоцитах малонового альдегіду [292].

Таблиця 8.7.

Динаміка показників агрегації тромбоцитів у пацієнтів з МСХ під впливом терапії

Показник	1-ша група, n=28, M ± m	2-га група, n=28, M ± m	3-тя група, n=28, M ± m
	до лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування	до лікування	Після лікування
АДФ-індукована агрегація
Ступінь	48,5 ± 4,5	37± 4,4*	53,4 ± 3,7	43,7 ± 4,1*	61,7± 5,1	53,5 ± 5,2
Час	1,4 ± 0,2	0,7 ± 0,1**	1,5 ± 0,2	0,7 ± 0,1*	1,4 ± 0,2	1,4 ± 0,2
Адреналін-індукована агрегація
Ступінь	63,4 ± 4,6	56,5 ± 4,9*	68,8 ± 2,4	54,8 ± 2,9*	64,5 ± 4,9	57 ± 4,6
Час	2,8 ± 0,3	3,3 ± 0,2*	3,1 ± 0,1	2,8 ± 0,1*	2,9 ± 0,1	2,9 ± 0,2

Примітка: * р< 0,05 - вірогідність відмінностей до та після лікування.

Ці структурні порушення супроводжуються посиленням процесів агрегації тромбоцитів. В деяких роботах [293] показано, що інкубація тромбоцитів з холестерином сприяє активації останніх і прискоренню секреції тромбоцитами простаноїдів, зокрема, тромбоксану А2, що посилює агрегацію тромбоцитів і підвищує вірогідність утворення тромбоцитарних мікротромбів. У нашому дослідженні отриманий вірогідний позитивний ефект впливу на ліпідний склад крові, що з урахуванням вище викладеного, могло зробити свій внесок у зниження агрегаційних властивостей тромбоцитів. З іншого боку, терапія сприяла в усіх групах зниженню рівня глікемії і зменшенню інсулінорезистентності. Це, в свою чергу, також могло сприяти поліпшенню властивостей реології крові, оскільки відомо, що при порушеному вуглеводному обміні підвищується активність арахідонової кислоти [294], яка є попередником тромбоксану А2, а підвищене утворення останнього може сприяти активації специфічного рецептора на поверхні мембрани тромбоцитів і викликати їхню подальшу агрегацію.

Крім того, така динаміка агрегаційних властивостей тромбоцитів може пояснюватись, безпосереднім впливом моксонідину на простациклін-тромбоксанову систему, про що свідчить дослідження [295]. В цьому дослідженні було виявлене зниження рівня активного метаболіту тромбоксану - ТхВ2, підвищення рівня метаболітів простацикліну (6-кето-ПГF1б ) в плазмі зі зменшенням коефіцієнта ТхВ2/6-кето-ПГF1б, що свідчило про збільшення під впливом моксонідину їх вазодилатуючого, антиагрегаційного і ангіопротекторного ефектів.

Висновки

1. Моксонідин як у монотерапії, так і в комбінаціях з бетаксололом та індапамідом сприяє вірогідному зниженню активності АПФ.

2. При застосуванні комбінацій моксонідину з бетаксололом вірогідно знизився рівень загального холестерину та тригліцеридів, моксонідину з індапамідом - рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності.

3. Як при моно-, так і при комбінованій терапії отримано вірогідне зниження рівня глюкози та інсуліну натще, підвищення чутливості тканин до інсуліну. При цьому, чим більше була виражена гіперінсулінемія початково, тим більш значуще відбувалося зниження інсуліну на фоні лікування.

4. Моксонідин як у монотерапії, так і в комбінації з бетаксололом викликає вірогідне зниження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів.

Отримані результати дослідження опубліковані в роботі:

1. Целуйко В.Й., Радченко О.В. Эффективность антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом Х // Международный медицинский журнал. - 2004. - Т.10, №4. С.6-11.

РОЗДІЛ 8

ЗАКЛЮЧНА ЧАСТИНА

В останні роки все більшу увагу приділяють вивченню метаболічних порушень як факторів ризику ІХС, ГХ. Reaven у 1988 році [28] вперше об'єднав ожиріння, артеріальну гіпертензію, зміни ліпідного складу крові, порушення обміну глюкози та ішемічну хворобу серця в єдиний причинно-зв'язаний “Синдром Х” [11, 28], причому в основі цих поєднань припускалося зниження чутливості тканин до інсуліну [11]. Починаючи з середини 90-х рр. починає переважати термін “метаболічний синдром”, запропонований M. Henefeld і W. Leonhardt ще в 1980 р. У вітчизняних роботах найчастіше використовують термін “метаболічний синдром Х” [6].

Дотепер немає єдиної думки про першопричину метаболічних порушень при МСХ. Вважається, що спадкова схильність до інсулінорезистентності та ожиріння в поєднанні з низькою фізичною активністю та надмірним харчуванням визначає розвиток ожиріння і тканинної ІР, і як наслідок - компенсаторної гіперінсулінемії з подальшим розвитком порушення толерантності до глюкози і формуванням МСХ [6].

У доступній літературі залишаються не вивченими питання ймовірного зв'язку між ступенем вираженості порушення діастолічної функції лівого шлуночка і тяжкістю клінічного перебігу, активністю ренін-ангіотензинової системи, порушенням вуглеводного і ліпідного обміну, показниками амбулаторного добового моніторування АТ у хворих з метаболічним синдромом Х. Недостатньо вивчені також показники варіабельності серцевого ритму у хворих з МСХ.

Мало висвітлені питання впливу РАС, зокрема активності ангіотензинперетворюючого ферменту, на клінічний перебіг метаболічного синдрому, особливості добового профілю АТ і діастолічну функцію лівого шлуночка.

Наявність артеріальної гіпертензії у хворих на метаболічний синдромом Х обумовлює необхідність призначення антигіпертензивної терапії, яка повинна забезпечити не тільки корекцію артеріального тиску, але й не сприяти подальшому розвитку метаболічних порушень.

У зв'язку з цим, метою нашого дослідження стала розробка різних схем лікування моксонідином у хворих на МСХ на підставі вивчення впливу препарату на клінічний перебіг, добовий профіль АТ, стан ренін-ангіотензинової системи, показники діастолічної функції лівого шлуночка.

Було обстежено 111 пацієнтів, з яких 86 хворих на метаболічний синдром Х (58 чоловік і 28 жінок) у віці від 24 до 70 років (середній вік 53,2 ± 1,59 р.). До контрольної групи ввійшли 25 хворих на ЕАГ з ожирінням, без синдрому інсулінорезистентности. Групи порівнянні за віком, у відсотковому співвідношенні - за статтю, середніми значеннями АТ, тривалістю та тяжкістю перебігу АГ. Порівняно з контрольною групою, в осіб із МСХ визначалося вірогідне підвищення рівня інсуліну, глюкози в крові, активності АПФ і триглицеридів.

Діагноз метаболічного синдрому Х встановлювали в результаті комплексного обстеження, на підставі скарг хворих, анамнезу захворювання, анамнезу життя, об'єктивних даних, клініко-лабораторних та інструментальних методів обстеження за наявності основних критеріїв синдрому: АГ, інсулінорезистентності і гіперінсулінемії, абдомінального типу ожиріння, дисліпопротеїдемії. Артеріальну гіпертензію в осіб із МСХ діагностували при виявленні АТ понад 130/80 мм рт.ст., у хворих контрольної групи - АТ більше 140/90 мм рт.ст.

Крім того, об'єм дослідження включав: вивчення внурішньосерцевої гемодинаміки методом допплер-ЕхоКГ, визначення активності АПФ і агрегаційних властивостей тромбоцитів (АДФ- і адреналін-індукованої агрегації).

Середня тривалість захворювання АГ в осіб із МСХ склала 11,6 ± 1,2 року (максимальна - 26 років, мінімальна - 2 роки). В дослідження не включали хворих із ФВ<45%, серцевою недостатністю II Б- III ст. за класифікацією М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка, і III - IV ф. кл. - за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), тяжкими супутніми захворюваннями, відсутністю синусового ритму, стійкими порушеннями ритму і провідності.

У літературі недостатньо даних про дослідження, в яких би вивчали ВРС у хворих на МСХ. Представлені дослідження ВРС при АГ. При вивченні динаміки добового профілю артеріального тиску і варіабельності ритму серця (ВРС) виявлено, що одним із патогенетичних механізмів становлення і прогресування ГХ є дисбаланс ланок ВНС, що виявляється зниженням показників, які характеризують ВРС, високим відношенням LF/HF, що непрямо вказує на підвищення активності симпатичної і пригнічення парасимпатичної частини [137]. Ми проводили порівняльне вивчення спектральних і часових показників ВРС, добового коливання тонусу ВНС у хворих на МСХ і у хворих на ЕАГ.

Добове моніторування ЕКГ було проведено 37 хворим на МСХ (1-ша група) і 25 хворим на ЕАГ (2-га група). Контрольну групу при вивченні ВРС склали 15 здорових осіб, порівнянних за віком (53,4 ± 5,2 року), з нормальною масою тіла, без ЦД, АГ та ішемічної хвороби серця в анамнезі.

У хворих на МСХ і у хворих на ЕАГ визначено зниження загальної варіабельності ритму серця в порівнянні зі здоровими особами. Проте, при МСХ порушення ВРС були виразнішими, про що свідчить більш низька ВРС (SDNN) за добу і в денний період.

Встановлено зниження загальної потужності (ТР) спектрf ВРС, падіння потужності LF (низькочастотної) і HF (високочастотної) складових у хворих на ЕАГ і при МСХ порівнянно з контрольною групою. У хворих на МСХ мало місце більш значуще зниження потужності LF- компоненти за всі періоди, що може свідчити про зниження вазомоторної симпатичної активності в системі барорефлекторної регуляції АТ, про зниження ефективності гомеостатичних механізмів стабілізації АТ. Виявлено підвищення відношення LF/HF в денний і нічний періоди у хворих на ЕАГ і при МСХ в порівнянні з контрольною групою. Значення LF/HF у хворих на ЕАГ перевищувало такі показники при МСХ за нічний час. Потужність LF-компоненти переважала в нічний період в обох групах порівнянно з контрольною групою.

Виявлено, що у хворих із МСХ з широким спектром проявів порушень вуглеводного обміну (ІР/ГІ +АГ+АТОЖ+ІНЦД/ ПТГ+ДЛП) є більш низький тонус як симпатичної, так і парасимпатичної ланок ВНС порівнянно з хворими без явної гіперглікемії (ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ДЛП). Але, незважаючи на це, автономний баланс регуляції серцевої діяльності, який визначається відношенням LF/HF, в обох групах відхиляється вбік переважання симпатичної ланки. Крім того, у хворих з повним спектром порушень вуглеводного обміну зареєстровано більш значуще зниження загальної ВРС (SDNN, HRVti) в порівнянні з хворими на МСХ без явної гіперглікемії, що, ймовірно, обумовлюється як діабетичною нейропатією, так і, частково, ішемічним ураженням міокарда.

При аналізі показників ВРС в осіб з МСХ залежно від ступеня АГ визначено, що при 3-м ступені мають місце більш низькі значення ВРС (SDNN, HRVti), а також істотні зміни спектральних показників (падіння LF, і HF (в денний час) компонент, зниження загальної потужності спектра (TP)). При 2-м ступені АТ порівняно з 1-м і 3-м спостерігається максимальне збільшення відношення LF/HF, показника SDANN; підвищення цих показників вказує на переважання симпатичного впливу.

При аналізі спектральних компонент помічено, що низькочастотна компонента (LF) залежить (кореляційно), головним чином, від рівня САТ, його індексів площі і часу, а також від індексу площі нічного ДАТ. Водночас, високочастотна компонента (НF) залежить від рівнів як САТ, так і ДАТ, і показників, які їх характеризують (ІЧ, ІП), а також ЧСС. Дані показники залежать від пульсового АТ. Виявлено негативний кореляційний зв'язок підвищеної варіабельності АТ з показником rMSSD, який використовується для оцінки високочастотної компоненти (НF) ВРС, тобто парасимпатичних впливів.

Загальна потужність спектра має обернену залежність від САТ, від індексів часу і площі (САТ і ДАТ), ПАТ. Показники, що характеризують загальну ВРС, також залежать від показників ДМАТ: так, SDNN знаходиться в зворотній залежності від рівня САТ, індексів площі САТ і ДАТ, ПАТ, ЧСС, а триангулярний індекс HRVti - від ІП ДАТ, ЧСС.

Була виявлена досить висока пряма кореляційна залежність між спектральними і часовими показниками та рівнем ХСЛПВЩ. Коефіцієнт атерогенності знаходився у зворотній залежності від таких показників ВРС, як HF, SDNN, SDANN, pNN50% (р<0,05) та rMSSD (р<0,01).

Щодо вуглеводного обміну, то була виявлена зворотна кореляційна залежність між рівнем глюкози крові і показниками ВРС, як спектральними, так і часовими. При цьому рівень інсуліну прямо корелював з показником, який відображає симпатовагальний баланс (LF/HF).

Вірогідного кореляційного зв'язку між активністю АПФ і показниками, що характеризують ВРС, в нашому дослідженні отримано не було.

У хворих на МСХ в 85 % випадків спостерігалося порушення діастолічної функції, переважно (71%) за гіпертрофічним типом, у 12% виявлений псевдонормальний і в 2% ? рестриктивний типи кровотоку.

Ступінь вираженості діастолічних порушень при гіпертрофічному типі ТМК в осіб з ЕАГ в порівнянні з таким у хворих на МСХ не досяг критерію вірогідності.

Хворі на МСХ з “псевдонормальним” типом ТМК відрізнялися більш високими величинами значень САТ, збільшенням ММЛШ та розмірів ЛП.

Була визначена вірогідна кореляційна залежність між максимальною швидкістю потоку в систолу передсердя (пік А) і тривалістю захворювання. Одним із головних чинників, що впливають на ДФЛШ у здорових людей, є вік [92, 232]. З віком, навіть за відсутності серцево-судинної патології, відбуваються істотні зміни основних показників розслаблення і наповнення ЛШ. В нашому дослідженні також, при проведенні кореляційного аналізу, отримані дані, які свідчать про збільшення з віком внеску передсердної систоли А в структуру трансмітрального кровотоку, зменшення відношення Е/А, Е1/А1. Виявлена також тенденція до збільшення часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) зі зростанням віку обстежених.

Погіршення ДФЛШ спостерігається також при збільшенні маси тіла, про що свідчить отриманий у нашому дослідженні прямий кореляційний зв'язок між масою тіла та часом уповільнення раннього діастолічного потоку DT і часом ізоволюмічного розслаблення IVRT.

Виявлені більш виражені зміни ТМК у хворих на МСХ з тяжкою АГ, ніж при м'якій та помірній АГ, що виявилося в більш значному зниженні відношення Е/А та збільшенні IVRT.

Визначено зменшення податливості міокарда ЛШ при його гіпертрофії у пацієнтів з МСХ, про що свідчить вірогідне збільшення IVRT в групі осіб з ГЛШ, ніж у групі без ГЛШ. Крім того, порушення процесів розслаблення ЛШ спостерігається у хворих на МСХ як з нормальною геометрією, так і з концентричним ремоделюванням, концентричною гіпертрофією. Проте більш значні зміни визначаються у хворих з концентричною і ексцентричною гіпертрофією, причому, остання часто поєднується з “псевдонормальним” типом ТМК. Погіршення діастолічного наповнення при ГЛШ підтверджується прямою кореляційною залежністю між IVRT та ТЗСЛШ, ІММЛШ.

Встановлений вірогідний зв'язок між показниками добового моніторування АТ (варіабельність АТ, індекс часу і площі, добовий індекс) і ступенем порушення діастолічної функції. Більш значна діастолічна дисфункція асоціюється з підвищеною варіабельністю АТ в денний час, високим рівнем індексів площі і часу та недостатнім зниженням АТ вночі.

Виявлено, що в групі хворих на МСХ з наявним ІНЦД без гіперінсулінемії визначаються більш значущі зміни діастолічної функції в порівнянні з групами пацієнтів з ГІ без порушення глікемії натще та через 2 години після навантаження глюкозою, та пацієнтами з ГІ в поєднанні з ПТГ або ІНЦД. У хворих з ІНЦД (як з ГІ, так і без неї) ДФЛШ порушена більшою мірою, ніж у інсулінорезистентних осіб з нормальним рівнем глюкози натще та після цукрового навантаження.

Між хворими з наявністю порушення толерантності до глюкози і верифікованим ЦД ІІ типу вірогідних відмінностей у показниках трансмітрального кровотоку гіпертрофічного типу виявлено не було. Таким чином, отримані результати свідчать на користь того, що в осіб з МСХ ступінь вираженості порушень діастолічної функції пов'язаний з рівнем глікемії і залежить від компенсаторних функціональних можливостей підшлункової залози в умовах інсулінорезистентності.

В нашому дослідженні виявлена пряма кореляційна залежність між збільшенням часу уповільнення раннього діастолічного наповнення DT і підвищенням рівня інсуліну в крові натще. Таким чином, виявлено, що гіперінсулінемія є гуморальним чинником, який призводить до уповільнення активного розслаблення ЛШ.

При вивченні стану ренін-ангіотензинової системи (за рівнем активності АПФ) визначено, що у пацієнтів з МСХ вірогідно підвищена активність АПФ порівняно з хворими на ЕАГ.

У чоловіків і жінок показник активності АПФ практично не розрізнявся. У віковій категорії хворих МСХ до 50 років відзначено вірогідне збільшення рівня активності АПФ в порівнянні з особами віком старше 60 років.

Активність АПФ при МСХ залежить від ступеня підвищення АТ, вираженості ГЛШ та наявності супутньої серцевої недостатності.

Виявлена залежність між метаболічними порушеннями і активністю АПФ, про що свідчить взаємозв'язок між рівнями ЗХС, ТГ та глюкози з одного боку, і активністю АПФ - з іншого.

Наявність гіперінсулінемії навіть без порушення рівня глікемії супроводжується підвищенням активності АПФ, при цьому рівень активності зростає із прогресуванням порушень вуглеводного обміну.

Визначений взаємозв'язок між активністю АПФ і станом діастолічної функції, про що свідчить наявність прямої кореляційної залежності при гіпертрофічному типі кровотоку між активністю ферменту і збільшенням часу трансмітрального кровотоку, часу прискорення раннього діастолічного потоку (АТ); при нормальному типі трансмітрального кровотоку, додатоково до всього зазначеного вище, виявлений також зворотний зв'язок з піком швидкості раннього наповнення діастоли Е і відношенням Е/А. При псевдонормальному типі встановлена пряма кореляційна залежність між активністю АПФ і відношеннями Е/А, Е1/А1, часом ізоволюмічного розслаблення IVRT, часом уповільнення раннього діастолічного наповнення DT. Як можна побачити, при різних типах ТМК є відмінні один від одного кореляційні зв'язки між активністю АПФ і діастолічними показниками. Активність АПФ підвищується зі збільшенням ступеня діастолічної дисфункції і найбільш виражена при її “псевдонормальному” типі.

При виборі препарату для лікування АГ при МСХ надзвичайно важливим є вплив терапії на вуглеводний і ліпідний обмін. Застосування моксонідину (фізіотенз) - препарату центральної дії, агоніста I₁ імідазолінових рецепторів є обґрунтованим у хворих на МСХ, оскільки він впливає на патогенетичну ланку розвитку захворювання, зокрема, знижує інсулінорезистентність та поліпшує чутливість периферичних тканин до інсуліну, має позитивний або нейтральний вплив на ліпідний спектр крові.

Хворі на МСХ залежно від характеру терапії були розподілені на 3 групи: 1-ша - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин (фізіотенз, фірма “Solvey”", Німеччина), в добовій дозі 0,4-0,8 мг, середня доза склала (0,46 ± 0,02); 2-га - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг (середня доза склала 0,44 ± 0,03) в комбінації з бетаксололом (локрен, фірма “Sanofi”, Франція) в добовій дозі 10-20 мг (середня доза 18,5 ± 0,8); 3-тя - 28 осіб, які приймали моксонідин 0,4-0,8 мг на добу (в середньому, 0,44 ± 0,02) в комбінації з індапамідом (аріфон- ретард, фірма “Servier”, Франція) 1,5 мг на добу.

На фоні як монотерапії, так і комбінованої терапії поліпшився суб'єктивний стан пацієнтів - головний біль пройшов у 48,5 %, запаморочення - у 13,0 %, у інших хворих значно зменшилися прояви цих симптомів. У 26,0 % хворих на МСХ на фоні проведення терапії відзначалося зникнення стенокардитичних болів і кардіалгій, а 25,0 % пацієнтів відзначили значне зменшення задишки при фізичних навантаженнях.

За даними добового моніторування АТ, в групі монотерапії моксонідином була відзначена позитивна динаміка. Так, САТсер. знизився на 9,3%, ДАТсер. - на 10,0% (р<0,001).

На фоні комбінованої терапії відзначали вірогідно більш значуще зниження АТ, ніж у групі хворих, що приймали моксонідин у монотерапії. Так, в 2-й групі (моксонідин і бетаксолол) САТден. знизився на 13,5%, САТніч. - на 17,0%, ДАТден. - на 14,5%, ДАТніч. - на 15,1% (р<0,001). В 3-й групі (моксонідин та індапамід) у пацієнтів САТден. зменшився на 13,6%, САТніч. - на 15,5%, ДАТден. - на 14,1%, ДАТніч. - на 14,8% (р<0,001). Як можна побачити, групи з комбінованою терапією мали порівняний антигіпертензивний ефект.

Проведена терапія мала позитивний вплив на показники індексів часу і площі, які відображають “навантаження міокарда тиском”. У групі пацієнтів, що приймали моксонідин, відзначено вірогідне зниження ІЧ САТсер. - на 32,0%, ІЧ ДАТсер. - на 36,5% (р<0,001).

У пацієнтів, що одержували комбіновану терапію, відзначено вірогідно більш значуще зниження показника індексу часу, ніж у хворих, які отримували монотерапію. При цьому в групах з комбінованою терапією спостерігалося порівнянне зниження цього показника. Так, в 2-й групі ІЧ САТсер. вірогідно знизився на 47,7%, ІЧ ДАТсер. на 55,2%. В 3-й групі ІЧ САТсер. знизився вірогідно на 46,8%, ІЧ ДАТсер. - на 51,1%.

В 1-й групі (монотерапія) визначалося вірогідне зниження ІП САТсер. - на 51,1%, ІП ДАТсер. на 42,5% (р<0,001).

Комбінована терапія за впливом на ІП САТ була вірогідно ефективнішою, ніж монотерапія, причому, ступінь зниження був порівнянним у двох групах. Так, у 2-й групі ІП САДсер. знизився на 75,9%, в 3-й групі ІП САТсер. знизився на 72,6% (р<0,001). У групі з комбінованою терапією моксонідином і бетаксололом ІП ДАТсер. знизився на 60,8%, в групі комбінації з індапамідом ІП ДАТсер. знизився на 59,9% (р<0,001). За впливом на ІП ДАТ групи також мали порівнянний ефект.

У групі монотерапії АТ досягнув цільового рівня у 55,2% хворих. При використанні комбінованої терапії з бетаксололом цей показник склав 79,0%, з індапамідом 75,0%.

Встановлений вірогідний взаємозв'язок між серцево-судинною захворюваністю і характером добового профілю АТ у пацієнтів з “мЧякою” та помірною АГ [262, 263], при цьому характер добового профілю АТ є незалежним фактором ризику розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, інсульту, інфаркту міокарда [264, 32, 97], а відносний ризик смерті від серцево-судинних катастроф у групі, де нічного зниження АТ не відбувалося, був вищим, ніж у хворих з “типовим” профілем АТ [97, 263]. При цьому встановлено, що при надмірному зниженні АТ в нічний час значно зростає частота ішемічних ускладнень [265].

У проведеному нами дослідженні виявлена здатність моксонідину нормалізовувати добовий профіль АТ, як у монотерапії, так і в комбінаціях з іншими препаратами. Так, у 2-й групі ДІ САТ підвищився на 84,6%, ДІ ДАТ - на 67,3 %; у 3-й групі ДІ САТ підвищився на 78,1%, ДІ ДАТ - на 65,2% (р<0,01). Аналогічна, але менш виражена динаміка виявлена в 1-й групі: ДІ САТ підвищився на 68,7%, ДІ ДАТ на 50,3% (р<0,01).

Проведення ДМАТ на початку дослідження дозволило виявити у хворих на МСХ підвищення АТ переважно в нічний час (в обстеженій групі хворих переважав тип добового профілю non-dipper - 42 (49%), night-peaker - 15 (17%), dipper - 29 осіб (34%).

На фоні проведеної терапії збільшилася кількість пацієнтів з добовим профілем АТ типу dipper до 52 чоловік (60,5%), тип non-dipper виявлений у 28 (32,5%) пацієнтів і у 6 (7,0%) - тип night-peaker.

Найефективнішою відносно нормалізації варіабельності САТ у денний час виявилася комбінація моксонідина і бетаксололу: STD САТден. знизився на 22,0 % (р<0,05). Комбінована терапія моксонідином та індапамідом була більш ефективнішою щодо впливу на нічну варіабельність АТ: так, STD САТніч. знизився на 19,5 % (р<0,05). Монотерапія моксонідином мала вірогідний вплив на денну варіабельність АТ, зменшуючи цей показник на 12,8 % (р<0,05).

Ці дані узгоджуються з іншими дослідженнями [162], де показано, що на фоні прийому моксонідину статистично вірогідно знижується варіабельність систолічного АТ (САТ), швидкість ранкового підйому АТ, а також підвищувався добовий індекс (ДІ) АТ.

За результатами досліджень [266] встановлено, що при ПАТ > 53 мм рт.ст. збільшується частота виникнення ССЗ, при цьому оптимальний рівень «офісного» пульсового АТ складає < 50 мм рт.ст., а середньодобового пульсового АТ< 45 мм рт.ст. Показано, що збільшення ПАТ (за даними клінічного вимірювання АТ) на 10 мм рт.ст. асоціюється зі збільшенням частоти повторного інфаркту міокарда на 12% і відносного ризику смерті від серцево-судинних ускладнень на 8%.