Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

Підвищений індекс площі ІП САТ в денний і нічний час повЧязаний зі збільшенням часу ізоволюмічного розслаблення IVRT, ІП САТ в нічний час зворотно корелює з відношенням Е1/А1 (r = - 0,27, р<0,05).

Визначена обернена кореляційна залежність між ІП ДАТ (сер., ден., ніч.) та Е1, а також пряма залежність між підвищенням ІП ДАТ в денний та нічний час та збільшенням IVRT (r=0,34, r=0,36, р<0,01). Підвищені значення ІП ДАТ (сер., ден., ніч.) асоціювалися зі збільшенням КДТ ЛШ і підвищенням кінцево-діастолічної жорсткості камери ЛШ.

Як відомо, МСХ проходить у своєму розвитку стадію ісулінорезистентності, яка компенсується гіперінсулінемією, а потім відбувається виснаження підшлункової залози і формується клінічно значуще порушення вуглеводного обміну. У зв'язку з цим, хворі на МСХ з порушенням трансмітрального кровотоку за гіпертрофічним типом були розподілені на групи залежно від вираженості цих проявів. Результати наведені в табл. 4.6.

Першу групу склали 25 пацієнтів з компенсованою гіперінсулінемією (рівень глюкози натще та після тесту навантаження залишався в нормі).

Другу групу склали 17 хворих з підвищеним рівнем інсуліну натще і порушенням толерантності до глюкози.

До третьої (10 осіб) та четвертої (9) груп увійшли хворі з ІНЦД, у яких визначалася декомпенсація вуглеводного обміну, тобто в клінічній картині був присутній повний “смертельний квартет”. Причому, в 3-й групі у хворих визначалася гіперінсулінемія, а в 4-й групі - пацієнти були без гіперінсулінемії з рівнем глюкози натще в середньому 9,9 ± 0,3 ммоль/л та індексом чутливості до інсуліну (глюкоза натще/ІРІ натще) понад 0,33, тобто відбувалася “псевдонормалізація” функції підшлункової залози, яка відображає не нормалізацію тканинної чутливості до інсуліну, а виснаження функціональних можливостей в-клітин острівцевого апарату підшлункової залози внаслідок їхньої деградації від тривало-надмірного навантаження. Виявлено, що відношення Е/А в групі хворих з ІНЦД без гіперінсулінемії вірогідно нижче в порівнянні з 1-ю, 2-ю, та 3-ю групами. В цій групі спостерігалося також вірогідне збільшення IVRT порівняно з 1-ю і 2-ю групами. Якщо ж брати до уваги всю групу з наявністю ЦД 2 типу (5-а), то тут має місце вірогідне зменшення відношення Е/А та збільшення IVRT в порівнянні з групою інсулінорезистентних осіб з нормальним рівнем глюкози як натще, так і після цукрового навантаження. Між хворими з порушенням толерантності до глюкози та пацієнтами з верифікованим ЦД ІІ типу вірогідних відмінностей у показниках трансмітрального кровотоку за гіпертрофічним типом виявлено не було. Таким чином, отримані результати свідчать на користь того, що в осіб із МСХ ступінь вираженості порушень діастолічної функції пов'язаний з рівнем глікемії і залежить від компенсаторних функціональних можливостей підшлункової залози в умовах інсулінорезистентності.

Размещено на http://www.allbest.ru/

90

Таблиця 4.6.

Структурно-функціональні показники ЛШ при гіпертрофічному типі ТМК залежно від етапності порушень вуглеводного обміну при МСХ, M ± m

Показник	1-ша група ГІ без порушення вуглевод. обміну (n=25)	2- га група ГІ/ПТГ (n=17)	ІНЦД	5-а група ІНЦД (n=19)
			3-тя група з ГІ (n=10)	4-та група без ГІ (n=9)
Вік, р.	51,3 ± 2,1*	53,0 ± 3,8	57,5 ± 1,3	61,8 ± 2,3	59,6 ± 1,4
Е, мм/с	0,610 ± 0,032*	0,55 ± 0,03	0,56 ± 0,04	0,47 ± 0,05	0,51 ± 0,03
А, мм/с	0,74 ± 0,03	0,68 ± 0,03	0,73 ± 0,07	0,79 ± 0,10	0,76 ± 0,06
Е/А	0,83 ± 0,03*^	0,81 ± 0,04*	0,78 ± 0,04*	0,61 ± 0,06	0,70 ± 0,04
Е1, мм2	0,080 ± 0,004	0,0970 ± 0,0049*^¦	0,084 ± 0,005	0,078 ± 0,008	0,081 ± 0,004
А1, мм2	0,100 ± 0,005	0,0770 ± 0,0031	0,070 ± 0,006	0,078 ± 0,012	0,074 ± 0,006
Е1/А1	0,93 ± 0,06?^	1,27 ± 0,08	1,25 ± 0,09	1,13 ± 0,16	1,19 ± 0,08
DT, с	0,165 ± 0,010	0,202 ± 0,014	0,174 ± 0,012	0,174 ± 0,023	0,174 ± 0,012
IVRT, с	0,097 ± 0,004*^	0,101 ± 0,003*	0,109 ± 0,005	0,118 ± 0,008	0,114 ± 0,004
ЛП, см	3,70 ± 0,05*^?	4,10 ± 0,14	4,00 ± 0,05	4,10 ± 0,07	4,00 ± 0,04
КДРлш, см	4,80 ± 0,11	4,9 ± 0,1	4,780 ± 0,095	4,60 ± 0,26	4,7 ± 0,2
ММлш, см	242,3 ± 11,9*	282,5 ± 28,4	262,5 ± 13,6	291,2 ± 15,2	276,9 ± 14,1
ВТЗСлш, см	0,48 ± 0,01	0,51 ± 0,03	0,51 ± 0,01	0,51 ± 0,018	0,51 ± 0,01
Примітка: *p < 0,05, ** p < 0,01, ** p < 0,001 - наявність вірогідної відмінності в порівнянні з 4-ю групою; ^ p < 0,05, ^^ p <0,01, ^^^ p <0,001 - з 3-ю групою; ? p < 0,05, ??p < 0,01, ??? p < 0,001 - з 2-ю групою; ¦ p < 0,05 - з 1-ю групою; ^ p < 0,05 - з 5-ю групою.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ураховуючи теоретичні передумови впливу надмірної маси тіла на діастолічні показники, ми провели аналіз кореляцій між значенням індексу маси тіла (ІМТ) і показниками, що характеризують діастолічну функцію, але вірогідного зв'язку не було виявлено. Дані представлені в табл. 4.6. Поряд з цим, маса тіла прямо корелювала з часом уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) (r = 0,26, р < 0,05) та IVRT (r = 0,25, р < 0,05).

Таблиця 4.7.

Кореляційна залежність між діастолічними та метаболічними показниками

Показник	DT	Час ТМК	АТ
ЗХС	0,27*	--	--
Інсулін	0,28*	--	--
АПФ	--	0,29**	0,26*

У дослідженнях [104] було встановлено статистично вірогідне зниження Е/А у хворих з вираженою гіперінсулінемією в порівнянні з особами з нормальним рівнем імунореактивного інсуліну. Наявна ГІ у хворих на гіпертонічну хворобу супроводжувалася вірогідно більшою вираженістю ГЛШ, її концентричним характером. У нашому дослідженні не виявлено кореляційної залежності між рівнем інсуліну та показниками УЗД серця. Виявлена пряма кореляційна залежність між збільшенням часу уповільнення раннього діастолічного наповнення DT (r = 0,28, р < 0,01) та підвищенням рівня інсуліну в крові натще. Таким чином, гіперінсулінемія є тим гуморальним фактором, який призводить до уповільнення активного розслаблення ЛШ навіть без супутнього збільшення маси міокарда ЛШ.

У нашому дослідженні при гіпертрофічному типі наповнення ЛШ була виявлена пряма кореляційна залежність між збільшенням часу ТМК (r = 0,29, р < 0,01) і часу прискорення раннього діастолічного потоку (АТ) (r = 0,26, р < 0,01) з одного боку та підвищенням активності АПФ, з іншого боку.

Отримані дані свідчать про те, що підвищений рівень активності АПФ асоціюється зі збільшенням рівня тиску в ЛП (на що вказує збільшення АТ), що непрямо свідчить про підвищення кінцево-діастолічного тиску в ЛШ та погіршення діастолічної функції міокарда ЛШ. Цей взаємозв'язок можна пояснити, ймовірно, підвищенням активності ренін-ангіотензинової системи взагалі і збільшенням урешті вмісту ангіотензину ІІ - основного ефекторного пептиду РАС. При цьому збільшується щільність рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу (зі збільшенням у міокарді шлуночків та зниженням в аорті), що призводить до реалізації механізмів розвитку АГ, гіпертрофії міокарда лівого шлуночка [50, 51], і, як наслідок, порушення його діастолічної функції.

Що стосується параметрів ліпідного обміну, то виявлена пряма кореляційна залежність між підвищеним рівнем ЗХС (r = 0,53, р< 0,01) та подовженням часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT). Не виявлено кореляційної залежності між глюкозою натще і ступенем порушення діастолічних показників .

Висновки

1. У хворих на МСХ в 85 % випадків виявляються порушення діастолічної функції, переважно (71%) за гіпертрофічним типом. При цьому ступінь вираженості діастолічної дисфункції залежить від наявності ГЛШ, цифр АТ, пов'язаний з рівнем глікемії і залежить від компенсаторних функціональних можливостей підшлункової залози в умовах інсулінорезистентності.

2. Встановлений вірогідний зв'язок між показниками, що характеризують перебіг АГ (ступінь АГ, показники добового моніторування АТ: варіабельність АТ, індекс часу і площі, добовий індекс) і ступенем порушення діастолічної функції. Значніша діастолічна дисфункція у хворих на МСХ асоціюється з високим ступенем АГ, підвищеною варіабельністю АТ в денний час, високим рівнем індексів часу і площі та недостатнім зниженням АТ вночі.

Отримані результати були опубліковані в роботі:

Целуйко В.Й., Радченко О.В., Киношенко К.Ю. Диастолическая функция левого желудочка у больных с метаболическим синдромом Х // Укр. кардіол. журн. - 2004. - № 3. - С. 30-33.

РОЗДІЛ 5

АКТИВНІСТЬ АПФ У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х

Ренін-ангіотензинова система (РАС) відіграє важливу роль у регуляції АТ та водно-електролітного балансу. Останніми роками отримані переконливі докази того, що надмірна активація РАС, яка виявляється у частини хворих на гіпертонічну хворобу і хронічну серцеву недостатність, є незалежним від інших показників фактором несприятливого прогнозу [169].

До недавнього часу РАС розглядали як циркулюючу нейроендокринну систему. Як відомо, циркулююча РАС становить складну ферментативно-гормональну систему, основними компонентами якої є ренін, ангіотензиноген, ангіотензин I, АПФ, ангіотензин II та специфічні рецептори для ангіотензинів. Ренін вивільняється юкстагломерулярними клітинами, а також клітинами інших органів-мішеней (серце, мозок, слинні залози, матка) і бере участь у перетворенні ангіотензиногену, який виробляється в печінці, в ангіотензин I (АТ I) [234]. Окремо АТ I не має значного біологічного ефекту, проте в результаті відщеплювання двох амінокислот під впливом АПФ перетворюється на сильнодіючу речовину - ангіотензин II (АТ II). Основний фізіологічний ефект AT II - підвищення АТ, пов'язаний зі звуженням судин (переважно артеріол), стимуляцією секреції альдостерону та катехоламінів наднирниковими залозами. АТ II також впливає на центральні механізми регуляції АТ за допомогою зміни рівня секреції адренокортикотропного і антидіуретичного гормонів, а також активності центральних адренергічних механізмів [234] Для циркуляторної РАС як системи “швидкого реагування” характерні короткочасні ефекти контролю системного та перфузійного тиску та електролітного гомеостазу (позитивний іно-, хронотропний і аритмогенний ефекти, затримка натрію і води нирками, вазоконстрикція) [235, 236].

АПФ - глікопротеїд, який локалізується на поверхневій мембрані ендотеліальних клітин судин, у міокарді і у плазмі крові. Ферментативна активність АПФ багато в чому залежить від іона цинку, міцно пов'язаного з пептидом. АПФ становить собою дипептидилову карбоксилазу, яка відщеплює дві амінокислоти від С - кінцевого фрагмента молекули ангіотензину I, перетворюючи останній на активний пептид - ангіотензин II. АПФ, який ще називають кініназою II, каталізує не тільки ангіотензину I, але й бере участь у розщеплюванні таких пептидів, як брадикінін, енкефаліни, в-нео-ендорфін, нейротенсин, холецистокінін-8, лютеїнізуючий гормон, гастрин, субстанція Р і в-ланцюг інсуліну [237].

Тепер стало відомо, що основні компоненти РАС можуть синтезуватися в серці, головному мозку і багатьох інших органах і тканинах, і що АТ II виробляється не тільки в крові (циркуляторна, нейроендокринна РАС), але і в органах-мішенях (тканинна РАС) як всередині, так і зовні клітин. Внутрішньоклітинне утворення АТ II впливає на функцію внутрішньоклітинних органел (інтракринна стимуляція). Позаклітинний синтез AT II може відбуватися на мембрані клітин і стимулювати функцію сусідніх клітин (паракринна стимуляція) або впливати на функцію тих клітин, на мембранах яких він утворився (автокринна стимуляція) [238, 235, 239].

Крім стимуляції утворення АТ II, іншим важливим ефектом АПФ (кінінази II) є розщеплення до неактивних пептидів потужної ендогенної судинорозширювальної речовини брадикініну (БК). Останній відіграє важливу роль у процесах контролю АТ і регуляції функції ендотелію, який значною мірою визначає судинний тонус шляхом локального синтезу і вивільнення вазодилататорних і вазоконстрикторних речовин.

БК є сильним стимулятором вивільнення трьох ендотелійзалежних факторів розслаблення: NO, ендотелійзалежного фактора гіперполяризації і простацикліну, виконуючи таким чином важливу роль у регуляції тонусу судинної стінки [240 - 245]. Стимуляція ендотеліальних клітин брадикініном регулюється АПФ, пов'язаним з їхніми мембранами.

Більше того, показано, що в органах і тканинах ефекторні пептиди РАС можуть утворюватися без участі АПФ. В серці, наприклад, без участі АПФ під дією невідомих серинових протеаз утворюється до 80 % всієї кількості ангіотензину II.

У серці активація локальної РАС супроводжується посиленням скоротливості міокарда, а також гіперплазією кардіоміоцитів і підвищеним синтезом колагену фібробластами. Важливим досягненням останніх років у вивченні РАС стало отримання фізіологічних і біохімічних доказів принципових відмінностей у функціонуванні циркулюючої та деяких локальних РАС. Так, виявилося, що в органах і тканинах багато фізіологічних ефектів активації РАС можуть опосередковуватися не тільки ангіотензином II, але й іншими пептидами, зокрема ангіотензином III, ангіотензином IV і ангіотензином (1-7). Під дією ендопептидаз з АТ I також утворюється АТ (1-7), який має важливі властивості, відмінні від властивостей АТ II. Перш за все, це вазодилатуюча і антипроліферативна дії, опосередковані стимуляцією й утворенням ендотелієм NO та деяких простагландинів. Крім того, АТ (1-7) посилює виділення води і натрію нирками без зміни швидкості кровотоку в них. Продукція АТ (1-7) збільшується при пригніченні утворення АТ II і накопиченні АТ I у крові і тканинах. Припускають, що в патогенезі АГ має значення не тільки посилене утворення АТ II, але й зменшення вироблення та активності АТ (1-7), який забезпечує зворотний зв'язок і відіграє важливу роль у регуляції пресорного і білковосинтетичного ефектів АТ II [246, 169].

Підвищення рівня компонентів РАС у плазмі крові супроводжується вірогідним збільшенням ризику смерті кардіологічних хворих [237]. Тому зниження активності РААС сприяє успішному лікуванню хворих з АГ та ХСН [247, 248, 249].

Зважаючи на викладене вище, слід відзначити, що особливий інтерес становить вивчення активності АПФ та його зв'язку з клініко-гемодинамічними показниками в осіб із МСХ.

Обстежено 86 пацієнтів з МСХ у віці від 24 до 70 років. Упродовж дослідження, як зазначалося вище, проводили обстеження хворих для верифікації діагнозу, а також виконували ЕКГ, Ехо-КС, ДМАТ, допплер-ЕхоКГ. До контрольної групи ввійшли 25 хворих з есенціальною артеріальною гіпертензією. Групи порівнянні за віком, розподілом за статтю, середніми значеннями АТ.

При порівняльній оцінці (дані наведені в табл. 5.1.) у хворих з МСХ виявлені вірогідно вищі значення активності АПФ, ніж у осіб з ЕАГ (38,7 ± 2,2 проти 27,6 ± 1,2, р < 0,05 відповідно).

Таблиця 5.1.

Показники активності АПФ в сироватці крові в осіб із МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль ?хв-1?л-1, M ± m
Хворі на ЕАГ	27,6 ± 1,2
МСХ	38,7 ± 2,2**
Чоловіки	38,4 ± 2,2
Жінки	39,3 ± 5,2
Вік пацієнтів
До 50 років	40,9 ± 3,7*
50-60 років	39,5 ± 3,3
Старше 60 років	32,1 ± 3,4
Тривалість захворювання
До 10 років	39,7 ± 2,9
11-20 років	35,4 ± 3,3
21-30 років	32,7 ± 3,1

Примітка: * - р < 0,05 ** ? р < 0,01 - вірогідність відмінностей між групами.

Результати наведених даних свідчать, що у чоловіків і жінок показник АПФ практично не розрізнявся. У віковій категорії хворих МСХ до 50 років відзначено вірогідне збільшення рівня активності АПФ порівняно з особами віком старше 60 років (40,9 ± 3,4 проти 32,1 ± 3,4, р < 0,05, відповідно).

Аналізуючи ступінь активності АПФ в групах залежно від тривалості захворювання, слід зазначити, що він виявився вищим в осіб з анамнезом захворювання менше 10 років, проте різниця між показниками не досягла критерію вірогідності.

В осіб із ІХС, клінічним проявом якої була стенокардія, визначалася тенденція до підвищення активності АПФ зі збільшенням функціонального класу стенокардії. Істотних відмінностей між показниками активності АПФ в групах хворих залежно від перенесених інфарктів або інсультів не виявлено (дані відображені в таблиці 5.2.).

Хворі були розподілені залежно від стадії серцевої недостатності. Отримані дані свідчать про вірогідно вищий рівень активності АПФ у хворих із СН II А ст. порівняно з пацієнтами із СН I ст. (44,2 ± 3,4 проти 36,4 ± 3,8, р < 0,05, відповідно).

Таблиця 5.2.

Показники активності АПФ в сироватці крові в осіб із МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль ?хв-1??л-1, M ± m
ІХС
Стенокардія Й фк	33,3 ± 5,3
Стенокардія ЙЙ фк	39,9 ± 4,8
Стенокардія ЙЙЙ фк	41,5 ± 4,1
ГІМ або ГПМК в анамнезі
Є	41,9 ± 3,7
Немає	38,3 ± 2,4
Серцева недостатність
СН Й	36,4 ± 3,8
СН ЙЙ	44,2 ± 3,4*

Примітка: * р < 0,05 вірогідність відмінностей між групами.

Вивчали активність АПФ в залежності від ступеня підвищення АТ. Хворі були розподілені на три групи, відповідно до ступеня АГ за класифікацією ВООЗ (1999). Було виявлено, що при величинах АТ, що відповідають III ступеню, у хворих спостерігається вірогідно вища активність АПФ, ніж при I і II ступенях, дані наведені в табл. 5.3.

Аналіз показників активності АПФ залежно від стадії АГ вірогідних відмінностей не виявив.

Підвищена активність АПФ зареєстрована в осіб із порушеним добовим профілем АТ, причому у хворих з добовим профілем типу night-peaker вона була вірогідно вищою, ніж у осіб з типами non-dipper і dipper (результати представлені в табл. 5.3.).

Таблиця 5.3.

Показники активності АПФ в сироватці крові хворих на МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль?хв-1??л-1, M ± m
Ступінь АГ
МЧякий (АД до 159/99 мм рт.ст.)	34,8 ± 3,9
Помірний (АД 160-179/100-109) мм рт. ст.	38,1 ± 2,2
Тяжкий (АД вище 180/110 мм рт.ст)	46,6 ± 4,3*^
Стадії ГХ
Й стадія	39,9 ± 6,0
ЙЙ стадія	35,8 ± 3,0
ЙЙЙ стадія	41,6 ± 3,4
Добовий профіль АТ
Dipper	35,9 ± 3,0
Non-dipper	40,5 ± 2,3
Night-peaker	48,3 ± 3,3*^

Примітка: вірогідність відмінностей: * р < 0,05 - в порівнянні з 1-ю групою ; ^ р < 0,05 - в порівнянні з 2-ю групою.

При кореляційному аналізі виявлена вірогідна пряма залежність між активністю АПФ та рівнем діастолічного АТ, його індексами часу і площі, що знайшло відображення в табл. 5.4.

Відносно взаємозв'язку між рівнем активності АПФ та наявністю гіпертрофії міокарда слід зазначити, що ці показники в групах вірогідно не розрізнялися (дані наведені в табл. 5.5.).

Таблиця 5.4.

Кореляційна залежність між активністю АПФ та іншими показниками у хворих на МСХ

Показник	Величина кореляційної залежності з активністю АПФ
Вік	-0,19
ІМТ	0,13
Тривалість захворювання	-0,21
ДАТ сер.	0,21*
ІЧ ДАТ	0,22*
ІЧ ДАТ	0,22*
ЛП	0,02
КДР лш	0,21*
ТЗСЛШ	0,04
ФВ	-0,19
КСРлш	0,22*
ММЛШ	0,23*
ЗХС	0,27
ХСЛПВЩ	-0,17
КА	0,39*
ТГ	0,42**
ХС ЛПДНЩ	0,40*
ХС ЛПНЩ	0,07
Глюкоза крові	0,24*
Інсулін	-0,13
ВТЗСлш	0,23*
Глюкоза/інсулін (натще)	-0,13

Примітка: * р <0,05, ** р < 0,01 - вірогідність кореляційного зв'язку.

Проте при детальному вивченні виявлені більш високі значення активності АПФ при концентричній і ексцентричній гіпертрофії ЛШ, причому при концентричній гіпертрофії ці результати досягли вірогідності порівняно з групою концентричного ремоделювання.

Виявлений також вірогідний прямий взаємозв'язок між ММЛШ, ВТЗСЛШ і ступенем активності АПФ (дані наведені в табл. 5.4.).

Таблиця 5.5.

Показники активності АПФ в сироватці крові в осіб із МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль ?хв-1??л-1, M ± m
ГЛШ:
Є	43,5 ± 3,2
Немає	39,5 ± 2,3
Концентричне ремоделювання	37,5 ± 2,3
Концентрична гіпертрофія	45,7 ± 3,3*
Ексцентрична гіпертрофія	40,1 ± 2,1

Примітка: * р<0,05 - вірогідність відмінностей між групами.

Це можна пояснити підвищеним синтезом ангіотензину ІІ - основного ефекторного пептиду РАС внаслідок підсилення активності АПФ.

В експериментах останніх років встановлено, що ангіотензин II серця і судин справляє виражену трофічну дію, впливаючи на генетичну програму клітин, збільшуючи швидкість синтезу білка в кардіоміоцитах та міоцитах гладком'язового шару судинної стінки [250, 251], а також викликає розвиток гіпертрофії м'язових клітин серця і судин та гіперплазії клітин інтерстицію [251].

Таким чином, ангіотензин II відіграє ключову роль у розвитку гіпертрофії серця та судин і, отже, є однією з найважливіших субстанцій, від дії на яку багато в чому залежать успішне лікування артеріальної гіпертензії і профілактика ії ускладнень [252].

При вивченні залежності між активністю АПФ та ВРС не було знайдено вірогідного взаємозв'язку між цими показниками. Отримані дані, ймовірно, пояснюються тим, що АПФ є ферментом системи “швидкого реагування”, а на ВРС впливає багаторічний вантаж кардіоваскулярних змін у серці.

При подальшому аналізі була виявлена тенденція до підвищення активності АПФ зі збільшенням ступеня ожиріння, що відображено в табл.5.6. Як відомо, ожиріння при МСХ супроводжується низкою порушень ліпідного обміну, включаючи гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності, підвищення рівня апопротеїну В та дрібних, щільних частинок ліпопротеїдів низької щільності, що може сприяти розвитку ІХС [253].

Таблиця 5.6.

Показники активності АПФ в осіб із МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль ?хв-1??л-1, M ± m
Ожиріння
I ступеня	35,9 ± 6,9
II ступеня	38,8 ± 2,6
III ступеня	39,6 ± 3,2
Дисліпідемії
Гіперхолестерінемія є / немає	39,6 ± 4,4 / 37,9 ± 1,9
Гіпертригліцеридемія є / немає	41,1 ± 2,5 / 30,4 ± 2,3**
Гіпоальфахолестеринемія є / немає	40,9 ± 4,6 / 36,6 ± 2,1

Примітка: ** р < 0,01 - вірогідність відмінностей між групами.

Визначений вірогідно (р<0,01) вищий рівень активності АПФ в осіб із гіпертригліцеридемією. Крім того, при кореляційному аналізі визначена пряма залежність між активністю АПФ і показниками ліпідного обміну - коефіцієнтом атерогенності, рівнями ТГ, ЛПДНЩ (табл.5.4).

В даний час вивчається вплив РАС і АПФ як основного компонента РАС на розвиток атеросклерозу та ІХС. Існують експериментальні і клінічні підтвердження такого впливу, зокрема, висока активність РАС виявлена в макрофагах і гладкомЧязових клітинах в зоні атеросклеротичного ураження [254]. В молодих ліпідних плямах виявляється високий вміст АПФ, головним чином у макрофагах. Наявність високої концентрації АПФ в клітинах безпосередньо під ендотелієм може сприяти прогресуванню атеросклерозу, оскільки АПФ за допомогою АТ II викликає міграцію та проліферацію в цьому місці ГМК і призводить до адгезії моноцитів/макрофагів [255]. Крім цього, під впливом АПФ включаються кальційчутливі механізми, в тому числі продукція факторів росту [256], що також призводить до мітогенезу та клітинної проліферації.

Вивчення активності АПФ залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну не показало вірогідних відмінностей цих показників у осіб з порушеною толерантністю до глюкози і у хворих на ЦД 2 типу, але при ПТГ була вірогідно більш висока активність АПФ, ніж при гіперінсулінемії без підвищення глюкози натще та через 2 години після навантаження глюкозою. Дані представлені в табл. 5.7 .

Таблиця 5.7.

Показники активності АПФ в осіб із МСХ

Група хворих	Активність АПФ, мкмоль ?хв-1??л-1, M ± m
Порушення вуглеводного обміну
ГІ без гіперглікемії	36,8 ± 1,7^^
Порушення толерантності до глюкози	47,9 ± 3,6*^^^
Цукровий діабет ЙЙ типу	44,1 ± 6,1^^^
Контрольна група	27,6 ± 1,2

Примітка: вірогідність:

*р < 0,05 - в порівнянні з групою хворих з ГІ без гіперглікемии;

^^ р < 0,01, ^^^ р < 0,001 - в порівнянні з контрольною групою.

Була виявлена пряма вірогідна кореляційна залежність між активністю АПФ і рівнем глюкози в крові (дані представлені в табл.5.4). З одного боку, це може бути пов'язано з активацією ренін-ангіотензинової системи, що призводить до підвищення загального периферичного судинного опору і погіршення тканинної мікроциркуляції, умов утилізації глюкози метаболічно активними клітинами, і може сприяти розвитку резистентності тканин до інсуліну. З іншого боку, під дією ГІ підвищується активність ренін-ангіотензинової системи зі збільшенням вмісту ангіотензину ІІ, який є вазоактивним гормоном і сприяє активації глікогенолізу і глюконеогенезу в печінці, завдяки своїй дії як контраінсулярного гормону [52]. Утворюється, таким чином, замкнене “хибне коло”.

При зіставленні рівня активності АПФ в сироватці крові залежно від типів порушення ДФ ЛШ, виявлені його значущі відмінності.

У цьому зв'язку слід зазначити, що найвищі показники рівня активності АПФ зафіксовані в групі хворих на МСХ з гіпертрофічним (40,7 ± 2,2) та “псевдонормальним” (44,1 ± 1,8) типами порушення ДФЛШ, проте тільки при “псевдонормальному” типі ТМК ці відмінності досягли критерію вірогідності в порівнянні з нормальним типом ТМК (37,6 ± 2,6, р < 0,05), що відображено на рис.5.1.

Рисунок 5.1.

Показники активності АПФ при різних типах ТМК у осіб з МСХ

В контрольній групі, в осіб з ЕАГ, при гіпертрофічному типі ТМК була зафіксована вірогідно вища активність АПФ (31,5 ± 2,2), ніж при нормальному типі (23,7 ± 2,4, р < 0,05) (рис. 5.2.).

Рисунок 5.2.

Показники активності АПФ при різних типах ТМК у осіб з ЕАГ (контроль)

При кореляційному аналізі також були знайдені деякі відмінності даних в залежності від типу ТМК.

При нормальному типі ТМК виявлений також зворотний зв'язок активності АПФ з піком швидкості раннього діастолічного наповнення Е і відношенням Е/А, дані представлені в табл. 5.8.

Таблиця 5.8.

Кореляційна залежність між активністю АПФ і структурно-

функціональним станом ЛШ при нормальному типі ТМК

Показник	Коефіцієнт кореляції з рівнем активності АПФ	Вірогідність коефіціента кореляції
Е	-0,53	р<0,05
Е/А	-0,53	р<0,05
Час ТМК	0,52	р<0,05
АТ	0,54	р<0,05

У нашому дослідженні при гіпертрофічному типі наповнення ЛШ була виявлена пряма кореляційна залежність між збільшенням часу ТМК (r=0,29, р < 0,01), часу прискорення раннього діастолічного потоку (АТ) (r=0,26, р < 0,01) і підвищенням активності АПФ. Отримані дані свідчать про те, що підвищений рівень активності АПФ асоціюється зі збільшенням часу прискорення раннього діастолічного наповнення АТ, що непрямо вказує на погіршення процесів розслаблення міокарда ЛШ.

При псевдонормальному типі ТМК, навпаки, встановлена пряма кореляційна залежність між активністю АПФ та розмірами ЛП, відношенням Е/А, Е1/А1, що представлено в табл.5.9.

Тільки при цьому виді трансмітрального кровотоку був визначений вірогідний прямий зв'язок між IVRT, часом уповільнення раннього діастолічного наповнення DT та активністю АПФ.

Таблиця 5.9.

Кореляційна залежність між активністю АПФ і параметрами діастолічної функції, розмірами ЛП, рівнем інсуліну в крові при псевдонормальному типі ТМК

Показник	Коефіцієнт кореляції з рівнем активності АПФ	Вірогідність коефіцієнта кореляції
Е/А	0,58	р<0,05
Е1/А1	0,59	р<0,05
Час ТМК	0,58	р<0,05
АТ	0,60	р<0,05
DT	0,62	р<0,05
IVRT	0,63	р<0,05
ЛП	0,58	р<0,05
Інсулін	0,87	р<0,01

Цей взаємозв'язок можна пояснити, ймовірно, безпосередньою участю АПФ у розвитку і прогресуванні діастолічної дисфункції через реалізацію системою РАС механізмів розвитку АГ і гіпертрофії міокарда лівого шлуночка [50, 51].

Крім того, при цьому типі ТМК була виявлена пряма вірогідна залежність між активністю АПФ і рівнем інсуліну в крові.

Висновки

1. У хворих з МСХ є вірогідно більш висока активність АПФ порівнянно з особами з есенціальною артеріальною гіпертензією.

2. Найвищий рівень активності АПФ при МСХ асоціюється з тяжким ступенем підвищення АТ, концентричним типом ГЛШ, більш високою стадією серцевої недостатності.

3. Виявлена залежність між метаболічними порушеннями і активністю АПФ, про що свідчить взаємозв'язок між рівнями ЗХС, ТГ, глюкозою, з одного боку, та активністю АПФ, з іншого.

4. Наявність гіперінсулінемії, навіть без порушення рівня глікемії, супроводжується підвищенням активності АПФ, при цьому рівень активності зростає з прогресуванням порушень вуглеводного обміну.

5. Активність АПФ підвищується зі збільшенням ступеня діастолічної дисфункції.

Отримані результати дослідження опубліковані в праці:

Целуйко В.Й., Радченко О.В. Активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с метаболическим синдромом Х // Укр. кардіол. журн. - 2005. - №2. - С. 25-30.

РОЗДІЛ 6

ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ НА КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ПОКАЗНИКИ

При МСХ застосовують симптоматичне лікування, спрямоване на нормалізацію АТ, боротьбу з ожирінням, корекцію ліпідного обміну, усунення ІР та гіперінсулінемії. Наявність артеріальної гіпертензії у хворих на МСХ обумовлює необхідність призначення антигіпертензивної терапії, яка повинна забезпечити не тільки корекцію АТ, але й не поглиблювати наявних метаболічних порушень [257].

Особливий інтерес становить препарат центральної дії, агоніст імідазолінових I₁ рецепторів - моксонідин, антигіпертензивна і метаболічна ефективність якого визначається патогенетичним механізмом дії, що полягає в регуляторному впливі на СНС [146, 147].

Генерація імідазолінових рецепторів представлена двома підтипами I₁ і I₂. Підтипи розділяються відповідно до специфічних лігандів, які зв'язуються з ними [149].

Імідазолінові рецептори I₁ локалізуються у вентролатеральному відділі довгастого мозку, який є центром регуляції АТ, а також у клітинах проксимальних ниркових канальців, мозкового шару надниркових залоз, у клітинах підшлункової залози, жирових клітинах (адипоцитах), каротидному клубочку, закінченнях симпатичних нервів [147].

У нирках стимуляція I₁ імідазолінових рецепторів призводить до зменшення реабсорбції натрію і води [150, 151]; надниркових залозах -гальмування вивільнення катехоламінів з хромафінних клітин; підшлунковій залозі - збільшення секреції інсуліну у відповідь на навантаження глюкозою; адипоцитах - посилення ліполізу.

Нині можна вважати встановленим, що центральний механізм зниження АТ у хворих на ГХ пов'язаний з активацією імідазолінових рецепторів, який призводить до пригнічення синтезу норадреналіну [153 - 155].

Інтерес до антигіпертензивних засобів центральної дії був відновлений з відкриттям препаратів з мінімальними центральними побічними ефектами (седативна дія, депресія, сухість у роті, імпотенція, синдром відміни) порівняно зі старими представниками цього класу (клонідин, метилдофа, гуанфацин), і водночас не поступаються їм за ефективністю. Одним із таких препаратів є моксонідин (виробник - фірма Солвей, Німеччина), який зменшує активність симпатико-адреналової системи і тим самим знижує АТ через стимуляцію нещодавно відкритих імідазолінових рецепторів [258].

Моксонідин є ефективним антигіпертензивним препаратом, який не поступається ефективністю іншим антигіпертензивним медикаментам: гідрохлортіазиду, атенололу, інгібіторам АПФ (каптоприл, еналаприл), ніфедипіну, клонідину. Дослідження ТОРIС показало високу клінічну ефективність моксонідину при призначенні в монотерапії; при комбінованій терапії більш висока ефективність спостерігалася в поєднанні з амлодипіном порівняно з комбінаціями з гідрохлортіазидом та еналаприлом.

У російських національних рекомендаціях з профілактики, діагностики й лікування АГ (2001) агоністи імідазолінових рецепторів були включені в список препаратів першої лінії.

Schwarts і Кandziora [259] повідомляють про багатоцентрове дослідження за участю 141 пацієнта з рівнем ДАТ вище 95 мм рт.ст. В результаті лікування пацієнтів моксонідином протягом 12 місяців рівень САТ вдалося понизити на 23 мм рт.ст., ДАТ на 15 мм рт.ст. Аналогічне зниження САТ і ДАТ відзначено і в іншому дослідженні, до якого було включено 185 пацієнтів, тривалість їхнього лікування склала 1 рік [260].

Сучасний антигіпертензивний препарат повинен забезпечувати стабільне зниження АТ протягом доби. Як найважливішу характеристику стабільності дії препарату нині використовують відношення залишкового зниження АТ, тобто в кінці дії препарату, до максимального зниження АТ. Вважається, що цей показник повинен бути не менше 50%. За даними зарубіжних досліджень, у моксонідину цей показник складає 70%, що свідчить про високу стабільність його антигіпертензивного ефекту [261].

У нашому дослідженні було проведене порівняльне вивчення антигіпертензивної дії моксонідину, як у монотерапії, так і в комбінаціях з бетаксололом та індапамідом.

Обстежено 86 пацієнтів з МСХ у віці від 24 до 70 років. Хворим проводилися дослідження для верифікації діагнозу, а також ЕКГ, Ехо-КГ, ДМАТ. З показників ДМАТ аналізували такі параметри: середнє значення систолічного і діастолічного АТ (САТ сер. і ДАТ сер.) за добу, під час активної діяльності (САТден., ДАТден.) і під час сну (САТніч., ДАТніч.), стандартне відхилення АТ (STD,%), добові індекси АТ (ДІ САТ, ДІ ДАТ), індекси часу (ІЧ САТ, ІЧ ДАТ) і площі (ІП САТ, ІП ДАТ), частоту серцевих скорочень (ЧСС), пульсовий АТ (ПАТ). Повторне моніторування проводили через 28-30 днів.

Хворі на МСХ залежно від характеру терапії були розподілені на 3 групи: 1-ша - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин (фізіотенз, фірма “Solvey”, Німеччина) у добовій дозі 0,4-0,8 мг, середня доза склала (0,46 ± 0,02); 2-га - 29 хворих, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг (середня доза склала 0,44 ± 0,03) в комбінації з бетаксололом (локрен, фирма “Sanofi”, Франція) в добовій дозі 10-20 мг (середня доза 18,5 ± 0,8); 3-тя - 28 пацієнтів, що приймали моксонідин 0,4-0,8 мг (0,44 ± 0,02) в комбінації з індапамідом (арифон-ретард, фірма “Servier”, Франція) 1,5 мг на добу.

Проведення ДМАТ на початку дослідження дозволило виявити у хворих на МСХ підвищення АТ переважно в нічий час (в обстеженій групі хворих переважав тип добового профілю non-dipper - 42 (49%), night-peaker - 15 (17%), dipper - 29 пацієнтів (34%). У динаміці терапії поліпшився суб'єктивний стан хворих - головний біль пройшов у 48,5 %, запаморочення - у 13 %, в інших пацієнтів значно зменшилася вираженість цих симптомів. У 26 % хворих на МСХ на фоні проведення терапії спостерігалося зникнення стенокардитичних болів і кардіалгій, 25 % відзначили значне зменшення задишки при фізичних навантаженнях. Таким чином, на фоні як монотерапії, так і комбінованої терапії відбувалося значне поліпшення самопочуття хворих.

Переносність моксонідину була задовільною. Небажані побічні ефекти (сухість у роті протягом перших днів прийому препарату, яка обумовлюється слабкою в₂-адреноміметичною дією, та головний біль) спостерігалися у 3 пацієнтів (жінок). Вони зникли до кінця 1-го тижня терапії і не потребували відміни препарату або корекції його дози. Інші побічні ефекти, характерні для препаратів центральної дії (депресія, сонливість), у спостережуваних нами пацієнтів не зустрічалися.

У динаміці проведення терапії разом із поліпшенням суб'єктивного стану істотно змінилися показники ДМАТ. Результати отриманих даних наведені в табл. 6.1.

У групі монотерапії моксонідином була відзначена позитивна динаміка. Так, САТсер. знизився на 9,3%, САТден. - на 9,0%, САТніч. - на 10,7% (р<0,001); ДАТсер. - на 10%, ДАТден. - на 10,1%, ДАТніч. - на 11,1% (р<0,001).

На фоні комбінованої терапії відзначали вірогідно більш виражене зниження АТ, ніж у групі хворих, що приймали моксонідин у монотерапії. Так, у 2-й групі (моксонідин і бетаксолол) САТсер. знизився на 15,3%, САТден. - на 13,5%, САТніч. - на 17% (р<0,001); ДАТсер. - на 14,8%, ДАТден. - на 14,5%, ДАТніч. - на 15,1% (р<0,001), в 3-й групі (моксонідин і індапамід) у пацієнтів САТсер. Знизився на 14,5%, САТден. - на 13,6% САТніч. - на 15,5% (р<0,001); ДАТсер. - на 14,6%, ДАТден. - 14,1%, ДАТніч. - на 14,8% (р<0,001). Як можна побачити, групи з комбінованою терапією мали порівнянний антигіпертензивний ефект.

Проведена терапія мала позитивний вплив на показники індексів часу і площі, які відображають «навантаження міокарда тиском».

Размещено на http://www.allbest.ru/

113

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблиця 6.1.

Показник ДМАТ	1-ша група: моксонідин (n = 29)	2-га: моксонідин + бетаксолол (n =29)	3-я: моксонідин + індапамід (n = 28)
	абс.	?, %	абс.	?, %	абс.	?, %
САТ, мм рт.ст.	сер.	-14,5 ± 2,8***	9,3	-23,8 ± 2,4*** ^	15,3	-22,8 ± 2,0*** ^	14,5
	ден.	-14,3 ± 2,5***	9,0	-21,4 ± 2,3*** ^	13,5	-21,6 ± 1,7*** ^	13,6
	ніч.	-15,8 ± 2,5***	10,7	-25,1 ± 2,2*** ^	17	-22,9 ± 2,3*** ^	15,5
ДАТ, мм рт.ст.	сер.	-9,1 ± 1,6**	10,0	-13,5 ± 1,4*** ^	14,8	-13,3 ± 1,3*** ^	14,6
	ден.	-9,6 ± 2,6**	10,1	-13,7 ± 2,5***	14,5	-13,4 ± 2,7**	14,1
	ніч.	-10 ± 1,7**	11,1	-13,5 ± 1,8***	15,1	-13,2 ± 2,0**	14,8
STD, % САТ	сер.	-2,0 ± 0,9**	12,5	-2,6 ± 0,8**	16,2	-2,4 ± 0,7**	15,0
	ден.	-2,1 ± 0,4*	12,8	-3,6 ±0,5** ^ ?	22	-1,8 ± 0,6*	11,0
	ніч.	-1,2 ± 0,2	8,6	-1,5 ± 0,2	10,7	-2,73 ± 0,9* ^ ?	19,5
STD, % ДАТ	сер.	-0,45 ± 0,3	3,9	-0,8 ± 0,4	6,7	-1,7 ± 0,8*	14,1
	ден.	-0,32 ± 0,2	2,5	-0,6 ± 0,4	4,7	-1,7 ± 0,7*	13,3
	ніч.	-0,5 ± 0,3	5,0	-0,95 ± 0,5	9,5	-0,8 ± 0,6	8,0
ДІ, %	САТ	+4,4 ± 1,3**	68,7	+5,5 ± 1,3**	84,6	+5,1 ± 0,9**	78,1
	ДАТ	+4,6 ± 1,5*	50,3	+6,2 ± 1,8*	67,3	+6,0 ± 1,4*	65,2

Ступінь змін показників ДМАТ у хворих на МСХ під впливом терапії (M ± m)



Показник ДМАТ	1-а група: моксонідин (n = 29)	2-а: моксонідин + бетаксолол (n =29)	3-я: моксонідин + індапамід (n = 28)
	абс.	?, %	абс.	?, %	абс.	?, %
ІЧ САТ, %	сер.	-26,1 ± 3,7**	32,0	-39,5 ± 4,1*** ^	47,7	-39,0 ± 4,5*** ^	46,8
	ден.	-29,1 ± 3,8**	36,0	-39,6 ± 4,2***	45,5	-36,1 ± 4,3***	43,9
	ніч.	-26,1 ± 4,1*	29,0	-46,7 ± 4,3*** ^	51,1	-43,1 ± 4,4** ^	47,4
ІЧ ДАТ, %	сер.	-26,7 ± 2,8**	36,5	-40,4 ± 3,3*** ^	55,2	-37,4 ± 4,0** ^	51,1
	ден.	-25,2 ± 2,9**	35,4	-38,5 ± 3,6*** ^	54,1	-37,7 ± 4,2** ^	53,0
	ніч.	-26,5 ± 3,0**	34,0	-46,9 ± 3,7*** ^^	60,2	-44,8 ± 4,5** ^^	57,5
ІП САТ, мм рт.ст?год/24год	сер.	-301,1 ± 20,7***	55,1	-414,8 ± 29,8*** ^^	75,9	-396,8 ± 27,0*** ^^	72,6
	ден.	-263,7 ± 22,0***	56,2	-333,1 ± 28,6*** ^	71,0	-323,8 ± 25,6*** ^	69,0
	ніч.	-389,7 ± 21,3***	55,8	-560,1 ± 32,0*** ^^^	80,2	-537,8 ± 32,1*** ^^^	77,0
ІП ДАТ мм рт.ст?год/24год	сер.	-82,5 ± 11,2***	42,5	-118,1 ± 17,3***	60,8	-116,1 ± 21,3***	59,9
	ден.	-105,4 ± 12,4***	44,9	-150,8 ± 19,2***	64,4	-150,3 ± 24,5***	64,0
	ніч.	-67,8 ± 11,0***	35,8	-103,1 ± 23,5***	54,4	-101,2 ± 20,4***	53,4
ПАТ, мм рт.ст.	сер.	-5,43 ± 1,3**	8,6	-7,6 ± 1,9**	12,0	-8,4 ± 2,1**	13,3
	ден.	-4,3 ± 1,2*	6,8	-7,6 ± 2,0**	11,8	-8,7 ± 1,8**	13,5
	ніч.	-6,8 ± 1,5*	10,8	-9,7 ± 1,7**	15,4	-10,1 ± 2,2**	16,1
ЧСС, уд./хв	сер.	-2,26 ± 0,5	3,1	-9,4 ± 1,2**	13,3	-3,9 ± 0,9	5,5
	ден.	-1,2 ± 0,4	1,6	-10,6 ± 1,4**	14,1	-5,4 ± 1,2	7,2
	ніч.	-4,2 ± 0,9	6,5	-8,5 ± 1,8**	13,1	-1,5 ± 0,5	2,3
Примітка: вірогідність відмінностей між показниками : * <0,05, ** р<0,01, *** р<0,01; вірогідність відмінностей у порівнянні: ^ р<0,05 - з 1-ю групою, _ р<0,05 - 2-ю групою, ? р<0,05 - 3-ю групою.

Размещено на http://www.allbest.ru/

У групі пацієнтів, що приймали моксонідин у режимі монотерапії, відзначено вірогідне зниження ІЧ САТсер. - на 32%, ІЧ САТден. - на 36%, ІЧ САДніч. - на 29% (р<0,001); ІЧ ДАТсер. - на 36,5%, ІЧ ДАТден. - на 35,4%, ІЧ ДАТніч. - на 34,0% (р<0,001).

У пацієнтів, що одержували комбіновану терапію, відзначено вірогідно більш значуще зниження показника індексу часу, ніж у хворих, які одержували моксонідин у монотерапії. При цьому в групах з комбінованою терапією спостерігалося порівнянне зниження цього показника. Так, у 2-й групі ІЧ САТсер. вірогідно знизився на 47,7%, ІЧ САТден. - на 45,5%, ІЧ САТніч. - на 51,1% (р<0,001); ІЧ ДАТсер. на 55,2%, ІЧ ДАТден. - на 54,1%, ІЧ ДАТніч. - на 60,2% (р<0,001). В 3-й групі ІЧ САТсер. знизився достовірно на 46,8%, ІЧ САТден. - на 43,9%, ІЧ САТніч. - на 47,4% (р<0,001); ІЧ ДАТсер. - на 51,1%, ІЧ ДАТден. - на 53%, ІЧ ДАТніч. - на 57,5% (р<0,001).

В 1-й групі (монотерапія) виявлено вірогідне зниження індексу площі ІП САТсер. - на 55,1%, ІП САТден. - на 56,2%, ІП САТніч. - на 55,8% (р<0,001); ІП ДАТсер. - на 42,5%, ІП ДАТден. - на 44,9%, ІП ДАТніч. - на 35,8% (р<0,001).

Комбінована терапія щодо впливу на індекс площі систолічного АТ була достовірно більш ефективною, ніж монотерапія, причому, ступінь зниження був порівнянним у двох групах з комбінованою терапією. Так, у 2-й групі ІП САТсер. знизився на 75,9%, ІП САТден. - на 71%, ІП САТніч. - на 80,2% (р<0,001); в 3-й групі ІП САТсер. знизився на - 72,6%, ІП САТден. - на 69%, ІП САТніч. - на 77% (р<0,001). У групі з комбінованою терапією моксонідином і бетаксололом індекс площі ІП ДАТсер. знизився на 60,8%, ІП ДАТден. ? на 64,4%. ІП ДАТніч. - на 54,4%, у групі з використанням комбінації моксонідину з індапамідом ІП ДАТсер. знизився на 59,9%, ІП ДАТ - на 64%, ІП ДАТніч. - на 53,4% (р<0,001). Щодо впливу на ІП ДАТ групи також мали порівнянний ефект.

Таким чином, під дією антигіпертензивної терапії моксонідином протягом 4 тижнів у осіб з МСХ при м'якій АГ АТ досягнув цільового рівня (130/85 мм рт.ст.) в 82% спостережень (9 з 11 пацієнтів), при помірній АГ - у 39% (7 з 18 пацієнтів). Взагалі по групі оптимальний тиск досягнутий у 55% пацієнтів.

У 2-й групі (з використанням комбінації моксонідину і бетаксололу) при м'якій АГ нормалізація АТ досягнута в 100 % випадків (у 10 з 10 осіб), а при помірній та тяжкій АГ тиск нормалізувався у 68% (13 з 19). Взагалі, в 2-й групі АТ досягнув цільового рівня в 79% спостережень.

В 3-й групі, комбінація моксонідину та індапаміду сприяла досягненню цільового рівня АТ в осіб з м'якою АГ в 90% випадків (9 з 10 осіб), при помірній і тяжкій АГ досягнутий цільовий рівень АТ у 67% (12 з 18). Взагалі, в 3-й групі цільовий рівень АТ був досягнутий у 75% пацієнтів.

Встановлений вірогідний взаємозв'язок між серцево-судинною захворюваністю і характером добового профілю АТ у пацієнтів з «м'якою» та помірною АГ [262, 263], при цьому характер добового профілю АТ був незалежним фактором ризику розвитку ГЛШ, інсульту, інфаркту міокарда [264, 32, 97], а відносний ризик смерті від серцево-судинних катастроф у групі, де нічного зниження АТ не відбувалося, був вищим, ніж у хворих з «типовим» профілем АТ [97, 263]. При цьому встановлено, що надмірне зниження АТ в нічний час значно підвищує частоту ішемічних ускладнень [265].

У деяких дослідженнях показано, що моксонідин не змінює добовий профіль АТ [167].

У проведеному нами дослідженні була виявлена здатність моксонідину нормалізовувати добовий профіль АТ, як у монотерапії, так і в комбінаціях з іншими препаратами. Так, у 2-й групі добовий індекс ДІ САТ підвищився на 84,6%, ДІ ДАТ - на 67,3 %; в 3-й групі ДІ САТ підвищився на 78,1%, ДІ ДАТ - на 65,2% (р<0,01). Аналогічна, але менш виражена динаміка виявлена і в 1-й групі: ДІ САТ - підвищився на 68,7%, ДІ ДАТ на 50,3% (р<0,01).

На фоні проведення терапії збільшилася кількість пацієнтів з добовим профілем АТ типу dipper до 52 (60,5%), тип non-dipper виявлений у 28 (32,5%) пацієнтів, тип night-peaker -тільки у 6 (7%) хворих.

У дослідженнях [162] показано, що на фоні прийому моксонідину статистично вірогідно знижується варіабельність систолічного АТ (САТ), швидкість ранкового підйому АТ, а також підвищується добовий індекс (ДІ) АТ.

За нашими даними, монотерапія моксонідином мала вірогідний позитивний вплив на денну варіабельність АТ, що проявилося зниженням показника стандартного відхилення STD САТден. на 12,8 % (р<0,05), на нічну варіабельність монотерапія вірогідного впливу не мала.

Найефективнішою відносно нормалізації варіабельності САТ в денний час виявилася комбінація моксонідину і бетаксололу: STD САТден. знизився на 22 % (р<0,05), в нічний час (STD САТніч.) на 10,7% (р>0,05).

Комбінована терапія моксонідином та індапамідом була вірогідно більш ефективною щодо впливу на нічну варіабельність АТ, так STD САТніч. знизився на 19,5 % (р<0,05), тоді як у денний період цей показник (STD САДден.) знизився на 11% (р<0,05).

На сьогодні не існує загальноприйнятих нормативів для пульсового АТ. Проте відомо, що, чим вище значення цього показника, тим гірший прогноз. Останніми роками особливо зрос інтерес до пульсового АТ (ПАТ), який становить різницю між систолічним АТ (САТ) і діастолічним АТ (ДАТ). Даний показник, з одного боку, характеризує динамічну складову пресорної дії лівого шлуночка, а з іншої - є непрямим індикатором підвищеної ригідності великих артеріальних судин. Так, за результатами досліджень [266], встановлено, що при ПАТ > 53 мм рт.ст. збільшується частота виникнення ССЗ. При цьому оптимальний рівень «офісного» пульсового АТ складає < 50 мм рт.ст., а середньодобового пульсового АТ < 45 мм рт.ст.

Показано, що збільшення ПАТ (за даними клінічного АТ) на 10 мм рт.ст. асоціюється зі збільшенням частоти повторного інфаркту міокарда на 12% і відносного ризику смерті від серцево-судинних ускладнень на 8% [267]. Результати ряду досліджень дали підставу вважати, що ПАТ є незалежним предиктором серцево-судинних ускладнень [266, 268 - 271]. Основними чинниками, які відповідають за збільшення ПАТ, прийнято вважати високий ударний об'єм серця і/або зниження розтяжності великих артеріальних судин [272]. Так, було відзначено підвищення ударного об'єму серця у хворих на ГХ з високим ПАТ [273]. Крім того, було показано, що високий ударний об'єм відіграє незалежну роль у збільшенні ММЛШ [274]. Встановлено, що ступінь гіпертрофії міокарда ЛШ залежить не тільки від судинного опору, але і від розтяжності аорти та її розгалужень. Показано, що ригідність цих судин збільшується пропорційно підвищенню АТ, а також при патологічних змінах судинної стінки. Всі ці чинники сприяють збільшенню ПАТ, що у свою чергу викликає додаткове пресорне навантаження як на міокард, так і на судинну стінку [275, 276]. Експериментально було показано, що динамічне навантаження є потужним чинником стимуляції росту м'язових клітин у міокарді та судинній стінці [277].

До початку терапії в осіб із МСХ відзначені високі показники ПАТ, що відображено в табл. 6.1. При аналізі динаміки ПАТ на фоні терапії виявлено вірогідне зниження цього показника як у денний, так і в нічний час у всіх досліджуваних групах. Так, у 1-й групі ПАТ у денний час знизився на 6,8% (р<0,05); в 2-й групі - на 11,8 % (р<0,01), в 3-й групі - на 13,5 % (р<0,01). Визначено зниження ПАТ в нічний час у 1-й групі - на 10,8% (р<0,05), у 2-й групі - на 15,4% (р<0,01), у 3-й групі на - 16,1% (р<0,01).

Дані літератури відносно впливу моксонідину на ЧСС суперечливі. У ряді досліджень було виявлено, що антигіпертензивний ефект моксонідину в умовах його симпатолітичної активності не супроводжувався зниженням ЧСС [146, 157, 158], що може бути обумовлено низькою початковою ЧСС у включених у дані дослідження пацієнтів. Проте результати мета-аналізу, проведеного Е. Kaan та співавт. [152], свідчать про те, що в осіб з гіперкінетичним типом кровообігу, який характеризується підвищеним ЧСС і високим ударним обЧємом унаслідок гіперактивності СНС, моксонідин викликає зниження як АТ, так і ЧСС. В інших хворих моксонідин дещо збільшував ЧСС [159 - 161].

Аналізуючи вплив терапії на ЧСС у обстежених нами хворих, вірогідне зниження цього показника відзначили тільки в 2-й групі: ЧСС в денний час знизилася на 14,1% (10,8 ударів за 1 хвилину), р<0,01; ЧСС в нічний час - на 13,1% (8,5 ударів за 1 хвилину), р<0,01, що обумовлено застосуванням в цій групі в-адреноблокатора бетаксололу. У пацієнтів інших груп відмінності показників не досягли критерію вірогідності.

Сучасні вимоги до антигіпертензивних препаратів, щодо їх впливу на добовий профіль артеріального тиску, включають відновлення двофазного ритму АТ, збереження нормальної і зниження підвищеної варіабельності АТ, забезпечення адекватного контролю АТ в ранковий час [176]. Антигіпертензивна терапія також повинна сприяти нормалізації впливу вегетативної нервової системи (ВНС) на діяльність серця.

Велике значення для вибору того або іншого антигіпертензивного засобу має аналіз ВРС. Зокрема, при гіперсимпатикотонії, а також при поєднанні гіперсимпатикотонії і високих значень VLF, препаратом вибору слід вважати в-адреноблокатори. При переважанні парасимпатичних впливів доцільно призначати антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду. Якщо в структурі серцевого ритму висока питома вага гуморально-метаболічних впливів (VLF), перевагу потрібно віддати інгібіторам АПФ [137]. У дослідженнях агоністів імідазолінових рецепторів повідомляється про оптимальний коригувальний вплив моксонідину на підвищений тонус симпатичної ланки вегетативної нервової системи у хворих з м'якою АГ [278]. В доступній літературі не висвітлені питання впливу моксонідину на ВРС у хворих на МСХ.

У нашій роботі ми вивчали вплив монотерапії моксонідином на показники ВРС. Всім хворим (29 чоловік) 1-ї групи було проведене добове моніторування ЕКГ до початку терапії, а також через 28-30 днів прийому моксонідину. Дані показників ВРС в динаміці терапії представлені в табл 6.2.

Як можна побачити з наведених вище даних, до лікування в осіб із МСХ на фоні зниження спектральних компонент (LF, HF) визначалося підвищене значення відношення LF/HF, яке вказує на дисбаланс системи із зсувом вегететивного балансу вбік домінування симпатичного відділу ВНС, а також зниження загальної потужності спектра (ТР) і показників, що характеризують загальну варіабельність серцевого ритму (SDNN, HRVti).