Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

Стабілізація серцевого ритму є кардинальною ознакою поліетіологічної автономної кардіонейропатії, і вперше була описана D.Ewing (1978), потім F.Bellavere (1995) у хворих на діабет, а пізніше і при кардіоваскулярній патології у хворих на інфаркт міокарда з високим ризиком летального кінця (D. Singer еt al., 1995; M.S. Bosner et al., 1995; А.I. Camm et al., 1995 та ін.).

Нині у зв'язку з розповсюдженням методу добового моніторингу ЕКГ значно збільшилася тривалість реєстрації ЕКГ, причому в поняття «варіабельність ритму серця» стали включати не тільки часові (статистичні, або неспектральні) показники, але й показники, отримані за допомогою математичного спектрального аналізу серцевого ритму.

Спектральний аналіз ВРС дозволяє визначити коливання ритму серця різної періодичності. Коливання ЧСС на високих частотах (більше 0,15 Гц, а точніше, на частоті дихання) « HF- high frequency», пов'язані з процесом дихання і відображають вагусний контроль серцевого ритму (дихальна аритмія). Низькочастотна частина спектра (0,05-0,15 Гц) «LF- low frequency», має змішане походження і відображає як вагусний, так і симпатичний контроль ритму серця та функцію барорефлексу. Виділяють також коливання серцевого ритму на дуже низьких частотах (менше 0,05 Гц) «VLF - very low frequency, або ULF - ultra low frequency». За деякими даними, ці коливання пов'язані з терморегуляцією, проте їхнє фізіологічне значення остаточно не з'ясовано. Крім амплітуди компонентів, визначають також загальну потужність спектра («TP - total power»), яка відображає сумарну активність вегетативного впливу на серцевий ритм, та співвідношення LF/HF, значення якого є чутливим показником балансу симпатичної та парасимпатичної активності [117].

У дослідженнях ВРС у хворих на артеріальну гіпертензію було показано, що при підвищенні артеріального тиску зменшується ВРС. При першій стадії захворювання переважають симпатичні впливи, показник загальної потужності (ТР) ритму серця трохи знижується або залишається в межах норми, при проведенні ортостатичної проби відзначають значну активацію симпатичного відділу ВНС. При другій стадії, внаслідок прогресування захворювання, розвитку гіпертрофії лівого шлуночка та фіброзних змін у міокарді, відбувається зниження загальної потужності спектра за рахунок зниження високочастотного HF і, меншою мірою, низькочастотного LF компонентів [139]. При третій стадії артеріальної гіпертензії превалюють низькочастотні коливання (VLF), що відображають гуморально-метаболічні впливи на серцевий ритм [137, 140 -145].

Становить інтерес вивчення показників ВРС у хворих на МСХ, який, як відомо, включає комплекс клініко-гемодинамічних та біохімічних порушень, основними проявами яких є: артеріальна гіпертензія, ожиріння (переважно за вісцеральним типом), порушення вуглеводного обміну (зниження толерантності до глюкози або ЦД II типу), дисліпопротеїдемія (гіпертригліцеридемія та зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності) [6].

У нашому дослідженні проводилося порівняльне вивчення спектральних та часових показників ВРС, добового коливання тонусу ВНС у хворих на МСХ, хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію (ЕАГ) та у здорових осіб.

Добове моніторування було проведено 37 (із загальної кількості) хворим на МСХ (1-ша група); 25 хворим на ЕАГ - 2-га група. Групи порівнянні за віком (1-ша - 53,6 ± 1,9; 2-га - 53,1 ± 3,1), статевим розподілом, середньодобовими показниками АТ. Контрольну групу при вивченні ВРС склали 15 здорових осіб, порівнянних за віком (53,4 ± 5,2), з нормальною масою тіла, без ЦД, АГ та ішемічної хвороби серця в анамнезі.

В обох порівнюваних групах (1-ша - хворі на МСХ та 2-га - хворі на ЕАГ) спостерігалося значно нижче значення загальної ВРС, порівняно з контролем, дані наведені в табл. 3.1. Показники SDNN у хворих на МСХ за добу (129,38 ± 3,92) та денний період (117,84 ± 2,00) були нижчими, ніж у хворих на ЕАГ - (138,00 ± 2,55) та (126,77 ± 6,55) відповідно. Триангулярний індекс HRVti, що також характеризує загальну ВРС, був пониженим в обох групах у денний період та взагалі за добу порівняно з контрольною групою.

При вивченні спектральних характеристик ВРС відзначено зниження загальної потужності спектра в 1-й та 2-й групах у денний та нічний періоди, і відповідно за добу. Причому, більш значне зниження загальної потужності TP за добу та за нічний час було у хворих 1-ї групи порівняно з хворими 2-ї групи, що показано в табл. 3.1.

При спектральному аналізі ВРС виявлено зниження низькочастотної компоненти (LF), значення якої відображає симпатичну ланку вегетативної нервової системи, в порівнюваних групах хворих на МСХ і на ЕАГ за добу (LFдоб. 552,92 ± 67,85 та LFдоб. 765,33 ± 46,58) в порівнянні з контрольною групою (LFдоб. 1191,78 ± 218,01) відповідно за добу. У хворих на МСХ показник низькочастотної компоненти (LF) був нижчим за денний (449,73 ± 38,92) та нічний (812,81 ± 51,43) періоди в порівнянні з контролем (LFден. 1120,56 ± 210,97 та LFніч. 1277,89 ± 253,75), а порівняно з хворими ЕАГ (LFніч. 1183,11 ± 104,57), LF-компонента була нижчою в нічний час, дані наведені в табл. 3.1.

Таблиця 3.1.

Порівняльна оцінка спектральних і часових показників ВРС (M ± m)

Примітка: Порівняння вірогідності відмінностей між групами проводилося непараметричними методами з використанням критерію Манна -Уїтні (Вілкоксона).

р*<0,05 ** р<0,01 - наявність вірогідних відмінностей у порівнянні з групою контролю (р<0,05);

# р<0,05 - наявність вірогідних відмінностей між 1-ю та 2-ю групами.

У літературі відзначена сильна кореляція між значеннями потужності в діапазоні високочастотних коливань (HF) з показниками rMSSD та pNN50. Нині багато дослідників ці показники розглядають маркери активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи [145]. Аналізуючи отримані дані, відзначаємо зниження показників високочастотної компоненти HF в обох групах (1-й з МСХ та 2-й з ЕАГ) за добу (HF доб. 281,88 ± 71,53 та HF доб. 272,66 ± 76,77, відповідно) в порівнянні з контролем (HF доб. 580,88 ± 102,23), а також за денний (HF ден. 235,11 ± 77,53 та 177,11 ± 48,77) та нічний час (HF ніч. 327,26 ± 83,24 та 464,89 ± 150,75) в порівнянні з контрольною групою (HF ден. 461,11 ± 80,65 та HF ніч. 806,11 ± 149,01). Між собою групи вірогідних відмінностей не мали. Циркадна ритмічність HF-компоненти в порівнюваних групах збережена з переважанням у нічний період.

Як показано в дослідженнях, у стані сну в нормі відбувається виражене збільшення загальної потужності спектра ритму серця й, особливо, її високочастотної складової (HF). Ці зміни свідчать про збільшення під час сну активності парасимпатичної нервової системи та зниження симпато-адреналової активності [137, 140, 145, 199, 200, 142].

У нашому дослідженні у хворих на МСХ (LF ніч. 812,81 ± 51,43 проти LF ден. 449,73 ± 38,92) та на ЕАГ (LF ніч. 1183,11 ± 104,57 проти LF ден. 555,56 ± 58,88) спостерігається більш виражене переважання LF компоненти в нічний час. Отримані нами дані свідчать про інверсію добових ритмів (симпатична активність вночі вища, ніж удень) у хворих на МСХ та у хворих на ЕАГ.

Відношення LF/HF в нічний період при МСХ (2,65 ± 0,37) та у хворих на ЕАГ (3,43 ± 0,71) вище, ніж у контрольній групі (1,86 ± 0,41). Причому, LF/HF у хворих на ЕАГ вірогідно вище (р<0,05), ніж в осіб з МСХ. Відношення LF/HF, яке відображає симпатовагальний баланс, за денний час у осіб з МСХ (вдень 3,15 ± 0,36) і у хворих на ЕАГ (вдень 3,92 ± 0,62) перевищувало такі значення у здорових (LF/HF ден. 2,63 ± 0,45). Таким чином, незважаючи на падіння показників LF і HF компонент, відношення LF/HF залишається підвищеним в обох групах хворих, що підтверджує вже сталі уявлення про патологічні зв'язки АГ з порушенням нейрогуморальних систем регуляції, з переважанням активації симпатичної вегетативної ланки [201, 143-145, 173].

Були розглянуті показники ВРС у хворих на МСХ залежно від ступеня підвищення АТ. Пацієнти з МСХ були розподілені на 3 групи відповідно до ступеня підвищення АТ. Перша група склала 14 осіб, до 2-ї групи ввійшло 13 та 3-ї - 10.

При аналізі даних, представлених у табл. 3.2., відзначено вірогідно більш високий показник відношення LF/HF в 2-й групі (3,8 ± 1,1), в порівнянні з 1-ю (2,2 ± 0,5) та 3-ю групами (2,2 ± 0,4). Також у 2-й групі показник SDANN за денний час (128,1 ± 15,6) був вірогідно вищим, ніж у 1-й (86,6 ± 14,6) і 3-й (75,8 ± 11,0) групах. Показник pNN50% денний у 2-й групі (12,5 ± 10,1) вірогідно нижчий, ніж у 1-й групі (19,2 ± 5,8).

У 3-й групі було зареєстровано вірогідно нижчі значення низькочастотної компоненти LF за добу (367,1 ± 109,2), в денний період (304,0 ± 55,6), нічний час (457,3 ± 191,9), в порівнянні з пацієнтами 1-ї групи - LFдоб. (711,5 ± 168,9), LFден. (616,7 ± 152,4), LFніч. (889,8 ± 210,2) та 2-ї групи - LFдоб. (658,2 ± 104,6), LFден. (570,5 ± 123,8), LFніч. (853,0 ± 149,0). Також є вірогідне зниження в 3-й групі високочастотної компоненти в

Таблиця 3.2.

Показники варіабельності ритму серця у хворих на МСХ залежно від ступеня підвищення АТ (М ± m)

Примітка: Вірогідність відмінностей між групами позначена:

^{^} р<0,05 - в порівнянні з 1-ю групою;

# р<0,05 ## р<0,01 - в порівнянні з 2-ю групою.

денний період (HFден. 152,1 ± 38,9) порівняно з 1-ю групою (HFден. 265,0 ± 47,3).

Крім того, в 3-й групі були вірогідно нижчі значення загальної потужності спектра ТР (доб., ден., ніч.) порівняно з 1-ю групою, а в порівнянні з 2-ю групою спостерігалося вірогідне зниження ТР тільки за нічний час.

Найнижчі значення ВРС виявлені у пацієнтів 3-ї групи, оскільки в цій групі мало місце більш виражене зниження показника SDNN за добу та за нічний час, порівняно з 1-ю групою, а показник HRVti за нічний час також був нижчим, ніж у двох інших групах. Отримані дані свідчать про те, що при збільшенні рівня АТ відбувається зниження показників ВРС, що узгоджується з літературними даними [137].

При одночасному добовому моніторуванні АТ та ЕКГ виявлена зворотна кореляційна залежність між низькочастотною компонентою (LF) і рівнем систолічного АТ (САТ - середнім, денним), показниками, що характеризують «навантаження тиском» ? індексом часу (ІЧ САТсер., ден.), індексами площі (ІП САТсер., ден. та ІП ДАТсер., ден.), а також пульсовим АТ (ПАТсер., ден.), дані наведені в табл. 3.3.

Зниження значення високочастотної компоненти (НF) спектральної густини асоціюється з підвищенням рівнів як САТ (сер., ден.), так і ДАТ (сер., ден.), збільшенням часових індексів (ІЧ САТсер., ден. і ІЧ ДАТсер., ніч.), індексу площі (ІП ДАТ сер.), пульсового АТ (ПАТсер., ден.), ЧСС (сер., ден., ніч.).

Загальна потужність спектра - ТР - обернено корелює з САТ (середнім його значенням та за денний час), індексом часу (ІЧ САТсер., ден. та ІЧ ДАТсер., ден.), індексом площі (ІП САТсер., ден. та ІП ДАТсер., дн.), пульсовим АТ (ПАТ ден.).

Часовий показник SDNN, за яким оцінюють загальну ВРС, знаходиться в оберненій залежності від рівнів САТ, індексів площі САТ та ДАТ (сер., ніч.), пульсовим АТ (сер., ніч.), ЧСС (ден., ніч.). Виявлено, що

Таблиця 3.3.

Кореляційна залежність між показниками варіабельності ритму серця та даними ДМАТ в осіб із МСХ (n=37)

Примітка: * р<0,05 ** р<0,01 - вірогідність критерію кореляції.

триангулярний індекс (HRVti), показник якого також характеризує загальну ВРС, обернено корелює з індексом площі нічного ДАТ, а також ЧСС в денний та нічний періоди.

Визначено зворотний взаємозв'язок між показником rMSSD та рівнем САТ (сер., ден.), індексом часу САТ (сер., ден.), індексом площі САТ (сер., ден.), варіабельністю АТ (STD САТ сер., ден.), пульсовим АТ, ЧСС.

Виявлено, що зниження показника рNN50% корелює з підвищенням рівнів САТ (сер., ден.), ДАТ (сер., ден.), індексу часу САТ (сер., ден.), ДАТ (сер., ден.), індексу площі САТ (сер., ден.), ДАТ (сер., ден.), пульсового АТ в денний період, ЧСС.

Часовий показник SDNNIDX також зворотно корелював з рівнем САТ, індексом часу САТ, індексом площі САТ, пульсовим АТ.

Таким чином, виявлено, що загальна ВРС має зворотно кореляційну залежність від рівнів САТ, ІП САТ, ІП ДАТ, пульсового АТ, ЧСС.

При аналізі спектральних компонент помічено, що низькочастотна компонента (LF) залежить (кореляційно), в основному, від рівня САТ, його індексів площі та часу, а також від індексу площі нічного ДАТ. В той же час, високочастотна компонента (НF) залежить від рівнів як САТ, так і ДАТ, та показників, які їх характеризують (ІЧ, ІП), а також ЧСС.

Виявлено негативний кореляційний вплив підвищеної варіабельності АТ на показник rMSSD, який використовується для оцінки високочастотної компоненти (НF) ВРС, парасимпатичних впливів.

При вивченні ВРС хворі на МСХ були розподілені залежно від кількості і комбінації симптомів, що входять у поняття МСХ. До 1-ої групи ввійшли 16 чоловік (7/9) з класичним варіантом поєднання симптомів ГІ + АГ + АТОЖ + ДЛП + ІНЦД/ПТГ; в 2-у групу - 21 пацієнт з типом МСХ, що включає ГІ + АГ + АТОЖ +ДЛП.

В отриманих даних, представлених у табл. 3.4., відзначається вірогідно вища активність симпатичної ланки ВНС - LF в осіб 2-ї групи за нічний час (ІР+АГ+АТОЖ+ДЛП), порівняно з особами 1-ї групи (АГ+АТОЖ+ІНЦД/ПТГ+ДЛП), відповідно - (1007,6 ± 277,8) проти (530,2 ± 87,5). Звертає увагу більш нижчий тонус як симпатичної, так і

Таблиця 3.4.

Варіабельність ритму серця при різних типах МСХ (М ± m)

Примітка: * р<0,05 - вірогідність відмінностей між групами.

парасимпатичної ланок ВНС у хворих 1-ї групи, порівняно з 2-ю. Але, незважаючи на це, автономний дисбаланс регуляції серцевої діяльності, що визначається як відношення LF/HF, в обох групах відхиляється вбік переважання симпатичної ланки.

У хворих 1-ї групи в порівнянні з 2-ю групою виявлені вірогідно нижчі значення показника SDNN за добу (117,4 ± 8,7 проти 161,2 ± 9,3), за денний час (109,8 ± 10,7 проти 142,6 ± 13,6) та за нічний час (85,5 ± 6,2 проти 113,3 ± 9,2), а також нижчий рівень HRVti - (29,7 ± 2,6 проти 42,6 ± 2,5) за добу, (28,20 ± 3,41 проти 35,6 ± 2,7) за денний час (20,2 ± 2,1 проти 28,00 ± 2,21) та нічний час. Отримані результати свідчать про зниження загальної ВРС, що, очевидно, обумовлюється як вегетативною нейропатією, з ранньою дисемінованою нейрональною дегенерацією малих нервових волокон як симпатичного, так і парасимпатичного трактів, так і, частково, ішемічним ураженням міокарда.

Особи в 1-й групі з ІНЦД або ПТГ, порівняно з 2-ю групою, мали початкові нижчі значення rMSSD за добу - (28,7 ± 5,5) проти (33,2 ± 3,3), pNN50% ? (7,6 ± 2,7) проти (17,6 ± 4,0) за нічний час, що свідчить про зниження парасимпатичної активності в цей час. В 2-й групі, на відміну від пацієнтів 1-ї групи, зареєстровані вірогідно вищі значення показника SDANN за добу і за денний час, що означає більш виражений вплив у ці періоди симпатичної ланки ВНС. Отримані результати узгоджуються з даними літератури [202], де показано, що на стан вегетативної регуляції істотно впливає супутній ЦД. У хворих на гіпертонічну хворобу із супутнім цукровим діабетом ТР, HF- і LF-компоненти були значно нижчими, ніж у контрольній групі. Співвідношення LF/HF не відрізнялося вірогідно, але було найнижчим у групі хворих на діабет. Взагалі, LF/HF було знижено. Сумарна варіабельність мала негативну кореляцію з тривалістю діабету, особливо сильна негативна кореляція була характерною для LF/HF. Вважають, що зниження ВРС обумовлене як діабетичною нейропатією, так і артеріальною гіпертензією [202]. В нашому ж дослідженні відношення LF/HF компонентів, незважаючи на зниження спектральних компонент, залишається підвищеним.

Вивчали кореляційний зв'язок між біохімічними показниками крові (ліпідний обмін, рівень інсуліну, глюкози, активність АПФ) та спектральними і часовими показниками ВРС, дані наведені в табл. 3.5.

Таблиця 3.5.

Кореляційний зв'язок між показниками ВРС та обміном ліпідів, рівнями глюкози та інсуліну, активністю АПФ (n=37)

Примітка: вірогідність коефіцієнта кореляції * р<0,05 ** р<0,01.

У нашому дослідженні виявлений зв'язок між показниками ВРС та рівнем глюкози, ЛПВЩ. Між рівнями останніх існує зворотний зв'язок. Як відомо, інсулінорезистентність з високим вмістом глюкози в крові призводить до посиленого ліполізу і вивільнення великої кількості вільних жирних кислот із жирової тканини, що дає додаткову кількість субстрату для синтезу ТГ в печінці. Відповідно синтезується велика кількість ЛПДНЩ, багатих ТГ. В свою чергу, висока концентрація ТГ опосередковано призводить до зниження вмісту ЛПВЩ.

Рівень глюкози крові мав зворотну кореляційну залежність з показниками ВРС, як спектральними (LF, HF,TP), так і часовими (SDNN, rMSSD, SDNNIDX, pNN50%, HRVti). Рівень інсуліну при цьому прямо корелював з показником, який відображає симпатовагальний баланс (LF/HF).

Серцеві центри довгастого мозку і мосту безпосередньо керують діяльністю серця. Їхні впливи передаються по симпатичним і парасимпатичним нервам; вони регулюють частоту скорочень (хронотропна дія), силу скорочень (інотропна дія) і швидкість атріовентрикулярного проведення (дромотропна дія). Як і в інших органах, передавачами нервових впливів на серце служать хімічні медіатори - ацетилхолін у парасимпатичній нервовій системі і норадреналін у симпатичній [137].

На сьогодні досить добре вивчені патогенетичні механізми ураження нервового волокна при ЦД. Один із механізмів - активація поліолового шляху і зниження активності Na⁺- K⁺-ATФази [203 - 207]. Персистуюча гіперглікемія активізує поліоловий шлях утилізації глюкози, що призводить до накопичення в нервовій тканині сорбітолу, фруктози та активації протеїнкінази С. Механізми, за допомогою яких ці речовини можуть ушкоджувати нейрони та їхні відростки, остаточно не з'ясовані. В нормі перетворення глюкози в сорбітол незначне - 1%. При ЦД глюкоза перетворюється в сорбітол в 7-8%, який, у свою чергу, перетворюється на фруктозу. Потрапляючи в клітину, фруктоза забезпечує внутрішньоклітинну гіперосмолярність, набряк, набухання клітин, потім демієлінізацію нервового волокна. Інший механізм -- зниження вмісту міоінозитолу і активності Nа⁺-К⁺-АТФази, що призводить до ретенції Na⁺, затримки рідини, набряку мієлінової оболонки, зниження кількості гліальних клітин аксонів і, зрештою, до дегенерації периферичних нервів [203, 204, 206]. Неензиматичне глікозилірування білків полягає в тому, що глікозилірування різних молекулярних структур нейронів сприяє аксональній атрофії, порушенню аксонального транспорту, демієлінізації нейронів [203, 204]. Описані механізми ведуть до зниження провідності по нервових волокнах. Певний внесок має порушення обміну жирних кислот і, передусім, дігомоліноленової і арахідонової. Це веде до змін в циклооксигеназному циклі, зниження продукції вазоактивних субстанцій викликаючи, тим самим, порушення ендоневрального кровотоку [205, 206]. Проте, провідним порушенням при ЦД є оксидативний стрес - надмірне утворення вільних радикалів з подальшим ушкодженням структур мембран нейронів, ДНК і, як наслідок, пошкодження функцій і структур нервових клітин [205]. Крім прямої ушкоджувальної дії, накопичення вільних радикалів сприяє порушенню енергетичного обміну в нейроцитах і розвитку ендоневральної гіпоксії. Саме порушення ендоневрального кровотоку лежить в основі розвитку нейропатії при ЦД 2 типу [203, 205, 207]. Оскільки окремої гіперглікемії не існує, всі види автономної нейропатії розвиваються майже паралельно. Діабетична вегетативна кардіонейропатія є одним із варіантів автономної нейропатії.

Була виявлена висока пряма кореляційна залежність між спектральними (LF, HF, TP) і часовими (SDNN, rMSSD, SDANN, SDNNIDX, pNN 50%) показниками та рівнем ХСЛПВЩ. З коефіцієнтом атерогенності показники ВРС (HF, SDNN, SDANN, SDNNIDX, pNN50%, р<0,05; rMSSD, р<0,01) мали зворотну залежність.

Така кореляційна залежність між показниками ВРС та ЛПВЩ, ймовірно, може бути пов'язана з тим, що низький рівень ЛПВЩ асоціюється з підвищеною частотою ІХС [208 - 210]. Багато авторів відзначають антиатерогенну дію ЛПВЩ. Із запропонованих гіпотез найбільш популярною є та, відповідно до якої ЛПВЩ беруть участь у зворотному транспорті ХС з тканин і, ймовірно, із стінки артерій у печінку, де відбувається його катаболізм і виведення з організму [208, 211, 212].

Це підтверджується, з одного боку, результатами епідеміологічних досліджень, з іншого - дослідами на культурах клітин, в яких ЛПВЩ акцептують ХС з клітинних мембран [209, 213]. Існують й інші гіпотези, що пояснюють механізм антиатерогенної дії ЛПВЩ: вони гальмують проліферацію гладком'язових клітин (ГМК), яка індукується ліпопротеїдами низької щільності (ЛПНП) в стінці артерій [214, 215]; сприяють солюбілізації комплексів ЛПНЩ-глікозаміноглікани [216]; пригнічують синтез глікозаміногліканів ГМК стінки артерій [217]; затримують проникнення ЛПНЩ у внутрішню оболонку артерій [218, 219]; інгібують індуковану ЛПНЩ (через фосфатидилінозитний цикл) активацію тромбоцитів [220, 210]; стимулюють утворення простацикліну і, як наслідок, пригнічують агрегацію тромбоцитів [221 - 223].

Основний білок ЛПВЩ апопротеїн А-I (АпоА-I) також виконує важливі антиатерогенні функції: активує фермент лецитинхолестеринацилтрансферазу (ЛХАТ), впливаючи на холестерин-акцепторні властивості ЛПВЩ [224]; стимулює вихід ХС із стінки артерій [225, 226]; стабілізує простациклін у плазмі та активує фібриноліз [222]. При рівні АпоА-I в плазмі менше 100 мг/дл антиатерогенні властивості ЛПВЩ знижуються [227 - 229].

Знижений рівень, як ЛПВЩ так і апопротеїну А-I (АпоА-I), враховуючи вищезгадане, відіграє роль у прогресуванні атеросклерозу, що може призводити до порушення активності синусового вузла і барорефлекторної регуляції внаслідок ішемічних процесів.

Вірогідного кореляційного зв'язку між активністю АПФ і показниками, що характеризують ВРС, в нашому дослідженні отримано не було.

Висновки

1. У хворих на МСХ відзначені більш виражені порушення ВРС в порівнянні з хворими на ЕАГ та здоровими особами, про що свідчить більш низька ВРС за добу і в денний період.

2. Встановлено зниження загальної потужності (ТР) спектра ВРС, падіння потужності LF (низькочастотної) і HF (високочастотної) складових у хворих на ЕАГ та при МСХ в порівнянні з контрольною групою. У хворих з МСХ має місце більш виражене зниження потужності LF-компоненти за всі періоди, що може свідчити про зниження вазомоторної симпатичної активності в системі барорефлекторної регуляції АТ, про зниження ефективності гомеостатичних механізмів стабілізації АТ.

3. Встановлено підвищення відношення LF/HF в денний і нічний періоди у хворих на ЕАГ та при МСХ в порівнянні з контрольною групою. Значення LF/HF у хворих на ЕАГ перевищувало таке при МСХ за нічний час. Потужність LF-компоненти переважала в нічний період в обох групах в порівнянні з контрольною групою.

Отримані результати були опубліковані в таких працях:

1. Радченко О.В., Целуйко В.Й., Ляшенко А.В. Вариабельность сердечного ритма у больных с метаболическим синдромом Х // Експериментальна і клінічна медицина. - 2004. - №1. - С.118 - 121.

2. Радченко О.В., Ляшенко А.В. Вариабельность сердечного ритма у больных с метаболическим синдромом Х // Матеріали науково-практичної конференції "Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування" - Харків, 2003 - С. 36.

РОЗДІЛ 4

ДІАСТОЛІЧНА ФУНКЦІЯ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х

У нашому дослідженні проводилося вивчення діастолічної функції лівого шлуночка у 86 хворих на метаболічний синдром Х.

У 49 із загальної кількості обстежуваних пацієнтів на підставі даних анамнезу, клінічних, біохімічних та інструментальних методів дослідження встановлений діагноз ІХС, клінічним виявом якого була стабільна стенокардія напруги І ф.кл у 4 пацієнтів (5%), ІІ ф.кл. - 28 (33%), ІІІф.кл. - 17 (20%). Клінічні ознаки серцевої недостатності, які відповідають І ф.кл. за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), виявлені у 18 (21%), ІІ ф.кл. - 68 (79%) пацієнтів. Порушення толерантності до глюкози виявлено у 20 пацієнтів, цукровий діабет ІІ типу - у 22 осіб. З ожирінням І ступеня було 7 (8,1%), ІІ ступеня - 48 (55,8%), ІІІ ступеня - 31 (36,1%) осіб.

При аналізі показників діастолічного наповнення ЛШ між пацієнтами з наявністю клінічних ознак ІХС та без таких, вірогідних відмінностей між групами виявлено не було.

В результаті обстеження хворих на МСХ були виявлені різні порушення показників, що характеризують наповнення ЛШ. Дані проведеного аналізу трансмітрального кровотоку (ТМК) дозволили виділити 3 типи порушення діастолічної функції: гіпертрофічний - 61 пацієнт (71%), псевдонормальний - 10 (12%), рестриктивний - 2 (2%). У 13 чоловік (15%) порушень діастоли не виявлено. В контрольній групі осіб з ЕАГ у 20 (80%) хворих був виявлений гіпертрофічний тип мітрального кровотоку, у 5 (20%) хворих порушень діастолічних показників не було. Результати ехокардіографічного дослідження функціонального стану ЛШ при гіпертрофічному типі ТМК у пацієнтів з МСХ та хворих з ЕАГ наведені в табл. 4.1.

Таблиця 4.1.

Показники функціонального стану ЛШ при гіпертрофічному типі ТМК у хворих на МСХ та у хворих на ЕАГ

Таким чином, параметри трансмітрального кровотоку в групах не мали вірогідних відмінностей.

Рестриктивний тип порушення розслаблення ЛЖ спостерігався у 2 хворих з МСХ, один з яких в анамнезі мав “дрібноосередковий інфаркт міокарда” давністю 5 років; другий хворів на гіпертонічну хворобу тривалістю понад 12 років, практично нелікованою, з високими значеннями АТ, що відповідали ІІІ ступеню АГ, у другого пацієнта в клінічній картині захворювання превалювала задишка при звичайному фізичному навантаженні; при Ехо-КГ дослідженні виявлена гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) в поєднанні з дилатацією лівого передсердя (4,9 см), ФВ - 52%. В цьому випадку рестриктивний тип мітрального кровотоку відображав задавнену патологію серця, яка супроводжується збільшенням жорсткості міокарда ЛШ, дилатацією та підвищенням тиску в ЛП з формуванням механізму легеневої гіпертензії [195].

Низький відсоток хворих із рестриктивним типом, ймовірно, не віддзеркалює справжньої картини розповсюдження цього типу порушення серед хворих на МСХ, оскільки одним із критеріїв виключення була ФВ<45% у хворих на МСХ, яка досить часто пов'язана з цим типом порушення трансмітрального кровотоку.

Псевдонормальний тип мітрального кровотоку виявлений у 10 хворих на МСХ. Цей тип диференціювали від нормального шляхом аналізу венозного легеневого спектра [195, 230, 231, 194]. Клінічно у хворих спостерігалася задишка при фізичному навантаженні, болі коронарного характеру; при добовому моніторуванні АТ - порушення циркадного ритму з недостатнім зниженням АТ за нічний час, величини середньодобового САТ вірогідно були вищими, ніж у групі з гіпертрофічним типом; при УЗД серця - гіпертрофія ЛШ, при цьому ММЛШ складала в середньому (284,0 ± 26,7), збільшення розмірів ЛП (4,40 ± 0,13). Ці показники були вірогідно вищими, ніж при гіпертрофічному типі ТМК, що відображено в табл. 4.2.

В осіб із песевдонормальним типом трансмітрального кровотоку виявлено вірогідне збільшення часу прискорення раннього діастолічного наповнення (АТ), в порівнянні з таким у групі з гіпертрофічним типом ТМК, відповідно, (0,083 ± 0,040 ) проти (0,065 ± 0,002), р< 0,05. Це ще раз свідчить про високий рівень тиску в лівому передсерді, оскільки, за літературними даними [195], час прискорення раннього діастолічного наповнення прямо корелює з рівнем тиску в лівому передсерді і мало залежить від жорсткості камер серця.

Гіпертрофічний тип мітрального кровотоку виявлений у 61 пацієнта. Враховуючи достатню кількість спостережень, далі ми розглядали зміни в межах цієї групи.

У літературі є дані про взаємозв'язок порушень ДФЛШ з тривалістю перебігу АГ. Так, J. Amerena та співавт. [87] відзначили прямий кореляційний

Таблиця 4.2.

Клінічні характеристики та показники діастолічного наповнення при псевдонормальному і гіпертрофічному типах ТМК у осіб з МСХ

Примітка:р< 0,05; ** р< 0,01; ***р< 0,001 - вірогідність відмінностей між групами.зв'язок між тривалістю захворювання та уповільненням заповнення ЛШ в ранню діастолу.

У нашому ж дослідженні вірогідного зв'язку між давністю захворювання та часом уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення (DT) не виявлено (r = 0,04; р>0,1), проте, в групі з порушенням діастолічного наповнення за гіпертрофічним типом визначена вірогідна кореляційна залежність між максимальною швидкістю потоку в систолу передсердя (пік А) і тривалістю захворювання (r = 0,38; р< 0,01).

Одним із головних чинників, що впливають на ДФЛШ у здорових людей, є вік [92, 232]. З віком, навіть за відсутності серцево-судинної патології, відбуваються істотні зміни основних показників розслаблення і наповнення ЛШ. За даними, отриманими з використанням радіонуклідної вентрикулографії, вік корелює з тривалістю систоли передсердя, фракцією наповнення в систолу передсердя, крім того, виявлена негативна кореляційна залежність між віком та фракцією швидкого наповнення. У літніх людей із погіршенням розслаблення швидкість раннього наповнення зменшується, і наповнення шлуночків опиняється у значній залежності від передсердної систоли [233]. Так, за даними досліджень [232], величина піка Е, відношення Е/А та фракція наповнення ЛШ в систолу передсердя вірогідно корелюють з віком. Інші дослідники [63] відзначили, що погіршення розслаблення ЛШ, яке спостерігається з віком у здорових осіб, не відрізнялося від патологічних змін унаслідок перевантаження тиском при АГ. В нашому дослідженні також було встановлено, що з віком у структурі трансмітрального кровотоку збільшується внесок передсердної систоли А (r = 0,27; р < 0,05), зменшуються відношення Е/А (r = - 0,32; р < 0,05), Е1/А1 (r = - 0,29; р < 0,01). Виявлена тенденція до збільшення з віком часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) (r = 0,25; р > 0,05).

Для вивчення ступеня вираженості порушень діастолічних показників при гіпертрофічному типі ТМК залежно від ступеня підвищення АТ хворі були розподілені на три групи, відповідні ступеню АГ за класифікацією ВООЗ (1999); дані наведені в табл. 4.3. Виявлено, що відношення Е/А в 3-й групі було вірогідно нижчим, ніж в інших групах, і час ізоволюмічного розслаблення (IVRT) в 3-й групі (0,124 ± 0,004) був вірогідно (р < 0,01) вищим порівняно з 1-ю ( 0,098 ± 0,004) та 2-ю (0,099 ± 0,004) групами, що може свідчити про більш виражені зміни трансмітрального кровотоку в осіб з тяжкою АГ.

Таблиця 4.3.

Ступінь вираженості порушень діастолічних показників при гіпертрофічному типі ТМК залежно від ступеня АГ в осіб із МСХ, M ± m

Примітка: Наявність вірогідних відмінностей:

* р < 0,05; ** р < 0,01 - в порівнянні з 1-ю групою;

^ р < 0,05; ^^ р < 0,01 - в порівнянні з 2-ю групою.

Порівнювали вплив гіпертрофії ЛШ при гіпертрофічному типі на діастолічні показники: 46 чоловік мали ГЛШ, 15 були без неї. Вірогідно (р < 0,05) збільшувалося IVRT в групі осіб з ГЛШ (0,107 ± 0,003), в порівнянні з групою без ГЛШ (0,085 ± 0,003), що вказує на більш виражене зменшення податливості міокарда ЛШ при його гіпертрофії. Отриманий нами результат підтверджується даними літератури [178, 92].

Типи геометричного ремоделювання ЛШ визначали за А. Ganau [179]. В межах групи з уже наявним порушенням ТМК (за гіпертрофічним типом) у 8 (13 %) пацієнтів (1-ша група) виявлена нормальна геометрія ЛШ, в 11 (18 %), 2-га група - концентричне ремоделювання, у 40 (65,5 %), 3-тя група - концентрична гіпертрофія. Ексцентрична гіпертрофія була виявлена у 2 пацієнтів (3,4%).

Виділені за типом геометричного ремоделювання клінічні групи були порівнянні за віком, ці дані представлені в табл. 4.4. Тривалість АГ та ступінь підвищення систолічного АТ були вірогідно вищими у хворих 3-ї групи в порівнянні з 1-ю групою. В межах уже наявних порушень привертає увагу збільшення часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) в 2-й та 3-й групах, причому в 3-й групі це збільшення досягло критерію вірогідності (р<0,05), порівняно з 1-ю групою, що вказує на недостатнє розслаблення ЛШ при збільшенні ММЛШ.

Ймовірним патогенетичним механізмом розвитку ДДЛШ у пацієнтів 1-ї клінічної групи (без ГЛШ) вважають міокардіальний фіброз, переважно в субендокардіальному шарі. Фіброз веде до збільшення ригідності стінки шлуночка та послаблення еластичних властивостей міокарда [100, 101].

G. Sutsch та співавт. [109] розглядають ДДЛШ у пацієнтів з ГЛШ не тільки як початковий етап розвитку недостатності кровообігу, а як патогенетичну ланку цього процесу: порушення розслаблення - порушення наповнення - зменшення серцевого викиду - збільшення переднавантаження - порушення релаксації.

ГЛШ виявлена у всіх осіб (100%) з псевдонормальним типом

Таблиця 4.4.

Клінічні характеристики і структурно-функціональні показники ЛШ при гіпертрофічному типі ТМК в осіб із різними типами геометрії ЛШ, M ± m

Примітка:

* р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 - вірогідність відмінностей з 1-ю групою.

^ р < 0,05; ^^ - р < 0,01; ^^^ - р < 0,001 - вірогідність відмінностей з 2-ю групою.

кровотоку. Причому, у 4 пацієнтів виявлена ексцентрична гіпертрофія, що складає 40%, у 6 чоловік (60%) - концентрична гіпертрофія ЛШ.

Для вивчення параметрів діастолічного наповнення в осіб з ексцентричною гіпертрофією ЛЖ їх об'єднали в одну групу (n =6; де 2 пацієнти з даним типом гіпертрофії мали гіпертрофічний тип ТМК і 4 пацієнти - “псевдонормальний”) ці дані також представлені в табл. 4.4.

У цій групі привертає увагу значне збільшення часу уповільнення раннього діастолічного потоку (DT 0,222 ± 0,066), відношення Е/А дорівнює 1,10 ± 0,18. Виявлений більш високий рівень інсуліну (33,8 ± 8,4, р<0,05) в осіб із даним типом геометрії ЛШ.

Таким чином, отримані результати свідчать про порушення процесів розслаблення ЛШ при МСХ у пацієнтів з нормальною геометрією, концентричним ремоделюванням, концентричною гіпертрофією, з більшою вираженістю цих змін у хворих з концентричною та ексцентричною гіпертрофією.

В останньому випадку у більшості пацієнтів спостерігається “псевдонормалізація” показників трансмітрального кровотоку.

При гіпертрофічному типі трансмітрального кровотоку у хворих на МСХ виявлена пряма кореляційна залежність (дані представлені в табл. 4.5.) між часом ізоволюмічного розслаблення (IVRT) та ТЗСЛШд (r = 0,42; р < 0,05), ІММЛШ (r = 0,56; р < 0,05), розмірами ЛП (r = 0,45; р < 0,05), що свідчить про погіршення діастолічної функції ЛШ при ГЛШ.

За наслідками добового моніторування АТ у хворих на МСХ з гіпертрофічним типом мітрального кровотоку в 71% (43 пацієнта) випадків спостерігалося недостатнє зниження АТ за нічний час (ДІ < 10%), 30% (18 хворих) мали нормальний добовий індекс. Виявлений зворотній кореляційний зв'язок між підвищенням АТ за нічний час і зменшенням значення Е1/А1. Рівень ДАТ за денний і нічний час, а також його середньодобове значення, знаходиться в оберненій кореляційній залежності з інтегралом швидкості раннього діастолічного потоку Е1 (табл. 4.5).

Таблиця 4.5.

Кореляційна залежність між параметрами діастолічної функції ЛШ та показниками Ехо-КС, ДМАТ (n=61)

Примітка: * р <0,05 ** р < 0,01 - вірогідність критерію кореляції.

Збільшення IVRT асоціювалося з підвищенням як систолічного, так і діастолічного АТ в нічний час, а підвищення САТ в нічний час асоціювалося зі збільшенням часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT).

Визначена пряма кореляційна залежність між підвищенням ДАТ у денний (r = 0,38, р < 0,01) та нічний часи (r = 0,35, р < 0,01) та збільшенням КДТ ЛЖ. Кінцево-діастолічна жорсткість ЛШ (КДТ/КДО) збільшувалася при підвищенні ДАТ в денний час (r = 0,35, р < 0,01).

При кореляційному аналізі встановлено, що зниження значення добового індексу супроводжується зменшенням відношення Е/А та подовженням IVRT (табл. 4.5), що може свідчити про підвищення жорсткості міокарда ЛШ з погіршенням пасивних діастолічних властивостей в першому випадку, і уповільнення процесів активного розслаблення в другому випадку. Таким чином, рівень АТ у нічний час є одним з показників, який найміцніше пов'язаниий з діастолічним наповненням ЛШ.

Підвищена варіабельність АТ, з якою, як відомо, пов'язане ураження органів-мішеней [Frattola et al.,1993], відіграє певну роль у погіршенні діастолічної функції. Про це свідчить виявлена в нашому дослідженні кореляційна залежність між підвищенням значення стандартного відхилення STD ДАТ в денний час і збільшенням А1, зменшенням відношення Е1/А1, підвищенням значення індексу кінцево-діастолічної жорсткості міокарда та кінцево-діастолічного тиску.

Підвищення індексу кінцево-діастолічної жорсткості міокарда (r = 0,27, р < 0,01) пов'язане також і зі збільшенням середнього значення стандартного відхилення ДАТ. Визначали також прямий кореляційний зв'язок між підвищенням індексу КДТ/КДО та варіабельністю САТ в денний час (r= 0,27, р<0,05). Час IVRT вірогідно збільшувався при підвищенні варіабельності САТ в нічний час.

Як відомо, на діастолічну функцію впливають гемодинамічні умови функціонування серцевого м'яза, зокрема, перед- та післянавантаження. За нашими даними, підвищення післянавантаження, а саме показників, що характеризують навантаження тиском - індексів часу (ІЧ) та площі (ІП) - супроводжувалося погіршенням параметрів діастолічної функції (Е1, Е1/А1, IVRT), результат представлений у табл. 4.5.

Так, при підвищенні індексу часу ІЧ САТ як у денний, так і в нічний час зменшувалося відношення інтеграла швидкостей раннього і пізнього діастолічного потоків Е1/А1 (r = -0,27, р < 0,05).

Виявлена негативна кореляційна залежність між ІЧ ДАТ (сер., ден., ніч.) та інтегралом швидкості раннього діастолічного потоку Е1. Спостерігалася негативна кореляція між ІЧ ДАТ в денний час та відношенням Е1/А1 (r = -0,29, р < 0,05).

Була визначена пряма залежність між підвищенням ІЧ ДАТ вдень та вночі та збільшенням IVRT, а також підвищенням кінцево-діастолічного тиску (КДТ) у ЛШ. Виявлено, що збільшення індексу часу ІЧ ДАТ за нічний час асоціюється зі збільшенням коефіцієнта жорсткості ЛШ (r = 0,27, р <0,05).