Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

Автономна нервова система є зв'язуючою патогенетичною ланкою між ожирінням, порушенням чутливості до інсуліну й артеріальною гіпертензією [127, 128, 129, 130]. Відомо, що резистентність до інсуліну наявна у генетично схильних осіб навіть до розвитку гіпертензії. Гіперінсулінемія, що виникає в результаті, призводить до підвищення чутливості до натрію, ожиріння і зростання симпатичної активності [47], а також ендотелій-залежної резистентності судин [131].

Хронічна гіперінсулінемія є важливою детермінантою ВРС, особливо симпатичних індексів, незалежно від ожиріння і гіпертензії [132]. На думку інших авторів, симпатична активація є чинником, що поєднує резистентність до інсуліну, гіперінсулінемією і гіпертензією, оскільки дисфункція автономної нервової системи спостерігається в здорових нащадків хворих на діабет [133].

При популяційних дослідженнях ВРС негативно корелювала з рівнем глюкози в плазмі і знижувалася при діабеті [134, 135].

Зміни варіабельності ритму серця і варіабельності систолічного артеріального тиску описані у пацієнтів із синдромом артеріальної гіпертензії з резистентністю до інсуліну. У дослідженні [127] було показано, що гіперліпідемічна і гіперкалорійна дієта індукує транзиторні зміни варіабельності автономної нервової системи, які можуть бути фізіопатологічним зв'язком між ожирінням, інсулінорезистентністю й артеріальною гіпертензією. Була висловлена гіпотеза про те, що в пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких спостерігається аномальна регуляція автономною нервовою системою серця, причиною можуть бути аномальна барорефлекторна чутливість і синдром інсулінорезистентності до інсуліну.

Представлені також дослідження ВРС при АГ. При вивченні динаміки добового профілю артеріального тиску та ВРС виявлено, що одним із патогенетичних механізмів становлення та прогресування ГХ є дисбаланс ланок ВНС, який виявляється за зниженням показників, що характеризують ВРС, високим відношенням LF/HF, яке непрямо вказує на підвищення активності симпатичної та пригнічення парасимпатичної частини [136].

Деякі автори виявили у хворих на АГ зниження ВРС, відносне переважання симпатичного компонента над парасимпатичним у спокої [137]. Вираженою вегетативною дисфункцією при АГ, ймовірно, також можна пояснити порушення двофазового ритму АТ, яке часто зустрічається у вигляді недостатнього зниження АТ вночі або нічної артеріальної гіпертензії [138]. Крім того, відзначено, що при виникненні метаболічного синдрому знижується тонус парасимпатичної частини вегетативної нервової системи та ефективність барорефлексу [120].

Стабілізація серцевого ритму є кардинальною ознакою поліетіологічної автономної кардіонейропатії, яку вперше описав D.Ewing (1978), потім F.Bellavere (1995) у хворих на діабет, а пізніше і при кардіоваскулярній патології у хворих на інфаркт міокарда з високим ризиком летальності (D. Singer еt al., 1995; M.S. Bosner et al., 1995; A.I. Camm et al., 1995 та ін.).

У дослідженнях ВРС у хворих на артеріальну гіпертензію було показано, що при підвищенні артеріального тиску знижується ВРС. На першій стадії захворювання переважають симпатичні впливи, показник загальної потужності (ТP) ритму серця дещо знижується або залишається в межах норми, при проведенні ортостатичної проби відзначають виражену активацію симпатичного відділу ВНС. На другій стадії, із прогресуванням захворювання, розвитком гіпертрофії лівого шлуночка та фіброзних змін у міокарді, відбувається зниження загальної потужності (ТР) спектра за рахунок зниження високочастотної HF, та меншою мірою - низькочастотної LF компонент [139]. При третій стадії артеріальної гіпертензії переважають низькочастотні коливання (VLF), що відображають гуморально-метаболічні впливи на серцевий ритм [137, 140 - 145].

Периферична автономна симпато-парасимпатична регуляція тонусу судинної стінки здійснюється в тісній взаємодії з гуморально-метаболічним середовищем і, ймовірно, тут остаточно контролюються всі патофізіологічні зміни в серцево-судинній системі. Вегетативне втручання на післягангліонарному рівні реалізується в кожній ланці патогенезу ГХ, наприклад, у вигляді симпатичної регуляції активності юкстагломерулярних клітин РАС (F. Derkx et al., 1986; G. Di Bona, 1991), впливу ангіотензинів I і II на вивільнення норадреналіну в симпатичних терміналях (T. Inagami, 1989; S. Akselrod et al., 1981, 1995), вегетативної хеморецепції в тканинних РАС (М.С. Кушаковський, 1995; G. Mancia et al., 1993, 1995), в порушенні функції церебральних адренергічних рецепторів, що впливає на еферентну регуляцію судинного тонусу (J. Iimura, 1989) та ін.

У відомому дослідженні S. Akselrod (1981), де вперше застосовано спектральний аналіз ВРС при вивченні РАС у хворих на АГ, була помічена кореляція між хвилями нижче 0,04 Гц та активністю РАС. Також слід згадати праці D.Ewing (1978) та F. Bellavere (1995), в яких у хворих з патологічно зміненим ендокринним статусом єдиним “піком” на спектрограмі була флуктуація в діапазоні VLF.

Лікування при МСХ має симптоматичний характер і спрямоване на нормалізацію АТ, боротьбу з ожирінням, корекцію ліпідного обміну, усунення ІР та гіперінсулінемії. Наявність артеріальної гіпертензії у хворих на МСХ обмовлює необхідність призначення антигіпертензивної терапії, яка повинна не тільки забезпечити корекцію АТ, але й не посилювати решту наявних метаболічних порушень.

Особливий інтерес становить препарат центральної дії, агоніст імідазолінових I₁ рецепторів - моксонідин, антигіпертензивна та метаболічна ефективність якого визначається впливом на важливий патогенетичний механізм регуляторної дії на СНС [146, 147].

Генерація імідазолінових рецепторів представлена двома підтипами - I₁ та I_{2 .} Підтипи виділяються відповідно до специфічних лігандів, які зв'язуються з ними [148]. Імідазолінові рецептори I₁ локалізуються у вентролатеральному відділі довгастого мозку, який є центром регуляції АТ, а також у клітинах проксимальних ниркових канальців, мозкового шару надниркових залоз, клітинах підшлункової залози, жирових клітинах (адипоцитах), каротидному клубочку, закінченнях симпатичних нервів [149].

Стимуляція I₁-імідазолінових рецепторів призводить до зменшення реабсорбції натрію та води в нирках [150, 151]; гальмування вивільнення катехоламінів із хромафінних клітин у надниркових залозах; збільшення секреції інсуліну в підшлунковій залозі у відповідь на навантаження глюкозою; посилення ліполізу в адипоцитах [150].

Ендогенним лігандом I₁-імідазолінових рецепторів є агматин-декарбоксильована форма амінокислоти аргінін. В експерименті встановлений чіткий гіпотензивний та метаболічний (зниження глікемії) ефекти агматину. Останній виявляє інсуліноподібну дію. На фоні внутрішньовенного введення агматину підвищуються захоплення глюкози клітинами та вміст у них глікогену, при цьому продукція лактату знижується [152].

Нині можна вважати встановленим, що центральний механізм зниження АТ пов'язаний з активацією імідазолінових рецепторів, яка призводить до пригнічення синтезу норадреналіну [153, 154, 155, 156].

Дані літератури відносно впливу моксонідину на ЧСС суперечливі. В деяких дослідженнях було виявлено, що антигіпертензивний ефект моксонідину не супроводжується зниженням ЧСС в умовах його симпатолітичної активності [146, 157, 158], що, ймовірно, обумовлюється низькою початковою ЧСС в обстежених у даних роботах пацієнтів. Проте результати метааналізу, проведеного E. Kaan та співавт. [152], свідчать про те, що в осіб із гіперкінетичним типом кровообігу, який характеризується підвищеною ЧСС та високим ударним об'ємом унаслідок гіперактивності СНС, моксонідин викликає зниження як АТ, так і ЧСС. В інших хворих моксонідин дещо збільшував ЧСС [159, 160, 161].

У дослідженні [162] показано, що на фоні прийому моксонідину статистично вірогідно знижується варіабельність систолічного АТ, швидкість ранкового підйому АТ, а також підвищується добовий індекс (ДІ) АТ.

Дані літератури про вплив моксонідину на метаболічні показники свідчать про його позитивний або нейтральний ефекти.

Експериментальні дані дозволяють припустити, що імідазолінові рецептори беруть участь у центральній регуляції рівня глюкози в крові [163]. Дійсно, багато авторів показали, що лікування моксонідином приводить до вірогідного зниження рівня глікемії, особливо при вираженій інсулінорезистентності [164]. Так, H. Lithel та співавт. [165] продемонстрували статистично значуще підвищення індексу чутливості до інсуліну (за допомогою гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту) в інсулінорезистентних хворих на ЦД легкого ступеня та з ожирінням, а також відзначили зниження рівнів глюкози та інсуліну, визначених натще, тоді як значення даних параметрів у групі плацебо не змінилося.

При лікуванні моксонідином знижуються активність реніну в плазмі та вміст ангіотензину ІІ, альдостерону та норадреналіну в крові [161, 166].

Моксонідин є ефективним антигіпертензивним препаратом, який не поступається ефективністю решті антигіпертензивних медикаментів: гідрохлортіазиду, атенололу, інгібіторам АПФ (каптоприл, еналаприл), ніфедипіну, клонідину. Дослідження ТОРIС показало високу клінічну ефективність моксонідину при призначенні як монотерапії; при комбінованій терапії вища ефективність спостерігалася в поєднанні з амлодипіном, порівняно з комбінаціями з гідрохлортіазидом та еналаприлом.

Препарат не змінює добовий профіль АТ [167], і в деяких дослідженнях виявлено зворотний розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ під впливом моксонідину [168, 169, 170]. Результати праць [171, 159] свідчать про відсутність несприятливого впливу моксонідіну на ліпідний обмін. Більше того, у ряді досліджень продемонстрована тенденція до нормалізації ліпідного спектра у вигляді зниження рівня загального ХС, ТГ і ЛПНЩ; виявлена здатність моксонідину стимулювати ліполіз [172]. У літературі недостатньо даних про вплив моксонідину на діастолічну функцію ЛШ. В одному з досліджень показано, що при гіпертонічній хворобі в поєднанні з метаболічним синдромом комбінована терапія моксонідином, в-адреноблокаторами та інгібіторами АПФ сприяла оптимізації показників діастолічного наповнення лівого і правого шлуночків [173].

У доступній літературі мало висвітлені питання про вплив моксонідину на варіабельність серцевого ритму хворих на МСХ. Таким чином, наведені вище літературні дані вказують на недостатнє вивчення питань, що стосуються діастолічної функції ЛШ, ВРС та стану ренін-ангіотензинової системи у хворих на МСХ, а також вплив терапії моксонідином на ці показники.

1.2 Діагностика МСХ

моксонідин серцевий хворий гемодинамічний

За даними літератури, серед хворих на МСХ смертність від ІХС в 2-3 рази вища, ніж у загальній популяції. Тому рання діагностика МСХ - це, передусім, профілактика, попередження або відстрочення маніфестації ІНЦД та атеросклеротичних судинних захворювань.

Виявлення АГ. Вимірювання АТ проводиться в положенні хворого сидячи через 5-10 хвилин після припинення руху. Якщо систолічний АТ вищий 140 мм рт.ст. і/або діастолічний вищий 90 мм рт.ст., хворому проводять подальше обстеження з метою виявлення інших компонентів МСХ. Але традиційні разові вимірювання не завжди відображають справжній АТ. Тому добове моніторування АТ (ДМАТ) є єдиним методом обстеження, який точніше відображає дійсний рівень АТ та його варіабельність протягом доби, в умовах звичайної життєдіяльності пацієнта.

Виявлення атерогенної ДЛП. Наявність у пацієнта рівня загального ХС крові вище 5,2 ммоль/л (200 мг/дл), ТГ вище 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), ХСЛПВЩ нижче 1 ммоль/л (39 мг/дл), або комбінованої гіперліпідемії, яка поєднується з АГ, різко підвищують загальний ризик захворювань, пов'язаних з атеросклерозом.

У хворих на МСХ визначали ДЛП, якщо рівень ТГ був понад 1,69 ммоль/л та рівень ХС ЛПВЩ менше 1,29 ммоль/л для жінок і менше 1,04 ммоль/л - для чоловіків.

Виявлення абдомінального типу ОЖ. Визначення індексу маси тіла

(ІМТ, індекс Кетлє) проводиться за формулою: ІМТ= маса тіла (кг)/зріст (м²). ІМТ вважається нормальним при значеннях від 20 до 24,9 (кг/м²).

ОЖ І ступеня: ІМТ=25-29,9 кг/м²;

ОЖ ІІ ступеня: ІМТ=30-40 кг/м²;

ОЖ ІІІ ступеня: ІМТ - вище 40 кг/м².

Діагноз абдомінального типу ОЖ ставиться за величиною співвідношення ОТ (об'єму талії, см) /ОС (об'єму стегон, см) понад 0,9 у чоловіків та понад 0,8 у жінок, та при ОТ понад 102 см у чоловіків і понад 89 см у жінок.

Виявлення ПТГ. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, показники вуглеводного обміну вважали нормальними, якщо рівень глюкози капілярної крові натще становив менше 6,7 ммоль/л, а через 2 години після навантаження глюкозою - менше 7,8 ммоль/л. Якщо рівень глюкози натще менше 6,7 ммоль/л, але через 2 години знаходиться в межах від 7,8 до 11,1 ммоль/л, то цей стан класифікується як порушення толерантності до глюкози (ПТГ). Якщо ж рівень глюкози в плазмі крові перевищує 6,7 ммоль/л натще і/або 11,1 ммоль/л через 2 години, то ставиться діагноз цукровий діабет (ЦД) [174].

Виявлення ІР. На ІР указують підвищення концентрації ІРІ в плазмі крові вранці натще понад 12,5 мкОд/мл і понад 25-28 мкОд/мл через 2 години після навантаження глюкозою [175].

Існує декілька методів визначення чутливості тканин до інсуліну:

1. Еуглікемічний гіперінсулінемічний “клемп”-тест, запропонований R. Andres (1966), R.A. De Fronzo (1979). За даною методикою здійснюється постійна інфузія інсуліну в дозі 1 мкОд/хв протягом 2 годин. Одночасно проводиться інфузія глюкози в дозі, яка забезпечувала б підтримування її концентрації в плазмі крові на еуглікемічному рівні. Дві години необхідні для досягнення рівноважного стану, коли швидкість введення глюкози дорівнює швидкості її споживання організмом. У цьому стані розраховується загальне споживання глюкози організмом в мл/хв/кг на 1 мкОд інсуліну, яке і характеризує чутливість тканин до інсуліну.

2. Модифікація тесту - внутрішньовенна інфузія глюкози (0,3 мг/кг) з подальшим (через 20 хвилин) введенням толбутаміду (300 - 500 мг) для пригнічення ендогенного продукування глюкози печінкою. Метод дозволяє кількісно визначити індекс чутливості до інсуліну, який розраховується як глюкоза (ммоль/л)/інсулін (мкОд/мл).

Вірогідним критерієм наявності ІР є зниження співвідношення - концентрація глюкози в крові (мг/дл) / рівень ІРІ (мкОд/мл) нижче 6 (при вимірюванні глюкози в ммоль/л кількісним критерієм є значення 0,33) [175].

Діагноз МСХ в класичному варіанті ставиться при виявленні в обстежуваного пацієнта всіх чотирьох компонентів синдрому: АГ, атерогенної ДЛП, абдомінального ОЖ, ІНЦД або ПТГ. Як відомо, у деяких хворих визначаються не всі описані компоненти складу МСХ. Проте, як підвищення АТ, так і ОЖ, ДЛП та їх поєднання можуть розглядатися як компоненти МСХ за його визначенням тільки тоді, коли вони виявляються у хворого з ознаками ІР. Якщо немає ознак ІР, немає і підстав для діагнозу МСХ, а отже, для оцінки цих порушень як його компонентів [6].

РОЗДІЛ 2

КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖУВАНИХ ХВОРИХ

МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯ І ЛІКУВАННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежуваних хворих

Були обстежені хворі, що перебували на стаціонарному лікуванні в кардіологічних та терапевтичному відділеннях міської клінічної лікарні №8 м. Харкова, яка є базою кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО. Всього обстежено 111 хворих. З них до основної групи ввійшло 86 хворих на метаболічний синдром Х у віці від 24 до 70 років (середній вік 53,20 ± 1,59 р.), із них 58 чоловіків та 28 жінок. До контрольної групи ввійшло 25 хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію, з ожирінням, без синдрому інсулінорезистентності. Групи були порівнянні за віком, у співвідношенні за статтю, середніми значеннями АТ, тривалістю захворювання на АГ.

У дослідження не включали хворих з ФВ < 45%, серцевою недостатністю СН II Б - III ст. за класифікацією М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка та ЙЙЙ - ЙV ф. кл. - за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), тяжкими супутніми захворюваннями, відсутністю синусового ритму, а також стійкими порушеннями ритму та провідності.

Діагноз МСХ встановлювався на підставі детального анамнестичного, клінічного, лабораторного та інструментального методів дослідження при виявленні основних критеріїв синдрому: гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, АГ, абдомінального типу ожиріння (АТОЖ), дисліпопротеїдемії (ДЛП), ІНЦД або порушення толерантності до глюкози. Артеріальну гіпертензію в осіб із МСХ діагностували при виявленні АТ > 130/80 мм рт.ст., у хворих контрольної групи - якщо АТ перевищував 140/90 мм рт.ст.

Хворі обстежувалися в перші дні перебування в стаціонарі, до призначення препаратів. При високих значеннях АТ, що відповідали III ступеню АГ, добове моніторування АТ проводили на фоні антигіпертензивної терапії.

Основні характеристики хворих на МСХ та осіб контрольної групи наведені в таблиці 2.1.

Таблиця 2.1.

Основні характеристики хворих на МСХ та пацієнтів з ЕАГ (M ± m)

Основні характеристики хворих	МСХ, n=86	Контрольна група ЕАГ, n=25
Стать (ч/ж)	58/28	17/8
Вік, р.	53,20 ± 1,59	52,1 ± 1,6
Тривалість захворювання на АГ, р.	11,6 ± 1,2	10,5 ± 1,3
САТ сер., мм рт.ст.	157,7 ± 1,9	152,5 ± 3,0
ДАТ сер., мм рт.ст.	89,7 ± 2,3	86,5 ± 2,1
Глюкоза крові, ммоль/л	6,20 ± 0,21	4,2 ± 0,2***
Інсулін крові, мкОд/мл	24,1 ± 1,5	10,40 ± 0,47***
Загальний ХС крові, ммоль/л	6,1 ± 0,2	5,0 ± 0,3**
Тригліцериди крові, ммоль/л	2,5 ± 0,1	1,50 ± 0,09***
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,03 ± 0,04	1,30 ± 0,03
Активність АПФ, мкмоль?хв1?л-1	38,2 ± 1,8	27,6 ± 1,2**
ОТ/ОС	0,98 ± 0,02	0,90 ± 0,01
ІМТ, кг/м2	34,5 ± 0,7	30,5 ± 1,1

Примітка: ** р < 0,01 *** р< 0,001 - вірогідність відмінностей між групами.

Таким чином, у порівнянні з контрольною групою, в осіб із МСХ визначається вірогідне підвищення рівня інсуліну, глюкози в крові, активності АПФ, загального холестерину та тригліцеридів.

За віковими групами (дані наведені в табл. 2.2) хворі на МСХ розподілилися таким чином: 20-30 років - 2 пацієнти (2%), 31-40 років - 4 особи (5%), 41-50 років - 8(9%), 51-60 - 55 (64%), 60-70 років - 17 (20%). Як можна побачити з наведених даних, переважна більшість пацієнтів були у віці 51-60 років.

Розподіл за тривалістю захворювання АГ свідчить про перевагу кількості хворих з давністю захворювання 7-11 років. Середня тривалість захворювання АГ склала 11,6 ± 1,2 року, дані наведені в табл. 2.3. У контрольній групі хворих на ЕАГ середня тривалість АГ - 10,5 ± 1,3 року.

Таблиця 2.2.

Розподіл хворих на МСХ за статтю та за віком

Вік, р.	Разом (n=86)	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
20-30	2	2	2	3	__	__
31-40	4	5	4	7	__	__
41-50	8	9	6	10	2	7
51-60	55	64	34	59	21	75
61-70	17	20	12	21	5	18

Таблиця 2.3.

Розподіл хворих на МСХ за тривалістю захворювання

Тривалість захворювання на АГ, р.	Разом (n=86)	Чоловіки (n=58)	Жінки(n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
3-6	23	27	21	36	2	7
7- 11	28	33	20	34	8	29
12-16	13	15	9	16	4	14
17-20	14	16	5	9	9	32
21-25	5	6	3	5	2	7
25-30	3	3	__	__	3	11

Як відомо, не всі компоненти МСХ зустрічаються одночасно. Найбільш ранніми проявами є дисліпідемія та АГ. Порушення, об'єднані МСХ, мають тривалий безсимптомний перебіг, нерідко починають формуватися в юнацькому віці, задовго до клінічної маніфестації ІНЦД, АГ та атеросклеротичного ураження судин [89]. Залежно від кількості та комбінації симптомів, що входять до складу МСХ, були виділені такі його форми: класичний варіант, який включає поєднання (ІР + АГ + АТОЖ + ДЛП + ІНЦД/ПТГ), спостерігався у 22(26%)/20(23%) хворих відповідно. У більшої частини пацієнтів - 40 (46%) - переважала форма типу (ІР + АГ + АТОЖ +ДЛП). У 4 осіб був тип - ІР +АГ + АТОЖ, який склав 5 %.

Розподіл хворих у цих групах залежно від статі наведено в табл. 2.4.

Таблиця 2.4.

Розподіл хворих при різних формах МСХ залежно від статі

Форма	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ІНЦД+ДЛП	19	33	3	11
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ПТГ+ДЛП	8	13	12	43
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ДЛП	29	51	11	39
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ	2	3	2	7

Хворі на МСХ пред'являли скарги на головний біль (90,0%), болі в ділянці серця за типом стенокардії (56,2%), кардіалгії (18,0%), задишку (62,0%). Напади серцебиття мали місце у 31 (38,7%) із загальної кількості хворих. Відчуття перебоїв у діяльності серця відзначали 7 хворих. Багато пацієнтів відзначали зв'язок перебоїв та серцебиття з коливанням рівня АТ.

За даними анамнезу, 4 пацієнти перенесли гострий інфаркт міокарда (ГІМ) (давністю більше 5 років), зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ФВ>50%), у 3 хворих при УЗД серця виявлені зони гіпокінезії. Гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК) за ішемічним типом мали 2 пацієнти, причому в одного з пацієнтів інсульт розвинувся на фоні пароксизму фібриляції передсердя, давністю 5 років, у другого - на фоні високих значень тиску, давністю 2 роки.

Дані сімейного анамнезу пацієнтів свідчили про на високу частоту обтяженої спадковості за АГ (41,0%), ожирінням (54,0%), серцево-судинними захворюваннями (62,7%), ІНЦД (36,0%).

Усім хворим на МСХ та хворим контрольної групи проводили антропометричні вимірювання: об'єму талії (ОТ) та стегон (ОС) з обчисленням відношення ОТ/ОС; визначення зросту та ваги з подальшим розрахунком індексу маси тіла. За значенням ІМТ судили про ступінь ожиріння: Й ступінь ожиріння (25-29,9 кг/м²) мав місце у 8 (9%) пацієнтів з МСХ, ЙЙ ступінь - 30-35 кг/м² - у 48 (56%), 36-40 кг/м² - у 21 (24%) хворого (всього 69 пацієнтів з II ступенем), III ступінь (понад 40) - у 9 (11%). У контрольній групі осіб з ожирінням I ступеня було 15 (60%), II ступеня - 9 (36%).

При аускультативному дослідженні (дані наведені в табл. 2.5) у 73% пацієнтів з МСХ спостерігали ослаблення II тону на верхівці, у 54 (63%) визначали акцент II тону на аорті та у 13 (15%) - акцент II тону на легеневій артерії.

Практично однаково були розподілені хворі з серцевою недостатністю СН I та СН II А стадії (зі збереженою систолічною функцією) - 40 (47%) та 37 (43%) пацієнтів із МСХ, відповідно. У контрольній групі хворих на ЕАГ мали СН II стадії 12 (48%) та СН II А стадії - 11 (44%) пацієнтів. У більшої частини хворих на МСХ (62 особи, 72%) та хворих на ЕАГ (19 осіб, 67%) визначали II функціональний клас СН за критеріями NYHA.

Стенокардія II ф.кл. спостерігалася у 28 (33%) пацієнтів з МСХ, стенокардія I та III ф.кл. - у 3 (4%) і 17 (20%) відповідно. У контрольній групі клінічні прояви ІХС були присутні в тому ж ступені (дані представлені в табл. 2.5).

Таблиця 2.5.

Деякі клінічні та інструментальні показники хворих на МСХ та на ЕАГ

Показник	МСХ n=86	ЕАГ n=25
	абс.	%	абс.	%
Аускультативно: Послаблення Й тону на верхівці Акцент ЙЙ тону на аорті Акцент ЙЙ тону на легеневій артерії Систолічний шум на аорті Систолічний шум на верхівці	63 54 13 2 5	73 63 15 2 6	17 11 3 1 2	68 44 12 4 8
Серцева недостатність СН 0 СН Й СН ЙЙА , зі збереженою систолічною функцією NYHA: Й ЙЙ	9 40 37 9 62	10 47 43 11 72	2 12 11 6 19	8 48 44 24 76
ІХС: Стенокардія Й ф.кл. Стенокардія ЙЙ ф.кл. Стенокардія ЙЙЙ ф.кл.	3 28 17	4 33 20	1 9 4	4 36 16

АТ, мм рт.ст. Й ступінь ( 140-150/90-99) ЙЙ ступінь (160-170/100-109) ЙЙЙ ступінь ( >180/>110)	40 31 15	47 36 17	12 9 4	48 36 16
Добовий профіль АТ Dipper Non - dipper Night - peaker	29 42 15	34 49 17	17 9 --	68 32 --
ЕКГ Ознаки ГЛШ Синусова тахікардія Шлуночкова екстрасистолія Надшлуночкова екстрасистолія	60 58 12 13	70 67 14 15	17 8 2 3	68 32 8 12
ЕхоКС ФВ>50% Концентричне ремоделювання Концентрична ГЛШ Ексцентрична ГЛШ Дилатація ЛП Зони гіпокінезії Склеротичні зміни аорти	86 12 49 11 32 3 72	100 14 57 13 37 4 84	25 3 15 2 6 -- 20	100 12 60 8 24 -- 80

Хворі на МСХ залежно від ступеня підвищення АТ розподілилися таким чином: I ступінь мали 40 (47%), II - 31 (36%), III -17 (20%) пацієнтів. У групі хворих на ЕАГ мав місце порівнянний розподіл (табл. 2.5).

Таблиця 2.6.

Розподіл хворих на МСХ залежно від стадії АГ

Стадія АГ	Разом (n=86)	Чоловіки(n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Й	2	2,3	1	2	1	3,5
ЙЙ	76	88,4	50	86	26	93,0
ЙЙЙ	8	9,3	7	12	1	3,5

Переважна більшість пацієнтів як з МСХ, так і з ЕАГ мали II стадію АГ.

Проведення ДМАТ на початку дослідження дозволило виявити у хворих на МСХ підвищення АТ переважно вночі (переважав тип добового профілю non-dipper - у 42 (49%), night-peaker - у 15 (17), dipper - у 29 (34%). У контрольній групі добовий профіль АТ типу dipper складав 68% (17), та non-dipper - у 32% (9) хворих.

ЕКГ ознаки гіпертрофії ЛШ виявлені у 70 % хворих на МСХ та у 68% хворих на ЕАГ (визначення ознак проводилося за критеріями Соколова -Лайона та Корнелла, також використовувалася методика обчислення індексу Ромхілт - Істес) [176].

Серед порушень ритму у хворих на МСХ найчастіше визначали синусову тахікардію - у 58 (67%) пацієнтів. Порушення ритму у вигляді шлуночкової та надшлуночкової екстрасистолії не були стійкими і були зареєстровані у 12 (14%) та 13 (15%) хворих, відповідно. У 2 пацієнтів під час лікування виник пароксизм фібриляції передсердя, який був припинений внутрішньовенним введенням кордарону, з подальшим призначенням підтримуючих доз препарату. Ці хворі вибули з подальшого дослідження.

При Ехо-КГ дослідженні у всіх хворих фракція викиду (ФВ) була більше 50%. В осіб з МСХ в більшості випадків 49 (57%) була виявлена концентрична гіпертрофія ЛШ, концентричне ремоделювання визначили у 12 (14%), ексцентричну ГЛШ - у 11 (13%) хворих. Дані Ехо-КГ контрольної групи наведені в табл. 2.5.

У результаті обстеження хворих на МСХ були виявлені різні порушення показників, які характеризують наповнення ЛШ. Дані проведеного аналізу трансмітрального кровотоку дозволили виділити 3 типи порушення діастолічної функції: гіпертрофічний - у 61 пацієнта (71%), псевдонормальний - 10 (12%), рестриктивний - 2 (2%) хворих. У 13 (15%) порушень діастоли не виявлено. В контрольній групі осіб з ЕАГ у 20 (80%) хворих був виявлений гіпертрофічний тип мітрального кровотоку, у 5 (20%) порушень діастолічних показників не було.

При УЗД внутрішніх органів у 84% пацієнтів з МСХ виявлений жировий гепатоз.

2.2 Методи обстеження і лікування

До комплексу обстеження хворих увійшли об'єктивне обстеження, інструментальні та лабораторні методи дослідження.

Інструментальні методи дослідження. Проводилося добове моніторування АТ і ЕКГ (ДМАТ та ДМЕКГ), електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ) та допплерехокардіографія (допплер ЕхоКГ), антропометрія. ДМАТ проводили за допомогою систем “ABPM-02” та “Cardio Tens” (фірми “Meditech”, Угорщина). Програма реєстрації АТ включалася через кожні 15 хвилин удень і через кожні 30 хвилин вночі. Аналізували такі параметри: середнє значення систолічного та діастолічного АТ (мм рт.ст.) (САТ сер. та ДАТ сер.) за добу, під час активної діяльності (САТден., ДАТден.) і під час сну (САТніч., ДАТніч.), стандартне відхилення АТ (STD,%), добові індекси АТ (ДІ САТ, ДІ ДАТ, %), індекси часу (ІЧ САТ, ІЧ ДАТ, %) та площі (ІП САТ, ІП ДАТ), частоту серцевих скорочень (ЧСС, уд./хв.), пульсовий АТ (ПАТ, мм рт.ст.).

У більшості людей, як нормо-, так і гіпертоніків, коливання АТ мають двофазовий ритм, для якого характерне нічне зниження АТ на 10-20% в порівнянні з денними показниками. Вираженість двофазного ритму оцінюється за добовим індексом (ДІ). Залежно від величини ДІ прийнято виділяти такі групи [176]:

Dipper - пацієнти з нормальним зниженням АТ вночі, у яких ДІ складає 10-22%;

Non-dipper - пацієнти з недостатнім нічним падінням АТ, у яких ДІ менше 10%;

Over-dipper - пацієнти з надмірним падінням тиску вночі, у яких ДІ більше 22%;

Night-peaker - особи з нічною гіпертензією, у яких показники АТ в нічний час перевищують денні та ДІ має негативне значення.

Гранично допустимі значення варіабельності АТ ще розробляються. За даними P. Verdecchia (1996), середнє STD систолічного АТ складає 11,9 мм рт.ст. у денний період та 9,5 мм рт.ст. - у нічний. При підвищенні цього показника ризик серцево-судинних ускладнень зростав на 60-70%. За даними Російського кардіологічного центру, граничним STD є: для систолічного АТ - 15/15 мм рт.ст. (день/ніч), діастолічного - 14/12 мм рт.ст. (день/ніч) [176].

“Навантаження тиском” оцінюється за індексом часу (ІЧ) гіпертензії - відсотком вимірювань, що перевищують нормальні показники, окремо для кожного часу доби (звичайно вдень - 140/90 мм рт.ст., вночі - 120/80 мм рт.ст.), та індексом площі, який визначається площею фігури, обмеженої кривою підвищеного АТ та лінією нормального АТ. За різними даними, ІЧ у здорових осіб не перевищує 10-25%. Стабільна артеріальна гіпертонія діагностується при ІЧ не менше 50% в денний та нічний час [97].

Варіабельність серцевого ритму - це природні зміни інтервалів часу між серцевими скороченнями (тривалість кардіоциклів) нормального синусового ритму серця. Дослідження показників ВРС проводилося за допомогою приладу Cardiotens (Meditech, Угорщина). Протягом 24 годин перед дослідженням виключалося вживання кави, алкоголю, препаратів, що впливають на показники ВСР. У дослідження не включали хворих без стійкого синусового ритму, з порушенням провідності. Моніторування проводилося протягом доби до призначення прийому препарату та через 28-30 днів прийому моксонідину в режимі монотерапії. Оскільки багато величин, отриманих при аналізі ВРС, тісно корелюють з іншими, оцінювалися такі часові показники [177]:

1) SDNN, мс - стандартне відхилення від середньої тривалості RR-інтервалів

2) HRV ti, мс - триангулярний індекс - для оцінки загальної ВСР;

3) rMSSD, мс - квадратний корінь із середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR - для оцінки високочастотних компонент варіабельності;

4) SDANN, мс - стандартне відхилення середніх RR, яке обчислюється за короткі інтервали часу, і дозволяє оцінити зміни ЧСС циклічністю з періодом більше 5 хвилин - для оцінки низькочастотних компонент варіабельності;

5) SDNNIDX, мс - середнє значення стандартних відхилень RR-інтервалів, яке обчислюється у 5-хвилинних проміжках протягом усього запису;

6) рNN% - % пар сусідніх RR-інтервалів, відмінних більш ніж на 50 мс.

Крім того, оцінювалися спектральні показники ВСР: загальна потужність варіаційного спектра (ТР - Total Power, мс²), потужність спектра в ділянці низьких (LF - Low Frеquency, мс²) та високих частот (HF - High Frеquency, мс²), відношення потужностей низькочастотної та високочастотної ділянок спектра (LF/HF).

ЕКГ реєстрували на 12-канальному електрокардіографі АЧ-1204 в 12 стандартних відведеннях. Аналізували такі показники: ЧСС, джерело водія ритму, наявність ектопічної активності, тривалість зубця Р, інтервалів PQ, QT, комплексу QRS, наявність порушення провідності, змін кінцевої частини шлуночкового комплексу. Гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) виявляли відповідно до критерію Соколова - Лайона та критеріїв Корнелла, також використовували методику обчислення індексу Ромхілт - Істес.

Ехокардіографічне дослідження проводили на апараті “TI MODEL 628A” в секторальному і М-режимах. Визначали такі параметри:

1) передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП, см);

2) кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка (КСР, см);

3) кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР, см);

4) товщину міжшлуночкової перегородки в діастолу (ТМШПд, см);

5) товщину задньої стінки лівого шлуночка в діастолу (ЗСЛШд, см);

6) фракцію викиду (ФВ %), де ФВ=((КДО-КСО)/КСО)?100%;

Масу міокарда ЛШ (ММЛШ, г) розраховували за формулою Devereux:

ММЛШ =1,04? (КДР+ТМШП+ЗСЛШ)³ - 1,04?КДР³ - 13,6 [178].

Індекс ММЛШ (ІММЛШ, г/м²) - як співвідношення ММЛШ до площі поверхні тіла.

Площу поверхні тіла розраховували за формулою Дюбуа: S=M?P?71,84, де S - площа поверхні тіла, М - маса тіла пацієнта (кг), Р - зріст (см).

Вимірювали кінцево-систолічний (КСО, см³) та кінцево-діастолічний (КДО, см³) об'єми ЛШ за формулою Teichgolz: V= (7/(2,4+D))?D³, де V - об'єм, см³; D - діаметр порожнини ЛШ, см.

За формулою Т. Stork (1989) визначали кінцево-діастолічний тиск: КДД= 1,06 + 15,15?(А1/Е1), за допомогою індексу КДД/КДО розраховували кінцево-діастолічну жорсткість камери ЛШ.

З метою оцінки типу геометрії ЛШ [179] використовували показник відносної товщини стінки ЛШ (ВТСЛШ) та ІММЛШ, де ВТСЛШ = (ТЗСЛШ/КДР)?2. Виділяли такі варіанти геометрії ЛШ:

1) нормальна геометрія ЛШ (ІММЛШ < 125г/м² та ВТСЛШ < 0,45);

2) концентричне ремоделювання ЛШ (ІММЛШ < 125г/м² та ВТСЛШ >0,45);

3) концентрична ГЛШ (ІММЛШ > 125г/м² і ВТСЛШ > 0,45);

4) ексцентрична ГЛШ (ІММЛШ > 125г/м² і ВТСЛШ < 0,45).

Для оцінки діастолічної функції ЛШ проводили Допплер- ехокардіографічне дослідження на апараті Aloka ECHOCAMERA SSD-650. Досліджували трансмітральний кровотік в імпульсному режимі. Допплерівський контрольний об'єм встановлювали в тракті притоку ЛШ відразу над місцем змикання стулок мітрального клапана паралельно ЛШ. Для характеристики ДФЛШ застосовували такі кількісні показники [74]:

· максимальну швидкість кровотоку у фазу швидкого наповнення (Е, мм/с);

· максимальну швидкість потоку в систолу передсердя (А, мм/с);

· відношення Е/А;

· інтегральну швидкість раннього наповнення Е1 (площа під піком Е, мм²);

· інтегральну швидкість пізнього наповнення А1 (площа під піком А, мм²);

· відношення Е1/А1;

· час прискорення раннього діастолічного наповнення (АТ, с);

· час ізоволюмічного розслаблення міокарда (IVRT, с);

· час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення (DT, с) та ін.

Залежно від змін показників мітрального кровотоку виділяли декілька його варіантів: гіпертрофічний (зменшення нижче за вікову норму Е/А, і/або подовження DT, і/або подовження IVRT), рестриктивний (різке переважання Е над А, співвідношення Е/А вище за вікову норму і/або укорочення DT, і/або укорочення IVRT), псевдонормальний кровотік - при нормальних значеннях Е/А, DT, IVRT [60, 180, 181, 182, 183].

Для диференціації псевдонормального трансмітрального діастолічного спектра від істинно нормального проводили аналіз венозного легеневого спектра. Результати досліджень дозволяють виділити найважливіші причини, які визначають наявність трьох основних хвиль кровотоку в легеневих венах: антеградної систолічної, антеградної ранньої діастолічної та невеликої пізньої ретроградної діастолічної. Перш за все, це властивості лівих камер серця [184 - 187].

Хвиля систолічного кровотоку збігається за часом зі скороченням шлуночків та детермінована їхньою систолічною функцією. Її швидкість та об'єм вимірюються прямо пропорційно серцевому викиду, що зазначається в дослідженнях [188, 189, 190, 191].

Антеградна діастолічна хвиля реєструється одночасно з фазою раннього діастолічного наповнення шлуночків, а пікова швидкість у легеневих венах спостерігається трохи пізніше, ніж у трансмітральному кровотоку. В дослідженнях [192, 184, 186] показано, що швидкісні та об'ємні показники антеградної діастолічної хвилі детерміновані тими ж чинниками, які впливають на ранній трансмітральний діастолічний кровотік. Система легеневі вени - ліве передсердя - лівий шлуночок становить у цей момент “відкритий коридор”, через який здійснюється наповнення щодо градієнту тиску.

Під час систоли передсердя відбувається викид крові як у шлуночок (хвиля Аmv), так і в легеневі вени, при цьому реєструється невеликий (у нормі) реверсивний пізній діастолічний потік (хвиля Apv). За підвищеного діастолічного тиску в шлуночку надходження до нього крові утруднюється, а ретроградний кровотік у вени посилюється, внаслідок чого Аmv відносно зменшується, а Apv відносно збільшується. Порівняння тривалості Аmv і Apv дозволяє провести якісну оцінку кінцево-діастолічного тиску в шлуночку. Тривалість хвилі Apv, яка на 30 мс та більше перевищує тривалість хвилі Аmv, вказує на підвищення кінцево-діастолічного тиску в ЛШ і тиску в ЛП [193].

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (1998), для диференціації нормального від “псевдонормального” типу також, проводили пробу Вальсальви (натуження при глибокому вдиху та затисненому носі). В нормі зниження венозного повернення (що спостерігається під час фази напруження маневру Вальсальви) призводить до зменшення амплітуди як хвилі Е, так і хвилі А трансмітрального спектра і, таким чином, співвідношення Е/А залишається практично незміненим. При “псевдонормалізації” зниження підвищеного тиску в ЛП на фоні зменшення повернення крові до серця знижує градієнт раннього діастолічного тиску між ЛП та ЛШ, а також спостерігається виражене зниження піка Е за відсутності зменшення амплітуди хвилі А з відповідним зменшенням співвідношення Е/А [194].

Оцінку ступеня вираженості порушення діастолічної функції проводили індивідуально для кожного пацієнта з МСХ з урахуванням вікових коливань [195, 180, 181, 93, 182].

Антропометричне дослідження включало вимірювання зросту (Р, см), маси тіла (М, кг), індексу маси тіла (ІМТ, кг/м²), об'єму талії (ОТ, см) та стегон (ОС, см), де ІМТ розраховували за формулою: ІМТ=М (кг)/Р (м²). Про ожиріння (ОЖ) I ступеня свідчить значення ІМТ = 25-29,9 кг/м², про ОЖ II ступеня - 30-40 кг/м² і про ОЖ III ступеня - вище 40 кг/м². Абдомінальний тип ожиріння (АТОЖ) визначали при ОТ більше 102 см у чоловіків і більше 89 см у жінок [6, 8].

Лабораторні методи дослідження.

До комплексу лабораторних досліджень, крім традиційних методів, включали дослідження ліпідного та вуглеводного обмінів.

Кров для дослідження брали вранці, натще, в перші дні від надходження хворого в стаціонар. Взяття крові для оцінки агрегації та ліпідного спектра проводили 2 рази: після надходження до стаціонару та через 28-30 днів проведеної терапії. Забір крові здійснювали голкою з ліктьової вени самопливом в силіконові пробірки.

Для дослідження ліпідного спектра кров кількістю 10 мл відбирали в силіконові пробірки. Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) ферментативним методом з використанням наборів фірми Human, Німеччина. Холестерин визначали після його ферментативного гідролізу та окиснення.

Принцип реакції:

Ефір холестерину + Н₂О ^{холестеринестераза>} холестерин + жирна кислота

Холестерин + О₂ ^{холестериноксидаза>} холестен-3-ОН + Н₂О₂

2Н₂О₂ + 4-амінофеназон + фенол ^{пероксидаза>} хінонімін + 4 Н₂О

Індикаторна речовина, за якою визначають холестерин, ? хінонімін -утворюється з перекису водню та 4-амінофеназону у присутності фенолу та пероксидази.

В пробірках плазму крові поєднували з реактивом, перемішували, інкубували протягом 20 хвилин при температурі 20-25С° або 10 хвилин при температурі 37С°, потім проводили фотометрію в кюветі з довжиною оптичної хвилі 1 см проти бланка-реагенту (холостий зразок) при довжині хвилі 500 нм на спектрофотометрі СФ-46 протягом 60 хвилин після ініціації реакції. Обчислювали концентрацію ЗХС за відношенням даних фотометрії досліджуваного зразка до стандарту і помноженого на 5,17 [С_{(концентрація)} = 5,17 ? ДА_зразок/ДА_ст (ммоль/л)].

Визначення ТГ включало розщеплювання їх ліпазою на гліцерин та жирні кислоти. Далі гліцерин під дією гліцерокінази перетворювався у гліцерол-3-фосфат, який окиснювався у присутності глицерол-3-фосфатоксидази з утворенням дигідроксиацетону фосфату та перекису водню. Тригліцериди визначались за кількістю хіноніміну, який утворювався з 4-аміноантипірину, 4 хлорфенолу та перекису водню під впливом пероксидази.

Принцип реакції:

Тригліцериди ^{ліпази>} гліцерин + жирні кислоти

Гліцерин + АТФ ^{кіназа>} гліцерол-3-фосфат + АДФ

Гліцерол-3-фосфат ^{оксидаза>} дигідроксиацетон фосфат + Н₂О₂

Н₂О₂ + 4-аміноантипірину + 4-хлорфенол ^{пероксидаза>} хінонімін + НCl +Н₂О₂

Зразок/стандарт перемішували з робочим реагентом та інкубували протягом 10 хвилин при температурі 20-25С° або 5 хвилин при температурі 37С°. Вимірювали світлопоглинання зразка (ДА_зраз.) і стандарту (ДА_ст) проти бланка-реагенту (холостого зразка) не пізніше, ніж через 60 хвилин після перемішування. Проводили розрахунок концентрації ТГ: С = 2,28 ? (ДА_зраз/ДА_ст) [ммоль/л].

ХСЛПВЩ одержували шляхом осадження апоВ-вмісних ліпопротеїдів стандартним реактивом HDL-cholesterol фірми Human. В супернатанті визначали ХСЛПВП описаним вище методом.

Для вивчення агрегації тромбоцитів забір крові в силіконові пробірки проводили з розрахунку 1мл 3,8%-го розчину натрію цитрату та 9 мл крові. Вміст пробірки плавним перевертанням (трикратним) перемішували та поміщали в штатив для відстоювання протягом 15 хвилин.

Основним методом дослідження агрегації тромбоцитів є метод світлорозсіювання, який був запропонований Born (1962), у модифікації О'Brien. Метод оснований на графічній реєстрації змін оптичної густини (світлопропускання) між плазмою, багатою тромбоцитами та бідною тромбоцитами. Вимірювання проводяться в умовах перемішування клітин до та після додавання речовин-індукторів агрегації (АДФ, адреналін). Зміни оптичних властивостей досліджуваної системи в процесі агрегації тромбоцитів відбуваються за рахунок зменшення загальної розсіюючої поверхні клітин в результаті їхнього склеювання. Із утворенням агрегатів інтенсивність світла, яке пройшло через суспензію клітин, збільшується. Характер агрегаційної кривої залежить від концентрації тромбоцитів у плазмі, швидкості перемішування плазми та концентрації індуктора агрегації, що додається.

Стабілізовану кров центрифугували при кімнатній температурі, 1000 об/хв., протягом 6-7 хвилин, відбирали плазму (надосадний шар - плазму, багату тромбоцитами), потім центрифугували кров, що залишилася, протягом 20 хвилин при 3000 об./хв., відбирали надосадний шар (плазму, бідну тромбоцитами). Для індукції агрегації використовували АДФ в концентрації 1 мкмоль/л, адреналін в концентрації 2,5 мкмоль/л.

Агрегацію тромбоцитів оцінювали на спектрофотометрі-18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів. Для оцінки функціонального стану тромбоцитів визначали характеристики агрегатограми:

· Ступінь агрегації - максимальна зміна світлопропускання в процесі агрегації. Для обчислення цього показника вимірювали відношення максимальної висоти хвилі агрегації при мінімальній та максимальній концентрації індуктора (для АДФ - 1 мкмоль/л; для адреналіну -2,5 мкмоль/л) у %.

· Час агрегації - час досягнення максимального піка агрегації, в хвилинах.

· Швидкість агрегації: відношення ступеня агрегації до часу агрегації.

· Наявність або відсутність 2-ої хвилі агрегації.

· Наявність або відсутність дезагрегації.

Стан вуглеводного обміну досліджували шляхом визначення рівня глюкози крові натще або, при необхідності, після глюкозного навантаження, а також імунореактивного інсуліну натще. Рівень глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом з використанням наборів реактивів “Глюкоза-АГАТ”, Росія. Глюкозооксидаза розщеплює глюкозу з утворенням перекису водню, який під дією пероксидази реагує з 4- аміноантипірином та фенолом. У результаті утворюється забарвлена сполука, оптична густина якої при 510 нм пропорційна концентрації глюкози в зразку.

Хід визначення:

До пробірок вносять реактиви за такою схемою:

1. Холоста проба - 0,1 мл антикоагуляційного розчину;

2. Калібрувальна проба - 0,1 мл калібрувального розчину глюкози + 0,9 мл антикоагуляційного розчину;

3. Дослідна проба - суцільна кров (0,1 мл) + антикоагуляційний розчин (0,9 мл).

Дослідну пробу центрифугували 10 хвилин при 3000 об/хв. Утворилася надосадна рідина.

В кювети з 0,1 мл надосадної рідини, 0,1 мл калібрувальної суміші, 0,1 мл антикоагуляційного розчину (холоста проба) додавали 0,7 мл робочого розчину (10 мл концентрату буфера з фенолом + 1 флакон субстратно-ферментної суміші + дистильованої води до мітки 200 мл).

Визначали оптичну густину при довжині хвилі 510 нм в кюветі з довжиною оптичної хвилі 1 см проти холостої проби з використанням фотометричного концентраційного колориметра КФК-2 МП.

Розраховували концентрацію глюкози в ммоль/л за співвідношенням оптичної густини дослідної проби до оптичної густини калібрувальної проби х 10.

Якщо рівень глюкози в капілярній крові натще дорівнював або перевищував 6,7 ммоль/л (120 мг/дл) при двократному значенні через 2-3 дні, ставилося питання про діагноз ІНЦД. Якщо рівень глюкози в крові з пальця натще був меншим зазначеної величини, проводили пероральний тест на толерантність до глюкози. За рекомендацією ВООЗ, цей тест проводили таким чином. Після забору крові на аналіз рівня глюкози натще пацієнт приймав глюкозу, розчинену в 100 мл води (виходячи з розрахунку 1г глюкози на 1 кг ваги тіла). Визначення рівня глюкози в крові проводили через 1 та 2 години після прийому глюкози. Протягом цього періоду часу пацієнту забороняли їсти й пити. В нормі через 1 годину після прийому розчину глюкози рівень цукру в крові зростає, часто досягаючи 8,4 ммоль/л (150 мг/дл), а через 2 години він повинен знизитися до початкового рівня або навіть нижче [6].

Вміст імунореактивного інсуліну в сироватці венозної крові визначали натще імуноферментним методом з використанням набору фірми DRG - diagnostics (Німеччина). Імуноферментний метод визначення інсуліну - це ензимозвЧязаний однокроковий імуноаналіз, оснований на комплементарній взаємодії специфічного антигена (АГ) з антитілом (АТ). В дослідженні стандарти та досліджувані зразки сироватки інкубували з антиінсуліновими антитілами в мікротитраційних середовищах, вкритих іншими антиінсуліновими антитілами (імуноглобулінами). Порядок роботи схематично наведений нижче, згідно з інструкцією до набору:

1. Довести до кімнатної температури всі реагенти.

2. Внести в лунки по 25 мкл сироваток та стандартів.

3. Потім внести по 25 мкл Conjugate Solution.

4. Інкубувати 30 хв при кімнатній температурі.

5. Відмивати середовище від імуноглобулінів, які не провзаємодіяли.

6. Додати 50 мкл Enzyme Complex.

7. Інкубувати 30 хв при кімнатній температурі.

8. Добре промити.

9. Додати 50 мкл Peroxidase substrate.

10. Інкубувати 15 хвилин.

11. Додати 50 мкл Stop - Solution.

Визначали ступінь ензимного обороту субстрату шляхом вимірювання абсорбції. Показники абсорбції прямо пропорційні концентрації інсуліну. Значення інсуліну стандартів використовували для побудови стандартної кривої абсорбції різних концентрацій інсуліну, за якою потім визначали концентрацію інсуліну в досліджуваній сироватці при подвійному випромінюванні на довжині хвилі 450 та 620 нм з використанням фотометрії “Stat Fax 303 Plus N 4575”.

Про стан гіперінсулінемії свідчить підвищення рівня інсуліну натще понад 12,5 мкОд/мл [175]. Індекс чутливості до інсуліну розраховували як відношення глюкози крові натще/інсулін натще, його значення в нормі понад 0,33 [175].

Визначення активності АПФ проводилося за допомогою експрес-методу [196]. В роботі використовували субстрат фурилакрилоїлфенілаланілгліцилгліцин (ФАПГГ) фірми «Сігма» (США), тріс-(оксиметил)-амінометан, натрію хлорид, ЕДТА фірми «Мерк» (Німеччина). Вимірювання оптичної густини проводили на спектрофотометрі з використанням кварцових кювет з довжиною оптичної хвилі 10 мм при довжині хвилі 334 нм.

Досліджувану сироватку розливали в дві пробірки по 0,02 мл. Потім в одну пробірку додавали 0,1 мл розчину субстрату (дослід), в іншу - 0,1 мл розчину ЕДТА (контроль). Проби інкубували в термостаті при 37С° 30 хв. Потім пробірки поміщали в льодяну баню і в одну з них додавали 0,1 мл розчину ЕДТА (дослід), а в іншу - 0,1 мл розчину субстрату (контроль), ретельно змішували. Через 5 хв в обидві пробірки вносили по 2,3 мл буферного розчину і вимірювали на спектрофотометрі оптичну густину проб при 334 нм проти дистильованої води. При цьому екстинкція розчину контрольної проби відображала початковий рівень абсорбції ФАПГГ, а екстинкція розчину дослідної проби свідчила про рівень зниження абсорбції ФАПГГ в результаті гідролізу субстрату ферментом до фурилакрилоїлфенілаланіну та гліцилгліцину. Відмінність в екстинкції між контрольною та дослідною пробами вказує на активність АПФ. Активність АПФ в сироватці крові обчислювали за спеціальною формулою.

Дослідження проводили в лабораторіях МКЛ № 8, кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО м. Харкова.

Методи лікування.

Хворі на МСХ залежно від характеру терапії були рандомізовані на 3 групи: 1-ша - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин (фізіотенз, фірма “Solvey”, Німеччина) в добовій дозі 0,4-0,8 мг, середня доза склала (0,46 ± 0,02); 2-га - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг (середня доза склала 0,44 ± 0,03) в комбінації з бетаксололом (локрен, фірма “Sanofi”, Франція) в добовій дозі 10-20 мг (середня доза 18,5 ± 0,8); 3-тя- 28 осіб, які приймали моксонідин 0,4-0,8 мг/добу (0,44 ± 0,02) в комбінації з індапамідом 1,5 мг на добу (арифон-ретард, фірма “Servier”, Франція). При доборі добової дози препаратів, крім рівня АТ, враховували переносність препаратів, наявність протипоказань. Тривалість терапії складала 28 - 30 днів.

Методи статистичного опрацювання інформації

Статистичне опрацювання результатів дослідження проводили з використанням методів варіаційної та непараметричної статистики. Вірогідність відмінностей між вибірками оцінювалася в першому випадку за допомогою t-критерію Стьюдента, в другому - за допомогою U-критерію Манна - Уїтні (Вілкоксона). Всі значення представлені у вигляді M ± m, де М - середнє значення ознаки, m - середня помилка середнього арифметичного. Дослідження взаємозв'язку між ознаками проводили за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням парного коефіцієнта кореляції.

Всі статистичні процедури проводилися з використанням пакету прикладних програм Microsoft XP «Exel», а також за допомогою спеціалізованої програми «STATGRAPHICS Plus версія 2.1».

РОЗДІЛ 3

ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х

Аналіз варібельності ритму серця дозволяє не тільки оцінити автономну регуляцію взагалі, але й кількісно охарактеризувати активність різних відділів вегетативної нервової системи через їхній вплив на функцію синусового вузла [197]. Відомо, що внаслідок постійного змінення тонусу симпатичного та парасимпатичного відділів ВНС при досить тривалому (від 2 хвилин до 24 годин) записі ЕКГ реєструються незначні відхилення синусового ритму від його середньої частоти [198].