Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

ЕМШАНОВА СВЕТЛАНА ВИТАЛЬЕВНА

Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм)

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора фармацевтических наук

МОСКВА - 2007

Работа выполнена в Центре научных исследований и разработок ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»

Научный консультант:

Доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук,

профессор, Боковикова Татьяна Николаевна

Доктор фармацевтических наук,

профессор, Дёмина Наталья Борисовна

Доктор фармацевтических наук,

профессор, Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

Защита состоится «____» «_______» 2008 г в «____» час на заседании диссертационного Совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «___» ________2008 г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы

Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам (Первый Всероссийский съезд работников медицинской промышленности, 2006 ).

Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ.

Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию таблетированных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, особенно полученной на основе термолабильных и светочувствительных субстанций, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.

При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.

Внедрение в производство и практическое использование лекарственных препаратов, а также увеличение количества зарегистрированных препаратов-дженериков на российском рынке требуют оценки их биоэквивалентности. Для предварительной оценки относительной биодоступности воспроизведенных препаратов в настоящее время рекомендованы испытания in vitro по тесту «Растворение» (Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. - М., 2004). Выбор условий проведения испытания позволяет не только оценить качество лекарственной формы, но и контролировать стабильность технологии её получения.

Таким образом, обеспечение качества выпускаемых лекарственных средств путём совершенствования их стандартизации и контроля на основе использования валидированных аналитических методик с целью гармонизации и унификации является актуальной проблемой (Федеральный закон РФ «О техническом регулировании»).

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является:

- разработка комплексного подхода к созданию современных отечественных таблетированных лекарственных форм методом прямого прессования;

- изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ для научно обоснованного выбора состава и технологии получения таблетированных лекарственных форм;

- разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества разработанных лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ состояния технологий получения исследуемых препаратов, методов стандартизации и контроля их качества;

- изучить физико-химические и технологические характеристики активных субстанций (анаприлина, бисакодила, преднизолона, феназепама, лоратадина, натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида) и вспомогательных веществ различных производителей для обеспечения их рационального выбора;

- оптимизировать составы и разработать технологии прямого прессования таблеток анаприлина, бисакодила, феназепама, преднизолона и лоратадина на основе единой матрицы вспомогательных веществ;

- разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных форм натрия левотироксина, золпидема тартрата, карведилола, индапамида;

- доказать фармацевтическую эквивалентность разработанных лекарственных форм препаратам, выпускаемым по традиционной технологии, на основе испытаний по тесту «Растворение»;

- разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением действующих веществ: индапамида, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида;

- осуществить в промышленных условиях экспериментальную проверку разработанных технологий прямого прессования и их внедрение в производство;

- разработать методы стандартизации и оценки качества новых лекарственных средств для последующего включения в нормативную документацию;

- изучить стабильность разработанных лекарственных форм и обосновать сроки годности.

Научная новизна исследования. Для научного обоснования выбора составов таблетированных лекарственных форм проведено изучение технологических (прессуемость, сыпучесть, фракционный состав, объёмная плотность, удельная поверхность, форма и размер частиц) характеристик современных вспомогательных веществ, используемых в мировой практике в технологии прямого прессования.

Предложена матрица вспомогательных веществ, состоящая из микрокристаллической целлюлозы, лактозы моногидрата, аэросила, магния стеарата и натрия карбоксиметилкрахмала, позволяющая получать методом прямого прессования стабильные таблетированные формы фармакопейного качества на основе субстанций, характеризующихся различными физико-химическими свойствами и содержанием.

Показана необходимость оценки субстанций различных фирм-произво-дителей по таким характеристикам, как форма и размер частиц, объёмная плотность, прессуемость и сыпучесть, удельная поверхность, насыпная масса, что позволяет обеспечить стабильность получения препаратов надлежащего качества.

Впервые в России разработаны составы и технологии получения таблетированных форм с модифицированным высвобождением натрия диклофенака, индапамида, гликлазида и карбамазепина, эквивалентность которых препаратам сравнения доказана в условиях клиники.

Обоснованы нормативные показатели качества разработанных препаратов, разработаны методики их стандартизации, отвечающие требованиям гармонизации и унификации.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 9 патентами на изобретение Российской федерации.

Практическая значимость работы. На основе реализации комплексного подхода к выбору действующих и вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками предложены составы и разработаны технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, бисакодила, преднизолона, лоратадина, феназепама, карведилола, натрия левотироксина, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, гликлазида и карбамазепина.

Разработаны и утверждены промышленные регламенты на производство таблетированых форм лоратадина 10 мг, преднизолона 5 мг, карведилола 12,5 мг, натрия левотироксина 100 мкг, золпидема тартрата 10 мг, гликлазида 30 мг , инда-памида 1,5 мг, натрия диклофенака 100 мг и карбамазепина 200 мг.

По результатам исследований разработана и утверждена нормативная документация:

- ФСП 42-00171466-01 Кларотадин® таблетки 10 мг;

- ФСП 42-7867-06 Преднизолон таблетки 5 мг;

- ФСП 42-0017785206 Акридилол® таблетки 12,5 мг;

- ФСП 42-0583-06 L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг;

- ФСП 42-0017464303 Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг;

- ФСП 42-0017561604 Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг;

- ФСП 42-0017678305 Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг;

- ФСП 42-0017382203 Диклофенак-Акри® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г;

- ФСП 42-0017561504 Карбалепсин ® ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг.

Находятся на заключительном этапе регистрации:

- проект ФСП 42- Анаприлин таблетки 10 мг;

- проект ФСП 42- Бисакодил® таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг;

- проект ФСП 42- Феназепам таблетки 1 мг;

- проект ФСП 42- Акрипамид ® таблетки, покрытые оболочкой, 2,5мг.

В производство внедрены 9 препаратов, входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

На основании проведённых исследований предложено регламентировать размер (фракционный состав) и форму частиц поступающих в производство субстанций с включением разработанных норм в контракты ОАО «АКРИХИН» с фирмами-производителями.

Основные положения, выносимые на защиту:

- комплексный подход к выбору вспомогательных веществ для получения методом прямого прессования таблетированных форм лекарственных веществ различных фармакотерапевтических групп в широком диапазоне дозировок (от 100 мкг до 200 мг);

- научное обоснование выбора субстанций различных производителей с оптимальными технологическими характеристиками для получения таблетированных форм методом прямого прессования;

- результаты по оптимизации составов таблеток бисакодила, феназепама, анаприлина, преднизолона, лоратадина и разработке технологий их получения методом прямого прессования;

- обоснование состава и выбора технологии прямого прессования новых отечественных препаратов: таблеток индапамида, натрия левотироксина, карведилола, золпидема тартрата;

- методологический подход к созданию отечественных таблетированных препаратов модифицированного высвобождения: натрия диклофенака, карбамазепина, индапамида, гликлазида;

- результаты по разработке методов стандартизации и оценки качества исследуемых препаратов, отвечающих современным требованиям гармонизации норм и унификации испытаний.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г., 2006 г., 2007 г), на международной научно-практической конференции, посвященной 85 -летию академии - СПХФА (Санкт-Петербург, 2004), на международной научной конференции «Вспомогательные вещества» (Москва, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции ФГУ НЦ ЭСМП (2006 г.), международной научно-практической конференции по хроматографии (Москва, 2007 г), межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 печатные работы, получено 9 патентов РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ гос. Регистрации 01.200.110545).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также включает в себя 24 Приложения. Работа иллюстрирована 119 таблицами и 118 рисунками. Библиографический указатель включает 305 источников, из них 94 на иностранных языках.

1. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись субстанции: анаприлин, бисакодил, преднизолон, лоратадин, феназепам, натрия левотироксин, карведилол, индапамид, золпидема тартрат, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин, зарегистрированные в Российской федерации, и вспомогательные вещества фармакопейного качества.

Лабораторное оборудование:

1. Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Erweka (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 6,0 мм до 12,0 мм.

2. Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Kilian (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 5,0 мм до 15,0 мм.

3. Определение фракционного состава порошков, таблетных смесей проводили ситовым методом на установке “Analysette 3” фирмы Fritsch, Германия (время рассева-10 мин, амплитуда рассева-2,5; навеска препарата около 100 г) и/или микроскопией с использованием программы Видео Тест (Россия).

4. Форму частиц исследовали микроскопическим методом при увеличении 400 и 100 раз с использованием микроскопа Карл Цейс ( Германия).

5. Сыпучесть порошков и гранул определяли на приборе GDT фирмы Erweka (Германия) или/ и приборе ВП 12 А (Украина).

6. Определение объёмной плотности порошков, гранулятов и таблетных смесей проводили в соответствие с методикой, описанной в USP 27 изд., статья 616.

7. Определение удельной поверхности порошков лекарственных субстанций и вспомогательных веществ проводили по воздухопроницаемости уплотнённого слоя порошка при атмосферном давлении на приборе типа ПСХ-8А (ТОО «Фирма Ходакова», Россия).

8. Прессуемость порошковых материалов характеризовали прочностью полученных из них таблеток массой 0,5 г, диаметром 10 мм при давлении прессования 30 kH на лабораторном прессе фирмы Carver (США).

9. Вязкость растворов полимеров определяли на приборе RHEOLAB MС фирмы Кinematica (Швейцария). В зависимости от концентрации испытуемого раствора использовали соответствующую измерительную систему. Перед измерением пробу предварительно термостатировали при заданной температуре не менее 10 мин.

10. Определение прочности таблеток на излом (Н) проводили на приборе «ТВН-30» фирмы Erweka (Германия).

11. Определение прочности таблеток на истирание проводили по методике, описанной в ГФ ХI, вып.2, с. 157.

12. Определение прочности таблеток на хрупкость проводили по методике, описанной в USP 27 изд., статья 1216.

13. Определение распадаемости таблеток проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости по методике, описанной в ГФ XI, вып. 2,

с. 158.

14. Тест «Растворение» проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04 на приборе SOTAX АТ 7 Smart (Швейцария), аппарат типа «вращающаяся корзинка» или «лопастная мешалка». Испытание проводили на 6 таблетках каждого образца препарата. Количественный анализ осуществляли методами УФ-спектрофотометрии или ВЭЖХ.

15. Эквивалентность профилей растворения таблеток оценивали с помощью коэффициента различия f1 и коэффициента подобия f2, методика определения которых приведена в методических указаниях Министерства здравоохранения и социального развития РФ по исследованию кинетики растворения ЛС (2004 г.), а также в руководстве Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов «Руководящие указания по исследованию биодоступности и биоэквивалентности» (ЕМЕА, 2001 г.).

16. В работе использовали двухлучевой спектрофотометр Lambda EZ 201 фирмы Perkin Elmer (США). Управление прибором и обработку спектров осуществляли с использованием встроенной программы. Спектры получали в интервале длин волн от 190 до 1100 нм.

17. Хроматографирование проводили на пластинах для высокоэффективной ТСХ, покрытых силикагелем с люминоформным покрытием (ДС-Alufolien Kieselgel 60 F 254), размером 20х20 см фирмы Merck (Германия).

Для сушки пластин использовали нагревательное устройство TLC PIATE HEATER-3 фирмы CAMAG. Для проведения испытания использовали насыщенную камеру. Обнаружение пятен проводили в свете УФ-лампы (при 254 и 366 нм) облучателя хроматографического «CAMAG» после высушивания хроматографической пластины.

18. Анализ таблетированных лекарственных форм проводили в условиях нормально-фазовой и обращённо-фазовой ВЭЖХ. В работе использовали хроматографическую систему «ВREEZE». Колонки «Nucledur 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «KROMASIL 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм «EC 250/4,6 Nucleocil 100-10 C18», 25 х 0,46 см, размер частиц 10 мкм фирмы Macherey-Nagel, «Synergi POLAR-RP 80 Е», 15 х 0,46 см, размер частиц 4 мкм, «Luna NH2 100 Е», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм фирмы Phenomenex; «Symmetry® C18 » 15 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «SymmetryShieldTM RP18», 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм, «Atlantis® C18 », 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм фирмы Waters (США).

Температура колонки от 30 до 55?С (термостат фирмы Waters, США). Скорость потока 0,8-1,0 мл/мин. Детектирование: фотодиодный детектор WATERS 2996 и УФ-детектор WATERS 2487 при длинах волн от 200 до 800 нм, рефрактометр WATERS 2414. Управление хроматографической системой и обработку хроматограмм осуществляли с использованием программы «BREEZE» и «EMPOWER».

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Изучение технологических характеристик лекарственных субстанций

Для выбора технологии получения таблетированных лекарственных форм нами определены следующие технологические характеристики субстанций: форма и размер частиц, сыпучесть, объемная плотность до и после уплотнения, фракционный состав, прессуемость (табл.1).

Технологические характеристики субстанций

Таблица 1

Форма частиц	Размер частиц, мкм - %	Объемная плотность, г/мл	Сыпучесть, г/с	Прессуе-мость, Н
пластины	палочки	агломераты	призмы
бисакодил натрия ле-вотироксин	индапамид лоратадин карведилол	преднизолон феназепам натрия диклофенак гликлазид карбамазепин	анап-рилин золпи-дема тарт-рат	до 50- 90% до 50- 92% до 50- 85% до 10- 90% до 50- 87% до 10- 93% ?125- 70% До 10- 93% до50- 100% до50- 100% до 50- 93% до 10- 70%	0,37 0,35 0,38 0,22 0,25 0,32 0,67 0,56 0,42 0,40 0,59 0,40	2,5±0,4 Отсут. 0,9±0,1 Отсут. Отсут. Отсут. 6,5±0,1 2,0±0,5 1,5±0,5 1,5±0,1 9,0± 0,5 1,3±0,1	36± 4,0 Отсут. 18± 0,5 105± 3 40± 0,5 80± 3 10± 2 10± 2 15± 3 15± 1 50± 0,5 50± 4

Из результатов таблицы 1 видно, что выбранные нами субстанции имеют форму кристаллов в виде пластин (бисакодил, натрия левотироксин), палочек (индапамид, лоратадин, карведилол), призм (анаприлин, золпидема тартрат) и агломератов (преднизолон, феназепам, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин). При этом некоторые субстанции содержат кристаллы и кристаллиты разных форм и их фрагменты (рис. 1).

Установлено, что все субстанции являются мелкодисперсными порошками с размером основной фракции частиц до 50 мкм, а субстанции лоратадина, золпидема тартрата, преднизолона и натрия диклофенака - до 10 мкм.

Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие, как сыпучесть, прессуемость, насыпная масса, удельная поверхность и другие. Так, субстанции с анизометрической формой частиц (индапамид, лоратадин, карведилол) практически не сыпятся. Из субстанций с изометрической формой частиц не обладает сыпучестью только преднизолон из-за высокой дисперсности порошка- 93 % массы имеет размер частиц до 10 мкм. Феназепам с округлой формой и анаприлин с симметричной призматической формой частиц имеют высокие значения сыпучести.

Индапамид Преднизолон Бисакодил

Рис.1. Форма и размер частиц субстанций индапамида, преднизолона, бисакодила

Нами установлено, что все исследуемые порошки обладают прессуемостью, кроме натрия левотироксина с пластинчатой формой частиц, которые при прессовании легко скользят, не образуя прочных таблеток.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что для прямого прессования пригоден только анаприлин, имеющий сыпучесть 9 г/с и прессуемость 50 Н. Для остальных лекарственных веществ применение метода прямого прессования возможно за счёт использования специальных вспомогательных компонентов, которые придают таблетным массам необходимые технологические и фармацевтические свойства. Это в равной степени следует отнести и к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, особенно содержащим высокие дозы активных веществ, например, карбамазепина 200 мг и натрия диклофенака 100 мг.

2.2 Изучение технологических характеристик вспомогательных веществ

Для выбора оптимального состава таблетированных лекарственных форм нами определены технологические характеристики (сыпучесть, прессуемость, объёмная плотность до и после уплотнения, форма и размер частиц, фракционный состав) традиционно используемых в фармацевтическом производстве вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), дикальция фосфат дигидрат, лактоза 80 меш, лактоза, высушенная распылением (Flow Lac), Лудипресс, маннитол гранулированный (Mannogem), прямопрессуемый крахмал (Starch 1500) и другие. Показано, что форма и размер частиц вспомогательных веществ определяют их технологические характеристики, каждую из которых необходимо учитывать при выборе состава и технологии лекарственной формы. Например, МКЦ имеет (при наличии агломератов, клубков) удлиненную форму частиц (палочки, волокна) с размером основной фракции 100-150 мкм. Отсюда - ее низкая сыпучесть (1,4 г/с), однако прессуемость составляет около 280 Н, поэтому МКЦ является одним из самых востребованных ингредиентов для прямого прессования. Лактоза 80 с призматической формой частиц обладает высокой сыпучестью (8 г/с) и хорошей прессуемостью (50 Н), поэтому она является гармоничным дополнением к микрокристаллической целлюлозе. Эти вспомогательные вещества использованы нами для оптимизации технологий получения таблеток действующих производств.

Для разработки технологий и выбора составов новых препаратов нами исследованы технологические характеристики современных многофункциональных вспомогательных компонентов, получаемых совместной обработкой нескольких веществ и используемых для прямого прессования, среди которых Ди Пак (сахароза с мальтодекстрином), Пласдон S 630 (ПВП с винилацетатом), Просолв (МКЦ с аэросилом), Микроцелак (МКЦ с лактозой), Целлактоза (порошковая целлюлоза с лактозой) и другие. Технологические характеристики наиболее известных композиций представлены в табл. 2.

Технологические характеристики композиций вспомогательных веществ

Таблица 2

№ п/п	Название вещества, торговая марка, фирма-производитель	Форма частиц	Размер частиц, мкм	Сыпу-честь, г/с	Объёмная плотность г/мл	Прессу емость, Н
					До уплотнения	После уплотнения
1	2	3	4	5	6	7	8
1.	Лудипресс (лактоза, Коллидон 30 и Коллидон CL ) Ludipress ф. Basf, Германия	Шарообразной формы, агломераты	100-200	8,5 ± 0,5	0,59 ±0,03	0,71 ± 0,04	240 ± 15
2.	Ди Пак (сахароза, ма-льтодекстрин) White, Di-Pac ф. American Sugar,США	агломераты шарообразной формы	10-50 100-200	15 ± 2,0	0,71 ±0,06	0,80 ± 0,01	180 ±10
3.	Микроцелак (МКЦ и лактоза) Microcelac 100 ф. Meggle, Германия	Агломераты шарообразной формы, частицы объемной формы	50-100	5,5 ± 0,5	0,49 ±0,05	0,57 ± 0,05	?500
4.	Пласдон S-630 (сополимер винилацетата и винилпирролидона ) Plasdone S-630 ф. ISP, США	Гранулы шарообразной формы	100 - 150	6,5 ± 0,3	0,23 ±0,03	0,35 ± 0,08	460 ± 30

Результаты, приведённые в таблице, показывают, что все композиции вспомогательных веществ обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или их агломератов, а также высокой прессуемостью, что позволяет использовать их в технологии прямого прессования.

Для выбора составов и технологии таблеток с модифицированным высвобождением исследованы технологические характеристики веществ-пролонгаторов, использование которых позволяет получать данную лекарственную форму на обычной схеме производства без специального технологического оборудования. Это такие вспомогательные вещества, как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), натрия карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) ф. Аквалон (США), альгиновая кислота ф. ISP (США), Коллидоны VA 64 и SR ф. Basf (Германия), карбомеры марки Карбопол ф. Noveon (США), гидроксипропилметилцеллюлоза марки Метоцель с разной вязкостью и молекулярной массой ф. Colorcon (США) и Эудрагиты ф. Rцhm Pharma (Германия).

Определено, что необходимой для прямого прессования сыпучестью и прессуемостью обладают гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) с вязкостью 15 ср (7,1 г/с; 500 Н соответственно), Коллидон SR (8,3 г/с; 500 Н), карбомер марки Карбопол 71 G (5,5 г/с; 500 Н), Пласдон 630 (6,3 г/с; 430 Н), а ГПМЦ марки Метоцель с волокнистой формой частиц (рис.1) имеет сыпучесть менее 2 г/с, но её прессуемость достигает 500 Н и более) Однако, учитывая уникальные свойства Метоцели как эффективного многофункционального пролонгатора действия активных веществ, мы использовали её в дальнейших исследованиях.

Таким образом, с учётом технологических характеристик выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию составов выпускаемых в настоящее время препаратов и получение таблетированных лекарственных форм с быстрым и модифицированным высвобождением действующих веществ методом прямого прессования.

Лудипресс Карбопол 71 G ГПМЦ типа Метоцель

Рис.2. Форма и размер частиц вспомогательных веществ: Лудипресса, Карбопола 71 G и гидроксипропилметилцеллюлозы - Метоцель

Нами определены оптимальные технологические характеристики субстанций, вспомогательных веществ и таблетных масс, необходимые для реализации метода прямого прессования. К ним относятся: изометрическая форма частиц, сыпучесть - не менее 6 г/с, прессуемость 60 ч70 Н для таблеток диаметром 7 мм и менее и 100ч120 Н для таблеток диаметром более 7 мм; объемная плотность - не менее 0,45 г/мл, а также сбалансированный для каждой индивидуальной массы фракционный состав с размером мелкой фракции (менее 100 мкм) не более 40 %. Нами предложено регламентировать форму и размер частиц субстанций (фракционный состав), а также ряда вспомогательных веществ на этапе заключения контрактов с поставщиками сырья, что позволило стабилизировать качество производимых лекарственных препаратов.

3. ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИЙ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАР-СТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МЕТОДОМ ПРЯМОГО ПРЕССОВАНИЯ

3.1 Выбор состава вспомогательных веществ для унифицированной матрицы

В настоящее время в ОАО «АКРИХИН» таблетки анаприлина, преднизолона, феназепама, кларотадина и таблетки-ядра бисакодила получают традиционным методом влажной грануляции, включающим стадии приготовления растворов желатина, метилцеллюлозы и крахмального клейстера. В состав таблеток входят такие вспомогательные вещества, как сахарная пудра, желатин, сахар-рафинад, метилцеллюлоза, которые уже практически не используются в технологии лекарственных форм.

На основании установленных технологических характеристик вспомогательных веществ и субстанций для прямого прессования предложен состав унифицированной матрицы вспомогательных компонентов: смесь микрокристаллической целлюлозы с лактозой моногидратом 80 меш в соотношении от 1:2 до 1:3. Для улучшения текучести таблетной массы добавлен аэросил, а в качестве антиадгезивной добавки - магния стеарат. Для обеспечения приемлемой распадаемости таблеток использовали супердезинтегрант Примогель - натрия карбоксиметилкрахмал в количестве от 2-х до 4-х %.Таким образом, матрица вспомогательных веществ имела следующий состав: целлюлоза микрокристаллическая (20-40 %), лактозы моногидрат (40-65 %), Примогель (2-4 %), аэросил (0,5-1,0 %), магния стеарат (0,5-1,0 %).

На основе выбранной матрицы были получены модельные таблетки анаприлина, бисакодила, лоратадина, преднизолона, феназепама, качество которых оценивалось по следующим показателям (табл.3).

Технологические характеристики и показатели качества таблеток и таблетныхмасс, полученных на основе матрицы

Таблица 3

Наименование препарата	Сыпучесть таблетной смеси, г/с	Средняя масса таблетки, г	Однородность дозирования, %	Прочность, Н	Распадаемость, мин	Истираемость, %	Количественное содержание, г	Геометрические размеры, d, мм	Растворение, % за 45 мин
Анаприлин 10 мг	7,0±0,3	0,103	+3 - 2	60-70	2-3	0,31	0,0107	6	98-100
Бисакодил 5 мг	5,3±0,1	0,102	+ 2 - 2,5	70-90	3-4	0,13	0,0052	7	-------
Лоратадин 10 мг	3,5±0,2	0,105	+ 1 - 3	70-80	2-3	0,23	0,0105	8	100-102
Преднизолон 5 мг	4,6±0,1	0,101	+ 1,5 - 2	150-200	1-2	0,15	0,0052	6	94-96
Феназепам 1 мг	5,0±0,3	0,101	+ 2,4 - 3,1	150-170	6-7	0,04	0,001	6	40-60

3.2 Оптимизация состава и технологии получения таблеток Анаприлин 10 мг

Полученные результаты показали, что выбранная нами матрица вспомогательных веществ позволила достичь однородности дозирования анаприлина в таблетках. Кроме того, появилась возможность уменьшения массы таблетки анаприлина с 0,12 г до 0,10 г за счёт снижения количества вспомогательных веществ, при этом таблетная масса имела хорошую сыпучесть (7,0 г/с) и высокую прочность полученных таблеток (60-70 Н).

19. Сравнительная оценка фармацевтической эквивалентности таблеток анаприлина 10 мг, полученных по действующей технологии, и таблеток с изменённым составом и технологией показала, что коэффициенты подобия и различия профилей растворения не соответствуют регламентированным нормам, предъявляемым к эквивалентным препаратам (ЕМЕА, 2001 г.).

В связи с этим осуществлена корректировка состава вспомогательных веществ с целью достижения профиля растворения таблеток анаприлина, получаемых по действующей технологии. В состав таблеток анаприлина вошли следующие ингредиенты: анаприлин - 0,0100 г, МКЦ - 0,030 г, лактоза моногидрат - 0,0565 г, Примогель - 0,0025 г, аэросил - 0,0005 г, магния стеарат - 0,0005 г. Масса таблетки - 0,1000 г.

В промышленных условиях отработаны оптимальные режимы смешивания ингредиентов (продолжительность, масса смеси, число оборотов мешалки или вращения смесителя), подобрано оборудование для гомогенизации таблетной массы. Установлены оптимальные скорость вращения ротора таблетного пресса и давление прессования.

Таблетки анаприлина 10 мг, полученные в промышленных условиях (сер. 110405, 120405, 130405), согласно разработанной нами технологии, анализировали в соответствии с требованиями ФС 42-1549-98. Профили растворения исследуемых препаратов приведены на рис.2 и свидетельствуют об их фармацевтической эквивалентности.

Таким образом, замена традиционной технологии влажной грануляции на метод прямого таблетирования анаприлина позволила повысить прочность таблеток, снизить истираемость и исключить нарушение поверхности таблеток при фасовке.



Рис.2. Профили растворения таблеток Анаприлин 10 мг

3.3 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Анаприлин таблетки 10 мг

Качество таблеток анаприлина 10 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивалось по показателям, включенным в действующую ФС 42-1549-98 с использованием методов УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ по аналогии с зарубежными фармакопеями - Британской и США. Метод УФ-спектрофотометрии использован в испытании на подлинность, для оценки качества препарата по показателям «Однородность дозирования», «Растворение» и для определения содержания действующего вещества в таблетке.

Пригодность методик определения содержания анаприлина в таблетках методом УФ-спектрофотометрии в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования» подтверждена результатами анализа модельных смесей. Определены следующие валидационные характеристики методик: «специфичность», «линейность» и «правильность». Специфичность методик подтверждена получением УФ-спектров раствора вспомогательных веществ, раствора препарата и раствора РСО анаприлина в метаноле.

1. УФ-спектр 0,002 % раствора РСО анаприлина

2. УФ-спектр испытуемого раствора препарата

3. УФ-спектр раствора вспомогательных веществ

Рис. 3. УФ- спектры поглощения раствора вспомогательных веществ, испытуемого раствора препарата и раствора стандартного образца анаприлина в метаноле

Для подтверждения правильности методик количественного определения определяли открываемость анаприлина по формуле: R= 100*Mн/Mв, где Mн и Mв - найденное экспериментально и взятое количество анаприлина в модельной смеси. Полученные результаты представлены в табл.4 и на рис.4.

Результаты определения анаприлина в растворах модельных смесей

Таблица 4

№ п/п	Содержание анаприлина в модельной смеси	Открываемость, % R = 100*Мн/Мв
	Взято, Мв, г	Найдено, Мн, г
1	0,0080	0,0079	98,75
2	0,0085	0,0085	100,00
3	0,0090	0,0089	98,89
4	0,0095	0,0095	100,00
5	0,0100	0,0100	100,00
6	0,0105	0,0104	99,05
7	0,0110	0,0111	100,91
8	0,0115	0,0116	100,87
9	0,0120	0,0120	100,00
Среднее выборки,%	99,83
Стандартное отклонение отдельного результата,%	0,79
Критерий Стьюдента	2,31
Доверительный интервал отдельного результата,%	1,83

Рис.4. Зависимость определяемого количества анаприлина от его содержания в растворах модельных смесей, содержащих от 80 % до 120 % от декларируемого количества анаприлина в таблетках

Значение коэффициента линейной корреляции (r=vR2 = 0,999) свидетельствует о линейной зависимости определяемого количества анаприлина и его содержания в растворах модельных смесей в диапазоне от 80 % до 120 % от декларируемого количества в препарате. Область неопределенности значения открываемости анаприлина составляет 99,83 1,83%, что удовлетворяет требованиям критерия приемлемости при валидации методики.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ВЭЖХ подтверждена по параметру «специфичность». Для доказательства специфичности получены хроматограммы раствора модельной смеси анаприлина и регламентируемой примеси фенантрена (стандарт USP Phenantren RS), раствора вспомогательных веществ (рис.5) и испытуемого раствора препарата (рис.6).

Рис.5. Хроматограмма раствора модельной смеси анаприлина (1), примеси фенантрена (2) и плацебо (3) (tудерж анаприлина около 2,5 мин; tудерж фенантрена-11 мин)

Рис.6. Хроматограмма испытуемого раствора таблеток анаприлина

На рис 5 видно, что пики анаприлина и примесей хорошо разделены: коэффициент разделения превышает 2,0.

Предложено нормировать в препарате содержание любой посторонней примеси - не более 0,2 %, суммарное содержание примесей - не более 0,8 % (по аналогии с Британской фармакопеей).

Аналогично проведена оценка пригодности методики определения количества перешедшего в раствор анаприлина в тесте «Растворение». Разработанные методики оценки качества таблеток Анаприлин 10 мг показали, что препарат находится на уровне требований зарубежных фармакопей.

Оптимизация состава и технологии получения таблеток анаприлина позволила повысить стабильность препарата, что привело к увеличению срока его годности с 3-х до 4-х лет.

3.4 Оптимизация состава и технологии получения таблеток препарата Бисакодил-Акри, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг

Выбранный нами состав таблеток-ядер бисакодила (табл.3) с использованием предложенной модельной матрицы обеспечил высокие технологические характеристики таблетной массы и готовой лекарственной формы: однородность дозирования активного вещества в пределах +2; - 2,5 %, прочность от 70 до 90 Н; истираемость - 0,13 %. В то же время таблетная масса обладала недостаточной сыпучестью (около 5 г/с), а полученные из неё таблетки - небольшим временем распадаемости (3-4 мин). Экспериментально нами установлено оптимальное соотношение МКЦ и лактозы моногидрата, что привело к увеличению сыпучести таблетной массы до 6,0 г/с и прочности более 90 Н. Исключение из матрицы вспомогательных веществ Примогеля увеличило время распадаемости до 10 мин и обеспечило нанесение оболочки на таблетки-ядра без размывания и механических повреждений их поверхности. Разработанный нами состав таблеток-ядер бисакодила позволил увеличить срок годности препарата с 3-х до 4-х лет.

Оптимизация технологии получения таблеток-ядер бисакодила 5 мг ме-тодом прямого прессования привела к сокращению производственного цикла, повышению в 2 раза прочности таблеток и снижению их истираемости с 2,5 %

до 0,08 %. Предложен следующий состав таблеток бисакодила: бисакодил - 0,005 г, целлюлоза микрокристаллическая - 0,052 г (40 %), лактозы моногидрат - 0,0717 г (55 %), аэросил - 0,00065 г, магния стеарат - 0,00065 г. Масса таблетки - 0,13 г.

3.5 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Бисакодил-Акри, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг

Качество таблеток бисакодила, покрытых оболочкой, 5мг, полученных после оптимизации их состава и технологии, оценивали в соответствии с действующей ФСП 42_00176305-06.

Подлинность бисакодила и посторонние примеси в таблетках определяли методом ТСХ, количественное содержание и однородность дозирования действующего вещества - методом УФ-спектрофотометрии.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ТСХ подтверждена по параметру «специфичность». Пригодность методик определения содержания бисакодила в таблетках методом УФ-спектрофотометрии в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования» подтверждена на модельных смесях препарата. Доказано, что разработанные нами методики обладают специфичностью, линейностью и правильностью, а качество препарата находится на уровне требований зарубежных фармакопей.

3.6 Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларотадин 10 мг и таблеток Преднизолон 5 мг

3.6.1 Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларотадин 10 мг

Результаты, приведенные в табл. 3, показали, что таблетная масса лоратадина, полученная с использованием матрицы вспомогательных веществ, имела невысокое значение сыпучести (около 3,5 г/с). Добавление лактозы моногидрата до массы таблетки 0,2 г позволило повысить её до 7 г/с, при этом таблетки лоратадина имели высокие механические свойства, удовлетворительные характеристики однородности массы и содержания действующих веществ, а также соответствовали требованиям ОФС 42-0003-04 «Растворение». Таким образом, на основании результатов определения технологических характеристик таблетных масс и результатов анализа качества таблеток обоснован и предложен предварительный состав таблеток Кларотадин 10 мг.

В результате апробации технологии прямого прессования таблетной массы лоратадина на лабораторном прессе выявлено затирание матрицы и получение шероховатой боковой поверхности таблеток. Для исключения этого дефекта увеличили количество стеарата магния, добавляли кальция стеарат и кислоту стеариновую. Исследовали три образца кислоты стеариновой, отличающихся по форме и размеру частиц. Нами выявлено, что только стеариновая кислота, имеющая форму частиц в виде глобул, позволила получить качественные по внешнему виду таблетки. Однако, в связи с высокой стоимостью выбранной марки кислоты стеариновой, в таблетках использовали кальция стеарат, который по своим технологическим и функциональным характеристикам аналогичен кислоте стеариновой. Для увеличения прочности таблеток и четкости их кромки уменьшили соотношение лактозы и МКЦ с 3,65 до 1,47. Прочность таблеток при этом возросла до 100-140 Н, истираемость уменьшилась до 0,15 %, а хрупкость - с 1,5 % до 0,6 %.

Таким образом, предложен следующий состав таблеток Кларотадина:

лоратадин - 0,0100 г, лактозы моногидрат - 0,1100 г, целлюлоза микрокристаллическая - 0,0750 г, кальция стеарат - 0,0020 г, Примогель - 0,0030 г, Масса таблетки - 0,2000 г.

В результате сравнительного изучения растворения таблеток Кларотадина 10 мг, полученных по традиционной технологии с использованием влажной грануляции и методом прямого прессования, доказана их фармацевтическая эквивалентность.

3.6.2 Разработка методов стандартизации и контроля качества таблеток Кларотадин 10 мг

Качество таблеток Кларотадин 10 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали по показателям, включенным в ВФС 42_3196_98.

Нами использованы методы УФ-спектрофотометрии для подтверждения подлинности лоратадина в таблетках, определения количества высвободившегося лоратадина в тесте «Растворение» и метод ВЭЖХ - для определения посторонних примесей, содержания активного вещества в таблетках, однородности его дозирования и определения подлинности лоратадина.

Посторонние примеси в таблетках Кларотадин 10 мг оценивали методом ВЭЖХ по методике, валидированной по параметру «специфичность».

Для доказательства специфичности методики получены хроматограммы раствора модельной смеси таблеток лоратадина и стандартов примесей (USP RS): примеси I - 4-[8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо-[5,6]-циклогепта-[1,2_b] пиридин-11-ил]-11-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир; примеси II - 8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо-[5,6]-циклогепта-[1,2-b] пиридин-11-он, примеси III - 4 - [4,8 - диxлop -5,6-дигидpo - 11H -бeнзo-[5,6]-циклогеп-та -[1,2_b] пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир (рис.7 А), испытуемого раствора препарата (рис.7 В), раствора вспомогательных веществ в растворяющей смеси спирта метилового с фосфатным буферным раствором, рН = 3,0 (78 : 22) (рис.7 С).

Из рис.7 С видно, что в области удерживания примесей лоратадина нет дополнительных пиков. Пики лоратадина и примесей (хроматограмма А) хорошо разделены: коэффициент разделения пиков примеси I и примеси Ш превышает 1,5, что соответствует требованиям, предъявляемым к валидации методики.

Нами предложено нормировать содержание любой посторонней примеси в препарате на уровне не более 0,5 %, суммарное содержание - не более 2,0 %.

Пригодность методики определения содержания лоратадина в таблетках методом ВЭЖХ подтверждена результатами анализа модельных смесей препарата и установлением критериев: «специфичность», «линейность» и «правильность».

Разработанный нами состав и технология получения препарата прямым прессованием обеспечили увеличение срока его годности с 2-х до 4-х лет. Полученные нами результаты легли в основу ФСП 42-00171466-01, по которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

лекарственный препарат таблетированный

Рис.7. Хроматограммы для оценки посторонних примесей в препарате

А) Хроматограмма раствора модельной смеси лоратадина (tуд около7 мин), примеси I (tуд. около 10 мин), примеси П (tуд. около 3 мин), примеси Ш (tуд около 13 мин)

В) Хроматограмма испытуемого раствора таблеток лоратадина

С) Хроматограмма раствора вспомогательных веществ

3.6.3 Оптимизация состава и технологии получения таблеток Преднизолон 5 мг

С использованием матрицы вспомогательных веществ получены таблетки Преднизолон 5 мг с высокой прочностью (150-200 Н), распадаемостью 1-2 мин (табл. 3), при этом профиль растворения не соответствовал профилю растворения таблеток, полученных по традиционной технологии. За 15 мин из таблеток, полученных методом влажной грануляции, высвобождается более 90 % действующего вещества, в то время как из таблеток, полученных прямым прессованием, за 15 мин растворяется около 65 % преднизолона. Это потребовало проведения дальнейших исследований с целью коррекции состава.

Нами установлено, что исключение Примогеля и изменение соотношения лактозы моногидрата и МКЦ с 0,83 до 1,35 позволило устранить этот недостаток.

Таким образом, нами предложен следующий состав таблеток Преднизолон 5 мг, получаемых методом прямого прессования: преднизолон - 0,005 г, лактозы моногидрат - 0,0540 г (54 %), целлюлозы микрокристаллической - 0,0400 г (40 %), аэросил - 0,0005 г, магния стеарат - 0,0005 г. Масса таблетки - 0,1000 г

3.6.4 Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Преднизолон 5 мг

Качество таблеток Преднизолон 5 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали по показателям, приведенным в ФС 42-2878-99.

Для унификации методик анализа подлинность и посторонние примеси определяли методом ТСХ, количественное содержание, однородность дозирования и высвобождение преднизолона в тесте «Растворение» - методом УФ-спектрофотометрии.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ТСХ на пластинках Кизельгеля подтверждена по критерию «специфичность» с использованием стандартного образца гидрокортизона - специфической примеси. По аналогии с требованиями Британской фармакопеи предложено нормировать содержание любой посторонней примеси не более 2 %, содержание каждой из любых других посторонних примесей не более 1 %, сумма примесей - не более 3 %.

Методики количественного определения преднизолона в таблетках и среде растворения валидированы по критериям «специфичность», «линейность», «правильность» на основании результатов анализа модельных смесей. Разработана и утверждёна ФСП 42-7867-06 «Преднизолон таблетки 5 мг».

Разработанный нами состав таблеток и технология прямого прессования преднизолона позволили увеличить срок годности препарата с 3-х до 4-х лет. Препарат внедрён в производство в ОАО «АКРИХИН».

3.7 Оптимизация состава и действующей технологии получения таблеток Феназепам 1 мг

Из результатов табл.3 видно, что таблетная масса феназепама на основе выбранной матрицы вспомогательных веществ имела небольшую сыпучесть (5,0 г/с), высокое значение прочности полученных из неё таблеток (150-170 Н), небольшое время их распадаемости (6-7 мин). Однако, таблетки не соответствовали требованиям ФСП 42-0017-47780-04 по показателю «Растворение» (40-60%). Это объясняется плохой растворимостью субстанции в воде и наличием агломератов размером до 150 мкм. Размол субстанции на шаровой мельнице до размера частиц 50 мкм приводил к сильной электризации. Для равномерного распределения субстанции в массе мы провели предварительные смешивание и просев субстанции с аэросилом, крахмалом картофельным и лактозой.

Показано, что лучшей текучестью (7-8 г/с) и однородностью смешивания обладала смесь, состоящая из феназепама и лактозы в соотношении 1:10, из которой готовили таблетную массу. Полученные таблетки Феназепам 1 мг соответствовали требованиям действующей ФСП. При этом показатель «Растворение» увеличился до 76-78 % при норме не менее 75 %. Для стабилизации данного показателя ввели в состав таблетной массы Коллидон 25 в количестве 5 %, который увеличил растворение таблеток до 84-86 %.

Таким образом, для прямого прессования таблеток феназепама нами предложен следующий состав вспомогательных веществ: МКЦ, лактозы моногидрат, магния стеарат, Коллидон 25, Примогель и аэросил.

Исследование растворения таблеток феназепама предложенного состава показало, что за первые 15 мин высвобождается только около 60 % действующего вещества, в то время, как из таблеток, полученных методом влажной грануляции за 15 мин в среду растворения переходит до 70 % феназепама. Нами определено, что замена супердезинтегранта Примогеля на более мягкий разрыхлитель Примеллозу в количестве 5 % обеспечила соответствие профилей растворения таблетированных форм феназепама, полученных по разработанной нами технологии и методом влажной грануляции.

На основании результатов исследований нами определён состав таблеток Феназепам 1 мг: феназепам - 0,001 г, МКЦ - 0,0428 г (42,8 %), лактозы моногидрат - 0,0452 г (45,2 %), Коллидон 25- 0,005 г, Примеллоза- 0,005 г, аэросил- 0,0005 г, магния стеарат- 0,0005 г. Масса таблетки - 0,1 г.

3.8 Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Феназепам 1 мг

Качество таблеток Феназепам 1 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали согласно ФСП 42-00174780-04.

Для унификации методик анализа подлинность и посторонние примеси устанавливали методом ТСХ, количественное содержание, однородность дозирования и растворение таблеток - методом УФ-спектрофотометрии.

Для оценки специфичности методики определения посторонних примесей проводили разложение феназепама при температуре 80 С в течение 8 час, после чего получали хроматограмму продуктов его деструкции. Помимо пятна феназепама с Rf~0,5 появляются пятна 4 продуктов деструкции с Rf~0,0; 0,15; 0,30; 0,60, которые хорошо разделены между собой и с пятном феназепама.

Согласно ФСП 42-00174780-04 на хроматограмме препарата, полученной в системе растворителей: этилацетат-гексан-кислота муравьиная (15:5:2), допускается наличие только одного пятна посторонней примеси, которое сравнивают по совокупности величины и интенсивности с пятном СОВС феназепама (0,05 мкг), что соответствует 0,25 %. В связи с этим, нормировали содержание только одной любой посторонней примеси не более 0,25 %.

Пригодность методик определения содержания феназепама в таблетках в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования», а также методики определения количества высвободившегося из таблетки феназепама методом УФ-спектрофотометрии подтверждена результатами анализа модельных смесей. Для доказательства специфичности методик снимали спектры поглощения следующих образцов: таблеток феназепама, РСО феназепама и плацебо таблеток в растворе спирта этилового и воды, а также в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной. Показано, что разработанные методики обладают специфичностью, линейностью и правильностью.

На основании проведенных исследований разработан проект ФСП Феназепам таблетки 1 мг.

4. Разработка состава и технологии получения таблеток натрия левотироксина 100 мкг, таблеток карведилола 12,5 мг, таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток золпидема тартрата, покрытых оболочкой, 10 мг

Для разработки составов и технологий таблетированных лекарственных форм натрия левотироксина, карведилола, индапамида и золпидема тартрата использовали предложенную инертную матрицу вспомогательных веществ, содержащую МКЦ, лактозы моногидрат 80 меш, Примогель, магния стеарат, аэросил. На основе данной матрицы наработаны модельные таблетки всех наименований массой 0,1 г, показатели качества которых приведены в таблице 5.

Качественные характеристики таблеток

Таблица 5

№ п/п	Наименование препарата	Сыпучесть таблетной смеси, г/с	Средняя масса таблетки, г	Однородность дозирования, %	Прочность, Н	Распадаемость, мин	Истираемость, %	Количественное определение, г	Геометрические размеры, d, мм	Растворение, % за 45 мин
1	Индапамид 2,5 мг	3,5±0,3	0,1	Не со отв.	60- 90	5-6	0,06	0,00251	6	70±2,5
2	Карведилол 12,5 мг	3,7±0,2	0,1	Не соотв	60-70	3-4	0,18	0,0125	6	73±2,2
3	Натрия ле-вотироксин 100 мкг	3,8±0,1	0,1	Не со-отв.	60-70	7-8	0,10	0,0001	6	30±3,3
4	Золпидема тартрат 10 мг	4,6±0,7	0,1	Соответ.	100-120	3-5	0,19	0,01	6	60±3,5

Таблетки-ядра индапамида 2,5 мг и золпидема тартрата 10 мг покрывали желудочнорастворимой оболочкой. Установлено, что на покрытие таблеток негативное влияние оказывают супердезинтегранты, в связи с чем в состав таблеток-ядер индапамида в качестве разрыхлителя вместо Примогеля (3%) ввели прежелатинизированный кукурузный крахмал Starch 1500 в количестве 0,7 %, который обладает мягкими дезинтегрирующими свойствами и не влияет на процесс покрытия. В состав таблеток золпидема тартрата крахмал 1500 не вводили, т.к. Примогель в небольшом количестве 0,5 % обеспечил их распадаемость в пределах 5-ти мин. Как видно из результатов табл. 5, в таблетках индапамида, натрия левотироксина, карведилола не достигнута однородность содержания активных компонентов. Таблетные смеси этих препаратов легко электризовались, плохо сыпались, трудно дозировались, что обусловлено формой частиц субстанций в виде палочек и пластинок. Кроме того, показатель «Растворение» для всех наименований таблеток был ниже нормируемого ГФ XI, вып.2, с.159. Таким образом, полученные результаты потребовали проведения исследований по корректировке состава вспомогательных веществ.