4.1 Разработка технологии прямого прессования таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток карведилола 12,5 мг

Для повышения сыпучести таблетных масс индапамида и карведилола нами выбраны Лудипресс и лактоза, высушенная распылением, использование которых позволило увеличить сыпучесть до 8-9 г/с и 10 г/с соответственно. Прочность модельных таблеток индапамида и карведилола с Лудипрессом (80-90 Н) была выше прочности таблеток, содержащих лактозу (50-80 Н). Лудипресс, имея в своём составе связующее - Коллидон 25, придал таблеткам большую прочность, чем лактоза. С целью наиболее рационального выбора наполнителя изучено растворение таблеток индапамида и карведилола, их прочность, распадаемость, однородность дозирования активных веществ в таблетках и их количественное содержание.

Однородность дозирования активных веществ в таблетках карведилола и индапамада была достигнута за счёт использования как лактозы, так и Лудипресса. Для дальнейших исследований нами выбран последний, который не только увеличил прочность таблеток, но и улучшил их растворение, очевидно, за счёт солюбилизирующего действия Коллидона 25, входящего с состав Лудипресса. В лабораторных условиях установлены оптимальные параметры технологического процесса получения таблеток, отработана стадия смешивания всех ингредиентов путём дробного добавления Лудипресса к субстанциям, определён состав таблеток-ядер индапамида 2,5 мг и таблеток карведилола 12,5 мг.

Использование прямого таблетирования позволило повысить стабильность таблеток индапамида и карведилола при хранении и увеличить срок годности препаратов с 2-х до 3-х лет.

Полученные нами профили растворения разработанных таблеток индапамида с торговым названием Акрипамид, таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг и препарата сравнения Арифон, таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг доказывают их эквивалентность (рис. 8).

Рис.8 Профили растворения таблеток Акрипамид 2,5 мг и таблеток Арифон 2,5 мг

Таким образом, в состав таблеток Акрипамид 2,5 мг вошли следующие ингредиенты: индапамид - 0,0025 г, Лудипресс - 0,0860 г, крахмал 1500 -0,0006 г, магния стеарат - 0,0009 г. Масса таблетки - 0,0900 г.

Для продвижения препарата на рынок и предотвращения подделок для таблеток карведилола, получивших торговое название Акридилол 12,5 мг, была предложена оригинальная форма - квадратная с крестообразной насечкой и гравировкой АЛ. Это привело к получению таблеток со сколами и потребовало дополнительных исследований по выбору параметров прессования в промышленных условиях.

Нами было выявлено, что изменение режима прессования не приводит к получению таблеток без дефектов их поверхности. В связи с этим исследован ряд вспомогательных веществ, позволяющих увеличить прочность таблеток и исключить появление сколов: связующие - Коллидон 25, оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), МКЦ, смазывающие - тальк, стеариновая кислота, кальция стеарат. Для придания пластичности таблетной смеси в неё добавляли современные пластифицирующие компоненты - Пласдон S-630, Лутрол 6000 в количестве от 2 до 4 %. Изучение влияния вспомогательных веществ на прочность таблеток потребовало замены в их составе Лудипресса, содержащего Коллидон CL, на Лудипресс LCE, что привело к получению таблеток надлежащего качества. Для получения лекарственной формы с мягким разрыхляющим действием в её состав ввели также 1,0 % Примогеля. На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав вспомогательных веществ таблеток Акридилол 12,5 мг, позволяющий получить методом прямого прессования лекарственную форму стабильного качества, не уступающего зарубежным аналогам. Таким образом, в состав таблеток Акридилол 12,5 мг вошли следующие компоненты: карведилол - 0,0125 г, Лудипресс - 0,0953 г, Примогель - 0,0011 г, магния стеарат - 0,0011 г. Технология получения таблеток Акридилол 12,5 мг внедрена в производство в ОАО «АКРИХИН».

В ММА им. И.М. Сеченова проведено изучение сравнительной фармакокинетики, относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов Акридилол (Акрихин, Россия) и Дилатренд (Boehringer Mannheim GmbH, Германия), которое показало, что испытуемые препараты являются биоэквивалентными.

В Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского проведено исследование биоэквивалентности таблеток Акрипамид, покрытых оболочкой, 2,5 мг в сравнении с таблетками Арифон 2,5 мг фирмы Сервье (Франция). Проведённые фармакокинетические исследования подтвердили биоэквивалентность разработанного нами препарата препарату сравнения.

4.1.1 Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Акридилол 12,5 мг

Стандартизация препарата Акридилол таблетки 12,5 мг базировалась на комплексном использовании методов УФ-спектрофотометрии (количественное определение, однородность дозирования и растворение таблеток) и ТСХ (подтверждение подлинности, определение посторонних примесей).

Для подтверждения пригодности методики определения посторонних примесей проведена валидация по критерию «специфичность» путём разделения продуктов температурной деградации карведилола на пластинках Кизельгель 60 F254 фирмы «Merck» размером 10Ч15 см в подвижной фазе хлороформ - спирт метиловый - кислота уксусная ледяная (18:4:1) (рис.9). Кроме продуктов температурной деградации карведилола (хроматограмма В) хроматографировали раствор СОВС карведилола (хроматограмма А), раствор вспомогательных веществ (хроматограмма Б).

Из рис. 9 видно, что на хроматограмме А раствора СОВС карведилола наблюдаются пятна примесей с Rf ? 0,2; Rf ? 0,25; Rf ? 0,4 и Rf ? 0,8 в количестве, близком к пределу обнаружения. На хроматограмме Б раствора вспомогательных веществ пятен не наблюдается. На хроматограмме В раствора продуктов температурной деградации помимо пятна карведилола наблюдаются четкие отдельные пятна примесей, Rf которых совпадает с Rf примесей в СОВС карведилола.

Из рисунка хроматограммы следует, что вспомогательные вещества и растворитель-метанол не мешают определению посторонних примесей, образующихся при деградации карведилола, что подтверждает специфичность методики. Нами разработан тест на проверку пригодности хроматографической системы, заключающийся в нанесении на пластинку карведилола в количестве, соответствующем пределу его обнаружения (0,05 %). Предложено нормировать содержание любой посторонней примеси в таблетках - не более 0,3 %, вместо 0,5 % в препарате сравнения. Сумма примесей по аналогии с препаратом сравнения не должна превышать 1 %.

Пригодность методики определения содержания карведилола в таблетках и однородности его дозирования методом УФ-спектрофотометрии подтверждена по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность».



Размещено на http://www.allbest.ru/

А. Хроматограмма раствора СОВС карведилола в метаноле (карведилол Rf ? 0,5)

Б. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ

В. Хроматограмма раствора продуктов температурной деградации карведилола

Карведилол Rf ? 0,5

Неидентифицированные примеси с Rf ? 0,2; Rf ? 0,25; Rf ? 0,4; Rf ? 0,8

Рис. 9. Хроматограмма раствора стандартного образца карведилола, раствора «плацебо» и раствора продуктов температурной деградации карведилола.

Полученное значение коэффициента корреляции (r =0,999) говорит о наличии линейной зависимости определяемых количеств карведилола от его содержания в растворах модельных смесей в диапазоне от 80 % до 120 %.

Результаты определения количественного содержания карведилола в модельных смесях были подвергнуты статистической обработке (табл. 6).

Область неопределенности значения открываемости карведилола составляет 99,93 2,00 %, что удовлетворяет требованиям критерия приемлемости при валидации методики. Результаты статистической обработки подтверждают пригодность методики по критерию «правильность».

Доказано, что методики определения количественного содержания и однородности дозирования карведилола в таблетках методом УФ-спектрофотометрии обладают специфичностью, линейностью и правильностью.

Методика количественного определения карведилола в среде растворения провалидирована по критерию «специфичность».

Результаты количественного определения карведилола в модельных смесях

Таблица 6

№ п\п	Содержание карведилола в модельной смеси	Открываемость,% R=100*Мн/Мв
	Взято, Mв, г	Определено, Mн, г
1	0,0476	0,0481	101,05
2	0,0527	0,0533	101,14
3	0,0559	0,0555	99,28
4	0,0601	0,0606	100,83
5	0,0627	0,0623	99,36
6	0,0664	0,0658	99,10
7	0,0696	0,0692	99,43
8	0,0720	0,0721	100,14
9	0,0754	0,0747	99,07
Среднее выборки, %	99,93
Стандартное отклонение отдельного результата, %	0,87
Критерий Стьюдента	2,31
Доверительный интервал отдельного результата, %	2,00

Аналитические методики оценки качества препарата Акридилол® таблетки 12,5 мг вошли в разработанную и утвержденную Фармакопейную статью предприятия - ФСП 42-0017785206, согласно которой осуществляется контроль промышленной продукции в ОАО «АКРИХИН».

4.1.2 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Акрипамид® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Для стандартизации препарата разработаны унифицированные методики с использованием УФ-спектрофотометрии.

Валидация разработанных методик проведена по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность», результаты которой показали, что методики позволяют определять содержание индапамида в лекарственной форме, однородность его дозирования, растворение таблеток в присутствии компонентов плацебо и растворителя для образцов.

По аналогии с препаратом сравнения оценку посторонних примесей проводили методом ВЭЖХ. Для доказательства специфичности методики были получены хроматограммы раствора модельной смеси индапамида, (2RS)-2 метил-1 нитрозо-2,3-дигидро-1Н-индола (примеси А), 4-хлор-N-(2-метил-1Н-индола-1ил)-3-сульфамоилбензамида (примеси В), N-(3-суль-фамоил-4-хлорбензоил)-2-метил-линдолина (примеси С), пара-хлорацетанилида, раствора вспомогательных веществ и растворяющей смеси - ацетонитрил-метанол-уксусная кислота с рН -3. В качестве примесей А, В и С и пара-хлорацетанилида использовали стандартные образцы Европейской фармакопеи. Полученные хроматограммы свидетельствовали о том, что пики индапамида и основных примесей хорошо разделены, коэффициент разделения пиков превышает значение 2,0. Хроматограммы испытуемого раствора препарата, раствора РСО индапамида, раствора вспомогательных веществ и растворителя показали, что пики вспомогательных веществ расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками индапамида и примесей, что доказывает специфичность разработанной методики. Нами предложено нормировать содержание любой примеси - не более 0,5 %, суммарное содержание - не более 2,0 %.

По результатам проведенных исследований разработан проект ФСП на Акрипамид® таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг взамен действующей ФСП 42-0017166101.

4.2 Разработка состава и технологии получения таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг

В связи с отсутствием в модельных таблетках натрия левотироксина (табл. 5), полученных на основе предложенной нами матрицы вспомогательных веществ, однородности распределения действующего ингредиента нами проведены исследования по оптимизации технологического процесса смешивания компонентов таблетной массы. Для достижения однородности распределения субстанции в таблетной массе нами предложено предварительно готовить концентрат субстанции и лактозы моногидрата в соотношении 1:10. В таблетках препарата сравнения L-Тироксин 100 фирмы Берлин Хеми в качестве концентрата используется Лактоксин - специальным способом приготовленная смесь натрия левотироксина и лактозы моногидрата. Сравнительные характеристики полученных нами смесей левотироксина натрия с лактозы моногидратом 80 и 200 меш и Лактоксина приведены в табл. 7

Технологические свойства и однородность содержания действующего вещества в таблетных смесях

Таблица 7

Лактоксин	Смесь левотироксина натрия с лактозы моногидратом 80 меш	Смесь левотироксина натрия с лактозы моногидратом 200 меш
Содержание левотироксина натрия, %
0,990; 0,989; 1,030;1,027; 1,030 ср.=1,0132±0,0196	0,975; 0,978; 0,983; 0,981 1,035 ср.=0,9904±0,0226	1,035; 1,032; 1,056; 1,031 1,030 ср.=1,0328±0,0022
Сыпучесть, г/с
5,9; 6,1; 6,2; 6,4; 6,0 ср.=6,12±0,14	6,5; 6,8; 6,7; 6,57; 6,8 ср.=6,67±0,12	6,0; 6,15; 6,22; 6,30; 6,15 ср.=6,16±0,12
Объёмная плотность, г/мл
0,571; 0,578; 0,573; 0,570 0,569 ср.=0,572±0,006	0,574; 0,578; 0,586; 0,580 0,581 ср.=0,580±0,006	0,587; 0,585; 0,583; 0,587 0,585 ср.=0,585±0,002

Результаты таблицы свидетельствуют, что более однородной массой по содержанию в ней действующего вещества является смесь натрия левотироксина с лактозы моногидратом 200 меш.

Нами установлено, что для равномерного распределения субстанции в таблетной массе необходимо использовать способ постепенного (4-х кратного) добавления лактозы к активному ингредиенту и просеивание каждой полученной массы через сито с размером ячеек 1 мм.

Для выбора формообразователя таблетной массы натрия левотироксина использовали лактозу, полученную методом распылительной сушки типа «flow lac» и лактозу «zeparox», а также модифицированную лактозу -Лудипресс LCE. Эти вспомогательные вещества имеют необходимые сыпучие свойства и прессуемость, поэтому добавление каких-либо других наполнителей и сухих связующих не требовалось.

Таблетная масса, приготовленная с Лудипрессом LCE, имела лучшую сыпучесть, чем с лактозы моногидратом за счёт меньшей электризуемости его частиц, которые по размеру больше (100-350 мкм), чем у используемых видов лактозы моногидрата (80-200 мкм), что обеспечило более равномерное распределение субстанции в массе. Кроме того, таблетки с Лудипрессом имели высокие значения прочности и растворения.

После хранения в течение 2-х лет в естественных условиях таблетки с лактозой «zeparox» приобрели интенсивный кремовый оттенок, в то время как таблетки с лактозой «flow lac» и Лудипрессом не изменили внешнего вида и по всем показателям соответствовали требованиям ГФ ХI, вып.2, с.154. На основании полученных результатов Лудипресс LCE выбран для получения таблеток левотироксина натрия в качестве формоообразующего компонента.

Нами разработана технология получения таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг методом прямого прессования, включающая три стадии: приготовление смеси натрия левотироксина с лактозы моногидратом 200 меш, получение из неё массы для таблетирования путём добавления Лудипресса LCE и магния стеарата, таблетирование.

В промышленных условиях изучено влияние на качество таблеток основных параметров таблетирования: давления прессования и скорости вращения ротора. Установлены оптимальные параметры прессования: усилие прессования-10 кN, скорость вращения ротора - 54 об/мин.

На основании полученных результатов исследований нами предложен состав таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг: натрия левотироксин - 0,0001 г, лактозы моногидрат - 0,0099 г, Лудипресс - 0,0890г, магния стеарат - 0,001 г. Масса таблетки - 0,1 г.

По результатам изучения стабильности препарата в естественных условиях увеличен срок его годности с 2-х до 3-х лет.

На базе Центра Биотехнологии и Медицины РФ доказана биоэквивалентность таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг препарату сравнения L-Тироксин 100 Берлин-Хеми.

4.3 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата L- Тироксин-Акри, таблетки 100 мкг

С целью унификации методов стандартизации препарата использовали ВЭЖХ (подтверждение подлинности левотироксина, определение посторонних примесей, включая специфическую примесь - лиотиронина натрия (стандартный образец liothyronine USP RS), определение количественного содержания натрия левотироксина в таблетках и однородности его дозирования).

Для доказательства специфичности методики определения посторонних примесей получены хроматограммы раствора РСО левотироксина натрия (стандартный образец USP Levothyroxine RS), раствора модельной смеси таблеток, плацебо и растворителя образцов - 0,01 М раствора натра едкого в спирте метиловом. Время удерживания лиотиронина около 3 мин, левотироксина около 6 мин. Пики, расположенные в начале хроматограммы, обусловлены растворителем и плацебо. Они выходят до пика левотироксина и не мешают его определению. Коэффициент разделения пиков лиотиронина и левотироксина Rs превышает 2,0. Предложено нормировать содержание примеси на уровне 2,0 %, что соответствует требованиям фармакопеи США.

Разработанная методика определения содержания левотироксина натрия в таблетках L-Тироксин-Акри 100 мкг провалидирована по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность».

Разработана и утверждена фармакопейная статья -ФСП 42-0583-06 L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг, по которой осуществляется выпуск и контроль качества выпускаемого препарата.

4.4 Разработка состава и технологии получения таблеток золпидема тартрата 10 мг

Использование выбранной нами матрицы вспомогательных веществ позволило получить таблетную массу золпидема тартрата с сыпучестью 4,6 г/с и прессуемостью 100 - 120 Н, при этом таблетки распадались за 3 - 5 мин, но показатель «Растворение» (60 ± 3,5%) не соответствовал требованиям ГФ ХI - не менее 75 % за 45 мин (табл. 5). В качестве препарата сравнения выбран Ивадал таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, показатель «Растворение» которых составляет не менее 80 % за 30 мин.

Для получения таблеток золпидема тартрата нами использованы комбинированные продукты, полученные путем распылительной сушки суспензии лактозы моногидрата с поливинилпирролидоном, порошковой целлюлозой и микрокристаллической целлюлозой: Лудипресс LCE, Целлактоза 80 и Микроцелак 100. Нами определены сыпучесть комбинированных продуктов (Лудипресс - от 8 до 9 г/с, Микроцелак - от 5 до 7 г/с, Целлактоза - от 5 до 6 г/с) и их прессуемость (Лудипресс - 230-260 Н, Микроцелак - 100-120 Н и Целлактоза - 80-100 Н). Эти продукты сравнивали с механическими смесями лактозы моногидрата и МКЦ, а также лактозы агломерированной марки Taблетоза 80 и МКЦ. Стеарат магния и аэросил добавляли в количестве 1 % и 0,5 % соответственно. Дезинтегранты в состав таблеток не вводили, поскольку распадаемость модельных таблеток была в пределах 1-2 мин.

Из субстанции золпидема тартрата и пяти комбинированных продуктов получали таблетные смеси, прессовали модельные таблетки массой 0,1 г и оценивали их качество в соответствии с требованиями ГФ Х1, вып.2, с.154. Установлено, что Лудипресс LCE обеспечивает самую высокую сыпучесть таблетной массы (около 8 г/с), в то время, как остальные смеси имели сыпучесть в пределах 5-6 г/с. Использование комбинированного наполнителя Mикроцелак 100 было более предпочтительно по сравнению с механическими смесями лактозы и МКЦ, поскольку таблетки с Микроцелаком имели самую высокую прочность (150-170 Н). Использование Лудипресса LCE позволило получить достаточно прочные таблетки с высоким показателем «Растворение» (более 90 %). Меньшее значение показателя «Растворение» таблеток из Микроцелака 100 объясняется, вероятно, тем, что этот наполнитель имеет пористую поверхность шарообразных частиц. Субстанция золпидема тартрата при смешивании адсорбируется крупными частицами Микроцелака и во время прессования частично попадает в полости пористой поверхности последнего, что приводит к снижению растворения активного вещества.

Показано, что аэросил не оказывает влияния на сыпучесть таблетной массы, однако его исключение из состава привело к снижению показателя «Растворение» до 80-85 %. На основании анализа результатов экспериментов установлено его оптимальное содержание в таблетке - около 0,2 %.

В результате проведённых исследований нами обоснован оптимальный состав таблеток золпидема тартрата, получивших торговое название Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, позволяющий с минимальным количеством вспомогательных веществ получить лекарственную форму, отвечающую современным требованиям. Таким образом, в состав препарата Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг вошли следующие ингредиенты: золпидема тартрат - 0,01 г, Лудипресс LCE - 0,0789 г, аэросил - 0,0002 г, магния стеарат - 0,0009 г. Масса таблетки - 0,09 г.

4.5 Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Сновител, покрытых оболочкой, 10 мг

Для оценки качества разработанного препарата использовали комплекс хроматографических методов (ТСХ - для подтверждения подлинности золпидема тартрата в таблетках, ВЭЖХ- для определения примесных продуктов, УФ-спектрофотометрию - для количественного определения золпидема тартрата в таблетках, однородности дозирования и высвобождение золпидема тартрата в тесте «Растворение»).

Пригодность разработанной нами ВЭЖХ методики определения посторонних примесей оценивалась по критерию «специфичность». Для доказательства специфичности методики была получена хроматограмма раствора модельной смеси таблеток золпидема тартрата, примеси А (стандартный образец по USP SR), родственной примеси золпителена (стандартный образец золпителена по USP SR), раствора вспомогательных веществ и растворителя- смеси компонентов А и Б (1:1), где компонент А - смесь триэтиламина и воды, доведённая ортофосфорной кислотой до рН 6,0; компонент Б-ацетонитрил (рис. 10). Из хроматограммы видно, что пики золпидема и основных примесей хорошо разделены: коэффициент разделения пиков превышает значение 2,0. На рис. 11 представлена хроматограмма раствора вспомогательных веществ, которая свидетельствует, что в области пика удерживания золпидема и его примесей нет дополнительных пиков, что соответствует критерию приемлемости при оценке методики на специфичность. Содержание любой примеси предложено нормировать до 0,2 %; суммарное содержание примесей не должно превышать 0,5 %.

Рис. 10. Фрагмент хроматограммы раствора таблеток золпидема тартрата (время удерживания ~ 14 мин), примеси А (время удерживания ~ 11 мин), золпителена (время удерживания ~ 12 мин, раствора вспомогательных веществ и растворителя

Рис. 11. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ

Пригодность методик количественного определения золпидема тартрата в таблетках и в среде растворения методом УФ - спектрофотометрии подтверждена валидацией по критериям «специфичность», «линейность» и «пра-вильность».

Определение растворения разработанного нами препарата и препарата сравнения и сопоставление профилей растворения доказало их фармацевтическую эквивалентность.

На основании полученных нами результатов разработана и утверждена ФСП 42-0017464303 Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, согласно которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

В НЦ психического здоровья РАМН доказана биоэквивалентность разработанного нами препарата Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг и препарата сравнения Ивадал фирмы Синтелабо Франция.

5. Разработка состава и технологии получения таблетированных форм с модифицированным высвобождением действующего вещества

5.1 Выбор вспомогательного вещества для пролонгации растворения таблеток натрия диклофенака, карбамазепина, индапамида и гликлазида

Пролонгация высвобождения действующих веществ из таблетированных форм достигается за счёт введения в их состав компонентов, как правило, полимерной структуры. Выбор оптимального пролонгатора растворения таблеток определяется, главным образом, вязкостью полимера, временем его гидратации, растворимостью лекарственного вещества, его дозировкой в таблетке и временем растворения, регламентированным для соответствующих препаратов сравнения.

В качестве матрицеобразующего вещества для пролонгирования высвобождения лекарственных субстанций из таблеток нами предварительно была выбрана гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) с торговой маркой Метоцель типов К и Е с высокой скоростью гидратации и небольшим временем образования гидрогеля, препятствующего высвобождению лекарственного вещества в среду растворения.

Для обеспечения пролонгированного высвобождения натрия диклофенака и карбамазепина с высокими дозами в лекарственной форме необходима Метоцель с высокой скоростью образования геля и высокой вязкостью, например, Метоцель К 100 М CR ( вязкость около 100 000 сР), Метоцель К 15 М CR (вязкость около 15 000 сР), которые образуют гель, практически не растворяющийся в процессе испытания, позволяя субстанции постепенно переходить в среду растворения за счёт диффузии через слой геля. Для более тонкой корректировки растворения активных веществ возможно совместное использование Метоцели высокой и средней вязкости, например, К 4 М CR (вязкость около 4 000 сР).

В целях пролонгации высвобождения индапамида и гликлазида нами выбраны Метоцель К 4 М CR средней вязкости и Метоцель К 100 LV низкой вязкости - около 100 сР, которые имеют высокую скорость гидратации и образования геля, но разное время его растворения.

5.2 Разработка состава и технологии получения таблеток диклофенака натрия 100 мг с модифицированым высвобождением

Для получения таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением была использована выбранная нами модельная матрица, в которую вводили по 20 % Метоцели выбранных типов: К 100 М CR и K 15 M CR. Определение растворения полученных таблеток показало, что Метоцель с большой вязкостью- около 100 000 сР значительно увеличивает время высвобождения действующего вещества ( до 20 час и более против регламентируемых 8 час), поэтому для дальнейших исследований была выбрана Метоцель K 15 M CR с вязкостью водного раствора около 15 000 сР.

Условия проведения теста «Растворение» для таблеток натрия диклофенака и нормы высвобождения (соласно ф.США)

Таблица 8

Условия проведения испытания по высвобождению натрия диклофенака	Требования по высвобождению натрия диклофенака из таблетки
Аппарат: лопастная мешалка (USP ) Среда: 1 стадия: 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объём- 900 мл; 2 стадия: фосфатный буферный раствор с рН 6,8; объём- 900 мл Скорость вращения мешалки- 50 об/мин	2 ч - 22 - 42 % 4 ч - 34 - 61 % 6 ч - 44 - 74 % 8 ч - 52 - 82 %

Нами изучено влияние количества Метоцели К 15 М CR в таблетке в пределах от 5 до 40 % на высвобождение диклофенака натрия. Установлено, что оптимальное растворение таблеток обеспечивала Метоцель К 15 М CR при содержании её не менее 20 %.

Нами определено, что на профиль высвобождения субстанции из лекарственной формы оказывают влияние размер и форма её частиц. Определение и анализ результатов растворения таблеток, содержащих натрия диклофенак с размером частиц до 10 мкм, до 50 мкм и от 100 до 150 мкм показали, что для обеспечения норматива по показателю «Растворение» субстанция должна удовлетворять следующим требованиям: до 10 мкм - не менее 70 %, до 50 мкм - 100 % массы порошка.

Поскольку таблетная масса с Метоцелью практически не обладает сыпучестью, для её увеличения нами предложено ввести в состав вместо лактозы моногидрата Лудипресс или лактозы моногидрат, высушенный распылением. Как показали полученные результаты, Лудипресс обеспечивает необходимую сыпучесть таблетной массы, высокую прочность таблеток и надлежащий профиль их растворения.

Сравнительная оценка профилей растворения таблеток Вольтарен ретард фирмы Новартис Фарма АГ, Швейцария и таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением предложенного нами состава показали их фармацевтическую эквивалентность и хорошую воспроизводимость технологии в промышленных условиях. Биоэквивалентность 2-х лекарственных форм подтверждена фармакокинетическими исследованиями, проведёнными в НЦ Психического здоровья РАМН (Москва).

Таким образом, нами предложен состав препарата Диклофенак-Акри ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г: натрия диклофенака- 0,1 г, Лудипресса LCE- 0,09 г, гидроксипропилметилцеллюлозы- 0,0525 г, магния стеарата- 0,0025 г, аэросила- 0,0025 г, кислоты стеариновой- 0,0025 г. Масса таблетки- 0,2500 г.

Преимуществами разработанной лекарственной формы диклофенака натрия по сравнению с препаратом сравнения являются: использование метода прямого прессования, исключающего стадии увлажнения, грануляции, сушки, размола; менее сложный состав и меньшая масса лекарственной формы; отечественный препарат практически в 10 раз дешевле импортного аналога.

5.3 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Диклофенак-Акри ® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г

Для унификации методов оценки качества препарата нами использованы методы: ТСХ (определение подлинности диклофенака натрия и посторонних примесей) и УФ-спектрофотометрия (определение содержания активного вещества в таблетках и среде растворения).

Для испытания на подлинность и посторонние примеси нами разработана унифицированная методика с применением ТСХ на пластинках Кизельгель 60 F254 фирмы Merсk в системе растворителей: толуол-кислота муравьиная-гексан (10:2:1).

Подтверждение пригодности методики для определения посторонних примесей методом ТСХ осуществлялось путём её валидации по критерию «специфичность». С этой целью хроматографировали в выбранных условиях растворы вспомогательных веществ, СОВС натрия диклофенака и испытуемого образца. Для количественной оценки посторонних примесей использовали растворы СОВС натрия диклофенака. Показано, что вспомогательные вещества и растворитель не мешают четкому проявлению примесей, что соответствует критерию приемлемости при валидации методики.

Нами предложено нормировать содержание посторонних примесей в таблетках диклофенака натрия так же, как и в препарате сравнения: любой посторонней примеси - не более 0,5 %, суммарное содержание посторонних примесей - не более 1,0 %.

Методика определения диклофенака натрия в среде растворения методом УФ-спектрофотометрии валидирована по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность», последние из которых оценивались по результатам анализа модельных смесей. Отсутствие влияния вспомогательных веществ подтверждали путем получения УФ-спектров раствора плацебо, испытуемого раствора и раствора РСО диклофенака натрия

На основе результатов проведенных исследований нами разработана ФСП 42-0017382203, по которой осуществляется стандартизация препарата, выпускаемого ОАО «АКРИХИН».

5.4 Разработка состава и технологии получения таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением 30 мг

При разработке состава вспомогательных веществ для получения таблеток с модифицированным высвобождением гликлазида мы исходили из норм по тесту «Растворение», регламентированных для препарата сравнения Диабетон МВ фирмы Лаборатории Сервье, Франция (табл. 9).

Условия проведения теста «Растворение» для таблеток Диабетон МВ и нормы по высвобождению активного вещества

Таблица 9

Условия проведения испытания по высвобождению гликлазида из таблетки Диабетон МВ	Требования по высвобождению гликлазида из таблетки Диабетон МВ
Аппарат: лопастная мешалка (USP ) Среда: фосфатный буферный раствор с рН 7,4 0,05, Объём- 900 мл Скорость вращения мешалки 100 об/мин	2 ч - 17 -31 % 4 ч - 35 -55 % 12 ч -не менее 85 %

Результаты предварительных экспериментов с введением в состав выбранной нами матрицы Метоцели К 4 М CR или К 100 LV показали, что для пролонгация высвобождения гликлазида в течение 12 час необходимо использовать Метоцель К 100 LV с низкой вязкостью.

Таблетки гликлазида с массой 0,2 г получали смешиванием субстанции с матрицей вспомогательных веществ, состоящей из лактозы и/или МКЦ, магния стеарата и аэросила с добавлением Метоцели K 100 LV в количестве не менее 30 %. В результате изучения влияния количества МКЦ и лактозы моногидрата на профиль растворения таблеток гликлазида установлено, что последний способствовал быстрому высвобождению гликлазида из таблетки, а МКЦ позволила мягко регулировать его растворение.

Нами определено, что введение в состав таблеток МКЦ в количестве около 40 % и Метоцели К 100 LV в количестве от 40 до 50 % позволило добиться профиля растворения, сопоставимого с профилем растворения препарата сравнения.

На основании полученных результатов нами предложен состав вспомогательных веществ для получения таблеток гликлазида, состоящий из Метоцели K 100 LV, МКЦ, аэросила и магния стеарата. Нами установлено, что добавление в состав таблетки Примогеля способствует быстрой распадаемости лекарственной формы и таким образом приводит к увеличению растворения гликлазида.

В производственных условиях изучено влияние давления прессования и технологических характеристик субстанции и вспомогательных веществ на прочность таблеток и профиль их растворения. Показано, что изменение давления прессования в пределах от 7 до 20 kH не оказывает существенного влияния на прочность и растворение таблеток.

Нами изучено влияние формы и размера частиц гликлазида и Метоцели K 100 LV на показатель «Растворение» таблеток гликлазида. Экспериментально доказано, что субстанция гликлазида должна иметь размер частиц не более 100 мкм, при этом самой мелкой фракции (до 10 мкм) должно быть не более 25 %. Размер частиц Метоцели K 100 LV должен отвечать следующим требованиям: микронизированной фракции частиц (до 10 мкм) должно быть не более 30 %.

Таким образом, нами предложен состав таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Глидиаб МВ, массой 0,2 г: гликлазид- 0,03 г, Метоцель K 100 LV - 0,044 г, целлюлоза микрокристаллическая- 0,123 г, аэросил- 0,001 г, магния стеарат - 0,002 г, обеспечивающий растворение активного вещества в пределах, нормируемых для препарата сравнения.

Разработанные нами матрица вспомогательных веществ и технология прямого прессования обеспечили получение препарата Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг с надлежащими фармацевтическими показателями и стабильным профилем растворения. Преимуществом разработанных нами таблеток гликлазида по сравнению с Диабетоном МВ было уменьшение средней массы таблетки.

В НЦ Психического здоровья РАМН на основании проведеного изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности препарата Глидиаб МВ и препарата Диабетон МВ доказана их биоэквивалентность.

Разработанная нами технология препарата Глидиаб МВ внедрена в производство в ОАО «АКРИХИН».

5.5 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг

Нами обоснованы и экспериментально подтверждены нормативные показатели качества разработанного препарата. Предложены унифицированные методики их определения с использованием УФ-спектрофотометрии (подтверждение подлинности гликлазида и его определение в среде растворения) и ВЭЖХ (оценка посторонних примесей, определение количественного содержания гликлазида в таблетках и однородности его дозирования).

Доказательство специфичности методики определения посторонних примесей получено из хроматограмм растворов вспомогательных веществ, растворителя образцов, модельной смеси таблеток и примеси пара-толил-сульфонамида (стандартный образец по Европейской фармакопее) и раствора испытуемого препарата. Полученные хроматограммы свидетельствовали о том, что пики гликлазида и пара-толилсульфонамида хорошо разделены, коэффициент разделения пиков превышает значение 2, в области удерживания примесей

гликлазида нет дополнительных пиков. Пики плацебо расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками гликлазида и примесей и не мешают их определению. Как показали наши исследования содержание примеси пара-толилсульфонамида составляло от 0,07 до 0,21 % (нами нормировано - не более 0,75 %), неидентифицированной примеси - не более 0,09 % (нами нормировано - не более 0,2 %), суммарное содержание примесей находилось в пределах от 0,12 до 0,21 % (нами нормировано - не более 1,0 %).

Пригодность методик количественного определения гликлазида в таблетках методом ВЭЖХ и в среде растворения подтверждена результатами анализа модельных смесей.

Разработана и утверждена ФСП 42-0017561604 Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг, в соответствии с которой на ОАО «АКРИХИН» осуществляется промышленный выпуск и стандартизация препарата.

5.6 Разработка состава и технологии получения таблеток индапамида с модифицированным высвобождением

В качестве критериев высвобождения индапамида из разрабатываемого препарата были взяты нормы по тесту «Растворение», регламентируемые для препарата сравнения - Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция (табл. 10).

Требования к качеству таблеток Арифон по тесту «Растворение»

Таблица 10

Условия проведения испытания по высвобождению индапамида из таблетки	Требования по высвобождению индапамида из таблетки
Аппарат- лопастная мешалка; Среда- 0,01 М раствор кислоты хлористоводородной, объём-500 мл. Скорость вращения мешалки -50 об/мин	через 4 ч - 17 - 27 % через 8 ч - 35 - 55 % через 16 ч - не менее 75 %

На основании результатов предварительных экспериментов с использованием пролонгатора Метоцели с высокой скоростью гидратации и разной вязкостью (Метоцель К 15 М CR с вязкостью около 15 000 сР, Метоцель К 4 М CR с вязкостью 4 000 сР) установлено, что для обеспечения пролонгированного высвобождения индапамида из таблеток в течение 16 час необходимо, чтобы предложенная нами матрица вспомогательных веществ содержала пролонгирующий компонент Метоцель К 4 М CR в количестве не менее 30 %. МКЦ была исключена из состава, а лактозы моногидрата заменён на Лудипресс, который позволил улучшить сыпучесть таблетной массы и повысить прочность таблеток. Результаты оценки высвобождения индапамида из таблеток с разными соотношениями вспомогательных веществ в матрице показали, что замена лактозы на Лудипресс LCE и введение Метоцели К 4 М CR в количестве 30, 35, 40 % позволяет добиться профиля растворения таблеток, сопоставимого с профилем растворения препарата сравнения.

Апробация технологии получения таблеток индапамида в промышленных условиях доказала, что оптимальное количество Метоцели К 4 М CR в таблетке составляет 30 %.

Таким образом, нами предложен состав таблеток индапамида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Акрипамид ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг: индапамид - 0,0015 г, Лудипресс - 0,0944 г, Метоцель К 4 М СR - 0,042 г, аэросил - 0,0007 г, магния стеарат - 0,0014 г. Масса таблетки - 0,14 г.

Предложенный нами состав позволил получать таблетки-ядра индапамида методом прямого прессования, который исключает негативное действие на субстанцию влаги, света, действия высоких температур, что привело к повышению стабильности препарата.

В госпитале Главмосстроя, г. Москвы на основании проведенных исследований доказана биоэквивалентность препарата Акрипамид ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг и препарата сравнения Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг (фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция).

5.7 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг

Нами обоснованы и экспериментально подтверждены нормативные показатели качества таблеток индапамида 1,5 мг. Разработаны унифицированные методики их определения с использованием УФ-спектрофотометрии (подтверждение подлинности индапамида, определение количества вещества в среде растворения и однородности его дозирования) и ВЭЖХ (подтверждение подлинности индапамида и определение посторонних примесей, установление количественного содержания индапамида в таблетках).

Для доказательства специфичности методики испытания на посторонние примеси получены хроматограммы растворов вспомогательных веществ, таблеток индапамида, примеси А ((2RS)-2 метил-1 нитрозо-2,3-дигидро-1Н-индола)) и вспомогательных веществ (рис.12), раствора таблеток индапамида, примеси В (4-хлор-N-(2-метил-1Н-индола-1ил)-3-сульфамоилбензамида) и вспомогательных веществ (рис.13), раствора таблеток индапамида и примеси С (N-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)-2-метил-линдолина) и вспомогательных веществ (рис.14), раствора продуктов термического разложения индапамида (рис.15). В работе использованы стандарты примесей А, В и С по Европейской фармакопее.

Рис. 12. Фрагмент хроматограммы раствора модельной смеси таблеток индапамида и примеси А (tудерж примеси А~ 6 мин)



Рис. 13. Хроматограмма раствора модельной смеси таблеток индапамида и примеси В (tудерж примеси В~ 20 мин)

Рис. 14. Хроматограмма раствора модельной смеси таблеток индапамида и примеси С (tудерж примеси С~ 18 мин)

Рис. 15. Хроматограмма раствора продуктов термического разложения индапамида

На хроматограммах (рис. 12-15) видно, что пики индапамида, примесей А, В, С и неидентифицированных примесей хорошо разделены. Коэффициент разделения между пиком индапамида и ближайшим пиком примеси более 2, в области удерживания примесей индапамида нет дополнительных пиков. Пики плацебо расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками индапамида и примесей и не мешают их определению.

Нами предложено нормировать содержание любой примеси - не более 1,0 %, суммарное содержание примесей не более 1,5 %, что соответствует требованиям по показателю «посторонние примеси» препарата сравнения.

Для количественного определения индапамида в таблетках нами использован метод ВЭЖХ в следующих условиях: колонка с сорбентом «Аtlantis C18"; подвижная фаза - смесь воды, подкисленной уксусной кислотой до рН=3,0, и ацетонитрила в объемном соотношении 11: 9. Данная методика, в отличие от описанной в НД на препарат сравнения, позволяет сократить время анализа с 2,5 час до 40 мин за счёт изменения условий пробоподготовки.

Методики количественного определения индапамида в таблетках и в среде растворения методом УФ-спектрофотометрии валидированы по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность».

Полученные нами результаты были использованы при разработке ФСП 42-0017678305 Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг, которая утверждена в установленном порядке и согласно которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

5.8 Разработка состава и технологии получения таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением 200 мг

При выборе состава вспомогательных веществ таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением мы руководствовались нормами, регламентированными для высвобождения действующего вещества в препарате сравнения - таблетки Тегретол ретард, покрытые оболочкой, 200мг фирмы Новартис АГ, Швейцария (табл. 11).

Требования по показателю «Растворение» препарата Тегретол ретард, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг

Таблица 11

Условия проведения испытания по высвобождению карбамазепина из таблетки	Требования по высвобождению карбамазепина из таблетки, %
Аппарат- проточная ячейка (USP) Стадия 1: среда-искусственный желудочный сок с рН 1,3 с 0,1 % твина 20. Время испытания: 1 ч и 2 ч Стадия 2: среда-искусственный кишечный сок с рН 7,5 с 0,1 % твина 20 Время испытания: 4 ч и 6 ч	Стадия 1 1 ч - от 20 до 40 2 ч - от 30 до 60 Стадия 2 4 ч -от 50 до 80 6 ч - не менее 65

Высокое содержание карбамазепина в таблетке предполагает использо-вание для пролонгации его растворения вспомогательного вещества, обладающего высокой скоростью гидратации и относительно небольшим временем сохранения геля (около 6 час). Для решения данной задачи нами использовались Метоцель К 4 М СR (вязкость около 4 000 сР) и К 100 LV CR (вязкость около 100 сР). В качестве вещества-формообразователя использовали предложенную нами матрицу, а также матрицу с заменой в ней лактозы на Лудипресс или сорбитол, а скользящие и смазывающие компоненты оставили без изменений - аэросил и магния стеарат.

Из описанных выше вспомогательных веществ и карбамазепина получали прямым прессованием таблетки массой 0,3 г, контролируя внешний вид, механические характеристики и количественное содержание карбамазепина. Высвобождение карбамазепина из таблеток разных составов оценивали по тесту «Растворение» на приборе «лопастная мешалка» в две стадии: кислотной и буферной.

Экспериментально установлено, что содержание в таблетной массе Метоцели К 100 LV CR в количестве от 25 до 45 % и Метоцели К 4 М СR - от 15 до 20 %, а также замена лактозы моногидрата на сорбитол и Лудипресс LCE не обеспечивают требуемого показателя «Растворение» таблеток. Метоцель К 4 М CR с большей вязкостью уже в количестве 15 % не позволяет высвободиться карбамазепину за 1-й час более 10 %, а использование Метоцели К 100 LV c меньшей вязкостью даже в количестве 45 % не привело к положительным результатам: за 1-й час в среду растворения переходило более 60 % карбамазепина. При уменьшении количества Метоцели К 4 М СR до 10 % показатель «Растворение» был нестабилен от опыта к опыту, имел большой разброс значений в одном и том же эксперименте, что, вероятнее всего, объясняется большим содержанием активного вещества в таблетке, которое трудно удерживается используемым количеством Метоцели. Кроме того, таблетная масса залипала на пуансонах, а прочность полученных таблеток была недостаточно высокой (60 - 80 Н).

В связи с этим дальнейшие исследования проводили с полимером акриловой кислоты - карбомер типа Карбопол, который не растворим в воде и обладает только способностью к набуханию.

В качестве вспомогательных веществ использовали исходную модельную матрицу - лактозы моногидрат, МКЦ, Примогель, магния стеарат и аэросил. Масса таблетки составляла 0,3 г.

Результаты изучения высвобождения карбамазепина из модельных таблеток с выбранным составом показали, что Карбополы марок 934 Р и 974 Р не обеспечивали требуемого высвобождения карбамазепина в кислой среде. Карбопол 71G в количестве 10 % позволил достичь нормируемый показатель высвобождения карбамазепина только на 2-ой стадии при испытании в буферном растворе. Для обеспечения нормируемого показателя «Растворение» на 1-ой стадии вводили в состав матрицы с Карбополом 71 G дополнительные вспомогательные компоненты: сорбитол типа Neosorb P 60 W, МКЦ с гуаровой смолой - Авицель CE-15, кальция карбонат. Установлено, что нормируемый показатель высвобождения карбамазепина из таблетки обеспечивается полной заменой лактозы моногидрата на МКЦ.

Разработанная таблетированная форма карбамазепина получила торговое название Карбалепсин® ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг.

Апробация технологии в промышленных условиях показала недостаточную прочность таблеток, в связи с чем масса их была увеличена до 0,65 г за счёт увеличения количества МКЦ, что привело к повышению прочности таблеток (с 180 Н до 260 Н), укреплению их краёв и улучшению внешнего вида. Таким образом, нами предложен состав вспомогательных веществ для таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением: карбомер типа Карбопол 71 G - 0,065 г, МКЦ - 0,3623 г, Примогель - 0,013 г, аэросил- 0,0032 г, магния стеарат - 0,0065 г. Масса таблетки - 0,65 г.

В результате экспериментальной оценки промышленных серий препарата по тесту «Растворение» нами предложены следующие нормы: в среду растворения через 1 ч должно перейти от 15 до 30 %, через 2 ч - от 30 до 60 %, через 4 ч - от 60 до 90 %, через 6 ч - не менее 70 % карбамазепина.

Изучение влияния фракционного состава карбамазепина на профиль растворения таблеток позволило установить следующие нормы по размеру его частиц: фракция до 10 мкм не должна превышать 20 %, при этом вся масса порошка должна проходить через сито 355 мкм. С целью стабилизации процесса таблетирования мы также регламентировали насыпную массу карбамазепина на уровне 0,6 - 0,7 г/см3.

По сравнению с препаратом Тегретол ЦР таблетки ретард, содержащие в составе 12 компонентов, разработанный нами препарат включает только 6 вспомогательных веществ, что является его преимуществом.

В лаборатории клинической фармакокинетики Российского Государственного Медицинского Университета на основании проведенных сравнительных исследований доказана биоэквивалентность таблеток Карбалепсин ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг и таблеток Тегретол ЦР (ф. Новартис АГ, Швейцария).

5.9 Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата

Карбалепсин® ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг

Для стандартизации и оценки качества разработанного нами препарата использовали методы ТСХ (испытание на подлинность и посторонние примеси) и УФ-спектрофотометрии (определение количества карбамазепина в таблетках и в среде растворения). Специфичность разработанной нами методики определения посторонних примесей методом ТСХ была доказана путём хроматографирования растворов вспомогательных веществ, продуктов термического разложения карбамазепина, родственной примеси иминодибензила, модельной смеси карбамазепина и примеси иминодибензила (стандартный образец по Еропейской фармакопее) и плацебо (рис.16).

На хроматограмме А получено пятно иминодибензила с Rf около 0,7. На хроматограмме Б кроме пятна карбамазепина (Rf около 0,3) наблюдалось четкое отдельное пятно примеси иминодибензила с Rf около 0,7. На хроматограмме В раствора вспомогательных веществ пятен не обнаружено, а на хроматограмме Г раствора продуктов температурной деградации помимо пятна карбамазепина получено четкое пятно неидентифицированной примеси с Rf около 0,6. Полученные хроматограммы свидетельствуют, что вспомогательные вещества и растворитель не мешают определению примеси иминодибензила и посторонних примесей, образующихся при деградации карбамазепина.

По аналогии с препаратом сравнения нами установлена норма по содержанию примеси иминодибензила: не более 0,1 %. Методики количественного определения карбамазепина в таблетках и среде растворения валидированы по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность» на основании результатов анализа модельных смесей.

А Б 0,25 мкг таблетки иминоди- карбама- бензила зепина 250 мкг	В 250 мкг карбама зепина 0,25 мкг иминоди бензила	Г компонен-ты вспомогательных веществ	Д продукты темпера турной деградации карбамазепина

А. Хроматограмма раствора СОВС иминодибензила (для оценки содержания примеси)

Иминодибензил Rf ? 0,7

Б. Хроматограмма раствора препарата-таблеток карбамазепина

Карбамазепин Rf ? 0,3; Иминодибензил Rf ? 0,7

В. Хроматограмма раствора модельной смеси СОВС карбамазепина, СОВС иминодибензила и плацебо

Карбамазепин Rf ? 0,3; Иминодибензил Rf ? 0,7

Г. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ.

Д. Хроматограмма раствора продуктов температурной деградации карбамазепина.

Карбамазепин Rf ? 0,3; Неизвестный продукт деградации Rf ? 0,6

Рис. 16 Хроматограмма растворов испытуемых образцов карбамазепина

Полученные нами результаты были использованы при формировании требований к качеству препарата, которые, наряду с методиками их определения, положены в основу нормативного документа на Карбалепсин ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг - ФСП 42-0017561504.

О Б Щ И Е В Ы В О Д Ы:

1. На основании анализа технологий получения таблетированных форм анаприлина, лоратадина, феназепама, преднизолона и бисакодила показано, что использование в качестве вспомогательных веществ крахмала картофельного, пудры сахарной, растворов метилцеллюлозы и желатина в технологии влажной грануляции приводит к получению таблеток низкой прочности, повышенной хрупкости и нестабильным показателям качества.