Правовые и биоэтические аспекты клинических исследований с участием несовершеннолетних
Медико-техническая составляющая в клинических исследованиях в области педиатрии. Основания для участия несовершеннолетних в исследовании. Классификация детей, участвующих в исследованиях. Определение момента включения детей в клиническое исследование.
| Рубрика | Государство и право |
| Вид | дипломная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 23.09.2018 |
| Размер файла | 119,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
«ВЫСШАЯ ШКОЛА ЭКОНОМИКИ»
Факультет права
Выпускная квалификационная работа - БАКАЛАВРСКАЯ РАБОТА
по направлению подготовки 40.03.01 «Юриспруденция»
???????? ? ???????????? ??????? ??????????? ???????????? ? ???????? ??????????????????
Смирнова Юлия
Москва 2018
Оглавление
Введение
Глава 1. Методологические и понятийные основы исследования
Глава 2. Медико-техническая составляющая в клинических исследованиях в области педиатрии
§2.1 Аспекты планирования клинического исследования
§2.2 Техническая функция этического комитета и совета по этике
§2.3 QA/QС - Обеспечение качества и контроль качества в клинических исследованиях
Глава 3. Общие аспекты допуска детей к участию в клинических исследованиях
§3.1 Фазы клинического исследования. Определение момента включения несовершеннолетних в клиническое исследование
§3.2 Основания для участия несовершеннолетних в клиническом исследовании
§3.3 Причины и решения проблемы недостаточного количества педиатрических исследований в России
Глава 4. Информированное согласие в клинических исследованиях с участием детей
§4.1 Нормативное закрепление информированного согласия, его понятие и правовая природа
§4.2 Особенности получения информированного согласия в педиатрических клинических исследованиях
§4.3 Аспекты процесса получения информированного согласия в педиатрических клинических исследованиях
Глава 5. Иные правовые и биоэтические аспекты участия несовершеннолетних в клинических исследованиях
§5.1 Классификация детей, участвующих в клинических исследованиях. Её роль
§5.2 Вопрос об участии детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей, в клинических исследованиях
§5.3 Вопрос о соотношении риска и пользы в педиатрических клинических исследованиях
§5.4 Вопрос об условиях применения плацебо в педиатрических клинических исследованиях
§5.5 Вопрос о вознаграждении за участие несовершеннолетнего в клиническом исследовании
Заключение
Список используемых материалов
Нормативно-правовые акты
Русскоязычные монографии и научные статьи
Иностранные монографии и научные статьи
Электронные ресурсы
Введение
Долгое время клинические исследования были вне правового поля. Нюрнбергский процесс и трагедии вследствие принятия лекарственных препаратов, не прошедших надлежащее исследование безопасности и эффективности, подняли ряд правовых и биоэтических вопросов проведения клинических исследований Например, талидомидная трагедия. См. : Lenz W. et al. Thalidomide and congenital abnormalities //The Lancet. - 1962. - Т. 279. - №. 7219. - P. 45-46.. Один их основных биоэтических вопросов - возможность участия несовершеннолетних в клинических исследованиях. Долгое время не было единого мнения по этому поводу, в частности, в России до 2010 года по общему правилу клинические исследования с участием несовершеннолетних были запрещены Федеральный закон от 22.06.1998 N 86-ФЗ (ред. от 30.12.2008) «О лекарственных средствах». Ст. 40. п. 5. // СПС КонсультантПлюс.. В связи с этим наше комплексное исследование, объектом которого является нормы, регулирующие проведение клинических исследований, участниками которых являются несовершеннолетние (далее также педиатрические клинические исследования/клинические исследования в области педиатрии) особенно актуально в настоящее время. Предметом нашего исследования является сравнительно-правовой и биоэтический подход к регулированию клинических исследований в области педиатрии в России.
В России предусмотрены правовые нормы, регулирующие участие несовершеннолетних в клинических исследованиях, однако учитывают ли они все подводные камни в клинических исследованиях? Уделяют ли должное внимание биоэтическим проблемам и правильно ли они их решают? Акцентируясь на данных аспектах, мы поднимаем проблему реализации базовых биоэтических принципов в нормативно-правовой модели проведения педиатрических клинических исследований.
Центральный тезис настоящего исследования: «Предусмотренные в России правовые и биоэтические аспекты регулирования клинических исследований в области педиатрии нуждаются в корректировке и доработке». Мы полагаем, что проведение клинических исследований с участием детей не всегда этически и нормативно оправдано в существующих границах его регулирования; и, наоборот, что некоторые клинические исследования, которые в настоящий момент запрещены, должны проводиться исходя из их пользы для участника клинического исследования.
Цели нашего исследования - определить существующее в России регулирование клинических исследований в области педиатрии с точки зрения права и биоэтики, выявить в нём пробелы и недостатки и вынести предложения по совершенствованию его. Для достижения данных целей мы ставим следующие задачи: осветить общие технические аспекты проведения педиатрических клинических исследований, необходимых для понимания правовых и биоэтических аспектов: выявить биоэтические и правовые проблемы проведения клинических исследований с участием несовершеннолетних; проанализировать нормативно-правовое регулирование клинических исследований в области педиатрии в России, произвести сравнительно-правовой анализ регулирования педиатрических клинических исследований в России с регулированием на международном уровне, а также, в некоторых случаях с регулированием в других государствах; оценить доводы исследователей научной проблемы, которую мы поднимаем.
В настоящем исследовании мы обратим внимание как на медико-технические аспекты, так и на разнообразные правовые и биоэтические аспекты - от общих вопросов допуска несовершеннолетнего к участию в клиническом исследовании до аспектов информированного согласия и других разнообразных правовых и биоэтических вопросов, возникающих при проведении клинических исследований в области педиатрии. Основными результатами нашей работы станут определение существующих пробелов и недостатков в регулировании педиатрических клинических исследований в России и предложение практических рекомендаций по улучшению регулирования данных исследований.
Глава 1. Методологические и понятийные основы исследования
Предмет настоящей выпускной квалификационной работы сложен, он требует специальных знаний в области фармацевтического права и биоэтики. В связи с этим, считаем необходимым акцентировать внимание на методах исследования и основных понятиях, используемые в работе.
В настоящем исследовании акцентируется внимание на правовых и биоэтических аспектах участия несовершеннолетних в клинических исследованиях, в связи с этим мы используем как собственно правовые методы, так и методы, помогающие проанализировать биоэтические проблемы. К первой группе следует отнести формально-юридический метод, который ярко себя проявляет при анализе правовой природы явлений, и сравнительно правовой - часто используемый в настоящем исследовании. Среди биоэтических методов выделим «principle-based methods»: это, в первую очередь, консеквенциализм - согласно которому критерием моральной оценки является исход события, и деонтологический метод - основанный на понимании должного поведения Marks J. H. The Oxford Handbook of Bioethics, Edited by Bonnie Steinbock //New England Journal of Medicine. - 2007. - Т. 357. - №. 20. - С. 2094-2095.. Для анализа биоэтических аспектов мы обращаемся также к методам других наук, например, к психологическому и социологическому методам.
Основным методом нашего исследования является метод оценивания. Проблемой настоящего исследования является вопрос об актуальности правовых и биоэтических норм проведения клинических исследований в области педиатрии, поэтому на протяжении всего исследования будет даваться оценка нормам, предусмотренным в Российской Федерации, на международном уровне и иногда нормам других государств. С этим методом тесно связаны используемые нами методы концептуального анализа и моделирования. С их помощью мы анализируем существующие правовые и биоэтические рамки участия несовершеннолетних в клинических исследованиях, моделируем идеальные ситуации и определяем, насколько реальность близка к идеалу и что нужно сделать, чтобы она стала ближе к нему. Анализ регулирования педиатрических клинических исследований будет производиться de lege lata - de lege ferenda.
Среди понятий, используемых в настоящем исследовании, выделим следующие:
биоэтика - это учение, построенное на понимание с моральной точки зрения деятельности человека в сфере медицины и биологии;
дети - в настоящем исследовании, основываясь на Гражданском кодексе Российской Федерации «Гражданский кодекс Российской Федерации (часть первая)» от 30.11.1994 N 51-ФЗ (ред. от 29.12.2017). Ст 17. п. 2, ст. 21. п. 1. // СПС КонсультантПлюс., мы понимаем под ними несовершеннолетних, то есть, лиц не достигших возраста 18 лет;
клиническое исследование лекарственного препарата - это изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 4. П. 41. // СПС КонсультантПлюс., вместе с тем, в настоящей работе под клиническими исследованиями мы понимаем исследования, субъектами которых являются только люди;
участники клинического исследования - основные лица, принимающие участие в процессе проведения клинического исследования: спонсор - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и/или финансирование; медицинская организация - любая организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы либо медицинское, либо стоматологическое подразделение, где проводят клиническое исследование (исследователь - представитель данной медицинской организации); субъект исследования - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый продукт, либо в составе контрольной группы «ГОСТ Р ИСО 14155-2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 04.06.2014 N 497-ст). П. 1.13, п. 1.35, п. 1.55, п. 1.58. // СПС КонсультантПлюс; ;
фазы клинического исследования - их можно рассматривать как последовательность совершаемых разных типов клинических исследований. Традиционно выделяют четыре фазы клинических исследований, более подробно речь о них пойдёт далее.
Для понимания сути клинических исследований, следует пояснить, какими они бывают. Изначально все клинические исследования можно разделить на две большие группы - обсервационные, которые не предполагают вмешательства исследователя, и экспериментальные, означающие наличие активного воздействия на исследуемых Филиппенко Н. Г., Поветкин С. В. Методические основы проведения клинических исследований и статистической обработки полученных данных: методические рекомендации для аспирантов и соискателей медицинских вузов. Курск : Изд-во КГМУ, 2010. - 26 с. По времени, на которое направлено исследование, различают ретроспективные (изучающие истории болезни) и проспективные (анализируются наступающие в ходе исследования события и после него). По наличию сравнения клинические исследования могут быть несравнительные (описательные или изучающие динамику) и сравнительными. При этом, по цели сравнения выделяются «superiority», «non-inferiority» и «equivalence» клинические исследования Lesaffre E. Superiority, equivalence, and non-inferiority trials //Bulletin of the NYU hospital for joint diseases. - 2008. - Т. 66. - №. 2. - С. 150-154.. «Superiority», наиболее распространённые исследования, имеют своей целью доказать превосходство одной терапии над другой; «non-inferiority» направлены на доказывание, что одно лечение не хуже другого; целью «equivalence» клинических исследований является установления отсутствия или незначительного различия между разными терапиями, чаще всего в данных клинических исследованиях сравнивается дженерик с оригинальным лекарственным препаратом. В зависимости от количества лиц, осведомлённых о терапии конкретного пациента, клинические исследования бывают открытыми (и исследователь и пациент знают о назначаемом лечении), простые слепые (только пациент не знает, какое именно лечение ему назначено, исследователь же имеет такую информацию), двойные слепые исследования (и пациент, и врач находятся в неведении о азначаемой терапии) тройные или полные слепые исследования (когда все лица напрямую взаимодействующие с пациентом, исследователем или данными не знают, о том, какое именно лечение назначено конкретному пациенту) Мелихов О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 21.. При проведении двойных или тройных слепых исследований в исследовательских центрах находятся закрытые коды с информацией о получаемой пациентом терапии - они могут быть вскрыты при медицинской необходимости.
Понимание понятийной и методологической основ исследования крайне важно для изучения предмета исследования и достижения поставленных целей. Это базис, на котором будет строиться настоящая работа.
Глава 2. Медико-техническая составляющая в клинических исследованиях в области педиатрии
§2.1 Аспекты планирования клинического исследования
Любое клиническое исследование начинается с его планирования. Составление плана клинического исследования оказывает огромное влияние на успешное проведение клинического исследования и возможность на основе него выпустить новый препарат. Основная причина отклонения заявок на регистрацию новых препаратов состоит в изначально неправильном планировании проведения клинического исследования.
Процесс планирования клинического исследования можно разделить на несколько этапов: формулирование исследовательского вопроса, основной и вторичной целей исследования и, соответственно, основной и вторичной гипотез исследования (подтверждающие или поисковые гипотезы), выбор исследуемой популяции (здесь следует различать исследуемую популяцию и целевую), разработка дизайна клинического исследования, определение мощности клинического исследования, методов для повышения объективности данных, разработка плана обработки данных и статистического анализа и, наконец, подготовка протокола на основе всей вышеописанной информации. Мелихов О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 26; Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 5 February 1998 by the ICH Steering Committee. P. 2.2.1 При составлении плана педиатрических клинических исследований важно также учитывать, что дети достаточно разнородная группа, включающая подгруппы разных возрастов, для которых, соответственно не подходит одно и то же лекарственное средство. В связи с этим, в протоколе педиатрического клинического исследования необходимо указать, дети какого возраста будут включены в исследование Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 9.. При этом, считаем необходимым обозначить, предназначен ли исследуемый препарат исключительно для педиатрической группы населения, или для взрослой группы также проводится или проводилось клиническое исследование данного препарата, но, например, с учётом другой лекарственной формы или дозировки. Также, планируя клиническое исследование с участием детей, следует определить, есть ли необходимость в разработке специальных педиатрических конечных точек Конечная точка (endpoint) - в клинических исследованиях событие или результат, который можно объективно измерить, чтобы определить, является ли исследуемый препарат полезным. См.: NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancere Institute. [Electronic resource.]. - Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/endpoint (Accessed: 02.02.2018)., оценить потенциальную безопасность применения препарата с учётом особенностей возраста детей ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). P. 2.1. [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. (Accessed: 02.02.2018).. Кроме этого, полагаем, что в протоколе клинического исследования в области педиатрии должны быть указаны, каким образом применение лекарственного препарата адаптировано для применения пациентами определённого возраста, например, какие лекарственные формы будут подобраны.
Рассмотрим более подробно дизайн клинического исследования. Он представляет собой организационный план исследования, определяющий тип клинического исследования. Большинство проводимых клинических исследований являются экспериментальными проспективными сравнительными двойными или тройными слепыми Двойные слепые исследования - когда и пациент, и врач находятся в неведении о назначаемой терапии, тройные слепые исследования - когда все лица, напрямую взаимодействующие с пациентом, исследователем или данными, не знают о том, какое именно лечение назначено конкретному пациенту. По Мелихову О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 21., так как именно такие исследования способствуют успешному проведению клинического исследования и последующему выпуску нового лекарственного препарата. Эталоном же клинических исследований, основой доказательственной медицины является рандоминизированное контролируемое исследование Контролируемое исследование как разновидность сравнительного означает, что исследуемый препарат сравнивается с другим лечением, эффективность и переносимость которого доказана, с плацебо, с отсутствием лечения, с приёмом другой дозы того же препарата, с обычным лечением, а также с историческими данными этих же пациентов или других пациентов (наименее эффективный контроль). См.: Harris M., Taylor G., Jackson D. Clinical evidence made easy. - Scion Pub Limited, 2014.; Spilker B. Guide to Clinical Trials. N.Y.:Raven Press, 1992, p. 67..
Рандомизация, то есть случайное распределение пациентов на группы, обеспечивает проведение слепых исследований. С рандоминизацией тесно связано понятие «баланса» (clinical equipoise), то есть состояния неопределённости в отношении оценки эффективности исследуемого препарата Karlberg, J.P.E. Reviewing Clinical Trials: A Guide for the Ethics Committee. Clinical Trials Centre, The University of Hong Kong Hong Kong SAR, PR China, 2010. P. 32.. При этом, важным является новый подход к «clinical equipoise», предложенный Бенджамином Фридменом. Он указал, что «equipoise» должна быть не теоретической, основанной на неопределённости конкретного исследователя, а практической, то есть базироваться на существующем или неизбежном разногласии в научном сообществе относительно эффективности и безопасности исследуемого лечения Freedman, B. 1987, 'Equipoise and the ethics of clinical research', N Engl J Med, Vol. 317, No 3. P. 141.. Данный практический подход считаем более предпочтительным, так как теоретический основан на субъективном восприятии исследователя, которое не подвержено измерению и может меняться. Практический же подход позволяет научно подойти к проведению клинического исследования.
В клинических исследованиях с участием детей рандомизация является критической точкой в согласии участвовать в клиническом исследовании. Ребёнок может получить как лечение исследуемым лекарственным препаратом, так лечение другим препаратом или плацебо. Проведённые исследования показали, что часто родители детей, участвующих в клинических исследованиях, недооценивают рандомизацию Massimo L. M., Wiley T. J. Randomization, informed consent and physicians' communication skills in pediatric oncology: a delicate balance //Bulletin du cancer. - 2005. - Т. 92. - №. 12. - P. 10067-10069; Barfield R. C., Church C. Informed consent in pediatric clinical trials //Current opinion in pediatrics. - 2005. - Т. 17. - №. 1. - P. 20-24. Ballard H. O. et al. Parents' understanding and recall of informed consent information for neonatal research //Irb. - 2011. - Т. 33. - №. 3. - P. 12-19.. Вард ФР. говорит, что причина терапевтического заблуждения родителей кроется в форме восприятия родителями клинического исследования. Для родителей информация о клиническом исследовании - это своеобразный хаос, чтобы привести его в определённый порядок и почувствовать некоторый контроль над ситуацией, они переосмысляют условия клинического исследования, завышая его полезность для здоровья их детей Ward F. R. Chaos, vulnerability and control: parental beliefs about neonatal clinical trials //Journal of Perinatology. - 2009. - Т. 29. - №. 2. - P. 156.. В такой ситуации родители не понимают принцип «clinical equipoise», следовательно, их согласие на участие ребёнка в клиническом исследовании не может быть действительно информированным. Далее в работе мы более детально рассмотрим проблемные аспекты информированного согласия и соотношения риска/пользы в педиатрических клинических исследованиях.
Анализ планирования клинического исследования позволяет понять техническое содержание клинического исследования. План педиатрического клинического исследования должен учитывать особенности детей, в частности, их возраст. «Clinical equipoise» - важная составляющая клинического исследования, необходимо обеспечить её максимальное понимание родителями и, при возможности, несовершеннолетними.
§2.2 Техническая функция этического комитета и совета по этике
Этические комитеты и советы по этике играют важную роль в обеспечении защиты пациентов и введения в оборот эффективных и безопасных лекарственных средств. Они выполняют функцию фильтра, не допуская проведение клинических исследований, противоречащих правовым и этическим нормам.
Рассмотрим технические аспекты процесса одобрения этическим комитетом проведения клинического исследования. Разрешение на проведение клинического исследования выдаёт Министерство здравоохранения Российской Федерации, основываясь на результатах экспертизы документов, проводимой экспертным советом организации/независимым этическим комитетом (ЭСО/НЭК) и этической экспертизы, проводимой этическим советом Приказ Минздрава России от 01.04.2016 N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 23.08.2016 N 43357). П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Согласно Национальному стандарту Российской Федерации о надлежащей клинической практике (далее Стандарт) Следует отметить, что, согласно п. 1 Приказа Росстандарта от 23.11.2012 N 1146-ст «Об утверждении национального стандарта», национальные стандарты не имеют обязательной силы., до предоставления документов в с целью получения разрешения на проведение клинического исследования спонсором должен быть заключён договор с исследователем (медицинской организацией), который включается в протокол или прилагается в качестве самостоятельного документа. Помимо протокола клинического исследования и поправок к нему в ЭСО/НЭК должны быть предоставлены: письменная форма информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании; описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании; письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам; брошюра исследователя; известная информация, касающаяся безопасности; информация о выплатах и компенсациях субъектам исследования; текущая версия научной биографии исследователя и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию; любые другие документы, которые могут потребоваться ЭСО/НЭК для выполнения его обязанностей. На основе анализа представленной информации ЭСО/НЭК принимает решение об утверждении (одобрении) проведения клинического исследования, либо решение, в котором требует внести изменения, необходимые для получения утверждения (одобрения), либо решение, содержащее отрицательное заключение, либо решение об отмене (приостановлении) данных ранее утверждения (одобрения).
Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств» (далее ФЗ «Об обращении лекарственных средств»), этическую экспертизу представленных в ЭСО/НЭК документации проводит этический совет Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 39.1. // СПС КонсультантПлюс.. Разумеется, он обладает специальными знаниями, однако полагаем, этих знаний недостаточно, чтобы правильно оценить все аспекты участия детей в клинических исследованиях. Считаем необходимым заимствовать опыт Европейского Союза и учредить педиатрические комитеты Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 8.. В Европейском Союзе педиатрический комитет представляет собой научный комитет Европейского Агентства по лекарственным средствам; он ответственен за деятельность, связанную с лекарственными средствами, применяемыми для лечения детей, и за поддержку разработки таких лекарств в Европейском Союзе путем предоставления научной экспертизы и определения потребностей в педиатрии European Medicines Agency. Science medicines health. Official site [Electronic resource.]. - Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000265.jsp (Accessed: 28.02.2018).. Основной объект его этической экспертизы - план педиатрического исследования. Соответственно, Педиатрический комитет оценивает в целом весь процесс проведения клинического исследования в области педиатрии, учитывает важные и специфические моменты, связанные, как с болезнью, на лечение или предотвращение которой направлен исследуемый препарат, так и с возрастом детей.
Учреждение подобных педиатрических комитетов в Российской Федерации способствовало бы решению двух задач. Во-первых, это сделало бы саму этическую экспертизу клинических исследований в области педиатрии более профессиональной, а значит, увеличило бы качество проводимых педиатрических клинических исследований. Во-вторых, благодаря этому, наладился бы процесс проведения клинических исследований в нужном объёме по необходимым препаратам, отвечающим потребностям в педиатрии.
Проанализированная техническая роль ЭСО/НЭК и советов по этике позволяет проследить, как именно происходит одобрения проведения педиатрического клинического исследования. Факт участия детей в клиническом исследовании напрямую влияет на процесс оценивания допустимости данного клинического исследования, однако в настоящее время это не отражено в нормативно-правовых актах Российской Федерации. В связи с этим необходимо учредить педиатрические комитеты, специализирующиеся на оценке исключительно педиатрических клинических исследований.
§2.3 QA/QС - Обеспечение качества и контроль качества в клинических исследованиях
Обеспечение качества и контроль качества являются важными аспектами в проведении клинических исследований. Они тесно взаимосвязаны друг с другом: обеспечение качества выполняет превентивную функцию, а контроль качества проверяющую, контролирующую функцию. Нормы об обеспечении качества и контроля качества разработаны ICH (International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Good Clinical Practice, далее ICH GCP), и имплементированы в российское законодательство Приказ Минздрава России от 01.04.2016 N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15.08.2016 N 43232). // СПС КонсультантПлюс..
На обеспечение качества направлен мониторинг клинического исследования. Проведение надлежащего мониторинга - обязанность спонсора Там же. П. 5.1.1., п. 5.18.13.. Мониторинг осуществляется мониторами, назначаемыми спонсором, на основе составленного плана мониторинга. Монитор - необходимая фигура в обеспечении качества клинического исследования и проведения клинического исследования в целом. Он является связующим звеном между спонсором и исследователем. Кроме этого, в реальности, особенно в России, монитор контактирует с разными участниками клинического исследования и нередко выступает в роли менеджера проекта И. С. Фирсов, О. И. Мохов. Мониторинг клинического исследования. // Качественная клиническая практика 2/2002..
Мониторинг проводится не только непосредственно во время клинического исследования, но и до, и после него. Огромное значение имеет подготовительная работа монитора к проведению клинического исследования, в частности, это касается выбора медицинской организации, в которой будет проводиться клиническое исследование. От этого может напрямую зависеть успех всего клинического исследования. В педиатрических клинических исследованиях выбор медицинской организации играет особенно важную роль. Исследователю, не работавшему с детьми, сложно правильно донести до них информацию, работать с ними. Из-за этого может пострадать не только коммерческая сторона - выпуск лекарственного препарата на рынок, но прежде всего (и это главное), может пострадать ребёнок. В связи с этим считаем необходимым ограничить свободу выбора монитора медицинской организации для проведения клинического исследования, установив, что это должен быть специальный педиатрический центр.
Также следует учитывать, что мониторинг проведения клинического исследования осуществляется не только спонсором, но и Росздравнадзором в рамках фармаконадзора Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» (Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2017 N 46039). // СПС КонсультантПлюс.. Так, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в Российской Федерации, либо другие уполномоченные юридические лица должны периодически предоставлять в Росздравнадзор отчёты по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата Там же. П. 5., пп. 3.. При этом, следует отметить, что законодатель не выделяет особенностей мониторинга клинических исследований в области педиатрии.
Рекомендация Европейского Союза с целью обеспечить повышенное качество педиатрических клинических исследований указывает на необходимость учёта при фармаконадзоре специфики сбора данных об их безопасности Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 24.. В частности, должны быть включены данные о возможных долгосрочных последствиях. Кроме этого, желательно провести дополнительное исследование эффективности лекарственного препарата, предназначенного для педиатрической популяции. Таким образом, согласно данной рекомендации заявитель при подаче документов в Этический комитет должен указать, как он предлагает обеспечить долгосрочное прослеживание возможной негативной реакции на применение лекарственного средства, а также эффективности применения лекарственного средства в педиатрической популяции. Помимо этого, представляется крайне важным обязать заявителя при указании в документах ситуаций, требующих повышенного внимания, представить и внедрить систему управления рисками и/или выполнение конкретных пост-маркетинговых исследований в качестве условия для предоставления разрешения на выпуск лекарственного средства.
Контроль качества клинического исследования осуществляется посредством аудита или экспедиции. Аудит - это комплексная и независимая проверка, которая может проводиться спонсором или независимой экспертной организацией, инспекция же - это проверка и контроль, осуществляемый уполномоченными государственными органами власти «ГОСТ Р ИСО 14155-2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 04.06.2014 N 497-ст). П. 1.1, п. 1.11. // СПС КонсультантПлюс; E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). Guidance for Industry U.S. Department of Health and Human. Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). March 2018. Procedural OMB Control No. 0910-0843 Expiration Date 09/30/2020. P. 1.6, p. 1.29.. Цели аудита заранее описываются в стандартных операционных процедурах спонсора. Аудит может быть плановый и внеплановый, системный (касающейся в целом организации спонсором проведения клинических исследований) и аудит конкретного клинического исследования Мелихов О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 121.. На выбор исследовательского центра, в котором будет проходить аудит, влияют следующие критерии: большое количество пациентов, быстрый набор пациентов, одновременное участие исследователя в нескольких исследованиях, частое отклонение от протокола исследовательским центом, нарушение им правил ICH GCP, ограниченный опыт медицинской организации в сфере клинических исследований, существенные изменения в команде исследователей, наличие в исследовательском центре многочисленных нежелательных явлений, недостаточное качество первичной медицинской документации, наличие подозрений медицинской организации в фальсификации данных или подлоге Климковская Н.В., Фирсов И. С Клинические исследования на практике. // Качественная клиническая практика 3/2002.. Аудит требует от медицинской организации постоянного соблюдения всех правил, «держит её в тонусе», что обеспечивает лучшую защиту прав пациентов и позволяет с большей доли вероятности достичь цели проведения клинических исследований - выпустить новый лекарственный препарат на рынок. Для успешного прохождения аудита необходимо правильно вести документацию клинического исследования, соблюдать все правила и процедуры, фиксировать их соблюдения и организовывать эффективный мониторинг.
При решении вопроса о необходимости установления дополнительного контроля над проведением педиатрических клинических исследований сталкиваемся с дилеммой. С одной стороны, дети относятся к незащищённым категориям населения, их участие в клиническом исследовании требует повышенного внимания, но с другой, это может отпугнуть спонсоров от проведения самих педиатрических исследований. Считаем, что необходимо соблюдать баланс, его обеспечит, прежде всего, максимально детальное описание проведения педиатрического клинического исследования в документации, подлежащей представлению в ЭСО/НЭК, а также активный внутренний мониторинг.
Инспекцию клинических исследований проводит Росздравнадзор. Аудит и инспекция завершаются написанием отчёта, который далее доводится до сведения исследователя и спонсора. Если негативные результаты внутреннего аудит чаще всего не несут большого урона для проведения клинических исследований и выпуска препарата в целом, то отрицательные результаты инспекции могут серьёзным образом отразиться как на выпуске лекарственного препарата, так и на субъектах клинического исследования. Огромные дополнительные расходы может повлечь, например, признание инспекцией определённых данных клинического исследования не заслуживающими доверия - в такой ситуации спонсор будет вынужден заново провести клиническое исследование. В США, отрицательные результаты инспекции могут послужить поводом для внесения исследователя в список врачей, которым запрещено участвовать в клинических исследованиях (FDA Debarment list)[Electronic resource.]. - Available at: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/FDADebarmentList/ (Accessed: 02.02.2018)., в России такой список не ведётся.
Мониторинг, аудит и инспекция тесно связаны друг с другом. Они различаются подходами к контролю и обеспечению качества клинического исследования, но имеют общую цель - обеспечить выпуск только эффективного и безопасного лекарственного препарата при соблюдении правовых и иных регуляторных норм проведения клинического исследования. Вместе они налаживают процесс проведения клинического исследования и обеспечивают большую защищённость пациентов.
При оценке качества и контроле качества педиатрических клинических исследований важно учитывать, что дети требуют особой защиты. В связи с этим, во-первых, необходимо обязать спонсоров проводить педиатрические клинические исследования только в специальных педиатрических центрах; во-вторых, важно учитывать специфику педиатрических клинических исследований и запрашивать дополнительную информацию при проведении фармаконадзора; в-третьих, так как внутренний мониторинг педиатрического клинического исследования крайне важен, нужно создать стимулы для его активного проведения.
Глава 3. Общие аспекты допуска детей к участию в клинических исследованиях
§3.1 Фазы клинического исследования. Определение момента включения несовершеннолетних в клиническое исследование
Процесс клинического исследования включает несколько фаз, однако понимание их логики невозможно без отсылки к доклиническим испытаниям, ведь именно там начинается исследование фармацевтического препарата. На первой стадии проводятся лабораторные исследования («in vitro»). Только потом начинаются исследования на животных («in vivo») - в зависимости от назначения лекарства отбирают мышей, крыс, кошек, земноводных, обезьян и других. На основе опытов на животных изучается, можно ли испытывать данный препарат на человеке. Здесь встаёт большой вопрос об этике проведения медицинских и фармакологических опытов на животных. На международном уровне многими странами, в частности, странами Евросоюза Directive 2010/63/EU of the European parliament and of the council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (Text with EEA relevance). Official Journal of the European Union. L 276/33. 20.10.2010., признаны «принципы трёх R» - замещение, уменьшение и улучшение (replacement, reduction and refinement), направленные на минимизацию участия животных в опытах и улучшения положения участвующих Flecknell P. Replacement, reduction and refinement //Altex. - 2002. - Т. 19. - №. 2. - P. 73-78.. Однако ряд этических проблем остаётся, но данная работа направлена на изучение клинических исследований, доклинические испытания выходят за рамки темы.
В среднем для выпуска лекарственного препарата требуется проведение 25-35 клинических исследований, из которых приблизительно двадцать включаются в I фазу клинических исследований, четыре во II фазу, три в III фазу и два в IV фазу Karlberg, J.P.E. Reviewing Clinical Trials: A Guide for the Ethics Committee. Clinical Trials Centre, The University of Hong Kong Hong Kong SAR, PR China, 2010. P. 49.. ICH (Международный Совет по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных препаратов, используемых человеком, The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) соотносит фазы клинических исследований с их типами следующим образом: в фазу I входят фармакологические испытания на человеке (первый опыт применения нового активного вещества на человеке), фаза II включает терапевтические испытания (исследования на пациентах, имеющих конкретное заболевание, на излечения от которого направлен исследуемый лекарственный препарат), фаза III представляет собой преимущественно терапевтическое подтверждение, а фаза IV - терапевтическое использование (исследования после регистрации препарата) ICH harmonized tripartite guideline general considerations for clinical trials E8 Current Step 4 version dated 17 July 1997. International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. P. 3.1.3.. То есть, каждый из типов исследований может в реальности существовать отдельно от других, но в фазах клинических исследований их типы приобретают стройную структуру. Вместе с тем, с другой стороны, чётко разграничивать типы исследований по фазам нельзя, так как одно и то же клиническое исследование, хоть и редко, но может присутствовать на разных фазах.
FDA (Управление по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами в США) издало руководство, в котором говорится о необходимости выделения дополнительной стадии (0 фазы) клинических исследований. Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Exploratory IND Studies. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2006. Рекомендация по введению 0 фазы далее была также представлена в гармонизирующих правилах ICH Guideline guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceutical M3(R2). ICH harmonized tripartite. Current Step 4 version dated 11 June 2009.. Однако Российской Федерацией понятие 0 фазы не разработано.
В клинических исследованиях 0 фазы участвует небольшое количество добровольцев, которые принимают крайне малую дозу исследуемого препарата (не более 1%), таким образом, риск токсичности препарата сводится к минимуму. Цель 0 фазы клинических исследований - изучить распределение и метаболизм лекарственного препарата в организме человека, что будет способствовать выяснению, способен ли данный препарат достичь цели его создания. Указанное знание играет большую роль, так как возможные неправильные распределение и метаболизм лекарственного препарата выявляются на ранней стадии, когда пациентов меньше и риск для них из-за малой дозы принимаемого препарата не так велик. С другой стороны, именно из-за того, что дозы принимаемого препарата так малы, невозможно однозначно предсказать, какие свойства будет иметь препарат при приёме необходимой дозы Kummar S. et al. Phase 0 clinical trials: conceptions and misconceptions //The Cancer Journal. - 2008. - Т. 14. - №. 3. - P. 133-137.. Из-за этого включение 0 фазы клинических исследований не получило столь широкого распространения. Однако, считаем, что 0 фаза необходима, так как хоть и не полностью, но она позволит установить изначальные свойства препарата, что обеспечит проведение более эффективных и безопасных клинических исследований на последующих фазах.
В педиатрических клинических исследованиях участие детей в 0 фазе крайне спорно. За правило должна быть принята недопустимость участия детей в клинических исследованиях данной фазы. В ситуации же, когда препарат рассчитан исключительно на метаболизм ребёнка, ребёнок может и, полагаем, что должен быть включён в клиническое исследование с самых ранних фаз. Иное подвергало бы взрослого человека неоправданному риску.
Участие детей в клинических исследованиях I фазы не является таким спорным, хотя и предельно ограничено. Оно оправдано только в некоторых случаях ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). P. 2.3.1., 2.3.2., 2.3.3. [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. (Accessed: 18.03.2018).. Во-первых, когда заболевание или определённое течение такого заболевания характерно только для детей. Например, состояние новорождённых с ВИЧ положительным статусом имеет такие характеристики, которые отсутствуют у взрослых, имеющих аналогичное заболевание Малышева Е.А., Незнанов Н.Г., Никитин Е.Н., Мирошенков П.В. Биомедицинские исследования в педиатрии. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №2, стр. 40-48.. Во-вторых, в случае, если исследуется препарат, предназначенный для лечения смертельных или тяжёлых заболеваний, возможности для лечения которых в настоящий момент сильно ограничены. В таких ситуациях, когда участие в клиническом исследовании является шансом выздороветь или даже выжить, промедлению допуска ребёнка к участию в клиническом исследование не должно быть места.
В остальных ситуациях дети подлежат включению в клиническое исследование только на II или III фазе. Благодаря этому не допускается излишний риск здоровья несовершеннолетнего. Кроме этого, исследования II и III фазы уже направлены непосредственно на изучение действия препарата на педиатрической популяции с конкретным заболеванием, то есть предполагается вероятность лечения.
Интересно отметить, что, не смотря на то, что Стандарт идентичен ICH GCP, действие других правил ICH не распространяется на территорию Российской Федерации непосредственно, они имеют статус «soft law», то есть, их юридическая сила гораздо меньше актов «hard law». В частности, нормы Руководства по клиническому исследованию лекарственных средств в педиатрической популяции, закрепляющие выше приведённые основания для допуска детей к участию в клинических исследованиях I фазы, не имеют силы на территории России. Так, законодатель в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» подчёркивает, что по общему правилу проведению клинического исследования лекарственного препарата с участием детей должно предшествовать соответствующее клиническое исследование на совершеннолетних гражданах Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 43. П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Данная норма является не только ненужным, но приносящим большой вред фильтром, который не допускает своевременное проведение с участием детей важных клинических исследований, а именно, исследований препарата, направленного на лечение смертельных или тяжёлых болезней, при отсутствии в настоящее время подходящего лечения.
Из-за данной нормы дети продолжительное время не могут получить лекарство, прошедшее педиатрическое клиническое исследование. В сравнении, руководством ЕС установлена желательность проведения параллельных исследований лекарственных средств на детской и взрослой популяции (максимальный срок начала проведения педиатрического клинического исследования - сразу после окончания проведения клинического исследования с участием совершеннолетних лиц, но это исключение) Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006.. Мы полагаем, что в России также необходимо разрешить параллельное проведение клинических исследований с участием взрослых и детей. Это откроет быстрый доступ детям к инновационным лекарственным средствам и способствует повышению количества проводимых в России педиатрических клинических исследований.
Таким образом, очевидно, что момент включения детей в клиническое исследование, указанный в нормативно-правовых актах Российской Федерации противоречит интересам ребёнка. Необходимо сократить промежуток между проведением клинических исследований на взрослой популяции населения и последующих исследований на несовершеннолетних, разрешив и способствуя проведению параллельных клинических исследований одного лекарственного препарата с участием детей и взрослых. Кроме этого, нужно изменить анализируемую норму (предложение 3 п. 5 ст. 43 ФЗ «Об обращении лекарственных средств») и изложить её, отталкиваясь от Руководства ICH, закрепив условия допуска участия детей в клинических исследованиях I фазы.
§3.2 Основания для участия несовершеннолетних в клиническом исследовании
клинический исследование несовершеннолетний педиатрия
Несовершеннолетние нуждаются в особой защите государства. В связи с тем, что в силу возраста и умственного развития несовершеннолетние не могут самостоятельно выразить полное информированное согласие, некоторые возможные риски ускользают от их внимания. Поэтому очень важно определить рамки допустимости включения несовершеннолетнего в клиническое исследования, при этом, не допустив их излишней строгости.
Согласно Российскому законодательству, дети могут привлекаться к участию в клиническом исследовании только в одном из трёх случаев: во-первых, если проведение клинического исследования необходимо для укрепления здоровья детей, во-вторых, если исследование направлено на профилактику инфекционных заболеваний в детском возрасте, в-третьих, если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 43. П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Считаем данную норму недоработанной и слишком узкой. Она создаёт ложное понимание педиатрических клинических исследований как второстепенных и ничего не говорит о заболеваниях, на лечение которых должны быть направлены исследуемые в педиатрических клинических исследованиях препараты.
Подобные документы
Обеспечение прав несовершеннолетних как одна из важнейших гарантий развития правового государства. Правосубъектность и гражданство - основные элементы конституционного статуса человека. Особенности вступления несовершеннолетних граждан в брак в РФ.
дипломная работа [77,3 K], добавлен 17.05.2017Правовое положение несовершеннолетних детей. Личные неимущественные права несовершеннолетних детей. Имущественные права несовершеннолетних детей. Задачи и функции органов опеки и попечительства в защите прав и интересов несовершеннолетних детей.
дипломная работа [111,2 K], добавлен 28.03.2008Конституционное право детей на социальную защиту. Ребенок как субъект права на социальное обеспечение. Защита отдельных категорий несовершеннолетних: детей, воспитываемых в родительской семье; несовершеннолетних из многодетных семей; детей-инвалидов.
дипломная работа [108,6 K], добавлен 10.01.2015Правовое положение несовершеннолетних детей в России. Семейно-правовые средства обеспечения их безопасности; формы и способы защиты их прав и законных интересов, опыт судебной практики. Цели и функции системы юстиции для несовершеннолетних.
дипломная работа [102,7 K], добавлен 19.03.2011Личные и имущественные права и обязанности несовершеннолетних детей. Обязанности родителей, опекунов, попечителей, усыновителей в отношении несовершеннолетних детей. Защита прав несовершеннолетних детей; организация усыновления, опеки и контроль за ними.
дипломная работа [78,8 K], добавлен 18.05.2008Правовое положение несовершеннолетних в сфере уголовно-процессуальных отношений. Определение процессуального статуса лиц, привлекаемых к производству следственных действий с участием несовершеннолетних на досудебных стадиях уголовного судопроизводства.
дипломная работа [242,4 K], добавлен 09.02.2018Основные права и законные интересы ребенка . Анализ законодательство в области несовершеннолетних детей и их права самостоятельно обратиться в суд за защитой своих интересов. Сущность работы органов опеки и попечительства, их основные обязанности.
контрольная работа [40,3 K], добавлен 08.12.2008Анализ особого правового статуса несовершеннолетних. Дополнительные гарантии по социальной защите детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей. Основные права несовершеннолетних личного и имущественного характера согласно Семейному кодексу.
реферат [28,7 K], добавлен 21.02.2015Общая характеристика правоспособности и дееспособности несовершеннолетних, охрана их имущества и имущественных прав. Участие несовершеннолетних детей в договорных отношениях; виды сделок с движимым и недвижимым имуществом; защита их наследственных прав.
курсовая работа [79,5 K], добавлен 10.11.2013Понятие суррогатного материнства. Происхождение ребенка от отца. Дееспособность несовершеннолетних лиц. Личные и имущественные права детей. Понятие и основания лишения родительских прав. Современные проблемы семейного воспитания несовершеннолетних лиц.
контрольная работа [32,1 K], добавлен 28.02.2017
