Изучение факультетской терапии

-Костный мозг: бластный криз, бласты атипичные, с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы. Бластный криз может быть миелобластным, или лимфобластным, или монобластным, или эритробластным, или мегакариобластным , или недифференцированным

Осложнения

Хронический миелогенный лейкоз приводит к развитию множества осложнений, например:

Выраженная слабость. Если пораженные лейкоциты угнетают образование эритроцитов, то развивается анемия. Она является причиной слабости, утомляемости, снижения толерантности к физическим нагрузкам. Лечение хронического миелоидного лейкоза также может привести к снижению уровня эритроцитов.

Снижение свертываемости крови и повышенная кровоточивость. Форменные элементы крови, которые называются тромбоцитами, участвуют в процессе свертывания крови, образуя тромбы на месте повреждения сосудистой стенки. При снижении уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопении) легко образуются гематомы (синяки) и снижается свертываемость крови. Это проявляется частыми и/или тяжелыми носовыми кровотечениями, повышенной кровоточивостью десен, образованием точечных кровоизлияний в кожу (петехий).

Боли. Хронический миелоидный лейкоз приводит к появлению болей в костях или суставах. Причиной болей является накопление в костном мозге избытка патологических клеток.

Увеличение селезенки. При хроническом миелоидном лейкозе патологические клетки накапливаются в селезенке, что приводит к ее отеку и увеличению в размерах. Увеличенная селезенка начинает занимать больше места в брюшной полости, что приводит к появлению болей в левом подреберье и ощущению тяжести в животе после приема даже небольших количеств пищи.

Инфекционные осложнения. Лейкоциты помогают организму бороться с инфекцией. Хотя у больных хроническим миелоидным лейкозом наблюдается избыток лейкоцитов, эти клетки патологически изменены и не могут выполнять свои функции и защищать организм от инфекции. Кроме того, лечение хронического миелоидного лейкоза также может приводить к снижению уровня лейкоцитов (нейтропении), что делает организм более подверженным инфекционным заболеваниям.

Смерть. Если хронический миелоидный лейкоз не поддается лечению, он неизбежно приводит к летальному исходу.

43. Хронический миелолейкоз. Диагностика. Лечение. Прогноз. Диспансеризация.

Хронический миелоидный лейкоз - это редко встречающийся вид злокачественного заболевания системы кроветворения. Слово «хронический» означает, что заболевание прогрессирует не так быстро, как острые формы лейкоза. Термин «миелоидный» (ми-е-ло-ид-ный) указывает на тип клеток, которые становятся злокачественными.

Диагностика

Диагноз ХМЛ на современном этапе может основываться только на определении наличия Ph-хромосомы в костном мозге больного и/или гена BCR-ABL в его периферической крови, либо костном мозге

Лечение

Цель лечения - максимальное подавление Ph-позитивного клона, обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни больных.

Гливек (иматинибмезилат, STI-571) - ингибитор BCR-ABL - тирозинкиназы (ИТК первого поколения) - препарат выбора первой линии для лечения ХМЛ: в хронической стадии - 400 мг/сут, в стадии акселерации - 600 мг/сут и в терминальной стадии - 600-800 мг/сут.

Через 6 месяцев лечения ХМЛ в ранней хронической стадии:

Полная гематологическая ремиссия у 91% больных

Полный цитогенетический ответ (отсутствие в костном мозге Ph(+) клеток) у 68% пациентов

Через 12 месяцев - частота полного цитогенетического ответа - 96%

В настоящее время в РФ применяются для терапии ХМЛ более эффективные, чем иматиниб, препараты ИТК второго поколения (ИТК2) - нилотиниб (тасигна), дазатиниб (спрайсел) и бозутиниб (бозулиф).

Основой эффективности лечения является:

Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон;

Терапия ИТК проводится в непрерывном режиме (ежедневно, длительно, постоянно) в течение всей жизни пациента;

Перерывы в терапии ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания;

Своевременная оценка ответа на лечение, переключение на максимально эффективную терапию и предупреждение развития резистентности;

Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов -обязательное условие достижения максимального эффекта лечения.

В фазе акселерации (иматиниб):

Гематологическая ремиссия - 44% больных

Полный цитогенетический ответ (Ph(+) клетки>35%) у 20% больных, в том числе с полным цитогенетическим ответом - 14%.

В терминальной стадии (бластный криз) (иматиниб):

Гематологическая ремиссия - 26% больных

Большой цитогенетический ответ у 13,5% больных и полный цитогенетический ответ у 5% пациентов

При неэффективности и непереносимости гливека используют ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы нового поколения (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб).

Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ) является методом, позволяющим достигнуть излечения

Показания:

ХМЛ в хронической фазе с высоким риском прогрессии заболевания;

Неэффективность терапии ИТК первой линии;

Продвинутые стадии (акселерации, терминальная) заболевания.

В ранней хронической стадии ХМЛ 5-летняя безрецидивная выживаемость после аллогенной ТКМ составляет 60-70%

В фазе акселерации - 32%

В терминальной - 14%

Метод имеет ограниченное применение:

Только 12-20% пациентов имеют HLA-гистосовместимость донора

Ранняя летальность от осложнений алло-ТКМ - 20-40%, рецидив болезни у 15% пациентов

Другие препараты для лечения ХМЛ:

В хронической стадии:

Интерферон-альфа (5 млнМЕ/м2 ежедневно 6-12 мес.).

Большой цитогенетический ответ у 38% пациентов

Медиана выживаемости 66 месяцев

5 летняя выживаемость у 20-30% пациентов

Гидроксимочевина (гидреа, литалир)

Клинико-гематологическая ремиссия у 70-80% пациентов

Медиана выживаемости 56 месяцев

Миелосан активно применялся до начала 80-х годов 20 века

Клинико-гематологическая ремиссия у 70-80% пациентов

Медиана выживаемости 45 месяцев

В поздней хронической стадии:

Интерферон-альфа+малые дозы цитозара (20 мг/м2)

В фазе акселерации: интерферон-альфа+гидроксимочевина

Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных у 30-50%

Терминальная стадия ХМЛ (бластный криз):

Ингибиторы тирозинкиназ 1 (нилотиниб) и 2 поколения (дазатиниб, бозутиниб);

Терапия по программам лечения острых лейкозов:

Схема Хельцера для лечения лимфобластного криза. Вероятность достижения второй хронической стадии ХМЛ - 70%;

Схема 7+3 для лечения нелимфобластных кризов. Вероятность достижения второй хронической стадии ХМЛ - 7-20%;

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного донора сразу после достижения второй хронической фазы на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией (гидрооксикарбамид).

Прогнозы

Диспансерное наблюдение всем пациентам с ХМЛ диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности. Диспансерное наблюдение проводится врачомгематологом, а при его отсутствии врачом-онкологом или терапевтом. Динамическое наблюдение необходимо проводить не реже 1 раза в триместр на протяжении первого года терапии и не реже 1 раза в полугодие в последующем периоде терапии.

44. Хронический лимфолейкоз. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения.

ХЛЛ - доброкачественная опухоль, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые малые лимфоциты с примесью пролимфоцитов; У 95-98% больных имеет место В-клеточный фенотип опухолевых лимфоцитов;

ХЛЛ проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением размеров лимфатических узлов, селезенки и печени;

Этиология

Наследственность:

значение наследственности при ХЛЛ подтверждается случаями семейных заболеваний; при этом отмечается не только более молодой возраст при диагностике заболевания у следующего поколения, но и больший процент других первичных опухолей;

Наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.

Этнические особенности (высока заболеваемость ХЛЛ среди евреев и литовцев, низка среди китайцев, японцев и лиц тюркской этнической группы).

Наследственные заболевания, сопровождающиеся супрессией, аутоиммунные заболевания, вирусы

Роль ионизирующих излучений в развитии ХЛЛ не доказана.

Патогенез

В-клетки ХЛЛ соответствуют наивным, т.е. до встречи с антигеном СД 5+ клеткам

Кариологические данные доказывают не только клональность и мутационную природу ХЛЛ, но и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений

Например, при наличии трисомии 12 (+12) выявление дополнительных хромосомных нарушений в виде делеций 13q14.2 и 14q32 свидетельствует о гетерогенности популяции лейкемических клеток. Предполагают, что эти хромосомные аномалии вторичны и появляются в процессе прогрессирования ХЛЛ.

Большинство лейкемических В-лимфоцитов при ХЛЛ содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, а именно тяжелую цепь иммуноглобулина м- или д- или обеих тяжелых цепей и одну из легких цепей к или л

При ХЛЛ имеют место два взаимосвязанных процесса, результатом которых является аккумуляция злокачественного клона:

Во-первых, имеет место неограниченная клональная пролиферация популяции В-клеток. Это наиболее часто наблюдается в пролиферативных центрах красного костного мозга, селезенке, лимфатических узлах с циркуляцией этих клеток в G0 фазе клеточного цикла;

Во-вторых, имеет место снижение апоптоза, что ведет к удлинению жизни лимфоидных клеток патологического клона и их накоплению.

Основные клинические синдромы

Синдром интоксикации

Один или более из следующих симптомов:

Лихорадка выше 380С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления

Ночные профузные поты

Похудение на 10% массы тела за последние 6 мес.

Лимфатический лейкоцитоз

Лимфаденопатия

Увеличение селезенки, печени

Клиническая картина с учетом стадии заболевания

Стадия 0: лимфоцитоз >15,0х10?/л в крови и >30% лимфоцитов в красном костном мозге.

Cтадия I: лимфоцитоз и увеличение узлов в 1-2 областях

Стадия II: лимфоцитоз и гепато- или спленомегалия независимо от увеличения лимфоузлов.

Стадия III: лимфоцитоз и снижение уровня Нв ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов.

Стадия IV: лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов ниже 100х10?/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов

Стадия А: Hb - 100 г/л и >, тромбоциты -100х10?/л и > с поражением не более 2 лимфатических зон.

Стадия В: Hb - 100 г/л и >, тромбоциты 100х10?/л и > с поражением 3 и более лимфатических зон.

Стадия С: Hb <100 г/л или тромбоциты <100х10?/л независимо от поражения лимфатических зон

Лимфатические зоны (области):

Шейные л/у

Подмышечные л/у >1,0 см (с 1-ой или 2-ух сторон)

Паховые л/у (с одной или обеих сторон)

Печень

Селезенка

Осложнения



45. Хронический лимфолейкоз. Диагностика. Лечение. Прогноз. Диспансеризация.

ХЛЛ - доброкачественная опухоль, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые малые лимфоциты с примесью пролимфоцитов; У 95-98% больных имеет место В-клеточный фенотип опухолевых лимфоцитов;

ХЛЛ проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением размеров лимфатических узлов, селезенки и печени;

Диагностика

В-клеточный хронический лимфолейкоз - моноклональная пролиферация CD5-позитивных зрелых В-лимфоцитов с первичным поражением костного мозга и вовлечением лимфоидных органов

Диагностика В-ХЛЛ (1)

Клинические проявления (лимфаденопатия, гепато -, спленомегалия, клональный В-лимфатический лейкоцитоз в крови > 5х109/л, клетки Гумпрехта - Боткина в мазках крови)

Исследование красного костного мозга

Характерным является наличие более 30% лимфоидных клеток в аспирате.

Иммунофенотипирование.

Основные характерные фенотипическими маркеры - В-клеточные антигены CD19, CD20, CD22 вместе с Т-клеточным CD5 и активационным маркером CD23. Клональность В-лимфоцитов определяется экспрессией одного типа легкой цепи иммуноглобулинов (каппа или лямбда). Другие рекомендуемые диагностические маркеры - CD43, CD200, CD79b, FMC7, CD45, CD38, ZAP-70. Минимальную диагностическую панель для ХЛЛ составляют CD19, CD5, CD23, CD20, тип легкой цепи иммуноглобулина.

Сывороточные маркеры. Уровни сывороточного CD23, тимидинкиназы, бета -2 микроглобулина - прогностические показатели течения заболевания

Молекулярная цитогенетика.

С применением интерфазной флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) цитогенетические нарушения определяются в более, чем в 80% случаев ХЛЛ. Наиболее часто выявляется [del(13q14.1)]. Другие хромосомные абберации включают трисомию хромосомы12, делецию длинного плеча 11, 6 или короткого плеча 17 хромосом.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является 17p

Для ХЛЛ характерен постоянный лимфоцитоз в крови и красном костном мозге. Лейкемические лимфоциты являются малыми круглыми мономорфными клетками. Ядра содержат конденсированный хроматин, иногда определяется наличие нуклеол. Цитоплазма узкая, агранулярная, светло-голубая

Красный костный мозг обычно инфильтрирован лимфоцитами, идентичными таковым в периферической крови

В лимфоузлах нормальная цитоархитектоника заменена диффузной инфильтрацией малыми лимфоцитами, идентичными таковым в красном костном мозге.

Лечение

Один из важнейших вопросов терапии ХЛЛ касается оптимального срока начала терапии. В отличие от острого лейкоза или хронического миелолейкоза у 15-20% больных ХЛЛ в течение многих лет не наблюдается прогрессирования заболевания. Считается что лечение может быть отложено до тех пор, пока сохраняется стабильная картина при минимальных проявлениях болезни (А стадия по Binet, 0-I по Rai). Показанием к началу терапии считается наличие общих симптомов (слабость, потливость, потеря веса), подверженность повторным бактериальным инфекциям, развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией костного мозга патологическими лимфоцитами или аутоиммуным процессом, массивная лимфоаденопатия или спленомегалия, выраженная (80% и более) инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами, быстрое увеличение числа лимфоцитов в крови (удвоение менее чем за 12 месяцев), то есть при В и С стадиях по Binet, II-IV по Rai

ВЫЖИДАТЕЛЬНАЯ ТАКТИКА (терапия не показана пациентам в ранней стадии ХЛЛ и при доброкачественном течении ХЛЛ);

ВАРИАНТЫ ТЕРАПИИ:

алкилирующими препаратами ХЛОРАМБУЦИЛОМ (лейкераном) или циклофосфамидом в виде монотерапии или в сочетании с глюкокортикостероидами;

программная монотерапия ПУРИНОВЫМИ НУКЛЕОЗИДНЫМИ АНАЛОГАМИ (флударабином, кладрибином, пентастатином) или в сочетании с алкилирующими препаратами (циклофосфан), антрациклинами (митоксантрон) и глюкокортикоидными гормонами (преднизолон);

ТЕРАПИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ (Rituximab, Campath-IH);

комбинированная химиотерапия с включением АЛКИЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ (СОР, СНОР, САР);

ингибитор тирозинкиназы Брутона - ибрутиниб, ингибитор BCL-2 - венклекста (венетоклакс)

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ИЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии следующих показаний:

Один или более симптомов интоксикации:

потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не предпринимал мер к похуданию)

ECOG ? 2

субфебрильная лихорадка без признаков инфекции

ночные поты без признаков инфекции

Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга

Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону

Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение селезенки

Массивная и нарастающая лимфаденопатия

Прирост лимфоцитоза более, чем на 50% за 2 месяца; Время удвоения (ВУЛ) лимфоцитов менее 6 месяцев.

Спленэктомия может использоваться в терапии ХЛЛ, в том числе в дебюте болезни.

Показаниями к спленэктомии являются:

Гиперспленизм с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если опухоль резистентна к химиотерапии и/или из-за тяжелой цитопении невозможно проводить химиотерапию

Массивная спленомегалия, резистентная к химиотерапии

Тяжелая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к медикаментозному лечению.

Лучевая терапия

Как самостоятельный метод лечения ХЛЛ не используется

высоко эффективен в терапии локальных проявлений болезни - лимфатические узлы значительных размеров одной зоны.

может использоваться для контроля локальных очагов болезни у пациентов, находящихся на выжидательном наблюдении. В этом случае облучению подвергают вовлеченные зоны.

Более развернутая лучевая терапия может использоваться в лечении пациентов с рецидивами, получавшими множество вариантов терапии.

Аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток при ХЛЛ считается показанной больным до 55 лет с неблагоприятными прогностическими признаками;

Больным до 65 лет при наличии признаков плохого прогноза показана аутологическая трансплантация, а больным до 75 лет - трансплантация с немиелоаблативными режимами кондиционирования.

Прогноз

Течение заболевания относительно благоприятное

Продолжительность жизни ряда больных ХЛЛ практически не отличается от среднестатистической

Смерть больных может быть от инфекционных осложнений, аутоиммунных осложнений (АИГА, тромбоцитопения), прогрессирования заболевания, трансформации в лимфосаркому

Диспансеризация

В большинстве случаев больные хроническим лейкозом, даже получающие цитостатическую терапию, не нуждаются в освобождении от работы. * Они находятся под постоянным диспансерным наблюдением. * Следует с большой осторожностью направлять в санатории и дома отдыха, расположенные в южных районах, больных хроническим лейкозом в развернутой стадии. * Им противопоказаны инсоляция, УВЧ-терапия, горячие ванны и другие тепловые процедуры.

46. Эритремия. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза )

Хронический лейкоз с поражением на уровне клетки- предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, преимущественно красному;

Истинная полицитемия (ИП) относится к группе Ph-негативных МПЗ.

Этиология и патогенез

Этиология ИП до сих пор не установлена. Причинную роль могут играть некоторые факторы лейкозогенеза (ионизирующая радиация, химические мутагены, наследственность);

Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации;

Важное место в развитии ИП занимают генетические перестройки, однако первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна;

Специфических цитогенетических аномалий при эритремии не выявлено. Хромосомные аномалии обнаружены у 26% больных. Чаще других выявляется патология типа 20q , трисомия 8 или 9 пары (+8; +9), парциальная трисомия 19 или 8 пары (+19; +8), редко делеция 13q и 12q. Маркер 20q обнаружен у 26,7% больных с измененным кариотипом.

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005 году явилось значительным шагом в понимании биологических и клинических особенностей Ph-негативных МПЗ;

Вследствие точечной мутации гена JAK2- тирозинкиназы -замены нуклеотида гуанина на тимин в 1849 нуклеотиде 14 экзона происходит продукция дефектного фермента JAK2-тирозинкиназы - синтез аминокислоты фенилаланина вместо валина в положении 617 JAK2- тирозинкиназы ( мутация JAK2-V617F);

Практически у всех больных ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев - мутация JAK2-V617F и в 2% - мутация гена JAK2 экзон 12. Редко встречаются мутации и в других генах: в частности, мутация гена MPL (ген рецептора тромбопоэтина);

Мутации в генах JAK2 и MPL свидетельствуют о клональном (опухолевом) характере заболевания и помогают в дифференциальном диагнозе Ph-негативных МПЗ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Ассоциированы с клиническими особенностями и прогнозом заболевания.

Клональность миелопролиферации при эритремии доказана исследованиями Г- 6- ФД у больных эритремией мулаток, гетерозиготных по этому ферменту: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга- оба типа этого фермента. Молекулярно-генетические нарушения при Ph-отрицательных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути, проявляющейся пролиферацией миелоидного ростка. При ИП результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови;

На первоначальном этапе развития происходит постепенное увеличение опухолевой массы. На протяжении первых лет болезни основным проявлением МПЗ является повышение риска развития тромбозов и тромбоэмболий на фоне существующей сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза. Эритроцитоз, лейкоцитоз и тромбоцитоз могут приводить к нарушениям микроциркуляции и развитию тромбозов.

Исход ИП во вторичный постполицитемический миелофиброз происходит у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% - при длительности болезни свыше 10 лет;

При развитии миелофиброза и остеосклероза могут появляться симптомы интоксикации, ассоциированные с секрецией цитокинов, выход миелоидных предшественников в периферическую кровь, развитие экстрамедуллярных очагов кроветворения в печени, селезенке, других органах; Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации, развитию терминальной стадии (бластной фазы) заболевания у 1-2,5% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 5-8% - при большей длительности болезни.

Стадии заболевания:

Начальная (I стадия, малосимптомная)

Эритремическая без миелоидной метаплазии селезенки (IIА стадия)

Эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки (IIБ стадия)

4. Анемическая (III стадия, стадия постполицитемического миелофиброза, терминальная)

Основные клинические синдромы

Более характерные:

Гематокрит: (>52% у мужчин; >47% у женщин)

Гемоглобин (>180 г/л у мужчин; >160 г/л у женщин)

Плетора

Кожный зуд после приема водных процедур

Спленомегалия

Потеря массы тела

Слабость, потливость

Менее характерные:

Синдром Бадда - Киари

Эритромелалгия

Подагра

Геморрагический синдром

Расчесы

Гепатомегалия

Ишемия конечностей

Тромботические эпизоды

Транзиторные неврологические нарушения(головная боль,головокружение,нарушение зрения, парестезии)

Атипичная боль в грудной клетке

Клиническая картина с учетом стадии заболевания.

Начальная стадия эритремии (малосимптомная)

Умеренная плетора лица (покраснение)

Селезенка не пальпируется, но увеличена по данным УЗИ

Эритроцитоз

Тотальный панмиелоз костного мозга с преобладанием гиперплазии клеток эритроидного ряда

Эритремическая стадия без миелоидной метаплазии селезенки (II А стадия)

Продолжительность стадии - 10-15 лет и >;

Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз, или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов;

В костном мозге - тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

Эритремическая (развернутая) стадия без миелоидной метаплазии селезенки (IIА стадия)

Плеторический синдром (увеличение содержания эритроцитов, Hb, Ht, покраснение кожи лица и верхней части туловища и слизистых глаз, рта, тяжесть в голове)

Гепато-, спленомегалия

Артериальная гипертензия

Тромбозы артериальных и венозных сосудов и/или геморрагии (спонтанные или после хирургических)

Нарушения микроциркуляции (эритромелалгия) - жгучая боль и покраснение в кончиках пальцев

Мучительный кожный зуд после водных процедур

Эритремическая (развернутая) стадия с миелоидной метаплазией селезенки (IIБ стадия)

В крови - панцитоз с нейтрофильным лейкоцитозом выше 15х109/л и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты (нормобласты), щелочная фосфатаза в нейтрофилах повышена, выраженный пойкилоцитоз эритроцитов (появление дакриоцитов)

В костном мозге, как и во IIА стадии, панмиелоз, но может преобладать гиперплазия гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый миелофиброз.

Симптомы IIА стадии выражены в большей или меньшей степени (плетора, сплено-, гепатомегалия, кожный зуд)

Общая слабость, потеря массы тела

Аллергические осложнения (дерматозы, крапивница)

Уратовый диатез

Рецидивирующие тромботические осложнения (некрозы пальцев, тромбозы крупных артерий нижних и верхних конечностей, инсульты, инфаркты миокарда, легких, тромбофлебиты) и кровоточивость

Анемическая (III) стадия

Анемический и тромбоцитопенический синдромы или даже панцитопения. В костном мозге выражен постэритремический миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, в других- редуцирован.

В печени и селезенке - миелоидная метаплазия. Исходом эритремии в этой стадии может быть острый миелобластный лейкоз (бластная фаза ИП).

Общая слабость и повышенная утомляемость

Головная боль

Потливость, зуд кожи, парестезии

Приступы стенокардии либо одышки при физической нагрузке

Осложнения

Рецидивирующие тромбозы артериальных и венозных сосудов (некрозы пальцев, тромбозы крупных артерий нижних и верхних конечностей, инсульты, инфаркты миокарда, легких, тромбофлебиты)

Кровоточивость (спонтанная, либо после экстракции зубов или других хирургических вмешательств)

Аллергические осложнения (крапивница, дерматиты)

Уратовый диатез (подагра, мочекаменная болезнь, пиелонефрит, ХПН)

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний ( АГ, ИБС, ХСН).

47. Эритремия. Диагностика. Дифференциальная диагностика с вторичными эритроцитозами. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза )

Хронический лейкоз с поражением на уровне клетки- предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, преимущественно красному;

Истинная полицитемия (ИП) относится к группе Ph-негативных МПЗ.

Диагностика

Общий анализ крови

Гистологическое исследование КМ

Стандартизированные критерии двух категорий

ОАК

Эритроцитоз

Лейкоцитоз

Тромбоцитоз

Повышение количества эозинофильных гранулоцитов

Уменьшение количества моноцитов и лимфоцитов

Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия)

Увеличение количества миелокариоцитов в КМ и уменьшение части жировых клеток

Увеличение количества мегакариоцитов и их морфологические изменения преимущественно в сторону макроцитоза и полиплоидии

Увеличение количества эозинофилов при наличии гиперплазии гранулоцитарного ростка КМ

Увеличение (гиперплазия) ретикулиновой стромы и/или появление участков коллагенового миелофиброза

Значительное изменение сосудистого русла, которое характеризуется увеличением числа венозных синусов и их дилатацией

Обеднение тканевых депо железа

Диагностические критерии ИП (ВОЗ)(1)

Большие критерии:

Гемоглобин более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения объема циркулирующих эритроцитов

2. Мутация гена JAK2V617F или JAK2 экзон 12

Малые критерии:

При биопсии костного мозга - трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза

Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений.

3. Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного без добавления ЭПО

Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного маленького критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев

Диф диагностика с вторичными эритроцитозами

Виды эритроцитозов

1. Абсолютный эритроцитоз (полицитемия)

1.1 Первичный эритроцитоз:

истинная полицитемия, эритремия - хронический лейкоз

семейный эритроцитоз (наследственная неопухолевая полицитемия).

1.2 Вторичный (симптоматический) вследствие повышенного образования эритропоэтинов:

гипоксические, компенсаторные («высотная» болезнь, ХОБЛ, врожденные «синие» и приобретенные пороки сердца, артерио-венозные соустья, выраженное ожирение - синдром Пиквика, ригидность грудной клетки, карбоксигемоглобинемия у курильщиков, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах) опухолевые (дисрегуляторные, паранеопластические): гипернефрома; гемангиомы, в т.ч. и мозжечка; гепатома; миома матки; опухоли или гиперплазии тканей надпочечников; аденома и киста гипофиза; маскулинизирующие опухоли яичников почечные (при локальной ишемии почек, дисрегуляторные) - кисты почек, гидронефроз, отторжение почечного трансплантата, стеноз почечных артерий.

2. Относительный (гемоконтрационный) эритроцитоз:

при дегидратации (постоянный прием диуретиков, изнуряющие поносы, рвота, потливость) псевдополицитемия или стрессовая полицитемия (часто у курильщиков и у мужчин, больных ожирением, артериальной гипертонией и неврастенией).

Относительный эритроцитоз встречается в 5 раз чаще, чем абсолютный.

Лечение

Профилактика и лечение тромбогеморрагических осложнений;

Контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);

Сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ;

Предупреждение осложнений в случае беременности и хирургических операций.

Профилактика тромботических осложнений - антиагреганты: ацетисалициловая кислота (40 - 325 мг/сут); клопидогрель (75 мг/сут);

Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов:

Кровопускания;

Эритроцитаферез.

Циторедуктивная терапия:

Цитостатики: гидроксимочевина 10-30 мг/кг/сут; меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут; цитарабин 10-20 мг/м2 /сут 10-14 дней каждый месяц;

Интерферон-альфа (ИФНб) 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю.

При резистентности/непереносимости циторедуктивной терапии используют таргетную терапию ингибитором JAK2-киназы (руксолитиниб).

КРОВОПУСКАНИЯ

Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Цель: уменьшение объема циркулирующей крови (поддержание показателя гематокрита на уровне 40 - 45%). При принятии решения о сеансах кровопускания концентрация гемоглобина не учитывается.

Объем кровопусканий зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250 - 500 мл через день с последующим восполнением ОЦК 0,9% раствором хлорида натрия.

Для облегчения процедуры кровопускания и профилактики тромботических осложнений предварительно провести капельную инфузию антиагрегантов на объеме жидкости превышающем объем кровопускания и затем осуществить эксфузию крови. Для уменьшения риска тромбозов на фоне кровопускания также можно вводить в/в 5000 ЕД гепарина.

Пожилым больным с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией кровопускания проводят дважды в неделю (либо уменьшают объем удаляемой крови).

Противопоказания к кровопусканиям - геморрагический синдром, тромбозы

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Аспирин должен быть назначен для профилактики тромбозов всем больным ИП при отсутствии противопоказаний в дозе 40-325 мг/сут;

В случае резистентности к препаратам АСК (невозможности снижения агрегации тромбоцитов), дозу препарата увеличивают в 2 раза;

Относительное противопоказание для назначения АСК - тромбоцитоз более 1500х109/л по причине повышенного риска кровотечений;

При непереносимости или наличии противопоказаний к приему АСК назначают клопидогрель (75 мг/сут).

Лечение бластной трансформации

Гидроксимочевина 1000-2000 мг/сут перорально;

Меркаптопурин 50-100 мг/сут перорально;

Винкристин 0,5-1,0 мг внутривенно каждые 10 дней; Цитарабин 20 мг 2 раза в день, подкожно, в 1-14 дни, через 30-45дней;

Антрациклины: Идарубицин 10 мг внутривенно каждые 7 дней; Циклофосфамид 200-400 мг внутривенно каждые 14 дней; Бусульфан 2-4 мг в неделю перорально; Этопозид 50-100 мг/сут перорально.

Азацитидин 75 мг/м2 по 7 дней каждые 28 дней.

Химиотерапия по программе «7+3» или «5+2».

ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) при бластной трансформации не рекомендованы

Прогноз

Прогноз в целом благоприятный и зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз (пост-ИП МФ) или прогрессирования в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ);

По данным ВОЗ, 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 10 лет;

Гематолог - 6 раз в год	Терапевт, невропатолог, офтальмолог - 1 раз в год	Клинический анализ крови, гематокрит, вязкость крови - 6 раз в год. Биохимическое исследование крови, трепанобиопсия, коагулограмма, ЭКГ - 1 раз в год	Режим, исключающий физическое перенапряжение, запрещение инсоляции. Диета, обогащенная витаминами, с ограничением животных жиров. Санация очагов хронической инфекции. Медикаментозная монохимиотерапия. Профилактика сосудистых осложнений (применение препаратов, улучшающих микроциркуляцию)	Улучшение клинических показателей. Снижение частоты рецидивов. Уменьшение временной нетрудоспособности

Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития в пост-ИП МФ - менее 10%; пневмония абсцесс анемия дыхательный

Качество жизни больных ИП страдает из-за симптомов интоксикации, значительная доля пациентов испытывает вазомоторные расстройства (головные боли, головокружения, парестезии, эритромелалгии, атипичные боли в грудной клетке).

Причиной смерти больных являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значительно увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ;

Диспасеризация

48. Лимфогранулематоз. Клиническая и гистологическая классификация. Этиология. Патогенез. Клиническая картина с учетом стадии процесса. Осложнения.

Лимфогранулематоз - - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. Характеризуется злокачественной гиперплазией лимфоидной ткани с образованием в них лимфогранулем. Протекает в локализованной и диссеминированной формах

Этиология в настоящее время наиболее вероятным этиологическим фактором лимфогранулематоза (и прежде всего, смешанно-клеточного варианта) представляется вирус Эпштейна--Барр, HTLV1 или некий иной лимфотропный вирус. Лимфогранулематоз во многом обусловлен внутренними (наследственными) факторами. Возможно, причина этого своеобразного заболевания - в повышенной чувствительности В-клеток предшественниц к лимфотропным вирусам (типа EBV, HTLV1 и др.), и эта чувствительность генетически детерминирована у некоторых людей.

Патогенез: процесс начинается с единичной мутации молодой В-лимфоидной клетки типа центробласта, носит клоновый (неопластический) характер. Потомки «материнской» опухолевой клетки распространяются метастатическим путем -- вначале лимфогенным. затем гематогенным. Заболевание сопровождается угнетением клеточного иммунитета. Так, у больных лимфогранулематозом нередко наблюдается присоединение туберкулеза, резко увеличивается частота опоясывающего лишая, достоверно чаще возникают вторые опухоли.

Клиническая картина с учетом стадии

Размещено на Allbest.ru