Изучение факультетской терапии

Обусловленные химическим повреждением эритроцитов (отравление кислотами, щелочами, этанолом и др. ядами)

Обусловленные недостатком витаминов (дефицит витамина Е, В6 и др.)

Обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (плазмодия малярии и др.)

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВОПОТЕРЕЙ

1. Острые постгеморрагические анемии

2. Хронические постгеморрагические анемии

Морфо-функциональная классификация

1. По величине цветового показателя (ЦП) или среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН):

гипохромные (ЦП<0,8; МСН<27 пг),

нормохромные (ЦП=0,81-1,05; МСН=27-35 пг),

гиперхромные (ЦП>1,05; МСН>35 пг).

2. По величине среднего диаметра эритроцитов (СДЭ) или среднего объема эритроцитов (MCV):

микроцитарные (СДЭ<6,9 мкм3; MCV<80 фл),

нормоцитарные (СДЭ=7,0-7,8 мкм3; MCV =80-104 фл),

макроцитарные (СДЭ>7,8 мкм3; MCV>104 фл).

3. По регенераторной способности (функции) костного мозга:

гипорегенераторные (число ретикулоцитов <4‰)

норморегенераторные (4-20‰)

гиперрегенераторные (>20‰).

Эритроцитарные индексы

MCV (mean corpuscular volume, средний объем эритроцитов - СЭО, средний корпускулярный объем)

MCH (mean corpuscular hemoglobin, среднее содержание гемоглобина в эритроците - ССГЭ)

MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration, средняя корпускулярная концентрация гемоглобина, средняя концентрация гемоглобина в эритроците - СКГЭ)

ЦП (цветовой показатель) - относительная величина, характеризующая среднее содержание гемоглобина в эритроците, как и показатель МСН. В настоящее время на практике подсчет ЦП имеет ограниченное применение.

Необходимы для:

Для классификации анемий

Для диагностики и дифференциальной диагностики анемий.

34. Железодефицитная анемия. Обмен железа в организме (пути поступления и всасывания, транспорт, депонирование, потери, суточная потребность). Основные метаболические фонды железа. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Стадии развития дефицита железа в организме.

Полиэтиологический синдром, характеризующийся клинико-гематологическими проявлениями нарушения процессов эритропоэза (синтеза гемоглобина), а также признаками развития трофических (метаболических) изменений в органах и тканях вследствие истощения общих запасов железа в организме.

ЖДА - клинически манифестная форма недостаточности железа в организме человека. Ей предшествует этап латентного (скрытого) дефицита железа, при котором ещё отсутствует снижение гемоглобина в крови.

Группы риска по развитию железодефицитных состояний:

дети раннего и подросткового возраста;

женщины детородного возраста, особенно в периоде беременности и лактации;

лица, страдающие некоторыми острыми и хроническими заболеваниями;

люди пожилого и старческого возраста;

кадровые доноры;

спортсмены;

лица, злоупотребляющие алкоголем;

вегетарианцы и лица с низким уровнем материального дохода.

Эпидемиология

Самое распространенное заболевание системы крови, которое приобрело характер неинфекционной пандемии1

ЖДА выявляются у 1,8 млрд жителей планеты1

В России с 143,7 млн населением около 43,1 млн чел. страдают ЖДА2,3

Обмен железа в организме



Этиология

Хронические кровопотери различной локализации (маточные, ЖКт, почечные и др.)

Нарушение всасывания в кишечнике железа, поступающего с пищей

Повышенная потребность в железе

Алиментарная недостаточность железа

Нарушение транспорта железа

Патогенез



Стадии ЖДА

Прелатентный дефицит железа (дефицит резервного фонда железа);

Латентный дефицит железа (дефицит резервного, тканевого и транспортного фондов железа);

Железодефицитная анемия (дефицит резервного, тканевого, транспортного и гемоглобинового фондов железа).

35. Железодефицитная анемия. Классификация. Клинико-лабораторное обоснование диагноза (картина крови, обмен железа).

Полиэтиологический синдром, характеризующийся клинико-гематологическими проявлениями нарушения процессов эритропоэза (синтеза гемоглобина), а также признаками развития трофических (метаболических) изменений в органах и тканях вследствие истощения общих запасов железа в организме.

ЖДА - клинически манифестная форма недостаточности железа в организме человека. Ей предшествует этап латентного (скрытого) дефицита железа, при котором ещё отсутствует снижение гемоглобина в крови.

Классификация

По форме:

Алиментарные

Постгеморрагические вследствие повышенного расхода железа вследствие резорбтивной недостаточности железа нарушение транспорта железа

По стадиям:

прелатентный
латентный железодефицит

ЖДА
По тяжести:

легкая (Нв 110-90 г/л)

среднетяжелая (Нв 90-70 г/л)

тяжелая (Нв менее 70 г/л)

Обоснование диагноза

Общеанемический синдром, связанный с гемической гипоксией:

слабость, утомляемость, сонливость

головокружение, головные боли, шум в ушах, сердцебиение, одышка

бледность кожи и слизистых оболочек

систолический шум над областью сердца, артериальная гипотония.

Сидеропенический синдром:

Сухость и шелушение кожи

Ломкость, поперечная исчерченность ногтей, планто-, койлонихии

Ломкость и повышенное выпадение волос

Ангулярный стоматит, хейлит,

атрофический глоссит

Беспричинный субфебрилитет

Мышечная слабость, утомляемость,

Снижение умственной работоспособности, забывчивость, депрессия,

беспокойство, трудность в подборе слов, психологическая лабильность

Нарушение вкуса и обоняния (pica chlorotica) - непреодолимое желание употреблять в пищу несъедобные продукты-мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, крупы, тесто, сырой мясной фарш, нравится запах ацетона, лака, красок, бензина, извести и т.д.

Сидеропеническая дисфагия, обусловленная атрофией слизистой,слабостью мышц пищевода (синдром Плюммера - Вильсона)

Атрофический гастродуоденит, миокардиодистрофия

Показатели крови

-Снижение концентрации гемоглобина: мужчины - < 130 г/л (норма 130-165 г/л), женщины небеременные-< 120 г/л (норма 120-150 г/л);

легкая степень тяжести - снижение от нормы до 110 г/л

средняя степень тяжести - от 109 до 80 г/л

тяжелая - 79 г/л и ниже

-Снижение концентрации гемоглобина: женщины

беременные -< 110 г/л

легкая степень тяжести -от 109 до 100 г/л

средняя степень тяжести - от 99 до 70 г/л

тяжелая - 69 г/л и ниже

-Снижение количества эритроцитов < 4,0х1012/л (норма у мужчин - 4,5-5,5х1012/л, у женщин - 4,0 -5,0х1012/л).

Снижением среднего содержания гемоглобина в эритроците (ССГЭ или MCH) < 27 пг (норма 27-35 пг) или снижением величины ЦП < 0,8 (норма 0,81-1,05);

Снижением средней концентрации гемоглобина в эритроците (СКГЭ или MCHC) < 310 г/л (норма 329-345 г/л);

Уменьшением среднего объема эритроцитов (СЭО или MCV) < 80 фл (норма 80-104 фл);

Количество ретикулоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в норме; СОЭ умеренно ускорена;

В мазке крови - гипохромия, микроцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз эритроцитов.

Снижение концентрации железа в сыворотке крови (СЖ) <11 мкм/л (норма 12-26 мкм/л);

Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) > 71 мкм/л (норма 42,3-64,7 мкм/л);

Повышение латентной железосвязывающей способности сыворотки крови (ЛЖСС) > 60 мкм/л (норма 22,2-45,6 мкм/л);

Снижение коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТЖ) < 16% (норма 20,1-49,4%);

Снижение концентрации ферритина в сыворотке крови (СФ) < 12 мкг/л.

36. Железодефицитная анемия. Истинная и перераспределительная железодефицитная анемия (понятие, показатели обмена железа). Дифференциальная диагностика с «сидероахрестической» анемией, талассемией.

Дифференциальная диагностика с «сидероахрестической» анемией, талассемией.



37. Железодефицитная анемия. Первичная и вторичная профилактика. Лечение. Диета. Показания для назначения препаратов железа парентерально и трансфузии эритроцитов. Контроль за эффективностью ферротерапии. Диспансерное наблюдение.

Профилактика

Первичная:

1) Фортификация -при распространенности ЖДА в стране или в регионе более 40%. Фортификация - обогащение железом наиболее употребляемых населением продуктов (хлеб, макаронные изделия)

2) Сапплементация - профилактика железосодержащими препаратами в группах риска развития ЖДА (например, у беременных женщин)

3) Рациональное питание - сбалансированная диета, богатая железом и белками

Вторичная:

1) Противорецидивное лечение ЖДА малыми дозами (30-60 мг/сут) препаратов железа (например, у женщин с полименореей; беременным женщинам)

2) Выявление и лечение заболеваний, вызывающих развитие ЖДА.

Лечение

Устранение (по возможности) причин анемии, в первую очередь кровотечений

Восстановление состава периферической крови (купирование анемии)

Восполнение запасов железа в организме (терапия «насыщения»)

Коррекция тканевых трофических нарушений

Поддерживающая (противорецидивная) терапия

Патогенетическая терапия:

«золотой стандарт» - лечение пероральными препаратами железа

(100-200 мг элементарного железа в сутки).

Для лучшего всасывания железо назначают до еды с одновременным приемом аскорбиновой кислоты (0,1-0,3г в сутки).

Препараты железа в терапевтической дозе принимают до восстановления уровня гемоглобина (120г/л и более).

В последующем лечение ферропрепаратами продолжается еще 1-3 месяца до восполнения запасов железа (до нормализации концентрации сывороточного ферритина), при этом суточная доза препарата уменьшается в 2-3 раза (50-100 мг элементарного железа).

Поддерживающее (противорецидивное) лечение при необходимости осуществляется малыми дозами железа (30-60 мг в сутки) по 7-10 дней ежемесячно.



При хронической анемии переливание донорской крови или её эритроцитсодержащих компонентов - только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных анемией и не поддающихся основной патогенетической терапии (по жизненным показаниям).

Парентеральная железотерапия

Противопоказания к приему препаратов железа внутрь: язвенная болезнь желудка и ДПК с угрозой кровотечения, язвенный колит, острые тяжелые воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте (например, энтерит).

Нарушение резорбции железа (анэнтеральная анемия, тяжелые энтериты с явлениями мальабсорбции).

Непереносимость препаратов железа при приеме внутрь.

Необходимость достижения быстрого эффекта в доставке железа для эритропоэза при (или после) обильных кровотечений или невозможности провести переливание эритроцитсодержащих компонентов крови.

Применение в комбинации с препаратами эритропоэтина (ЭПО) для коррекции анемий хронических болезней (АХБ). Внутривенные препараты железа позволяют значительно снизить потребность в ЭПО и затраты на лечение.

Используют препараты трехваленного железа

«Феррум-лек», препарат для в/м инъекций - в 2 мл 100 мг Fe3+ в виде комплекса с мальтозой; препарат для в/в инъекций - в 5 мл 100 мг железа сахарата. Внутримышечно глубоко вводят по 2 мл ежедневно или через день, внутривенно - в первый день 2,5 мл, во второй - 5 мл, затем по 5 мл через день.

«Ферростат», сорбитоловый комплекс Fe (III) гидроксида. В 1 флаконе (2 мл) 100 мг Fe3+. Вводят в/м по 2 мл в день.

«Венофер» - железо-гидроксид-полимальтозный комплекс: в 5 мл раствора (1 ампула) 100 мг Fe3+. Вводят в/в по 5 мл в день.

«Феринжект» (Nikomed:a Takeda Company)-железа карбоксимальтозат
5% раствор Fe3+ (в 1 мл 50 мг). Флаконы:2 мл = 100 мг Fe3+, 10 мл = 500 мг Fe3+. Дробное внутривенное введение общей кумулятивной дозы железа: быстрые инъекции по 2-4 мл (100 - 200 мг элементарного железа) через день или быстрая инфузия за 15 минут однократно 20 мл (1000 мг) в 250 мл физраствора (1 раз в неделю).

Нормализация содержания гемоглобина и эритроцитов, восстановление баланса железа у больных ЖДА в процессе лечения препаратами железа сопровождаются исчезновением клинических признаков анемии и улучшением качества жизни больных:

-Исчезают или уменьшаются общая слабость, утомляемость, одышка;

-Устраняются головокружение, головные боли, эмоциональная лабильность, бессонница;

-Нормализуются пульс, сниженное артериальное давление;

-Исчезают извращение вкуса и обоняния (желание есть мел, крупы, сырой мясной фарш и др.);

-Улучшается метаболизм клеток и трофика тканей (рост волос, ногтей, исчезает дистрофия внутренних органов);

-Повышаются работоспособность, качество жизни больных.

Диета

Разнообразное сбалансированное питание с включением в рацион продуктов, богатых белками, железом, другими биоэлементами и витаминами (мясо и мясные продукты, особенно из говядины, рыба, овощи, фрукты).

Диетические мероприятия самостоятельно не могут устранить ЖДА в связи с лимитированным усвоением железа из пищи (2-2,5 мг/сут), но являются важным и обязательным вспомогательным компонентом успешного лечения малокровия.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение за детьми и подростками с ЖДА проводится в нашей стране в течение одного года с момента установления диагноза. Контролируются самочувствие и общее состояние пациента. Перед снятием пациента с диспансерного наблюдения выполняется общий (клинический) анализ крови, все показатели которого должны быть в пределах нормы.

38. В12-дефицитная анемия. Обмен витамина В12 в организме (источники и пути поступления, потери, суточная потребность, участие в процессах эритропоэза и жирового обмена). Этиология. Патогенез. Клинико-лабораторная диагностика. Лечение. Профилактика. Диспансерное наблюдение.

Мегалобластные анемии- анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК

Витамин В12 « внешний фактор »

Содержится в продуктах питания, богатых белком животного происхождения: мясо, яйца, молоко, сыр, особенно много его в печени и почках

Внутренний фактор («фактор Кастла») - термолабильный, щелочеустойчивый гликопротеин с молекулярной массой 50-60 кДа

У человека внутренний фактор секретируется париетальными (обкладочными) клетками слизистой оболочки желудка в фундальной части и в области тела желудка;

В присутствии В12 две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер с молекулярной массой 115 кДа;

В12 всасывается медленно, его всасывание с участием внутреннего фактора ограничено (единовременно 1,5 мкг или 6-9 мкг в сутки); Выводится 2-5 мкг в сутки; в организме за сутки задерживается около 4 мкг витамина.

СУТОЧНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ В ВИТАМИНЕ В12 - 3-7 мкг

Запасы витамина В12 у человека составляют 2 - 5 мг ( в основном в печени), этого запаса хватает на 3 - 5 лет нормального существования.

Около 1% витамина В12 может всасываться без внутреннего фактора в желудочном соке ( особенно после приема большой дозы витамина В12 или потребления большого количества печени, содержащей МНОГО витамина В12).



Анемия, связанная с недостатком в организме витамина В12, известна давно и имела название «злокачественная анемия», так как не поддавалась лечению и приводила к смерти больного спустя короткое время после выявления

Этиология

I. Прекращение поступления витамина В12 с пищей (растительная пища, полный отказ от мясных и молочных продуктов, яиц, строгое вегетарианство).

II. Нарушение секреции гастромукопротеина («внутренний фактор») обкладочными клетками желудка:

при наследственно обусловленной атрофии желез желудка (пернициозная анемия или болезнь Аддисона-Бирмера);

при органических заболеваниях желудка (атрофический гастрит, полипоз, рак);

после гастрэктомии.

III. Повышение расхода витамина В12 (инвазия широкого лентеца, активация кишечной микрофлоры при синдроме слепой петли и дивертикулезах тонкой кишки, дисбактериоз с тяжелыми запорами).

IV. Нарушение всасывания витамина В12:

органические заболевания кишечника (спру, илеит, хронический энтерит, целиакия);

состояние после резекции кишки;

- наследственное нарушение всасывания - болезнь Имерслунд-Гресбека.

V. Нарушение транспорта витамина В12 (дефицит транскобаламина);

Образование антител к обкладочным клеткам желудка, к «внутреннему фактору», комплексу «внутренний фактор»-витамин В12, иммунокомплексные отложения в стенке желудка;

«Семейственность» в развитии дефицита витамина В12 на фоне атрофических явлений в желудке - до 20-30% больных имеют родственников с подобным заболеванием. Средний возраст появления В12ДА среди больных, имеющих семейную предрасположенность - 51 год, среди других пациентов - 66 лет.

Патогенез

I.Недостаток тимидинмонофосфата, сочетающийся с нарушением включения в ДНК уридинмонофосфата, обусловливает нарушение синтеза и структуры ДНК, что ведет к расстройству процессов деления и созревания клеток-предшественниц трех ростков кроветворения - эритроцитарного, гранулоцитарного и тромбоцитарного.

II.Нарушение обмена жирных кислот ведет к накоплению токсичных продуктов пропионовой и метилмалоновой кислот, вызывающих поражение заднебоковых канатиков спинного мозга.

Клинико-диагностическая картина

В12-дефицитной анемии складывается из поражения системы кроветворения и нервной системы. Прочие симптомы и синдромы (поражения желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и т.д.) либо являются этиологическим фактором развития заболевания, либо - отражают наличие и тяжесть поражения костного мозга.

Костномозговое поражение

В результате нарушения клеточного деления уменьшается синтез клеток в трех ростках - эритроидном, гранулоцитарном и тромбоцитарном - развивается трехростковая цитопения.

Нарушения в эритроидном ростке

эритроидные созревающие предшественники становятся очень крупными (мегалобласты), содержат много гемоглобина;

ядра мегалобластов всех рядов имеют сетчатую структуру;

костный мозг насыщен эритроидными клетками («синий костный мозг»);

видны делящиеся эритробласты;

большинство клеток не созревает и погибает еще до выхода в кровь (внутрикостномозговой гемолиз, феномен неэффективного эритропоэза);

гипербилирубинемия за счет непрямой фракции;

вышедшие в кровь эритроциты большие (макроциты, мегалоциты);

высокий цветовой показатель, высокое среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH);

отсутствие центрального просветления в эритроците при его микроскопии;

кольца Кебота, тельца Жолли; базофильная пунктуация эритроцитов (элементы РНК); макроцитоз;

количество эритроцитов снижено (нередко около миллиона в 1 мкл крови);

количество ретикулоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным (не играет диагностической роли);

Нарушение в гранулоцитарном ростке:

крупные нейтрофилы;

гиперсегментация ядер (до 5--6 сегментов);

количество нейтрофилов снижено;

относительный лимфоцитоз при умеренной лейкопении;

Нарушения в тромбоцитарном ростке:

умеренная тромбоцитопения (в тяжелых случаях - менее 100х109 /л);

функции тромбоцитов сохранены;

геморрагический синдром не характерен

Поражение нервной системы

Картина периферической полинейропатии:

ватность в ногах;

ощущение постоянного холода в ногах;

«ползание мурашек»,покалывание, онемение, нарушение чувствительности, изредка - боли в ногах.

Симптомокомплекс «фуникулярный миелоз» встречается практически у всех больных В12- дефицитной анемией, однако выявляется лишь при подробном опросе.

Редко отмечаются более глубокие нарушения:

парезы и периферические параличи;

глубокие нарушения чувствительности, исчезновение вибрационной и болевой чувствительности;

нарушение функции тазовых органов;

нарушения обоняния, вкуса;

атрофия мышц.

При этой анемии могут наблюдаться:

могут наблюдаться: судорожные припадки, галлюцинации, нарушения памяти и ориентации в пространстве

Как правило, эти симптомы связаны с гипоксией мозга на фоне тяжелой анемии, а не собственно поражением ЦНС

Гемической гипоксией миокарда могут быть обусловлены: увеличение частоты стенокардии, появление стенокардии покоя, нарушения ритма сердца, нарастание сердечной недостаточности

Диагностика

небольшое количество жалоб при глубокой анемии; анемия развивается незаметно, исподволь

при тяжелой анемии - выраженная слабость, одышка, сердцебиение

стенокардия; сердечная недостаточность;

запоры, вздутие живота, урчание.

одутловатость лица, склонность к полноте;

пергаментный цвет кожи с субиктеричностью;

редко геморрагический синдром (по петехиальному типу);

послеоперационные рубцы (гастроэктомия, удаление тонкого кишечника);

гепато-спленомегалия (необязательный признак);

глоссит (редко), лакированный язык (1 из 10 случаев);

признаки фуникулярного миелоза при неврологическом исследовании.

Общий анализ крови:

анемия гиперхромно - макроцитарная

панцитопения

снижение количества эритроцитов (менее 3,0х1012/л);

снижение гемоглобина (до 25-40 г/л);

повышение цветового показателя (более 1,1);

увеличен средний объем эритроцитов (более 120 мкм3) и среднее содержание гемоглобина в эритроците (более 35 пг);

уровень ретикулоцитов снижен или близок к норме;

умеренная лейкопения и тромбоцитопения

Микроскопия мазка:

макроцитоз (появление мегалоцитов, встречаются единичные мегалобласты);

пойкилоцитоз;

отсутствие центрального просветления в эритроците при его микроскопии;

кольца Кебота, тельца Жолли; базофильная пунктация эритроцитов (элементы РНК);

гиперсегментация ядер нейтрофилов (до 5--6 сегментов).

Биохимический анализ крови:

содержание витамина B12 в плазме крови составляет менее 100 пг/мл (в норме 160-950 пг/мл);

увеличение содержания ферритина в сыворотке крови;

гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции;

уменьшение содержания гаптоглобина;

увеличение активности ЛДГ.

Стернальная пункция:

Мегалобластический тип кроветворения («синий костный мозг»)

Проба Шиллинга:

С её помощью выявляют нарушение всасывания витамина В12 по экскреции с мочой радиоактивного кобаламина, принятого внутрь

Анализ кала:

Возможно выявление стеатореи, сегментов и яиц широкого лентеца при соответствующей глистной инвазии (дифиллоботриоз)

Исследование желудка:

Рентгенологически и при ФГС практически всегда обнаруживается атрофический гастрит. При биопсии можно выявить фундальный гастрит, гипертрофию бокаловидных клеток, атрофию париетальных клеток, атрофию главных клеток, клеточную атипию

Исследование желудочного сока:

при исследовании секреторной функции желудка - ее снижение (ахлоргидрия, при стимуляции пентагастрином рН желудочного сока >6).

Лечение

Диета: ограничить жиры, так как они являются тормозом для кроветворения в костном мозге. Повысить содержание белков в пище, а также витаминов и минеральных веществ.

Витамин В12 в виде цианкобаламина и оксикобаламина. Эти препараты отличаются по усвояемости. Цианкобаламин усваивается быстро. Оксикобаламин - более медленно.

Принципы терапии:

насытить организм витамином;

поддерживающая терапия;

предупреждение возможного развития анемии

Если нет осложнений (фуникулярный миелоз, кома), пользуются цианкобаламином в дозах 200-300 мкг/сут до восстановления показателей крови.

При наличии осложнений 1000 микрограмм в сутки. Через 10 дней доза уменьшается.

Затем в течение 3 месяцев еженедельно вводят 300 микрограмм. После этого в течение 6 месяцев делается 1 инъекция в 2 недели.

Если причиной анемии явилось нарушение выработки внутреннего фактора, то назначают глюкокортикоиды.

Если причиной анемии явилась глистная инвазия, то назначают фенасал.

Критерии оценки эффективности терапии:

резкий ретикулоцитоз через 5-6 инъекций, если его нет то имеется ошибка диагностики

полное восстановление показателей крови происходит через 1.5 - 2 месяца, а ликвидация неврологических нарушений в течение полугода

Профилактика

Профилактика у практически здоровых людей обеспечивается рациональным питанием, включающим мясные и рыбные продукты.

Вегетарианцам полезно регулярное включение в рацион молока и сои. После лабораторных исследований можно рекомендовать парентеральное введение 50--100 мкг препарата витамина В12 1--2 раза в месяц или ежедневный прием таблеток, содержащих цианокобаламин.

С целью профилактики важно также своевременно выявлять больных дифиллоботриозом (носителей широкого лентеца); производить дегельминтизацию.

При заболеваниях (и после операций), сопровождающихся нарушением всасывания цианокобаламина, следует под контролем лабораторных исследований (содержание витамина В12 в моче и крови) назначать лечебные или профилактические курсы витаминотерапии.

Подлежат диспансерному учету.

39. Фолиеводефицитная анемия. Обмен фолиевой кислоты в организме (источники, пути поступления, суточная потребность, участие в процессах эритропоэза). Этиология. Патогенез. Клинико-лабораторная диагностика. Лечение. Профилактика.

Фолиевая кислота (птероилглутаминовая) состоит из трех компонентов:

1. Птеридинового кольца

2. Парааминобензойной кислоты

3. Глутаминовой кислоты

Фолиевая кислота активна в виде тетрагидрофолиевой кислоты

Фолаты содержатся в печени, дрожжах, шпинате, мясе.

50% разрушается при кулинарной обработке

Всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту намного превышает потребность в витамине

Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100-200 мкг и увеличивается во много раз при беременности, гемолитических анемиях

Общее количество поступающей фолиевой кислоты при полноценном питании составляет 500-600 мкг в сутки

У человека содержится 5-10 мг фолиевой кислоты в различных формах. Запасы при нарушении поступления фолатов истощаются через 4 мес.

Фолиевая кислота:

1.участвует вместе с коферментом витамина В12 в синтезе пиримидиновых оснований - в синтезе тимидинмонофосфата из уридинмонофосфата;

2. участвует в синтезе пуриновых оснований;

3. тетрагидрофолат участвует в синтезе глутаминовой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты приводит к мегалобластной анемии

Этиология

Всасывание фолиевой кислоты нарушено:

у лиц, перенесших удаление части тонкой кишки (особенно тощей), а также при нарушениях всасывания пищи;

при синдроме слепой петли;

у новорожденных при недоношенности, нарушении кишечного всасывания, вскармливании козьим молоком, содержащим мало фолиевой кислоты.

Патогенез

Клинико-лабораторная диагностика

Иммуноферментный метод: в норме фолиевой кислоты содержится:

в сыворотке крови - 3 - 25 нг/мл,

в эритроцитах - 100 - 425 нг/мл.

При дефиците фолиевой кислоты содержание ее в сыворотке и эритроцитах снижается

При дефиците витамина В12 содержание фолиевой кислоты в сыворотке чаще повышается, в эритроцитах - понижается (незначительно) или остается в норме

Лечение

Проводится препаратами фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг/сут

Доза достаточна даже при нарушенном всасывании фолиевой кислоты.

При выявлении дефицита фолиевой кислоты во время беременности или лактации следует назначать ту же дозу препарата, а после нормализации кроветворения ее можно уменьшить до 1 мг/сут. на весь период беременности и лактации.

Профилактика

Профилактика проводится у беременных, страдающих наследственными и приобретенными формами гемолитической анемии, талассемии.

Доза фолиевой кислоты при этом должна быть не более 5 мг/сут

40. Апластическая анемия. Классификация. Этиология. Патогенез. Клинико-лабораторная диагностика. Лечение. Показания к трансплантации костного мозга. Профилактика.

Апластические анемии - это группа заболеваний и синдромов различного происхождения, характеризующиеся развитием аплазии костного мозга, глубокой панцитопенией, недостаточностью костномозгового кроветворения при отсутствии признаков гемобластоза

Распространенность апластических анемий в странах Европы составляет 2 на 1 млн населения в год (с колебаниями от 0,6 до 3 и более)

Апластические состояния могут сопровождаться аплазией эритроидного или, что значительно реже, одного гранулоцитарного ростка (парциальная аплазия), или двух ростков (эритроидного и гранулоцитарного), или всех трёх ростков гемопоэза -эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного (панцитопения).

Классификация и этиология

1. Наследственные апластические анемии (анемия Фанкони)

2. Приобретённые апластические анемии, вызванные воздействием различных этиологических факторов на костномозговое кроветворение:

а) вызванные ионизирующей радиацией (при внешнем или внутреннем облучении);

б) вызванные химическими факторами: бензол и его производные, органические растворители, лаки, краски, клеи, минеральные удобрения, инсектициды (токсическая апластическая анемия);

в) вызванные приёмом больших доз цитостатических препаратов (миелосан, циклофосфан и др.) Описаны апластические анемии после приёма обычных лекарств, которые у большинства людей никаких изменений крови не вызывают (левомицетин, бутадион, соединения золота, бутамид, сульфапиридазин, мепробамат, триметин, аминазин и др.)

г) вызванные инфекционными факторами:

апластическая анемия после острого вирусного гепатита А или гепатита С, септических состояний, при генерализованных формах туберкулёза, инфекционном мононуклеозе и др.)

3. Идиопатические формы апластических анемий (наиболее часто встречаемые), при которых при самом тщательном обследовании не удаётся выявить причину болезни

За последние годы количество выявленных факторов, вызывающих подавление кроветворения, постоянно возрастает, что приводит к уменьшению группы идиопатических апластических анемий;

Это обстоятельство весьма существенно с точки зрения прогноза и терапии этих анемий, так как устранение этилогического фактора приводит к ремиссии или к полному излечению больного.

Патогенез

Патогенез точно не изучен.

Принципиально возможны следующие механизмы апластической анемии:

1) уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект;

2) нарушения микроокружения, приводящие к изменению стволовых клеток;

3) внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном, иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки

Установлено, что при воздействии ионизирующей радиации происходит гибель стволовых клеток;

Цитостатики (миелосан и др.) влияют на уровне или стволовой клетки, или стромальных колониеобразующих клеток-предшественников, угнетая их;

При вирусной аплазии патоген действует либо на саму стволовую клетку, либо существует гетероиммунный механизм развития аплазии (антитела против вируса, фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель этой стволовой клетки);

До конца не изучен вопрос, какой из указанных механизмов срабатывает при воздействии лекарств; Известна наследственная предрасположенность при левомицетиновой аплазии, а также случаи семейной аплазии при приёме препаратов золота.

При идиопатической форме апластической анемии могут играть роль все 3 механизма аплазии.

In vitro получено, что при АА уменьшается количество колониеобразующих клеток как в красном костном мозге, так и в периферической крови. Эти данные говорят о подавлении стволовой кроветворной клетки;

В пользу подавления стволовой клетки при АА свидетельствует эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов, а также братьев и сестёр, совместимых по системе HLA;

Из 30 больных приживление костного мозга после трансплантации и восстановление кроветворения отмечено у 29. Следовательно, только в 1 случае можно предполагать нарушение микроокружения (Storb с соавт.,1980);

В настоящее время считают, что большинство апластических анемий имеет иммунный патогенез

Много работ посвящено воздействию различных популяций иммунных лимфоцитов на стволовую клетку. Лимфоциты больных апластической анемией тормозят образование эритроидных колоний при культивировании донорского костного мозга;

Об иммунной природе апластической анемии у ряда больных свидетельствует отсутствие приживления трансплантированного костного мозга от однояйцевого близнеца без предварительной иммунодепресии

Клинико-лабораторная диагностика

Основные диагностические критерии :

Трехростковая цитопения (панцитопения): нормохромно-нормоцитарная (реже гиперхромная) анемия (Hb<110 г/л), гранулоцитопения - <2,0х109/л, тромбоцитопения <100х109/л

отсутствие признаков регенерации (ретикулоцитоза в периферической крови);

тромбоцитопения с признаками геморрагического синдрома;

лейкопения с гранулоцитопенией и относительным лимфоцитозом при отсутствии в лейкоцитарной формуле молодых форм нейтрофилов (миелобластов, промиелоцитов);

Снижение клеточности и отсутствие мегакариоцитов в миелограмме пунктата костного мозга;

Аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости (замещение деятельного костного мозга жиром) Если при трепанобиопсии обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной тканью и жиром или имеется гиперплазия, то диагноз «апластическая анемия» отпадает.

Отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии периферических лимфоузлов;

Наличие в анамнезе больного одного из факторов, обладающих угнетающим воздействием на кроветворение

Нормальный кариотип клеток костного мозга.

. В типичных случаях апластическая анемия протекает с выраженной панцитопенией;

Анемия нормохромная, макроцитарная, может быть гиперхромной. Гемоглобин снижен до 20-30 г/л, эритроциты - до 1x1012/л;

Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 0,4-0,5 %;

Анизо- и пойкилоцитоз незначительно выражены;

СОЭ увеличивается у большинства больных до 30-50 мм/час.

Тромбоцитопения выражена до 30 x109/л и менее. Прямой зависимости между количеством тромбоцитов и степенью выраженности геморрагического синдрома нет: нередко кровоточивость наблюдается при уровне тромбоцитов 50-70 x109/л и отсутствует при уровне тромбоцитов ниже критического, т.е. 30-10 x109/л;

Лейкопения от 4x109/л до 0,6-0,4 и даже 0,2X109/л;

В лейкоцитарной формуле относительный лимфоцитоз, абсолютная моноцитопения и гранулоцитопения за счёт нейтрофилов.

Уменьшается число миелокариоцитов (клеточность, норма 50-250 х 109/л);

Чаще наблюдается апластический тип кроветворения, характеризующийся угнетением эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков при увеличении лимфоцитов, плазмоцитов, тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать;

Иногда бывает раздражение красного ростка, что свидетельствует о наличии отдельных островков псевдогиперплазии красного костного мозга, характерной для начальной стадии аплазии;

В костном мозге резко увеличивается количество железа, расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно;

Если болезнь протекает хронически, то возникает картина полной аплазии («пустого» костного мозга) с явлениями миелофиброза и наличием в красном костном мозге единичных лимфоцитарных элементов и тканевых базофилов.

Лечение

Отмена лекарств и устранение других факторов, оказывающих угнетающее действие на гемопоэз;

Терапия основного заболевания, осложнившегося аплазией;

Восстановление показателей периферической крови;

Борьба с инфекционными и некротическими осложнениями, геморрагическим синдромом;

Поддерживающее лечение.

РЕЖИМ. Для уточнения этиологии анемии, купирования изменений периферической крови и осложнений во время обострения - госпитализация в гематологический стационар.

ДИЕТА. Стол №5 или №15. Пища, богатая белками, витаминами и микроэлементами (мясо и мясные продукты, печень, почки, овощи и фрукты).

Основные приницпы терапии

1. Аллогенная (от братьев и сестер больного, совместимых по системе HLA) или сингенная (от однояйцевых близнецов) трансплантация костного мозга. Этот метод радикального лечения имеет весьма ограниченное применение (тяжелая форма заболевания, молодой возраст-моложе 40 лет, наличие гистосовместимого донора костного мозга, короткий гемотрансфузионный анамнез)

2. Терапия выбора - программная комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ), включающая 2 основных препарата: антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ) глобулин и циклоспорин А

3. Поддерживающее лечение: адекватная и интенсивная заместительная терапия компонентами крови: при глубокой анемии - эритроцитная масса, отмытые эритроциты, при выраженном геморрагическом синдроме - монодонорский тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма. Эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса. Лечение и профилактика инфекционных осложнений антибиотиками (цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др.) в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и др.);

4. Спленэктомия в программе ИСТ - как альтернативный АТГ или АЛГ метод лечения при нетяжелой, реже - тяжелой апластической анемии

Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) апластической анемии (1)

Терапия выбора, включающая несколько этапов лечения:

Первый этап: ежедневно в течение 5 дней - антилимфоцитарный или антитимоцитарный глобулин (АЛГ/АТГ) в дозе 20 мг/кг на 1200 мл физраствора в/в капельно в течение 12 часов. Лечение - в асептических условиях одноместной палаты. В случаях непереносимости АЛГ/АТГ, его отсутствия, а также при нетяжелой апластической анемии лечение может быть начато со спленэктомии (СЭ).

Через 2 - 3 недели от начала курса АЛГ/АТГ (после купирования симптомов сывороточной болезни) или после СЭ начинается лечение циклоспорином А (ЦСА) в стартовой дозе 10 мг/кг/сут. В дальнейшем доза ЦСА корригируется и составляет на протяжении курса лечения не менее 12 месяцев в пределах 4-5 мг/кг /сут.

Второй этап: Через 3-6 месяцев от начала ИСТ при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики в программу лечения включается СЭ или второй курс терапии АЛГ/АТГ( на фоне продолжающейся терапии циклоспорином). Если на 1-ом этапе была осуществлена СЭ, то через 3 месяца после операции проводится 1-ый курс терапии АЛГ/АТГ.

Третий этап: через 6 - 12 месяцев от начала ИСТ при рефрактерном течении апластической анемии и сохраняющейся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится третий курс терапии АЛГ/АТГ или СЭ, если оно не было выполнено на предшествующих этапах лечения. В случае начала программы лечения со СЭ проводится второй курс терапии АЛГ/АТГ.

Курс лечения ЦСА продолжается 18-24 месяца и более у больных рефрактерной апластической анемией.

Поддерживающее лечение

Адекватная и интенсивная заместительная терапия компонентами крови: при глубокой анемии - эритроцитарная масса, отмытые эритроциты, при выраженном геморагическом синдроме - тромбоконцентрант, полученный от одного донора, свежезамороженная плазма, а также дицинон. При трансфузионной реакции - эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса;

Лечение и профилактика инфекционных осложнений антибиотиками широкого спектра действия (ампициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др.) в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и др.);

Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.) применяются только во время курса лечения АЛГ/АТГ с целью профилактики развития сывороточной болезни. С этой же целью используются антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин и др.);

Плазмаферез - в тяжелых случаях сывороточной болезни, а также для купирования геморрагического синдрома при рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов.

Показания к трансплантации КМ

Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).

Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.

При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника - моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ - моложе 50 лет.

Проведение трансплантации противопоказано при:

1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);

2) активной инфекции;

3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)

4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или

онкогематологического заболевания;

5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.

Профилактика

Профилактика гипо- и апластических анемий сводится к соблюдению строгих мер защиты на производствах и в профессиях, связанных с воздействием на организм вредных факторов (рентгеновы лучи, бензол и др.). Рабочие промышленных предприятий, где имеются определенные профессиональные вредности, влияющие на гемопоэз (красители, пары ртути, бензин, бензол и т. п.), нуждаются в систематическом гематологическом контроле не менее 2 раз в год. Необходимо ограничить бесконтрольное употребление медикаментов, обладающих цитопеническим действием.

41. Гемобластозы. Определение. Общее понятие об острых и хронических лейкозах. Этиология (факторы онкогенеза). Патогенез (клоновая теория, роль апоптоза в онкогенезе). Законы опухолевой прогрессии.

Гемобластозы - гетерогенная группа опухолей, возникших из кроветворных клеток. Они делятся на лейкозы, представляющие собой внутрикостномозговые разрастания опухолевых клеток, и на опухоли внекостномозгового происхождения (гематосаркомы, лимфоцитомы).

Острые лейкозы (ОЛ) - злокачественные опухоли крови костномозгового происхождения, возникающие в результате соматической мутации на уровне клеток-предшественников гемопоэза, характеризующиеся утратой способности опухолевых клеток к дифференцировке, наличием признаков опухолевой прогрессии и раннего системного метастазирования в кроветворные и некроветворные органы.

Патоморфологическим субстратом ОЛ являются молодые лейкозные (бластные) клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

Хронические лейкозы (ХЛ) - дифференцирующиеся опухоли системы крови, основной субстрат которых составляют морфологически зрелые и созревающие клетки различных линий дифференцировки

Этиология

Факторы онкогенеза:

Ионизирующая радиация (доза и мощность облучения);

Химические мутагены:

- цитостатики (мустарген, циклофосфан, лейкеран, мелфалан, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, этопозид, миелосан и др.);

- органические растворители (бензол);

- канцерогены загрязненной внешней среды;

Вирусная инфекция (вирус Эпштейна-Барр, вирус Т -клеточной лимфомы человека -HTLV-1

Наследственность:

наследственные болезни с хромосомными аномалиями (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Фанкони, Шерешевского-Тернера) и дефектами иммунитета: атаксия-телеангиоэктазия (болезнь Луи-Барр), синдром Вискотта-Олдрича, болезнь Братона (агаммаглобулинемия);

наследственная нейтропения;

этнические особенности (высока заболеваемость ХЛЛ среди евреев и литовцев, низка среди китайцев, японцев и лиц тюркской этнической группы).

Наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.

Патогенез

Гемобластозы имеют клоновое происхождение: являются потомством одной первоначально мутировавшей клетки.

Доказательства клоновой природы опухолевой пролиферации:

Однородность опухолевых клеток по белковому синтезу при парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);

Исследования П. Фиалковым типов фермента Г-6-ФД в клетках крови и фибробластах костного мозга и кожи у мулаток, больных хроническими миелопролиферативными опухолями и гетерозиготных по указанному ферменту

Кариотип опухолевых клеток обнаруживает у одного и того же больного идентичные хромосомные изменения: анеуплоидный и (или) псевдодиплоидный (структурные перестройки по типу транслокаций, делеций, инверсий и др.) наборы хромосом. Например, выявление специфического маркера - филадельфийской хромосомы - 22q

[t (9;22)(q34;q11)] в клетках крови больных ХМЛ;

[t (15;17)(q22;q21)] при ОПЛ (М3-ОМЛ);

[t (8;21)(q22;q22)] при М2-ОМЛ.

Ключевую роль в возникновении и развитии лейкозов играют хромосомные перестройки клеток, лежащие в основе изменений функций генов, продукты которых (белки) в норме осуществляют регулирование пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток

Характерные для гемобластозов хромосомные аномалии - транслокации - ведут к образованию химерных генов (например, bcr/abl при ХМЛ, PML/RAR-альфа при ОПЛ или RUNXI/RUNXITI при ОМЛ) и/или активации протоонкогенов (продукции активных онкопротеинов).

Эти функционально измененные гены могут кодировать ростовые факторы, рецепторы ростовых факторов, сигнальные молекулы, протеинкиназы, транскрипционные факторы, нарушая жизненно важные процессы в клетке и способствуя формированию опухоли.

Хромосомные делеции сопровождаются инактивацией генов-супрессоров опухолевого роста (в частности, ген Р53).

Срыв механизма апоптоза в онкогенезе

Блокада клеточной гибели и придание мутировавшим клеткам «бессмертия» (например, повышение активности гена bcl-2 в центрофолликулярной лимфоме с t(14;18), активация гена abl в химерном гене bcr-abl при хроническом миелолейкозезе с t(9;22).

Нарастание степени злокачественности опухоли за счет появления мутантного по гену Р53 субклона, не чувствительного к противоопухолевой терапии;

Законы опухолевой прогрессии

Гемобластозы проходят 2 стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную);

Угнетение нормальных ростков кроветворения;

Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль, при хронических лейкозах и лимфомах бластными клетками, определяющими развитие либо бластного (острого) лейкоза, либо лимфосаркомы;

Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией;

Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми;

Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевают скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади;

Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, то есть метастазировать в костный мозг;

Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона;

Появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

42. Хронический миелолейкоз. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) - ГРУППА КЛОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОПУХОЛЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ) - ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗОВ, ВОЗНИКАЮЩИХ НА УРОВНЕ РАННИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МИЕЛОПОЭЗА (СТВОЛОВОЙ КРОВЕТВОРНОЙ КЛЕТКИ), ВСЕ ПОТОМСТВО КОТОРЫХ (ГРАНУЛОЦИТЫ, МОНОЦИТЫ, ЭРИТРОКАРИОЦИТЫ, МЕГАКАРИОЦИТЫ) ПРИНАДЛЕЖАТ ОПУХОЛЕВОМУ КЛОНУ;

БЕЗГРАНИЧНАЯ ОПУХОЛЕВАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ ПРИ ЭТИХ ЛЕЙКОЗАХ ПРОИСХОДИТ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО В ПРЕДЕЛАХ КАКОГО - НИБУДЬ ОДНОГО ИЛИ БОЛЕЕ РОСТКОВ МИЕЛОПОЭЗА В КОСТНОМ МОЗГЕ С ПРИЗНАКАМИ СОХРАННОЙ ТЕРМИНАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И СОПРОВОЖДАЕТСЯ ИЗМЕНЕНИЕМ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.

ХМЛ возникает из ранних клеток - предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм

Клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы

Редко наблюдается повышенная продукция мегакариоцитов и тромбоцитов

Патогенез

У всех больных ХМЛ в опухолевых клетках обнаружена филадельфийская хромосома (Ph-хромосома, 22q-) - генетический маркер данной опухоли

Филадельфийская хромосома открыта в г. Филадельфия (США) в 1960г. [Nowell P. C. & Hungerford D. A.], за что была присуждена Нобелевская премия

Ph-хромосома образуется в результате несбалансированной транслокации t(9;22)(q34;q11). Обычно при этом, кроме филадельфийской (22q-), образуется и другая маркерная хромосома - 9q+.

Разрыв в хромосоме 9 проходит через ген ABL, а в хромосоме 22 - через ген BCR на участке М- BCR. В результате слияния фрагментов этих генов образуется химерный ген BCR /ABL, расположенный на Ph-хромосоме

Ген BCR /ABL кодирует белок с мол. массой 210 кДа (P 210), обладающий более высокой тирозинкиназной активностью, чем продукт нормального протоонкогена ABL (P 145)

Активированный ген ABL (в гене BCR /ABL) усиливает пролиферацию миелоидных клеток. Кроме этого, ген ABL ингибирует апоптоз опухолевых клеток, повышает время их жизни, наделяя свойством «бессмертия» и приводит к существенному увеличению массы опухолевых клеток в организме

В терминальной стадии ХМЛ наблюдается появление клонов клеток с дополнительными, кроме Ph- хромосомы, изменениями кариотипа. Характерными являются гипердиплоидные клоны клеток со второй Ph- хромосомой - +Ph, +8 и/или i(17q)

Промиелоцитарный бластный криз сопровождается появлением в клетках t(15;17)(q22;q21), монобластный криз - с инверсией хромосомы 16 - inv(16), мегакариобластный криз - с инверсией хромосомы 3 - inv(3)(q21;q26), лимфобластный криз - с моносомией хромосомы 7 - -7.

Стадии ХМЛ

Хроническая (начальная) стадия - доброкачественная, моноклоновая. Выявляется у 80% впевые выявленных больных.

Стадия акселерации - (промежуточная, переходная).

У 8-10% первичных больных

Терминальная стадия бластной трансформации (бластный криз) - злокачественная, поликлоновая.

Дебют ХМЛ у 1-2% больных.

Основные синдромы

спленомегалия, гепатомегалия, синдром лейкозной интоксикации;

КЛИНИКА

хроническая стадия

астенический синдром (слабость, утомляемость, потливость, похудение) обусловлен повышенным клеточным распадом

умеренная спленомегалия, реже - гепатомегалия, вследствие миелоидной метаплазии селезенки и печени

кровь: нейтрофильный лейкоцитоз до 200-300х109/л со сдвигом до миелоцитов и единичных промиелоцитов, редко до единичных бластов (менее 15%) без признаков атипизма. Характерна «эозинофильно-базофильная» ассоциация. Красная кровь и содержание тромбоцитов существенно не меняется. В 20-30% случаев наблюдается тромбоцитоз до 1000-2000х109/л.

В нейтрофилах снижена активность щелочной фосфатазы.

Костный мозг: мазок богат клеточными элементами, преобладают гранулоциты, соотношение лейко/эритро - 10-20:1(в норме - 3-4:1). Количество бластных клеток менее 15%.

При высоком тромбоцитозе в крови - повышено количество мегакариоцитов

В трепанате костного мозга - почти полное вытеснение жира клетками гранулоцитарного ряда

Стадия акселерации

15-29% бластных клеток в крови и костном мозге;

сумма бластов и промиелоцитов равно или больше 30% (при этом бластов <30%);

Количество базофилов в крови равно или больше 20%;

Тромбоцитопения <100х109/л), не связанная с терапией.

клинически снижение эффективности лечения;

рост лейкоцитоза в крови;

увеличение в лейкоцитарной формуле крови миелоцитов и промиелоцитов («миелоцитарно-промиелоцитарная деформация»);

В костном мозге Ph-позитивные клетки с дополнительными хромосомными изменениями

Терминальная стадия

Меняется вся клиническая и гематологическая картина болезни, болезнь приобретает новое качество

Усиливаются признаки лейкозной интоксикации: потливость, лихорадка, оссалгии, анорексия, кахексия

Быстрый рост селезенки, появление в ней инфарктов

Увеличение печени, если она ранее не была изменена

Увеличение лимфоузлов

Появление лейкемидов в коже, представленных бластами или реже - более зрелыми (промиелоциты, миелоциты, вплоть до сегментоядерных) гранулоцитами

Появление очагов саркомного роста в различных органах, в том числе, костной ткани

-Периферическая кровь: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, в ряде случаев - лейкопения. В крови увеличено число миелоцитов, промиелоцитов, появляются бласты, количество которых постепенно нарастает, а зрелых гранулоцитов уменьшается. Может быть базофилия или моноцитоз. Появляются осколки ядер мегакариоцитов и нормобласты