Хронический атрофический гастрит: диагностическое и прогностическое значение иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori

Одной из основных задач профилактических мероприятий является выявление фенотипов высокого риска РЖ на основании изучения патогенных свойств H.pylori и особенностей гуморального ответа пациента. Это поможет выделить группы с предраковыми состояниями СОЖ, имеющие менее оптимистический прогноз в отношении возможного развития РЖ [131]. Использование такой методики стратификации риска развития РЖ в повседневной практике может стать неотъемлемым компонентом комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности от РЖ.

Наиболее благоприятная ситуация отмечается в вопросе секвенирования генома H.pylori [92]. Изолированы многочисленные гены, в частности наиболее изучен патогенный островок cagPAI, цитотоксин-ассоциированный ген cagA, кодирующие патогенные свойства бактерии. Продукты экспрессии протеинов гена так же достаточно изучены.

Исследования, проведенные на Западе, показали, что риск АГ и кишечной метаплазии эпителия СОЖ, являющихся предраковыми состояниями, выше у пациентов, инфицированных cagA-позитивными штаммами H.pylori. [101]. Это же подтвердили исследования, проведенные во многих странах Азии [191]. Результатом этих исследований явилась констатация высокой cagA-позитивности штаммов H.pylori в этих сообществах и как следствие - вывод об отсутствии существенной связи между наличием cagA и развитием РЖ. Chua T. S., et al. по результатам исследований, проведенных в Сингапуре, обнаружили, что cagA-позитивные штаммы H.pylori встречались среди пациентов с РЖ в 95,1% случаев. Эти авторы также показали, что на развитие рака желудка, кроме наличия cagA per se, влияет ряд других вирулентных свойств H.pylori: например, выявлена связь между развитием РЖ и наличием у пациентов в крови антигена массой 35 кДа. Так, в контрольной группе серопозитивность к 35 кДа-антигену H.pylori отмечалась у 50,6% мужчин и только в 35,6% случаев у пациентов с РЖ, а среди мужчин Сингапура данный феномен наблюдался в 79,4% случаев в контрольной группе и у 33,4% пациентов с РЖ [71].

По результатам некоторых исследованиях можно проследить прямую связь между увеличением риска развития язвенной болезни и наличием штаммов антигена массой 35 кДа[45, 128]. Таким образом, сопоставляя результаты, можно объяснить низкую частоту развития РЖ у пациентов с ЯБДК, так как в исследованиях 35 кДа -позитивность выше у штаммов H.pylori при ЯБДК [116].

Chua T. S., et al. [97] в своих исследованиях обнаружели, что 19,5кДа - серопозитивность к антигену H.pylori увеличивает риск малигнизации желудка. В ранее проведенных исследованиях на Тайване выявлена также взаимосвязь между серопозитивностью к антигену H.pylori массой 19,5 кДа и развитием аденокарциномы у H.pylori-инфицированных пациентов [159]. Уреазо-ассоциированных протеин H.pylori (UreE) это антиген, который доставляет ионы никеля в активный участок уреазы микроорганизма [133]. В патогенезе воспалительного повреждения эпителия слизистой оболочки желудка значимая роль принадлежит уреазо-опосредованной стимуляции в присутствии продукции UreE H.pylori.

Из вышесказанного, следует, что риск развития РЖ выше у пациентов при инфицировании штаммами H.pylori с наличием одновременно 19,5 кДа-серопозитивности и 35 кДа-серонегативности и ниже при инфицировании только19,5 кДа-серопозитивными штаммами или только 35 кДа-негативными штаммами [128].

Xia H. H.-X., et al. на пациентах с неязвенной диспепсией в своих исследованиях определяли сывороточные IgG к 6 антигенам H.pylori до и после эрадикационной терапии [175]. Авторы пришли к выводу, что иммунный ответ к исследуемым антигенам H.pylori, не определяет клинику неязвенной диспепсии, так как не выявили связи между IgG до эрадиации и исчезновением клиники заболевания после лечения. Чаще при неязвенной диспепсии из 6 антигенов определяли антитела к антигенам массой 26.5-кДа в 97%, 30- кДа - 87 % и 116-кДа (CagA) в 78%. Проведенные другими исследователями работы также подтвердили эти данные [115,209]. Другим результатом исследования Xia H. H.-X., et al. явилось свидетельство высокой иммуногенности уреазо-ассоциированного антигена (массой 19.5, 26.5 и 30 кДа), по результатам определения титра анти-H.pylori IgG [160] .

Исследование штаммов H.pylori проводят методом вестерн-блоттинга. Так, по результатам одних из исследований, при инфицировании CagA - негативными штаммами степень тяжести гастрита ниже, по сравнению с CagA - позитивными [175]. Существуют исследования, в которых определялась связь между выраженностью и локализацией воспалительного очага слизистой оболочки (антральный отдел и тело желудка) и наличием антигенов H.pylori массой 26.5- и 30-кДа, соответственно[101,197]. По результатам исследования определяли ассоциацию между развитием гастритом тела желудка и наличием у H.pylori-инфицированных пациентов с диспепсической клиникой сывороточных IgG к CagA и VacA антигенам, а так же 19.5- и 30-кДа уреазо-ассоциированным антигена [191]. Степень тяжести и активности корпус-доминирующего гастрита была выше при определении в сыворотке IgG к VacA [79,101].

У пациентов с ранним РЖ выявляется более низкая CagA - негативность [160,175,200]. Существуют исследования, в которых установлено, что у пациентов с РЖ (ранним и инвазивным) определяются штаммы H.pylori как CagA - позитивные, так и CagA - негативные [73,128,200]. При развитии РЖ кишечного типа, в отличие от РЖ диффузного типа, важную играет роль инфицирование CagA - позитивными штаммами [87, 92, 175]. Так же отмечено, что CagA - негативные штаммы H.pylori снижают риск развития дистального РЖ [197].

Методами популяционных исследований являются серологические, хотя и обладают некоторыми ограничениями [47, 55, 61, 120, 143]. Наиболее специфичным является метод вестерн-блоттинга, по мнению некоторых специалистов [120]. Faulde et al. [102] в своих исследованиях определили, что при наличии серологического ответа хотя бы на двух из следующих антигенов H.pylori: 19-, 26-, 29-, 45-, 60-, 76- и 120-кДа, - можно диагностировать H.pylori с помощью набора HelicoBlot 2.

Yamaoka et al. [203] и Mitchell et al. подтвердили в своих исследованиях взаимосвязь между наличием антител против 30-кДа антигена и тяжестью мононуклеарного поражения СОЖ. Так же исследователями определенна связь между иммунным ответом на антигены массой 35 кДа и развитием язвенной болезни [73,175].

По результатам наших исследований при серопозитивности к 116 кДа-антигену и серонегативности к антигенам массой 30 и 35 кДа достоверно чаще развивается атрофия фундальной слизистой оболочки желудка у инфицированных H.pylori. Также отмечено, что наличие иммунного ответа к антигену массой 19,5 кДа достоверно доказывает в исследуемой группе отсутствие атрофических изменений слизистой оболочки. Развитие атрофии антральной части слизистой оболочки чаще выявлялось при наличии иммунного ответа только на антитела массой 116 кДа. Также мы определили статистически достоверные корреляционные связи между наличием атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка и отсутствием иммунного ответа к 35- и 30 кДа - антигенам. Но при этом статистически достоверно выявлялось, что при отсутствии гуморального ответа против этих же антигенов отсутствуют и атрофические изменения антрального отдела желудка. Результаты этих исследований подтверждают, что к этим антигенам, отвечающим за патогенные факторы H.pylori, напряженность иммунного ответа низкая. Чаще атрофическое поражение желудка, по нашим данным, сопряжено с отсутствием иммунного ответа к 30- и 35 кДа-антигена H.pylori, а так же с индукцией антител к 116 кДа-антигену микроорганизма. По результатам исследований также достоверно установлено, что при наличии мультифокальной атрофии слизистой оболочки отсутствуют сывороточные антитела к антигену массой 19,5 кДа. Если проанализировать вышесказанное, то можно говорить о существовании корреляции между иммунным гуморальным ответом и топографией атрофического гастрита. Так, можно предположить, что при мультифокальной атрофии и атрофии тела желудка играет роль выработка антител к антигенам массой 116 кДа и 19,5 кДа. Общеим же при развитии антральной атрофии слизистой оболочки и мультифокальной атрофии является гуморальный ответ на антигены массой 116 кДа, 30 кДа и 35 кДа. Таким образом, в развитии определенной топографии атрофических изменений слизистой оболочки желудка при H.pylori-инфекции играет роль характер гуморального ответа и сочетание факторов вирулентности. По результатам наших исследований не была обнаружена какая либо закономерность между атрофическим гастритом и выработкой специфического IgG к вакуолизирующему цитотоксину VacA(антигену массой 89 кДа). Следовательно, для реализации патогенных свойств этого цитотоксина необходимо участие дополнительных вирулентных факторов H.pylori. С другой стороны, особенности данного белка могут быть не связаны с гуморальным ответом организма хозяина.

По результатам наших исследований определенны одинаковые закономерности гуморального ответа при антрум-доминирующей и мультифокальной атрофическом гастрите на факторы патогенности H.pylori - инфекции. Так, при развитии указанных патологических изменений СОЖ преобладает индукция антител на антиген массой 116 кДа, а при отсутствии этих изменений не определялись антитела к антигенам массой 116 кДа, 30 кДа и 35 кДа.

При развитии атрофических изменений тела желудка прослеживаются закономерности, как объединяющие, так и отличающий данный процесс от других изменений слизистой оболочки желудка. Обьединяющим признаком корпус-доминирующего гастрита, а также одновременно подтверждающим универсальность роль CagA - протеина H.pylori, является преобладание гуморального ответа в виде выработки антител на антиген массой 116 кДа. В тоже время отличие заключалось в индукции гуморального ответа на антиген массой 19,5 кДа, что не исключает наличия дополнительного механизма атрофического поражения слизистой оболочки тела желудка.

Существуют различия и в гуморальном ответе при H.pylori-ассоциированной ЯБЖ и ЯБДК. Так, ЯБЖ чаще ассоциируется с индукцией гуморального ответа против антигенов массой 116 кДа и 19,5 кДа, а ЯБДК -только против 116 кДа-антигена. Но имеются и общие признаки: это отсутствие при обоих заболеваниях иммунного ответа к антигену массой 35 кДа. H.pylori - инфицированные пациенты с РЖ имеют особенности в профиле иммунного ответа на антигены штаммов микроорганизма в отличие от других изучаемых заболеваний. Так, в нашем исследовании часто наличие РЖ ассоциировалось с гуморальным ответом к антигену массой 116 кДа и 89 кДа, что было статистически достоверным. В отличие от ЯБЖ и ЯБДК, при РЖ отсутствовал гуморальный ответ на штаммы H.pylori с 35 кДа и 30 кДа- антигенами. Также выявлена достоверная связь между наличием аденокарциномы желудка и отсутствием индукции антител к 19,5 кДа-антигену, что кардинально отличает иммунный ответ при РЖ от иммунного ответа при ЯБЖ и ЯБДК.

В наших исследованиях мы попробовали определить характер иммунного ответа на H.pylori в зависимости от патогенных свойств микроорганизма, которые определялись серотипом штамма H.pylori и фенотипом гуморального ответа.

Результаты наших исследований, свидетельствуют, что основная роль в развитии H.pylori-ассоциированной атрофии СОЖ как предракового состояния происходит чаще при инфицировании штаммими I и Ia серотипов Н.pylori, несущих антиген CagA. Это же подтверждается и другими результатами исследования. Следовательно, прослеживается взаимосвязь в развитии атрофического гастрита и иммунным ответом на определенные штаммы H.pylori, кроме того выявлена корреляция между выработкой анти-CagA IgG и развитием атрофических изменений слизистой оболочки желудка. Другим результатом исследований стало отсутствие статистически достоверных различий между частотой выявления Ib (VacA- позитивный) и II (VacA- негативный) серотипов штаммов H.pylori при атрофическом гастрите. Следовательно, антиген VacA, не играет ведущей роли в патогенезе АГ. Причиной развития ЯБЖ чаще является инфицирование штаммами H.pylori Ia серотипа (CagA - позитивными), тогда как при ЯБДК играют основную роль штаммы H.pylori I серотипа (CagA -и VacA - негативные). При этом чаще встречаются штаммы H.pylori Ia серотипа, чем I серотипа. Штаммы, продуцирующие CagA - цитотоксин-ассоциированный белок, встречаются при ЯБЖ и РЖ. При ЯБДК инфицирующие штаммы H.pylori, в основном, относились к II серотипу. При аденокарциноме желудка встречались штаммы H.pylori, которые относились и к I, и Iа серотипу, но чаще к I серотипу (одновременно продуцирующие CagA - и VacA - антигены).

Изучая развитие В-клеточного гуморального ответа конкретного фенотипа на антигены различных штаммов H.pylori, мы выявили преобладание антигена H.pylori массой 35 кДа в развитии антрум-доминирующего атрофического гастрита. Кроме этого, нами было отмечено, что пациенты, инфицированные штаммами H.pylori, не продуцирующими 19,5 кДа-антиген, чаще страдали атрофией антрального отдела желудка. В свою очередь, в развитии атрофии СОЖ, как состояния, увеличивающего риск неоплазии, играют роль штаммы антигенов H.pylori с массой 19,5 кДа и 35 кДа. Так, в отличие от антрум-доминирующего АГ, статистически доказан больший риск развития атрофии СОЖ при инфицировании штаммами H.pylori, не вырабатывающими антиген массой 19,5 кДа. Отмечены общие факторы в развитии фенотипов гуморального ответа при мультифокальном атрофическом гастрите и гастритах других анатомических локализаций. Так, в развитии мультифокального и антрум-доминирующего атрофического гастрита общим явилось инфицирование микроорганизмами H.pylori, не экспрессирующими антиген массой 19,5 кДа. В возникновении атрофического мультифокального гастрита тела желудка участвуют антигенны H.pylori массой 19,5 кДа и 35 кДа. Анализируя особенности фенотипов иммунного ответа при H.pylori -инфицированных заболеваниях, нами было отмечено сходство фенотипов при АГ, ЯБЖ и РЖ. При каждом из изучаемых заболеваний развивался В-клеточный ответ III типа, но при каждом заболевании фенотип иммунного ответа имел отличительные признаки. Так, при АГ и ЯБДК - выявлялся одинаково часто III и IV фенотип В-клеточного ответа, при ЯБЖ только III фенотип, при РЖ - присутствовали оба фенотипа, но преобладал IV фенотип. При РЖ и ЯБЖ мы выявили отсутствие экспрессии I и II фенотипов В-клеточного ответа, как это наблюдалось при ЯБДК и АГ.

Мы также изучили характер гуморального ответа пациента с учетом анатомии и морфологии слизистой оболочки при ЯБЖ, ЯБДК, АГ и РЖ. Изучение взаимосвязи между изучаемыми показателями, могло бы использоваться для ранней диагностики атрофического гастрита с высоким риском малигнизации и, возможно, РРЖ. Существует мнение, что между атрофическими и неопластическими изменениями слизистой оболочки желудка существует взаимосвязь. При инфицировании H.pylori происходят изменения в слизистой оболочке желудка (воспаление и атрофия), нарушающие электрофизиологическую активность желудка, который изменяют процессы пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток [2,6, 9, 26, 40]. Отмечено, что степень тяжести атрофических изменений коррелирует со степенью риска развития карциномы желудка. Так, риск выше у пациентов с тяжелым атрофическим гастритом при локализации процесса в нескольких отделах желудка, чем в одном отделе [64,78]. В практике врачей наиболее информативным методом диагностики атрофического гастрита и его тяжелых последствий является эндоскопическое исследование с прицельной биопсией.

Как уже отмечено, информация, полученная эндоскопически, после гистологического материала дает более полную картину об этиологических, а так же анатомических и морфологических особенностях поражения слизистой оболочки. [35, 53, 55,163]. Так, гистологическое исследование определяет факт инфицирования H.pylori, а так же степень, распространенность и топографию поражения [22, 28,30, 201]. Эти полученные данные используют для оценки степени риска и вероятности развития тяжелых последствий АГ. Эндоскопические данные, без гистологических данных, затрудняют правильную интерпретацию полученного заключения, что может привести к гипо- или гипердиагностике исследуемых заболеваний. Установлено, что только в 80 % случаев эндоскопически диагностируемый гастрит подтверждается при гистологическом исследовании [35].

Хронический атрофический гастрит сопровождается развитием фиброза или метаплазии слизистой оболочки желудка. Метаплазия характеризуется замещением желудочных желез на железы из других отделов желудочно-кишечного тракта, а при замещении на соединительную ткань развивается фиброз. Для оценки степени выраженности этих изменений используется визуально-аналоговая шкала гистологических признаков [109,119]. Так как трудно точно взять биоптат из очага поражения, то рекомендуется методика взятия биоптатов из 5 локализаций, которые позволяют более достоверно получить информацию о выраженности и обьеме атрофических изменений СОЖ.

Самый высокий риск развития рака при ретроспективном анализе наблюдается среди пациентов, у которых атрофические изменения отмечаются одновременно в антральном отделе и в теле желудка с тяжелой степенью атрофии. При наличии вышеуказанных изменений риск развития РЖ по сравнению с отсутствием изменений составляет 90 % [116].

По результатам наших исследований неатрофический гастрит достоверно реже развивался в антральном отделе желудка, чем в теле желудка. Неатрофический антрум-доминирующий гастрит у исследуемых нами пациентов чаще встречался, чем неатрофический мультифокальный гастрит. Для корпус-доминирующего гастрита частота развития слабой и умеренной степени атрофии была ниже, чем при мультифокальной атрофии, и недостоверно отличалась при антрум-доминирующем атрофическом гастрите. И наоборот, частота развития выраженной степени мультифокальной атрофии была достоверно сопоставима с частотой антрум-доминирующего атрофического гастрита, и не сопоставима с частотой корпус-доминирующего атрофического гастрита. Это обьясняется тем, что до развития клиники естественное течением H. pylori-ассоциированного повреждения желудка начинается с антрального отдела и достигает тела, следовательно и изменения в теле желудка оказываются менее выраженными в силу своей меньшей продолжительности инфицирования. В дальнейшем развитие атрофии слизистой оболочки желудка распространяется проксимально и ведет к нарастанию корпус-доминирующей атрофии и метаплазии, следовательно тяжесть мультифокальной атрофии СОЖ при гистологии биоптата в большей мере определяется поражением антрального отдела желудка.

Для оценки клинических последствий инфицирования Н.pylori используется классификация Сиднейско-Хьюстонской системы. Функциональное состояние желудка определяют по гистологическим признакам слизистой оболочки отделов желудка. Гистологические признаки определяются, например, количеством внутреннего фактора, пепсиногена, массой париетальных клеток, а так же рядом белковых гормонов и так далее [17, 133,184].

Для определения степени риска рака желудка на основании результатов исследования биоптатов предполагается выявление предраковых изменений слизистой оболочки желудка, с использованием визуально-аналоговой шкалы, предложенной в Хьюстонской модификации Сиднейской системы. Но не всегда заключения патологов при анализе биоптатов, по шкале соответствуют клинике. Существует более приближенная к практике система OLGA, которая была предложена Rugge и соавторами [177], в основе которой лежат результаты исследования биоптатов слизистой оболочки, с оценкой степени воспаления и стадии атрофии. Ожидается, что заключение патогистолога по этой системе даст клиницисту полную информацию о степени риска развития аденокарциномы у данного пациента.

Высокий риск развития рака желудка кишечного типа и неоплазии отмечается при прогрессировании атрофического гастрита [3, 6 , 26]. Кроме того атрофический гастрит также увеличивает риск неинвазивной дисплазии и развития язвенной болезни желудка [37, 65, 98, 204]. Так при выявлении в биоптатах признаков воспалительных изменений, сопровождающихся снижением желудочной секреции, связанной с атрофией железистых клеток желудка, вероятнее всего предположить у пациента наличие мультифокального атрофического гастрита. Если говорить о мультифокальном и антрум-доминирующем атрофическом гастрите, то скорее всего это разные стадии одного заболевания, эволюционирующие в атрофический пангастрит, но не исключается, что это различные состояния [39,48, 97]. В исследованиях группы Satoh K и соавт. была доказанна универсальность применения модифицированной Сиднейской системы [109]. По этой системе выделяют четыре степени: отсутствие атрофических изменений, слабая степень (атрофия в антруме), умеренная степень (атрофия в области малой кривизны до середины тела желудка), тяжелая степень (атрофия распространяется на весь желудок).

На протяжении всей жизни пациента с H. pylori - позитивным гастритом происходит распространение атрофических изменений на тело желудка с антрального отдела [78]. В результатах исследования (700 пациентов с заболеваниями желудка) опубликованных Tatsuta et al. [78] доказана прямая связь между распространенностью корпус-доминирующей атрофии, определенной хромоэндоскопическим методом, и увеличением риска рака желудка.

Оценка степени распространенности атрофических изменений слизистой оболочки желудка является важной, так как имеется взаимосвязь локализации и степени атрофических изменений желудка с риском желудочного канцерогенеза (область атрофии совпадает с территорией опухоли) [113].

Rugge M. и Genta R. [177] предложили схему оценки стадии атрофических изменений и степени воспалительного повреждения слизистой оболочки. При этом авторы использовали схему аналогичную стадированию хронических гепатитов, заимствовав ее у международной группы гепатологов [61].

Система OLGA, определяя стадию атрофических изменений, позволяет стратифицировать риск развития РЖ и определяет наличие и выраженность регресса атрофии в результате лечения. В основе этой системы лежит морфология, анатомия, топография атрофических изменений.

По результатам своих исследований, продолжающихся более 7 лет, Ohata et al. [114] подтвердили, что чем больше площадь распространения атрофического гастрита, тем выше риск развития РЖ. Исследование проводилось по результатам серологического метода определения уровня пепсиногена. Sipponen et al. изучали взаимосвязь между различными фенотипами атрофии и степенью риска неоплазии [169]. По результатам этих исследований подтверждено, что риск развития РЖ увеличивается с увеличением стадии атрофии. Следовательно, пациенты с очень высокой степенью атрофических изменений нуждаются в более тщательном обследовании, так как риск РК у них в 90 раз выше.

Rugge et al. [177] показали, что существует значимая связь между наличием III+IV стадий атрофии слизистой оболочки и неопластическими изменениями.

В нашем исследовании мы проводили изучение вариабельности В-клеточного иммунного ответа в зависимости от стадии атрофии, определяемой по системе OLGA. В-клеточный иммунный ответ более характерен при слабой и умеренной атрофии СОЖ, и не отмечался при более выраженных стадиях атрофии. Выше сказанное подтверждено исследованиями сывороточных антител против патогенных факторов H.pylori у пациентов с хроническим атрофическим гастритом, по результатам которых чаще он определялся при I и II стадиях развития атрофии по системе OLGA, чем при III и IV стадиях атрофии.

Если говорить о проявления В-клеточного иммунного ответа при язвенной болезни желудка на патогенные факторы H.pylori при разных стадиях атрофии, по системе OLGA, то результаты говорят о разной степени вовлеченности каждого из исследуемых антигенов в патогенез ЯБ. Так минимальной частота выявления сывороточных антител против всех антигенов оказалась при 0 и IV стадиях атрофии по системе OLGA.

При ЯБДК, как и при атрофическом гастрите В-клеточный иммунный ответ более выражен на I стадии развития атрофии по системе OLGA, а наименее - на III стадии.

При раннем раке желудка выявление сывороточных антител против изучаемых патогенных факторов H.pylori наблюдали чаще при IV стадии атрофии слизистой оболочки желудка и реже при других стадиях. Так же отмечено, что при выявлении антител против 116 кДа - , 89 кДа - и 19,5 кДа - антигенов определялись тяжелые стадии атрофических поражений слизистой оболочки и как следствие возрастал риск развития неопластических изменений.

В результате наших исследований так же отмечена взаимосвязь между серотипом H.pylori и иммунным ответом пациентов на инфицирующий микроорганизм.

Так, при хроническом атрофическом гастрите не выявлялся В-клеточный ответ на штаммы H.pylori Iа серотипов, реже всего ассоциируясь при всех стадиях кроме I стадии атрофии по системе OLGA.

При ЯБЖ выявлялись только антитела на штаммы H.pylori I и Iа серотипов, ассоциируясь в различной степени с развитием всех стадий, кроме IV стадии атрофии по системе OLGA. При ЯБДК выявлялся В-клеточный иммунный ответ на штаммы H.pylori I, Iа и II серотипов, который не был связан с развитием атрофических изменений слизистой оболочки.

При РРЖ не определялись антитела к H.pylori II серотипа. При этом серотип Ia чаще ассоциировался с IV стадией атрофии по системе OLGA.

Анализируя различные фенотипы гуморального ответа при H.pylori-инфицированных заболеваниях в зависимости от стадий атрофии по системе OLGA, нами был выявлен ряд особенностей.

При хроническом атрофическом гастрите В-клеточный иммунный ответ II и I фенотипов определялся реже и отмечался при I и II стадии атрофии. Чаще выявлялись III и IV фенотипы, независимо от стадии атрофии по системе OLGA. При ЯБЖ не выявлены IV, II и I фенотипы В-клеточного иммунного ответа на H.pylori, при этом отсутствовала зависимость от определенной стадии атрофии СОЖ по системе OLGA.

У пациентов с ЯБДК в наименьшем количестве случаев выявлялись II и I фенотипы В-клеточного иммунного ответа на H.pylori, при этом наиболее часто выявлялся у пациентов с I стадией атрофии по системе OLGA.

При РРЖ в структуре иммунного ответа на инфицирующие микроорганизмы наименьшее количество приходилось на II и I фенотипы. При этом фенотипы иммунного ответа не ассоциировались с I и II стадиями атрофии по системе OLGA.

Следовательно, при всех изучаемых заболеваниях III и IV фенотипы преобладали над I, II фенотипом В-клеточного иммунного ответа на H.pylori, ассоциируясь с разными стадиями атрофии. Вышеуказанное, не позволяет без дополнительного исследования других параметров иммунного ответа, диагностировать атрофию или ранний рак желудка.

По результатам проведенных нами исследований можно предположить, что В-клеточный иммунный ответ на H.pylori влияет на развитие рассмотренных выше нозологий гастродуоденальной патологии и зависит от серотипа инфицирующего микроорганизма. В патогенезе иммунного повреждения слизистой оболочки желудка играет роль фенотип иммунного ответа, который определяется сывороточными антителами к антигенам H.pylori массой 19,5 кДа и 35 кДа, но не определяет тяжесть развития атрофических изменений.

Можно отметить, что сходные профили В-клеточного иммунного ответа на H.pylori отмечались при всех предраковых заболеваниях - АГ, ЯБЖ и РРЖ и отличались от заболевания с минимальным риском развития рака - ЯБДК. Это позволяет рекомендовать определение профилей иммунного ответа для неинвазивной диагностики тяжелых атрофических изменений, а также раннего рака желудка.

ВЫВОДЫ

Иммунный ответ на H.pylori - инфекцию при атрофическом гастрите, язвенной болезни желудка, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, раннем раке желудка вариабелен; зависит от антигенных свойств микроорганизма, формирующих преобладание серотипов I и Ia.

Использование системы OLGA позволило выявить достоверные различия в показателях стадии атрофии при сравнении изучаемых нозологических форм. Стадии атрофии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имели минимальную выраженность, при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка были выше, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки; при раке желудка - имели максимальную выраженность в сравнении с обсуждаемыми нозологиями.

При язвенной болезни желудка ассоциация между конкретными серотипами H.pylori и стадиями атрофии по системе OLGA не установлена. I и II серотипы H.pylori при атрофическом гастрите, Ia и II серотипы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки чаще всего ассоциировались с развитием I стадии атрофии по системе OLGA; при раннем раке желудка I и Iа серотипы достоверно ассоциировались с развитием III и, особенно, IV стадий атрофии по системе OLGA, при этом серотип Ia чаще ассоциировался с наиболее тяжелой, IV стадией атрофии.

При атрофическом гастрите выявлялись III (антитела к антигенам с молекулярной массой 19,5кДа+/35кДа-), и IV (19,5кДа-/35кДа-) фенотипы иммунного ответа, при язвенной болезни желудка регистрировалось наличие только III фенотипа независимо от стадии атрофии по системе OLGA; при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки любой из четырех фенотипов иммунного ответа наиболее часто выявлялся у пациентов с I стадией атрофии; при раннем раке желудка преобладали III и IV фенотипы, ассоциируясь в основном с III и IV стадиями атрофии.

Уровень эрадикации H.pylori зависит от кислотосупрессивного эффекта ингибитора протонной помпы, включенного в схему терапии: у пациентов с достигнутой эрадикацией бактерии средний уровень внутрижелудочного рН оказался достоверно выше, чем у больных с неудачной эрадикацией H.pylori.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях ранней диагностики предраковой патологии желудка и раннего рака желудка рекомендуется проведение серологического скрининга пациентов, инфицированных бактерией Helicobacter pylori, имеющих высокую вероятность тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка.

В качестве серологического скрининга пациентов рекомендуется одновременное определение антител к различным антигенам Helicobacter pylori, позволяющее на основе полученных результатов предположить наличие выраженной атрофии слизистой оболочки желудка.

У лиц с высокой вероятностью выраженной атрофии слизистой оболочки желудка на следующем этапе обследования целесообразно проводить эндоскопическое исследование с биопсиями из тела и антрального отдела желудка с последующим гистологическим исследованием

У пациентов с Helicobacter pylori - ассоциированными заболеваниями целесообразно осуществлять стратификацию риска развития рака желудка посредством стадирования атрофического гастрита по системе OLGA на основе результатов гистологического исследования.

Для повышения эффективности эрадикационной терапии больным Helicobacter pylori - ассоциированными заболеваниями в схемах эрадикации необходимо контролировать адекватность супрессии кислотообразования желудка по данным 24-часового рН-мониторинга.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алдалян A.M. Микроспектрофотометрические дифференциально-диагностические критерии оценки дисплазии слизистой оболочки и неинвазивной карциномы желудка / A.M. Алдалян, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Вопросы онкологии. - 2005. - Т.51, №4. - С.451-458.

2. Аруин Л.И. H. pylori и хронизация гастродуоденальных язв / Л.И. Аруин // Клин. медицина. - 2000. - №3. - С.61-65.

3. Аруин Л.И. Новая международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т .12, №3. - С.13-17.

4. Аруин Л.И. Новая классификация хронического гастрита / Л.И. Аруин, А.В. Кононов, С.И. Мозговой. - М., 2009. -14 с.

5. Баранская Е.К. Диагностика геликобактериоза у больных и инвалидов с оперированным желудком / Е.К. Баранская, Ж.М. Сизова, К.А. Великолуг // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 166.

6. Бокарев И.Н. Желудочная и кишечная диспалазия / И.Н. Бокарев, Е.Н. Немчинов. - М.: Практическая медицина, 2007. - 176 с.

7. Васильев Ю.В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки / Ю.В. Васильев // Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сборник / под общей редакцией Л.В. Лазебника.- М.: Анахарсис, 2005. - С. 82-121.

8. Гаганов Л.Е. Сравнительное изучение пролиферативной активности карцином желудка / Л.Е. Гаганов, Л.Е. Гуревич, Н.А. Корсакова // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 24.

9. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / А.В. Калинин, А.И. Хазанов, С.А. Булгаков, А.Ф. Логинов. - М.: Миклош, 2007. - 602 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // - М: Практика, 1998. - 457 с.

11. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко // - 2004. - 768 с.

12. Гриневич В.Б. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / В.Б. Гриневич // Гастроэнтерология. - 2005. - №7. - С. 1-8

13. Данилова И.А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А. Данилова // Архив патологии. - 2009. - Т.71, № 5. - С.27-39.

14. Диагностическая значимость дыхательных тестов в диагностике H. Pylori / С.И. Рапопорт, A.A. Самсонов, В.Б. Гречушников, Л.В. Сакович // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 166.

15. Дудкин К.Н. Специализированные информационные системы для анализа изображений в физиологических исследованиях / К.Н. Дудкин // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. - Т.96, № 3. - С.325-339.

16. Евтушенко В.А. Характеристика воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка у больных с дисплазией II-III степени и раком желудка / В.А. Евтушенко // Клиническая медицина. - 2008. - Т.86, №11. - С. 48-59.

17. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита / К.В. Пюрвеева [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 3. - С. 48-51.

18. Ивашкин В.Т. Предопухолевые заболевания пищеварительной системы / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии. - 2002. - Т.12, №3. - С. 4-11.

19. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина. М.: Литерра, 2006. - 704 с.

20. Ильиченко А.А. Очерки современной гастроэнтерологии / А.А. Ильиченко. - М.: Анахархис, 2006. - 448 с.

21. Исаков В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков , И.В. Домарадский. - М.: ИД Медпрактика, 2003. - 412 с.

22. Каракешишева М.Б. Морфо-функциональные особенности слизистой оболочки желудка и биохимический состав слизи при предраковых изменениях и раке желудка: автореф. дис. … канд. мед. наук / М.Б. Каракешишева. - Москва, 2008. - 22 с.

23. Кашин С.В. Скрининг и тактика ведения больных ранним раком желудка / С.В. Кашин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21, № 2. - С. 41-49.

24. Кашкин C.B. Факторы риска развития рака желудка: обратимы ли эти изменения слизистой оболочки / C.B. Кашкин, A.C. Надежкин, И.О. Иваников // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - № 2. - С. 13-18.

25. Кононов А.В. Helicobacter pylori и воспаление: иллюзия решенных проблем / А.В. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-тол., колопроктол. - 2003. - № 3. - С. 37-45.

26. Кононов А.В. Атрофический гастрит, кишечная метаплазия и дисплазия существует ли последовательная зависимость? / А.В. Кононов // Материалы симпозиума: Хронический гастрит. Лечение банального заболевания или путь канцерпревенции?: материалы симпозиума. - М, 2008. - С. 7.

27. Креймер В.Д. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему / В.Д. Креймер // Клиническая медицина. - 2011. - Т.89, №1. - С. 34-39.

28. Кудрявцева JI.B. Биологически свойства Helicobacter pylori / JI.B. Кудрявцева // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т XIV. - С. 39-47.

29. Лазарев А.Ф. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка / А.Ф. Лазарев // Архив патологии. - 2007. - Т. 69, № 4. - С.4-9.

30. Лазебник Л.Б. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение / Л.Б. Лазебник, П.Л. Щербаков, С.Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №2. - С. 3-7.

31. Леонтьева Н.И. Клиническая оценка диагностики хеликобактериоза у больных с хронической патологией желудочно-кишечного тракта диагностической тест-системой «Гастропанель» / Н.И. Леонтьева, Н.М. Грачева, Л.И. Новикова // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2009. - № 2. - С. 80.

32. Ливзан М.А. Постэрадикационный период хронического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori / М.А. Ливзан, А.В. Кононов, С.И. Мозговой // Consilium Medicum. - 2008. - №8. - С.15-21.

33. Луд А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.Н. Луд. - Москва, 2010. - 24 с.

34. Мерабишвили В.М. Сравнительные данные пятилетней выживаемости больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, леченных в специализированных онкологических учреждениях и хирургических стационарах общей лечебной сети / В.М. Мерабишвили // Вопросы онкологии. - 2007. - № 3. - С. 269-275

35. Миханов В.А. Сравнительная оценка информативности цитологического и гистологического исследований гастробиоптатов в диагностике предопухолевых процессов и рака желудка: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Миханов. - Барнаул, 2010. - 26 с.

36. Москвина Л.В. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка / Л.В. Москвина // Архив патологии. - 2010. - Т.72, № 4. - С.58-68.

37. Неинвазивный скрининг атрофического гастрита при массовых осмотрах населения / С.В. Герман, И.Е. Зыкова, А.В. Модестова, Н.В. Ермаков // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 25.

38. Никитаев В.Г. Компьютерные системы в цитологической диагностике: концептуальное построение и клиническая практика / В.Г. Никитаев, О.С. Цека, Е.Ю. Бердникович // Сборник научных трудов. Научная сессия МИФИ. - 2006. -Т.1. - С.271-277.

39. Олейник А.И. Неинвазивная диагностика хронического атрофического гастрита / А.И. Олейник, А.А. Кремзер, И.Н. Шевченко // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 33.

40. Осадчук А.М. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с H. pylori / А.М. Осадчук, Н.Ю. Коган, И.М. Кветной // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 20-25.

41. Особенности апоптозной активности и экспрессии регуляторных молекул эпителиоцитов слизистой оболочки желудка в реализации каскада Корреа / Ф.И. Комаров, A.M. Осадчук, M.A. Осадчук [и др.] // Клин. мед. - 2007. - №85 (10). - С. 48-51.

42. Особенности распространенности инфекции и вирулентности штаммов Helicobacter pylori в СанктПетербурге / Н.В. Барышникова, Ю.П. Успенский, А.С. Смирнова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 21.

43. Оценка диагностической значимости уровня CA 72-4 у больных раком желудка / Е.Ю. Златник, С.Д. Дмитриева, Л.В. Семченкова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 27.

44. Пасечников В.Д. Доказательства Н. Pylori ассоциированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегий профилактики рака желудка / В.Д. Пасечников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. - С.82-97

45. Патофизиологические и морфологические сдвиги при формировании язвенного пилородуоденального стеноза (ПДС) / Д.М. Кадыров, Ф.Д. Кодиров, Д.М. Курбонов, З.В. Табаров // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. Колопроктология. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 28.

46. Предопухолевые изменения слизистой оболочки желудка: морфологические аспекты изучения биопсийного материала / Д.С. Мельченко , Г.В. Белова, Д.В. Сазонов, А.А. Будзинский // Клин, эндоскоп. - 2008. - № 3. - С. 37-49.

47. Рапопорт С.И. Практическая гастроэетерология: клиника, диагностика, лечение / С.И. Рапопорт, К.В. Лядов, Н.К. Малиновская // М.:Медпрактика, 2005. - 92 с.

48. Рапопорт С.И. Гастриты: пособие для врачей / С.И. Рапопорт. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. - 20 с.

49. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы / С.В. Герман, И.Е. Зыкова, А.В. Модестова, Н.В. Ермаков // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 2. - С. 25-30.

50. Решетников О.В. Распространенность атрофического гастрита в разных популяциях Сибири по данным серологического исследования / О.В. Решетников, С.А. Курилович, С.А. Кротов // Клин. мед. - 2008. - № 7. - С. 35-38.

51. Рысс Е.С. Введение в гастроэнтерологию / Е.С. Рысс. - СПб: СпецЛит, 2005. - 54 с.

52. Состав кишечной микрофлоры при эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью / Л.М. Мосина, Л.В. Матвеева, Е.А. Митина, А.Е. Гераськин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 54.

53. Сотников В.Н. Эндоскопическая диагностика и эндоскопические методы лечения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта: учебное пособие / В.Н. Сотников, Т.К. Дубинская, А.А. Разживина. - М.: РМАПО, 2000. - 48 с.

54. Социально значимые заболевания населения России в 2010 году (статистические данные). - М.: Минздравсоцразвития РФ, 2011. -С. 65-66.

55. Сравнительное изучение эффективности различных методов диагностики хеликобактерной инфекции / Л.Б. Лазебник [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 1. - С. 15-17.

56. Старостин Б.Д. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом / Б.Д. Старостин, Г.А. Старостина // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 36.

57. Субботин А.М. Опыт внедрения скрининга раннего рака и предраковых изменений слизистой желудка в условиях практической медицины / А.М. Субботин, А.В. Разумовский // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 163-169.

58. Субпопуляционный состав лимфоцитов слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим гастритом / Н.В. Бычкова Н.В., И.А. Михайлова, Н.И. Давыдова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 22.

59. Трофимов Д.Н. Опухолевая патология желудка в общей врачебной практике: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Д.Н. Трофимов. - Ниж.Новгород, 2007. - С. 87-88.

60. Хомерики С.Г. Новые подходы к морфологической классификации хронического гастрита / С.Г. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2008. - № 1. - С. 11-15.

61. Циммерман Я.С. Актуальные проблемы клинической гастроэнтерологии: клинические очерки / Я.С. Циммерман. - Пермь, 2008. - 167 с.

62. Цуканов В.В. Заболеваемость, факторы риска и возмжности профилактики рака желудка у населения России / В.В. Цуканов, О.С. Амельчугова // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 38.

63. Чиссов В.И. Онкология. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - 317с.

64. Шапошников A.B. Предраковые заболевания желудка / A.B. Шапошников // Клиническая медицина. - 2007. - № 2. - С.4-8.

65. Шептулин А.А. Хронический гастрит и функциональная диспепсия: есть ли выход из тупика? / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 2. - С. 84-87.

66. A Coordinated Cytotoxic Effect of IFN-г and Cross-Reactive Antibodies in the Pathogenesis of Helicobacter pylori Gastritis / T. Itoh [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8, N 4. - P. 268-278.

67. A whole-genome microarray reveals genetic diversity among Helicobacter pylori strains / N. Salama [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol.97. - P. 14668-14673.

68. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford // World J Gastroenterol. - 2008. - N 48. - Р. 7361-7371.

69. Alcohol and tobacco use in relation to gastric cancer: a prospective study of men in Shanghai, China / K.A. Moy [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19. - P. 2287-2297.

70. Alteration of histological gastritis after cure of Helicobacter pylori / M. Hojo [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 1923-1932.

71. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan / N. Horiki [et al.] // Helicobacter. - 2009. - N 14. - Р. 86-91.

72. Aspirin use and the risk of gastric cancer: a meta-analysis / P. Yang [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55. - P. 1533-1539.

73. Association of peptic ulcer with increased expression of Lewis antigens but not cagA, iceA, and vacA in Helicobacter pylori isolates in an Asian population / P.Y. Zheng [et al.] // Gut. - 2000. - Vol.47. - P. 18-22.

74. Axon A. H. pylori eradication for prevention gastric cancer / A. Axon // Management of H. pylori infection: The Maastricht 4 Consensus. Symposium 19.UEGW. - Stockholm, 2011. - Oral presentation.

75. Bae S. Effect of eradication of Helicobacter pylori on recurrence after endoscopic mucosal resection of gastric adenoma and early gastric cancer / S. Bae, H. Jung, K. Choi // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16 (suppl. 1). - P. 92 (Abstract).

76. Biopsy from the base of gastric ulcer may find gastric cancer earlier / S.X. Lv [et al.] // Med Hypotheses. - 2011. - N 76(2). - P. 249-253.

77. Bisschops R. Confocal laser endomicroscopy: finally ready to change clinical practice? / R. Bisschops // Gastrointest Endosc. - 2011.- Oct;74(4). - P. 781-787.

78. Broccoli consumption and chronic atrophic gastritis among Japanese males: an epidemiological investigation / K. Sato [et al.] // Acta Med. Okayama. - 2004. - Vol. 58, N 3. - P. 127-133.

79. CagA protein seropositivity in a random sample of adult population and gastric cancer patients in Estonia / T. Vorobjova [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol.9. - P. 41-47.

80. Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference: Update on the management of Helicobacter pylori - an evidence-based evaluation of six topics relevant to clinical outcomes in patients evaluated for H. pylori infection / R. Hunt [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. - P. 547-554.

81. Ceung T.K. Treatment of Helicobacter pylori and prevention of gastric cancer / T.K. Ceung, B. Cy Wong // J. Dig. Dis. - 2008. - Vol. 9. - P. 8-13.

82. Chapman M.A. The role of the colonic flora in maintaining a healthy large bowel mucosa / M.A. Chapman // Ann R Coll Surg Engl. - 2001. - Vol.83. - P. 75-80.

83. Clinical and pathological implications of IgG antibody responses to Helicobacter pylori and its virulence factors in non-ulcer dyspepsia / H.H. Xia [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol.17. - P. 935-943.

84. Clinical features of gastric cancer discovered after successful eradication of Helicobacter pylori: results from 9-year prospective follow-up study in Japan / T. Kamada [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 1121-1126.

85. Clinical impact of MMP and TIMP gene polymorphisms in gastric cancer / H. Alakus [et al.] // World J Surg. - 2010. - N 34(12). - P. 2853-2859.

86. Clinical prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review / M. Ito [et al.] // J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 44. - P. 365-371.

87. Clinical relevance of the cagA, vacA, and iceA status of Helicobacter pylori / L.J. Van Doorn [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol.117. - P. 58-67.

88. Clonal analysis of gastric carcinoma and precancerous lesions and its relation to Ki-67 protein expression / L. Zheng, S.Y. Wang [et al.] // Neoplasma. - 2009. - N 56(l). - Р. 48-57.

89. Clustering of Clinical Strains of Helicobacter pylori Analyzed by Two-Dimensional Gel Electrophoresis / H. Enroth // Clin. diagn. lab. immunol. - 2000. - Vol. 7, N 2. - P. 301-306.

90. Colagar A.H. Fourier transform infrared microspectroscopy as a diagnostic tool for distinguishing between normal and malignant human gastric tissue / A.H. Colagar, M.J. Chaichi, T. Khadjvand // J Biosci. - 2011. - N 36(4). - P. 669-677.

91. Colloidal bismuth subcitrate-based twice-a-day quadruple therapy as primary or salvage therapy for Helicobacter pylori infection / M.P. Dore [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2002. - N 97. - Р. 857-869.

92. Colonization with cagA-positive Helicobacter pylori strains inversely associated with reflux esophagitis and Barrett's esophagus / R.J. Loffeld [et al.] // Digestion. - 2000. - Vol.62. - P. 95-99.

93. Correa P. Pathology of gastric intestinal metaplasia: clinical implications / P. Correa, M.B. Piazuelo, K.T. Wilson // Am J Gastroenterol. - 2010. - N105(3). - P. 493-499.

94. Could the 10-days sequential therapy be considered a first choice treatment for the eradication of Helicobacter pyloriinfection? / R. Focareta [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2003. - Vol. 35 (suppl. 4). - P. 33.

95. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial / E.J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2004. - N1. - Р. 12-23.

96. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

97. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer does not provoke gastroesophageal reflux disease / R. Befrits [et al.] // Helicobacter. - 2000. - Vol.5. - P. 202-205.

98. Development of type I gastric carcinoid in patients with chronic atrophic gastritis / L. Vannella [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - N 33(12). - Р. 1361-1367.

99. Di Mario F. Usefulness of serum pepsinogens in Helicobacter pylori chronic gastritis: relationship with inflammation, activity, and density of the bacterium / F. Di Mario, L.G. Cavallaro, A.M. Moussa // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 51, N 10. - P. 1791-1795.

100. Dirschmid K. Gastric lesions in patients with autoimmune metaplastic atrophic gastritis / K. Dirschmid, M. Stolte // Am J Surg Pathol. - 2011. - N 35(8). -Р. 1245.