Химико-фармакологическое исследование нативных гуминовых кислот торфов Томской области

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Химико-фармакологическое исследование нативных гуминовых кислот торфов Томской области

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

На правах рукописи

Гостищева Мария Владимировна

Пермь - 2008

Работа выполнена на базе кафедры химии ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Росздрава (г. Томск), Лаборатории инновационных фармацевтических технологий ЦНИЛ СибГМУ (г. Томск) и Испытательной лаборатории агроэкологии ГОУ ВПО «Томский государственный педагогический университет». Отдельные разделы работы выполнены совместно с: кафедрой оперативной хирургии и патологической анатомии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (г. Томск), Лабораторией экспериментальной кардиологии НИИ Кардиологии Томского научного центра СО РАМН, Лабораторией реологии крови НИИ Биологии и Биофизики при ТГУ (г. Томск), НИИ Химии Нефти СО РАН (г. Томск), НИИ Химической кинетики и горения СО РАН (г. Новосибирск).

Научные доктор фармацевтических наук, профессор руководители: Белоусов Михаил Валерьевич

доктор сельскохозяйственных наук, профессор, чл.-корр. РАСХН Инишева Лидия Ивановна

Официальные доктор фармацевтических наук, профессор оппоненты: Хомов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Котегов Виктор Петрович

Ведущая ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский организация: университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертационной работы состоится «25» ноября 2008 г в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Роздрава по адресу: 614990, ГСП-277, г. Пермь, ул. Ленина, 48. Тел.:(342) 212-90-60.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46. Автореферат разослан «13» октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор Ярыгина Т.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск новых сырьевых ресурсов биологически активных веществ (БАВ) природного происхождения для разработки на их основе новых лекарственных препаратов является актуальной задачей современной фармации. Одним из перспективных источников БАВ является торф, содержащий уникальный комплекс биологически активных соединений (гуминовые кислоты, углеводы, полифенолы и др.) и обладающий значительными, и что немаловажно, возобновляемыми сырьевыми ресурсами. Являясь продуктом частичного распада болотных растений, торф сохраняет присущие растительным биоценозам те или иные физиологически активные соединения, устойчивые к биологическим разрушениям, и пополняется новыми веществами как растительного происхождения, так и метаболитами жизнедеятельности микро- и макроорганизмов, населяющих торфяную залежь. Специфическую и наиболее представительную в количественном отношении группу БАВ торфа составляют гуминовые кислоты (ГК), являющиеся сложной смесью высокомолекулярных и полифункциональных соединений алициклической, гидроароматической, ароматической и гетероциклической природы.

В настоящее время в научной литературе имеется большое количество сведений о биологической активности солей ГК и применении препаратов на их основе в медицине и ветеринарии. Фармакологические свойства и токсичность нативных ГК практически не изучены. Кроме того, необходимо отметить, что химическая структура и фармакологические эффекты гуминовых препаратов могут существенно различаться в зависимости от происхождения торфа, способов извлечения, очистки и фракционирования препаратов. Эти обстоятельства делают практически невозможными попытки внеэкспериментального прогнозирования особенностей их токсических и фармакологических свойств по общим элементам структуры, и, соответственно, обуславливают необходимость химической и биологической стандартизации каждого из образцов ГК торфов различного происхождения.

По объемам запасов торфа, Томская область занимает 2-е место в России (32,8 млр. тонн, что составляет 20,9 % Российских ресурсов) (Инишева Л.И., 2005).

Таким образом, недостаточная изученность химической структуры и биологической активности нативных ГК торфов Томской области, наряду с их огромными сырьевыми ресурсами, определяет необходимость их системного химико-фармакологического изучения.

Цель: химико-фармакологическое исследование нативных гуминовых кислот торфов Томской области, как перспективных объектов для разработки новых лекарственных средств.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное химико-фармакогностическое исследование ряда торфов Томской области.

2. Провести сравнительное изучение химической структуры нативных гуминовых кислот, выделенных из исследуемых торфов, современными методами физико-химического анализа.

3. На основании полученных данных выбрать наиболее перспективный сырьевой источник и разработать методы его стандартизации.

4. Подготовить проект фармакопейной статьи предприятия «Гуминовые кислоты торфа».

5. Исследовать токсикологические и фармакологические свойства гуминовых кислот наиболее перспективного сырьевого источника.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное фармакогностическое исследование ряда торфов Томской области и сравнительное изучение химической структуры их нативных ГК современными методами физико-химического анализа. Определены основные группы БАВ исследуемых торфов и установлено, что ГК являются наиболее представительной в количественном отношении группой БАВ торфа. Показано, что низинный древесно-травяной торф месторождения «Клюквенное», в силу особенностей химической структуры их ГК, является наиболее перспективным сырьевым источником ГК. Впервые проведена стандартизация ГК, определены показатели их подлинности и качества. Впервые изучены токсикологические и фармакологические свойства нативных ГК наиболее перспективного сырьевого источника. Проведена оценка острой токсичности ГК при разных способах введения, выявлены органы-мишени, показано прямое кардиотоксическое действие ГК. На экспериментальных моделях патологий установлены выраженные антигипоксические и гепатозащитные свойства ГК.

Работа поддержана грантами: Роснауки 2005-РИ-111.0/002/049, РФФИ № 05-07-98002, № 06-04-58593, Грантом Главы Администрации (Губернатора) Томской области научных разработок молодых ученых № 340, стипендией Президента РФ, стипендией Фонда им. Шамахова Ф.Ф.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований низинный древесно-травяной вид торфа обоснован как наиболее перспективный источник получения гуминовых препаратов высокого качества. Полученные результаты и сделанные выводы важны для решения задач, связанных с использованием ГК из торфа в ветеринарии и медицине. Проведена стандартизация и определены критерии оценки доброкачественности - качественной и количественной идентификации ГК торфа. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия «Гуминовые кислоты торфа».

Результаты работы использованы для создания базы данных по физико-химическим свойствам ГК торфов Томской области в клиент-серверной технологии (РФФИ № 05-07-98002).

По результатам выполненных исследований получен патент РФ № 2300103 «Способ определения биологической активности гуминовых кислот торфов».

Результаты работы используются в учебном процессе Сибирского государственного медицинского университета: в лекционном курсе и на практических занятиях интернов и студентов.

По материалам диссертации подготовлено и издано три учебные пособия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ «Изыскание и изучение фармакологических средств. Вопросы фармации» (№ гос. регистрации темы 01.02.00. 101708) и по заказу Главы Администрации Томской области (№ 340 от 18.07.2007 г).

Апробация работы. Результаты и основные положения работы представлены на: III Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Болота и Биосфера» (г. Томск, 2004); VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (г. Новосибирск, 2005); IV Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Болота и Биосфера» (г. Томск, 2005); Международной конференции «Торф в решении проблем энергетики, сельского хозяйства и экологии» (г. Минск, Республика Беларусь, 2006); 13th Meeting of the International Humic Substances Society «Humic Substances - Linking Structure to Functions» (Karlsruhe, Germany, 2006); Всероссийской конференции молодых ученых и II школы им. Академика Н.М. Эммануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (г. Москва, 2006); V Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Болота и Биосфера» (г. Томск, 2006).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 21 печатных работы: 18 статей и материалов научных конференций, из них 6 в реферируемых Российских журналах, 1 в реферируемом зарубежном журнале, 3 учебных пособия, получен 1 патент РФ на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты сравнительного фармакогностического исследования ряда торфов Томской области.

2. Результаты сравнительного изучения химической структуры ГК исследуемых торфов современными методами физико-химического анализа.

3. Обоснование выбора наиболее перспективного сырьевого источника ГК.

4. Результаты стандартизации и определения критериев оценки подлинности и качества исследуемых ГК торфа.

5. Результаты исследования токсикологических и фармакологических свойств нативных ГК наиболее перспективного сырьевого источника.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 189 страницах компьютерного текста, содержит 32 таблицы, 16 рисунков, включает введение, обзор литератур (глава 1), экспериментальную часть (главы 2-5), список литературы, содержащий 291 библиографический источник, из которых 76 на иностранных языках, и Приложение.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, определены научная и практическая значимость работы.

В первой главе представлен обзор литературы, в котором торф рассмотрен как источник БАВ, проведен анализ используемых в современной литературе методов и подходов к исследованию химической структуры и биологической активности ГК торфов, приведена сравнительная характеристика гуминовых препаратов, применяемых в медицине и ветеринарии.

Во второй главе описаны объекты и методы исследования.

Третья глава посвящена сравнительному фармакогностическому исследованию ряда торфов Томской области, изучению химической структуры их нативных ГК современными методами физико-химического анализа.

В четвёртой главе изложены исследования по разработке методов стандартизации нативных ГК для фармакопейной статьи предприятия «Гуминовые кислоты торфа».

Пятая глава посвящена изучению токсикологических и фармакологических свойств ГК низинного древесно-травяного торфа месторождения «Клюквенное» Томской области.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обьекты и методы исследования.

Объекты исследования. В качестве объектов исследования использовали репрезентативные образцы торфа низинного, переходного и верхового типов, разных по ботаническому составу, степени разложения и зольности с олиготрофного и эвтрофного типов болот Томской области, характеристики которых приведены в табл. 1. Заготовка образцов проводилась в летний период 2004 года на типовых участках представительных месторождений торфа Томской области - на отрогах Большого Васюганского болота и торфяном месторождении «Клюквенное».

Методы исследования. Отбор проб торфа проводили буром ТБГ-1 в генетических центрах представленных торфяных месторождений, из середины однородного по ботаническому составу горизонта.

Для определения общетехнических свойств торфов (степени разложения и зольности), ботанического состава использовали стандартные методики (ГОСТы).

Таблица 1. Характеристика объектов исследования

Примечание: т/м - торфяное месторождение

Обнаружение основных групп БАВ в торфе проводили общепринятыми в фитохимическом анализе качественными реакциями, количественное определение БАВ проводили титриметрическим, гравиметрическим и спектрофотометрическим методами. Групповой состав органического вещества торфов определяли по методу Н.Н. Бамбалова (1998 г). В результате химического анализа были выделены следующие группы соединений: липиды (битумы), водорастворимые (ВРВ), легкогидролизуемые (ЛГВ), гуминовые вещества (ГВ): гуминовые кислоты (ГК) и фульвокислоты (ФК), трудногидролизуемые (ТГВ) вещества и лигнин (негидролизуемый остаток).

Методы исследования химической структуры гуминовых кислот

Элементный состав образцов ГК определяли методом пиролиза на С,Н,N - анализаторе «Carlo Erba Strumentazione» модель 1106 (пр-во Италия), содержание кислорода определяли по разности. Регистрацию электронных спектров поглощения 0,001 %-ных водных растворов ГК проводили на УФ - спектрофотометре Uvikon 943 (пр-во Италия) в диапазоне длин волн 190-700 нм в кварцевой кювете толщиной 1 см. Регистрацию ИК-спектров ГК проводили на ИК - Фурье - спектрометре Nicolet 5700 (пр-во Thermo Electron corp., США). Анализ образцов проводили по методу прессования с KBr в соотношении 1:100 соответственно, в интервале значений частоты от 500 до 4000 см-1. Регистрацию ЭПР спектров осуществляли при 20-25°С в атмосфере воздуха на Bruker EMX EPR спектрометре Х-частотного диапазона (пр-во Германия). Регистрацию спектров ПМР и ЯМР осуществляли в растворе на радиоспектрометре ЯМР фирмы Bruker (пр-во Германия) с использованием методики Фурье-преобразования с накоплением сигнала в интервале времени от нескольких часов до суток. ВЭЖХ анализ выполняли на эксклюзионной колонке Supelco PROGEL-TSK GMPXL 300x7.8mm (пр-во Япония), сорбент - 13 микрон, эффективность колонки - 11000 т.т. Подвижная фаза - вода, 1 мл/мин. Использовался хроматограф Agilent 1100 (пр-во Германия) с вакуумным дегазатором, четырехканальным градиентным насосом и колоночным термостатом. Регистрация компонентов проводилась с помощью спектрофотометрического детектора - детекция на длине волны 190 нм. Содержание кислых функциональных групп определяли методами обратного титрования: баритовым (сумма фенольных и карбоксильных групп) и кальций-ацетатным (содержание карбоксильных групп) согласно стандартным методикам (Данченко Д.Д., 1998). Содержание фенольных гидроксилов находили по разности между суммарным содержанием функциональных групп и содержанием карбоксильных групп.

Методы исследования биологической активности гуминовых кислот

Экспериментальные животные. Эксперименты проведены на 450 половозрелых белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г и 250 половозрелых белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г из питомника Рассвет (г. Томск). Содержание лабораторных животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных. Животные содержались на стандартном лабораторном рационе в условиях свободного доступа к пище и воде. Все манипуляции с животными осуществлялись в осенне-зимний период, в первой половине дня. Экспериментальные исследования проведены в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г «Об утверждении правил лабораторной практики», Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2005 г).

Оценка острой токсичности проведена в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2005 г). Эксперименты проведены на 100 половозрелых белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г и 100 половозрелых белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Острую токсичность оценивали при внутрижелудочном и внутрибрюшинном способах введения.

Патоморфологическое исследование. Проводили вскрытие погибших животных - крыс, макроскопическое и микроскопическое исследование внутренних органов. Кусочки органов фиксировали в формалине и заливали в парафин. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Исследование динамики концентраций в сыворотке крови. Эксперименты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г, при двух способах введения: внутрижелудочном и внутрибрюшинном. В сыворотке крови экспериментальных животных проводили определение концентрации ГК спектрофотометрическим методом при длине волны ?=465 нм (спектрофотометр Uvikon 943). Концентрацию ГК рассчитывали по калибровочной кривой.

Исследование влияния на реологические свойства крови. О влиянии на реологические свойства крови судили по изменению показателей обратимой агрегации эритроцитов (ОАЭ) крыс при внесении исследуемого препарата in vitro в пробу цельной крови крыс. Регистрацию показателей ОАЭ осуществляли фотометрическим вибрационным методом (Тухватулин, 1986). Расчетным путем определялся индекс агрегации - Ja = Ud / , характеризующий соотношение агрегационных и дезагрегационных процессов.

Оценка антигипоксической активности проведена на половозрелых белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г. Антигипоксическую активность исследуемого препарата ГК оценивали на модели гемической гипоксии (Хабриев Р.У., 2005) и модели гипоксии объема (Островская Р.У., 1982; 1993) при внутрижелудочном профилактическом 5-кратном введении исследуемых ГК в диапазоне доз 25-100 мг/кг. Контролем служила группа интактных животных.

Гепатозащитную активность исследуемого препарата оценивали на модели острого токсического гепатита у крыс-самцов. Острый токсический гепатит вызывали подкожным введением крысам 50 % масляного раствора четыреххлористого углерода (CCl4) из расчета 0,4 мл CCl4 на кг массы в течение 4 дней один раз в сутки. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно в дозах 25-100 мг/кг 2 раза в сутки, по лечебно-профилактической схеме. В качестве препарата сравнения использовали гепатозащитный препарат Карсил. На 5-ые сутки эксперимента животных декапитировали под легким эфирным наркозом и осуществляли забор образцов крови и печени. В сыворотке крови определяли уровень общего билирубина и малонового диальдегида, активность печеночноспецифических ферментов :аспартат- и аланин- аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамил-транспептидазы (?-ГГT), по общепринятым методам, используя стандартные наборы фирм Cormay, Biocon (Германия), Vital Diagnostics (Санкт-Петербург), Вектор-Бест (Новосибирск). В гомогенате печени определяли МДА, содержание МДА рассчитывали в нмоль/г ткани. При расчете использовался коэффициент молярной экстинкции 1,56 х I0 5 ммоль-1 см2. Кусочки печени фиксировали в формалине и заливали в парафин. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Проводили микроскопическое исследование образцов печени.

Оценка влияния ГК на окислительное фосфорилирование в митохондриях печени и головного мозга мышей проведена на 72 белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г. в условиях нормобарической гиперкапнической гипоксии при курсовом профилактическом внутрибрюшинном введении ГК в сравнении с дигидрокверцетином. Контролем служила группа интактных животных. Функциональное состояние митохондрий (МХ) оценивали по дыхательной активности гомогената головного мозга и печени полярографическим методом на анализаторе «Эксперт-001-401» (Эконикс-Эксперт, Москва), имеющем датчик измерения растворенного в воде кислорода. Рассчитывали скорости потребления кислорода МХ в метаболических состояниях до (V4п), во время (V3) и после (V4о) цикла фосфорилирования 1·10-4 М АДФ при окислении сукцината (ЯК, 5·10-3 М) или НАД-зависимых субстратов малата и глутамата (МГ, по 3·10-3 М) в присутствии ингибитора СДГ малоната (МЛН, 2·10-3 М) или ингибитора аминотрансфераз аминооксиацетата (АОА, 5·10-4 М). Для оценки энергетического статуса вычисляли коэффициенты стимуляции дыхания (СД=V3/V4п), дыхательного контроля (ДК=V3/V4о) и сопряженности окислительного фосфорилирования - АДФ/О. Во всех измерениях абсолютные значения скоростей потребления кислорода выражены в нгат. о/мин мг белка (нанограмм атомарного кислорода в минуту на 1 мг белка МХ)

Статистическая обработка результатов. При обработке результатов исследований использовали параметрический (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна-Уитни, W-критерий Вилкоксона и 2 критерий) методы с определением средней арифметической (X) и ее стандартной ошибки (?х). Значимость различий считали достоверной при Pt, Pu < 0,05. Расчёты проводили с использованием программы Statistica 6.0 для Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования показали (табл. 2), что в каждом случае ботанический состав отражает принадлежность исследуемых торфов к конкретной единице растительных ассоциаций, развивающихся в определенных условиях, в зависимости от трофности болотной среды, в которой происходило образование торфа.

Таблица 2. Ботанический состав исследуемых торфов

автореферат "Химико-фармакологическое исследование нативных гуминовых кислот торфов Томской области" скачать

Подобные документы

• Взаимодействие лекарственных средств

  Основные виды взаимодействия лекарственных средств (фармакологическое, фармацевтическое). Взаимодействие и распределение лекарственных средств в процессе всасывания. Нежелательные эффекты, конкурентное вытеснение. Особенности выведения из организма.
  
  презентация [594,0 K], добавлен 07.04.2015
  

• Взаимосвязь биологической активности лекарственных препаратов с их строением

  Типы молекулярных мишеней для действия лекарственных средств. Влияние оптической изомерии на биологическую активность нестероидных противовоспалительных препаратов. Геометрическая изомерия. Влияние геометрической изомерии на их фармакологическое действие.
  
  курсовая работа [1,5 M], добавлен 20.11.2013
  

• Окисление ненасыщенных жирных кислот. Биосинтез холестерина. Мембранный транспорт

  Сущность окисления ненасыщенных жирных кислот. Холестерин, его основные характеристики и биосинтез. Основные этапы биосинтеза жирных кислот. Мембранный транспорт его общая характеристика, компоненты мембран. Проведение нервных импульсов.
  
  реферат [25,2 K], добавлен 17.01.2009
  

• Кожный зуд

  Этиология и патогенез кожного зуда. Причина зуда при заболеваниях печени. Биохимическое исследование крови и опрос больного. Инструментальные методы диагностики. Прием лекарственных препаратов, вызывающих холестаз. Нарушение циркуляции желчных кислот.
  
  презентация [2,1 M], добавлен 06.12.2016
  

• Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы)

  Механизм действия секвестрантов желчных кислот — анионообменных смол, связывающихся в кишечнике. Способ применения и дозы холестирамина. Побочные действия со стороны пищеварительной системы. Особые указания по лечению, контроль концентрации холестерина.
  
  презентация [110,8 K], добавлен 04.04.2014
  

• Применение неводных растворов в фармацевтической технологии

  Растительные масла как эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Применение одноатомных и многоатомных спиртов в качестве неводных растворителей. Свойства глицерина, пропиленгликоля и бензилбензоата.
  
  презентация [1014,3 K], добавлен 28.08.2012
  

• Анализ лекарственных средств, применяемых для наркотизации

  Токсикологическая характеристика тропикамида, атропина и цикломеда. Проведение химико-токсикологическое исследование тропикамида. Использование холинолитических средств с целью одурманивания. Взаимодействие атропина с другими лекарственными средствами.
  
  курсовая работа [475,6 K], добавлен 30.10.2014
  

• Лабораторные исследования выпотных жыдкостей

  Физико-химическое исследование выпотных жидкостей. Микроскопическое и бактериологическое изучение нативных и окрашенных препаратов. Значение исследований для диагностики различных заболеваний, сопровождающихся образованием транссудатов и экссудатов.
  
  презентация [4,9 M], добавлен 20.12.2015
  

• Товароведческий анализ лекарственных средств на основе чаги

  Цифровое кодирование лекарственных средств. Влияние различных факторов на потребительные свойства и качество лекарств, способы защиты товаров по этапам жизненного цикла. Фармакологическое действие, показания лекарственных препаратов на основе чаги.
  
  курсовая работа [42,9 K], добавлен 28.12.2011
  

• Фармацевтические тесты для определения биологической доступности лекарственных средств

  Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.
  
  курсовая работа [2,2 M], добавлен 02.10.2012
  

Другие документы, подобные "Химико-фармакологическое исследование нативных гуминовых кислот торфов Томской области"

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам