Особливості перебігу та прогнозу обструктивного бронхіту у дітей грудного віку з наслідками перинатального ураження центральної нервової системи

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особливості перебігу та прогнозу обструктивного бронхіту у дітей грудного віку з наслідками перинатального ураження центральної нервової системи

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

бронхіт дитина астма озонотерапія

БА-- бронхіальна астма

БОС-- бронхообструктивний синдром

ГЕР-- гастроезофагеальний рефлюкс

ОБ-- обструктивний бронхіт

ІАН-- індекс активації нейтрофілів

ІЛ-4-- інтерлейкін-4

ІЛ-8-- інтерлейкін-8

НСТ-тест-- тест відновлення з нітросинім тетразолієм

ОКС-- озоново-киснева суміш

ПП-- показник перевищення

ПУЦНС-- перинатальне ураження центральної нервової системи

РБА-- ризик бронхіальної астми

ЦІК-- циркулюючі імунні комплекси

ЦНС-- центральна нервова система

CD3-- Т-лімфоцити загальні

CD4-- Т-лімфоцити хелпери

CD8-- Т-лімфоцити цитотоксичні

CD20-- B-лімфоцити

Ig-- імуноглобулін

ВСТУП

Актуальність теми

Актуальність проблеми обструктивного бронхіту (ОБ) на тлі перинатального ураження центральної нервової системи (ПУЦНС) обумовлена, насамперед, значною поширеністю обох патологій серед дітей грудного віку. Стосовно поширеністю ОБ -- він виникає у 5-40 % хворих на гостре респіраторне вірусне захворювання, зустрічається в кожної шостої дитини у віком до 6 років [3, 4]. За даними Devulapalli C. S. 2013р. до 50 % дітей мали хоча би один епізод обструктивного бронхіту у віці до 3 років [90, 199].

Поширеність ПУЦНС також досить значна, а сучасні медичні технології, що дозволяють виходжувати дітей з низькою та екстремально низькою масою тіла, з тяжкими вродженими вадами, сприяють підвищенню частки дітей з неврологічними проблемами [2]. За даними різних авторів, наслідки ПУЦНС складають 65 - 75 % усіх захворювань нервової системи в дитячому віці [1, 17]. На цю патологію страждають 3 % доношених, понад 8 % недоношених та до 100 % дітей з екстремально низькою масою за народження [6, 10, 16]. За наявності внутрішньоутробних вірусних інфекцій поширеність наслідків ПУЦНС у недоношених немовлят підвищується до 73,5 ± 4,4 %, відмічено, що 10 % новонароджених мають грубі неврологічні порушення, 23-27 % -- нетяжкі ураження нервової системи [13, 18, 55, 201].

Таким чином, ОБ з наслідками ПУЦНС є найбільш розповсюдженими захворюваннями дітей грудного віку, тому часто зустрічаються у однієї дитини, що обумовлює формування «порочного кола» коморбідних станів [5, 7, 31, 62, 68].

На теперішній час терапію обструктивного бронхіту розроблено з позицій доказової медицини та відображено у міжнародних та вітчизняних протоколах (Накази МОЗ України від 13.01.2005 № 18 та від 08 жовтня 2013 року № 868). Питання терапії неврологічних порушень, наслідків ПУЦНС залишається дискутабельним, вивчено на рівні окремих досліджень, систематичних оглядів ефективності окремих препаратів, але не розроблено з позиції доказової терапії та не відображено в протоколі [ 40 ].

Але за коморбідності станів встають зовсім інші, нові запитання. Розробка патогенетичних аспектів лікування коморбідної патології -- це не математична сума клінічних, параклінічних ознак та лікарських засобів окремих нозологій, але це нова «якість»: виникають нові патогенетичні механізми, що дають нам підставу розглядати різні «фенотипи» хвороби в залежності від супутньої патології, а ряд препаратів, що лікують одну систему, можуть чинити негативний вплив на іншу [9, 11, 19].

За коморбідності ОБ з наслідками ПУЦНС найчастіше характеризується синдромом взаємного обтяження: ОБ викликає гіпоксію, що є основним уражуючим фактором в патогенезі ушкодження нервової системи, а для енцефалопатії притаманно порушення центральної та вегетативної регуляції тонусу бронхів, їх кліренсу, що посилює обструктивний синдром [21, 24, 56, 71, 75, 148]. Також порушення дихання за вегето-вісцерального синдрому внаслідок ПУЦНС може бути одним із патогенетичних факторів, який обумовлює обтяжений перебіг обструктивного синдрому. У літературі досить широко обговорюються питання впливу нервової регуляції на стан системного імунітету, нейроендокринну регуляцію, але практично відсутні роботи, що вивчали б механізми та особливості коморбідності при ураженні нервової системи та особливості ОБ у дітей грудного віку, що обумовлює актуальність даного дослідження[22, 25, 57, 92, 104, 149].

Дихальна недостатність внаслідок обструкції є частою причиною госпіталізації [23, 37, 38, 153, 204]. Так, за даними Бєлих Н. А. (2015), у кожної другої дитини, що надійшла до стаціонару, причиною госпіталізації був гострий обструктивний бронхіт. За власними даними (КЗОЗ ОДКЛ № 1 м.Харків), за 2014 рік було госпіталізовано 580 дітей (175 дітей -- раннього віку) з приводу ГОБ серед 8047 дітей, що були проліковані у соматичному стаціонарі. Обтяження обструкції на тлі патології нервової системи -- один із факторів, що підвищує вірогідність госпіталізації та обумовлює соціальний та економічний аспекти проблеми[ 154, 171, 172].

При удосконаленні лікування коморбідних станів на особливу увагу заслуговують засоби, що характеризуються, з одного боку, плейотропністю ефектів, а з іншого -- відсутністю побічних реакцій з боку однієї системи за лікування іншої. Цим вимогам відповідає озонотерапія, що набула широкого поширення в різних галузях медицини завдяки тому, що озон і модифіковані ним субстрати мають широкі терапевтичні властивості: виразну антибактеріальну, протизапальну й фунгіцидну дії [35, 44, 69]. Озонотерапія виявляє киснево-донаторну властивість, що сприяє зменшенню ознак гіпоксії тканин, а також активує антиоксидантну систему організму. Доведено, що озон має імуномоделюючі властивості, сприяє пригніченню запальних процесів [85, 86, 108]. Озон застосовується у медицині з початку ХХ століття, але лише у 2010 році було створено перше міжнародне керівництво («Мадридська декларація озонотерапії»), що узагальнило багаторічні дослідження та практичні здобутки з проблеми. Декларацію підписали 28 національних асоціацій та інтернаціональних федерацій Європи (у тому числі Україна), Америки, Азії і Африки [210].

У Мадридській декларації визначені основні нозологічні форми, за яких показана озонотерапія. Залежно від її ефективності, усі захворювання було розділено на 3 групи: 1) захворювання, за яких відмічено високу ефективність; 2) хвороби, за яких вживання озону може поліпшити загальні результати терапії, але необхідним є поєднання з методами класичної медицини; потрібні подальші дослідження у цьому напрямку (приклад -- бронхіальна астма); 3) хвороби, за яких озонотерапія може бути корисна, виходячи з теоретичних припущень, але немає клінічних доказів ефективності даного методу терапії (приклад -- аутоімунні хвороби). Патологія, вивченню якої присвячена дана наукова робота, відноситься до першої групи хвороб -- це гострі інфекційні захворювання та ішемічні ураження нервової системи, тобто для цієї патології передбачається найвищий клінічний ефект від озонотерапіі [113, 117].

Зараз наукові розвідки щодо озонотерапії від описових оглядів вступили в нову фазу -- фазу доказової медицини. Вчені з Італії узагальнили результати багаторічних досліджень [127, 133]. З'явилися перші систематичні огляди -- наприклад, в області стоматології і ортопедії [200]. Розпочато проведення контрольованих досліджень -- у базі даних зафіксовано два дослідження із озонотерапії, обидва у другій фазі: у Негевському університеті Бен-Гуріона, Ізраїль (Howard Tandeter, 2013) та в Іспанії (Kovacs Foundation, 2015). У Харківському національному медичному університеті на кафедрі дитячої хірургії та анестезіології з 2015 року розпочато комплексну науково-дослідну роботу із вивчення ефективності озону за гнійно - запальних хірургічних захворювань, яка проводиться за умовами держбюджетного замовлення, державна реєстрація УКРІНТЕІ 0115U000990. Але в літературі відсутні дані щодо застосування озону за ОБ на тлі патології нервової системи -- це залишається нерозв'язаним питанням педіатрії, що потребує подальших досліджень.

Наслідком ОБ зазвичай є повне одужання, але є частка дітей, що починають хворіти на ОБ з тяжким тривалим перебігом з грудного віку, у яких обструктивний синдром рецидивує та трансформується в хронічне захворювання легень -- бронхіальну астму (БА) [8, 12, 49]. На практиці важливо виділити саме цю когорту пацієнтів для формування групи ризику за БА і застосування заходів первинної профілактики згідно уніфікованому клінічному протоколу [15, 64]. Первинна профілактика та своєчасна діагностика є резервом для раннього призначення початку базисної терапії, що впливає як на тяжкість хвороби, так і на віддалений прогноз. Проблема створення прогностичних алгоритмів набуває особливої актуальності для грудного віку, коли неможливо виконати низку об'єктивних досліджень органів дихання (визначення функції зовнішнього дихання, неінвазійний забір харкотиння та ін.) [33, 48, 66]. Міжнародними консенсусами (GINA для дітей до 5 років, 2010, ICON, 2012) запропоновано прогностичний індекс для дітей раннього віку -- «Аsthma predictive index» (API). Цей індекс рекомендовано для застосування і в національному протоколі з БА. Але даний індекс включає всього 5 ознак: дві «великі» та три «малі». Невелика кількість ознак спрощує обчислення індексу, але за рахунок зниження діагностичної «вартості» -- не враховуються велика кількість предикторів розвитку БА. Заслуговують на увагу алгоритми прогнозу БА, що створені в останні роки. Так, алгоритм прогнозу БА Куличенко Т. В. (2000) враховує 65 клініко-параклінічних особливостей, Охотнікової О. М. (2005) -- 48 факторів, Мізерницького Ю. Л. (2010) -- 14 ознак, але дані алгоритми мають складнощі при розрахунку. Ярцевою М.О. (2011) запропоновано інноваційну модель прогнозу БА, але вона має обмежене застосування -- не використовується у грудному віці та придатна лише для дітей з пилковим алергічним ринітом. Високою діагностичною цінністю характеризується модель прогнозу БА Смірнової М. А (2012), але в ній поряд з оцінкою анамнестичних даних, результатів алерго-імунологічного і мікробіологічного обстеження потрібно визначати рівні біогенних амінів, що є інвазивним та коштовним методом. Запропоновано математичні моделі прогнозу БА Бєлошовою О. В. (2012), Углєвою О. М. (2007) та ін. Велика кількість алгоритмів прогнозу БА підтверджує, з одного боку, актуальність проблеми, а з іншого боку, її проблематику та нерозв'язаність. Стосовно прогнозу фенотипу БА, що асоційований з неврологічною патологією, в дітей грудного віку (тобто з появою перших клінічних ознак) не існує вірогідного прогнозу, що й обумовило актуальність наукового дослідження в даному напрямк [65, 74].

Таким чином, вивчення клініко-параклінічних особливостей перебігу ОБ в дітей грудного віку з наслідками ПУЦНС, удосконалення ефективності лікування шляхом застосування озонотерапії, розробка математичної моделі прогнозування розвитку БА в дітей грудного віку з наслідками ПУЦНС є актуальними питаннями сучасної педіатрії, що і сформували ціль і завдання наукового дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи педіатричних кафедр Харківського національного медичного університету МОЗ України «Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних екологічних умовах» (держреєстрация № 0114U003393).

Мета дослідження -- підвищення ефективності медичної допомоги дітям грудного віку з обструктивним бронхітом (ОБ) з наслідками перинатального ураження центральної нервової системи (ПУЦНС) шляхом з'ясування клініко-параклінічних особливостей коморбітних станів, удосконалення терапії та визначення групи ризику щодо первинної профілактики бронхіальної астми.

Для досягнення поставленої мети сформульовано наступні задачі:

1. Визначити структуру патології центральної нервової системи (ЦНС) у дітей грудного віку, що сформувалася внаслідок ПУЦНС.

2. Вивчити клінічні та параклінічні особливості ОБ у дітей грудного віку як коморбідного стану з наслідками ПУЦНС.

3. Оцінити ефективність озонотерапії в лікуванні ОБ у дітей грудного віку з наслідками ПУЦНС.

4. Дослідити катамнез дітей, що перенесли в грудному віці ОБ з наслідками ПУЦНС, щодо розвитку бронхіальної астми у 3-річному віці.

5. Розробити математичну модель прогнозування розвитку БА у дітей грудного віку з ОБ.

Об'єкт дослідження -- обструктивний бронхіт у дітей грудного віку на тлі наслідків перинатальної патології центральної нервової системи.

Предмет дослідження -- показники імунного статусу, інтерлейкін-4 (ІЛ-4) та інтерлейкін-8 (IЛ-8), рентгенографія ОГК, фіброезофагогастродуоденоскопічне дослідження (ФЕГДС), катамнез дітей з ОБ.

Методи дослідження -- загальноклінічні, імунологічні, інструментальні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів!

Дістало подальшого розвитку уявлення щодо вірогідних факторів ризику розвитку ПУЦНС, особливостей імунного статусу у немовлят з ОБ на тлі наслідків ПУЦНС.

Удосконалено уявлення щодо наслідків ПУЦНС у дітей грудному віку та їх вплив на перебіг ОБ у немовлят.

Доповнено та деталізовано інформацію щодо катамнезу дітей, які мали ПУЦНС в анамнезі та перенесли ОБ у грудному віці.

Вперше доведено ефективність озонотерапії у складі комплексної терапії коморбідних станів -- ОБ на фоні неврологічних синдромів внаслідок ПУЦНС у дітей грудного віку та визначено механізм впливу низьких доз (6-8 мг/л) озонотерапії на імунні клітини, зокрема, більш швидку нормалізацію показників імуноглобулінів (Ig) А та М, фагоцитозу та IЛ-4 та IЛ-8.

Вперше розроблено математичну модель прогнозування БА у дітей грудного віку з ОБ з урахуванням виду та ступеню клінічних проявів неврологічних синдромів -- наслідків ПУЦНС.

Практичне значення одержаних результатів!!

Результати роботи розширюють діапазон знань практичного лікаря з тактики діагностики ОБ та методів прогнозування БА, нових методів лікування ОБ.

Для удосконалення надання медичної допомоги дітям з ОБ в практику охорони здоров'я запропонована прогностична модель розвитку БА у дітей грудного віку з ПУЦНС в анамнезі, що дозволяє педіатру/сімейному лікарю виділити групу ризику розвитку БА для диспансерного нагляду та проведення заходів первинної профілактики, що передбачені уніфікованим клінічним протоколом первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Бронхіальна астма у дітей» (Наказ МОЗ України від 08.10.2013 року № 868).

Для покращення діагностики коморбідних станів у дітей з затяжним перебігом ОБ доведена доцільність включення в комплекс обстежень ФЕГДС навіть за відсутності скарг з боку шлунково-кишкового тракту для виключення гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР), що є частим патогенетичним фактором обструкції при даних коморбідних станах.

Для підвищення ефективності лікувально- профілактичних заходів у дітей з ОБ, які мали ПУЦНС в анамнезі, розроблено та запропоновано алгоритм призначення озонотерапії, що дозволяє підвищити ефективність, безпеку та зменшити поліпрагмазію лікування.

За результатами роботи видано інформаційний лист на рівні МОЗ України про нововведення в системі охорони здоров'я № 19-2012 «Лікування гострого обструктивного бронхіту на фоні гіпоксично-ішемічних розладів центральної нервової системи у дітей раннього віку».

Результати дослідження упроваджено в практичну роботу КЗОЗ Обласна дитяча клінічна лікарня №1 (м. Харків); Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України (м. Київ); міської дитячої лікарні (м. Львов); Запорізької міської багатопрофільної дитячої лікарні № 5; Запорізької міської багатопрофільної дитячої лікарні № 5, алергологічному відділенні; Харківської міської дитячої поліклініці № 23; Богодухівської центральної районної лікарні. Запропоновані методи діагностики впроваджено у Національній медичній академії післядипломної освіти ім П.Л.Шупіка;

За результатами роботи видано інформаційний лист на рівні МОЗ України № 19-2012 «Спосіб лікування гострого обструктивного бронхіту на фоні гіпоксично-ішемічних розладів центральної системи в дітей раннього віку».

Особистий внесок здобувача

Дисертаційна робота є завершеним, самостійним дослідженням. Здобувач обґрунтовала актуальність роботи, розробила програму досліджень, сформувала клінічні групи. Здобувач особисто обстежила всіх пацієнтів, брала безпосередню участь в лікуванні тематичних хворих, проводила озонотерапію згідно з алгоритмом. Здобувач самостійно оцінювала результати клінічних, імунологічних досліджень, проводила статистичну обробку отриманих результатів, їх інтерпретацію та узагальнення. Особисто сформувала всі положення, висновки і практичні рекомендації, підготовила до друку наукові публікації, патентні матеріали, інформаційний лист. У публікаціях спільно зі співавторами участь здобувача є визначальною.

Апробація результатів дисертації

Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Педіатрична гастроентерологія і нутриціологія» (м. Харків, 20-21 травня 2010 ); на обласній науково-практичній конференції лікарів-педіатрів «Актуальні питання педіатрії» (м. Харків, 27 квітня 2011); міжнародній науково-практичній конференції «Епідеміологічні дослідження в клінічній медицині: досягнення та перспективи» (м. Харків, 3-4 жовтня 2013); науково-практичній конференції алергологів України «Актуальні питання виявлення і лікування алергічних захворювань» (м. Вінниця, 18-19 вересня 2014 ); Обласній науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої пульмонології» (м. Харків, 16 грудня 2015); науково-практичній конференції «Фундаментальні та прикладні аспекти діагностики, профілактики і лікування грипу» (м. Харків, 09 грудня 2015).

Публікації

За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, у тому числі 6 статей у фахових виданнях рекомендованих МОН України (з них 2 одноосібно), 3 статті в іноземних виданнях, 2 патенти України на корисну модель, 2 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, з'їздів.

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХІТУ У НЕМОВЛЯТ ІЗ СУПУТНІМ УРАЖЕННЯМ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ, ТЕРАПЕВТИЧНІ МОЖЛИВОСТІ ТА ПРОГНОЗ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Епідеміологія обструктивного бронхіту з наслідками перинатальних уражень центральної нервової системи, проблема коморбідності станів та можливі патогенетичні механізми взаємовпливу

Актуальність проблеми обструктивного бронхіту на тлі наслідків перинатального ураження центральної нервової системи обумовлена, по-перше, їх значною розповсюдженістю серед дітей грудного віку, частим поєднанням та, по-друге, наявністю синдрому взаємного обтяження, що притаманно цим патологічним станам за коморбідності: ОБ викликає гіпоксію, що є основним вражаючим фактором в патогенезі ПУЦНС, а енцефалопатія характеризується порушенням центральної та вегетативної регуляції тонусу бронхів, їх кліренсу, що посилює обструктивний синдром [39, 41-43, 45, 191].

Ряд анатомо-фізіологічних особливостей дитячого організму сприяє частому виникненню обструкції та її тяжкості. У дітей грудного віку бронхи мають значно менший діаметр, більшу кількість келихоподібних клітин в слизовій оболонці, що продукують слиз, підвищену васкуляризацію підслизового шару, що обумовлює швидкий розвиток набряку та запального стенозу. Вузькість бронхів значно підвищує аеродинамічний опір -- так, набряк слизової оболонки бронхів на 1 мм викликає підвищення опору повітрю більш, ніж на 50 %. Недостатня ригідність та податливість хрящів бронхіального тракту та кісткової структури грудної клітини призводять до значного втяжіння поступливих місць (над- і підключичних ямок, грудини, міжреберних проміжків) та збільшення опору повітрю. Низька колатеральна вентиляція сприяє швидкому розвитку гіпоксії. Передньо - задній розмір грудної клітки приблизно дорівнює боковому, ребра відходять від хребта практично під прямим кутом, що обмежує екскурсію легень [47, 52, 53, 60]. Серед імунологічних особливостей слід відмітити фізіологічний гіпоімунний стан у цьому віковому періоді -- низький рівень секреторного імуноглобуліну А (Ig А), сироваткових імуноглобулінів, недостатню продукцію інтерферону та ін [20, 59, 63, 193]. На функціональні порушення органів дихання немовлят впливають і такі фактори, як більш тривалий сон, частий плач, переважно горизонтальне положення на спині у перші місяці життя. Усі ці особливості обумовлюють високу розповсюдженість обструктивного синдрому різного ґенезу у дітей раннього віку, його тривалий перебіг, схильність до рецидивів та високу вірогідність ускладнень [73, 77, 78, 196].

Стосовно розповсюдженості обструкції, кожна четверта дитина у віці до 6 років переносить бронхіальну обструкцію, частіше -- на тлі ГРВІ, та більше половини з них мають рецидивуючий перебіг ОБ [79, 80, 87].

В програмі GINA для дітей до 5 років (2010) при обговоренні складнощів диференціальної діагностики БА у дітей віком менше 5 років констатовано, що ОБ є характерною та поширеною патологією для дітей до 3 років, частіше на тлі вірусної інфекції -- респіраторно - синтиціальній та риновірусній [76, 81, 82].

Шиляєв Р. Р. та співавтори (2004) спостерігали розвиток синдрому бронхіальної обструкції у 5-40 % випадків ГРВІ з середньою розповсюдженістю 45-50 на 1000 дітей раннього віку.

Тяжкість та соціальну значущість проблеми ОБ підтверджує той факт, що обструктивний синдром є частою причиною госпіталізації дитини, майже у кожної другої дитини, яку госпіталізовано з приводу гострого респіраторного захворювання, відмічається обструкція різного ступеню тяжкості [88, 89, 91, 186, 187].

Проблема ОБ привертала увагу дослідників протягом тривалого часу, і на теперішній час розроблено ефективні алгоритми лікування дітей з ОБ -- їх відображено в Наказах МОЗ та впроваджено в практику. Але і на сьогодні залишається актуальним питання ведення дітей з ОБ на тлі коморбідних станів -- за наявності атопії, вад розвитку серця та судин, уражень нервової системи, за незрілості, малої та надзвичайно малої маси тіла під час народження та ін. Саме за наявності коморбідних станів ми стикаємося з клінічними ситуаціями, коли перебіг хвороби тривалий, не передбачуваний, мають місце чисельні ускладнення, а стандартні алгоритми не ефективні. Ці клінічні випадки привертають найбільшу увагу, потребують вивчення патогенетичних ланок та розробки лікувальної тактики [94, 95, 96, 100].

Серед коморбідних станів ОБ у грудному віці найбільш часто зустрічаються патологічні синдроми нервової системи внаслідок ПУЦНС. Сучасні медичні технології, що дозволяють виходжувати дітей з низькою та екстремальна низькою масою тіла, з тяжкими вродженими вадами, сприяють підвищенню частки дітей з неврологічними проблемами [101, 103, 183, 184].

За даними різних авторів, ПУЦНС складають 65-75 % усіх захворювань нервової системи в дитячому віці. Сміян І. С. (2010) відмічає наявність цієї патології у 2-8 % доношених, від 3 % недоношених та до 100 % дітей з екстремальна низькою масою при народженні. А за наявності внутрішньоутробних вірусних інфекцій розповсюдженість ПУЦНС у недоношених немовлят становить 73,5±4,4 % [ 45, 50, 149, 198].

Стосовно розповсюдженості енцефалопатій, відмічено, що серед новонароджених у 10 % мають місце грубі неврологічні порушення, у 23-27 % -- нетяжкі ураження нервової системи. Ці ж автори відмічають порушення дихання як патогномонічний симптом за вегето-висцерального синдрому енцефалопатії, що може бути одним із патогенетичних факторів, який обумовлює ускладнений перебіг обструктивного синдрому на тлі ураження нервової системи [ 25, 27, 105, 209 ].

Науковці відмічають значну розповсюдженість наслідків ПУЦНС серед дітей раннього віку з ОБ -- у 75 % хворих виявлено ці коморбідні стани. Серед синдромів ураження ЦНС найбільш часто реєструвався синдром вегето-вісцеральних порушень (у 55,6 %), що є, на думку авторів, клінічним проявом реакції індивідууму на перинатально сформовану дезадаптивність організму на стресові стимули та має негативний вплив на бронхіальний кліренс, що сприяє виникненню обструкції [ 28, 32, 106 ].

В літературі досить широко дискутується питання механізму впливу патології нервової системи на формування обструкції дихальних шляхів. І, якщо Шиляєв Р. Р. (2004) провідним механізмом вважає порушення вегетативної іннервації, то Москаленко Т. Г. та співавтори (2013), відмічаючи більш частий розвиток обструкції у дітей раннього віку з ураженням нервової системи, головним в патогенезі вважають наявність гастроезофагеального рефлюксу та хронічної аспірації їжі у цих пацієнтів [ 114, 115].

Доведено тісний зв'язок між нервовою та імунною системами. В цьому сенсі науковий інтерес має дослідження Кривущева Б. І., Юліша Є. І. (2009), в якому вивчалися клінічні особливості, стан імунної системи у 83 дітей з середнім віком 17,5 ± 3,4 міс., що страждали на рецидивуючі респіраторні інфекції на тлі коморбідного стану -- наслідків ПУЦНС. Імунний статус цих хворих характеризувався зниженням кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, зниженням рівня Т-супресорів за підвищення Т-хелперів, пониженого рівня Ig A та Ig G у сироватці крові та значним підвищенням (у 4 рази) рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Доведено, що кількість епізодів респіраторної інфекції у дітей з наслідками ПУЦНС була в 2 рази вищою (у порівнянні з групою здорових), а ускладнення у вигляді бронхітів, отитів, пневмоній зареєстровано у 85,4 % хворих [129, 136, 139, 181. 182]. Таким чином, доведено негативний вплив наслідків ПУЦНС на перебіг ОБ, що опосередковано через порушення імунних механізмів [176, 179, 207].

Проблему коморбідності ОБ та патології наслідків перинатального ураження досліджували детально в Амурській державній медичній академії -- за результатами наукової роботи у 2004 р. було захищено кандидатську дисертацію Арутюнян К. А. «Прогнозування розвитку, перебігу та наслідків обструктивного бронхіту у дітей раннього віку на тлі перинатальної енцефалопатії». Серед імунологічних особливостей цієї когорти дітей виявлено зменшення відносної та абсолютної кількості CD3, CD4, CD72, імунорегуляторного індексу та підвищення вмісту CD16 (р<0,05). Але основним напрямком дослідження було вивчення перекісного окиснення ліпідів: встановлено значуще підвищення малонового діальдегіду (в 1,7-2,3 рази) та зниження активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (в 1,4 рази), що дозволило дійти до висновків щодо виснаження антиоксидантної системи організму як патогенетичної ланки ураження за сумісної патології респіраторної та нервової систем. Зусилля дослідників були спрямовані на оцінку ефективності препаратів імуномодулюючої (лєйкінферон) та антиоксидантної (емоксипін) дій, вивчення економічного ефекту комплексного лікування та створення прогностичної моделі щодо рецидивів обструктивного синдрому [167, 168, 207, 208].

Нейро-імунний механізм впливу на організм (і на респіраторну систему зокрема) за ПУЦНС вважають головним і Сафарова А. Ф. та ін., 2010. Відомо, що в мозку відсутня лімфоїдна система, а гематоенцефалічний бар'єр перешкоджає проникненню високомолекулярних білків із крові. Але імунна функція опосередкована трьома морфологічно та функціонально відмінними підсистемами [107, 109, 165].

1. Лімфоїдними клітинами спинномозкової рідини (Т- і В-лімфоцитами та їх субпопуляціями), натуральними кілерами, моноцитами, макрофагами.

2. Нелімфоїдними клітинами нервової тканини (мікроглією, астроцитами, олігодендроцитами, эндотеліоцитами мозкових судин).

3. Гуморальними факторами, біологічно-активними речовинами (медіатори, пептиди, цитокіни та ін.).

Науковці вважають, що для дітей, які перенесли перинатальну гіпоксію, характерно: нормальний вміст Т-лімфоцитів, зниження кількості CD4+, підвищення кількості CD8+ субпопуляцій лімфоцитів та натуральних кілерів, підвищення метаболічної активності фагоцитуючих клітин та значне пригнічення їх поглинальної здатності [29, 34, 46, 159]. Таким чином, підтверджується регулюючий вплив нервової системи на імунітет, але конкретні виявлені зміни відрізняються від тих, які було описано іншими дослідниками.

Вплив наслідків ПУЦНС на формування респіраторної патології у дітей раннього віку вивчався в науковій роботі Бережанського В. П. (2010). Були досліджені анамнез, клінічні данні та катамнез 53 дітей, що перенесли ОБ у віці до 2 років. У більшості дітей (від 72,7 % до 90 %) з ОБ виявлено ПУЦНС: тяжкого ступеню -- у 10 - 27,2 %; середнього -- у 45,5 - 55 % та легкого -- у 27,3 - 35 % пацієнтів. Серед клінічних синдромів наслідків ПУЦНС відмічено: м'язові порушення (порушення м'язового тонусу, затримку моторного розвитку, гіпотонію, гіпертонус м'язів-згиначів, слабкість м'язів гомілок), емоційно-вегетативні (функціональні порушення сну, занепокоєння, гіперзбудливість, зригування, астеноневротичний синдром), органічні перинатальні ураження (мієлопатію, церебральну ішемію, кісту судинного сплетіння шлуночків мозку, гідроцефалію). Доведено, що ПУЦНС суттєво, в 2,1 рази, підвищує ризик розвитку БА [58, 61, 65, 209, 210]. Охарактеризовано структуру синдромів ПУЦНС дітей, у яких сформувалася БА в катамнезі, а саме: эмоційно - вегетативний, нервово-м'язовий, органічний синдроми мали місце в 41 %, 35 % та 24 % випадках відповідно. Серед причин взаємного обтяження за патології цих двох систем обговорюється вплив нервової системи через нейропептиди на ендокринну систему та імуногенез [ 50,51, 54, 112, 141].

Таким чином, вищеозначене дозволило заключити наступне.

1. ОБ з наслідками ПУЦНС є одними з найрозповсюдніших захворювань дітей раннього віку.

2. За їх коморбідності часто має місце затяжний та ускладнений перебіг обструктивного бронхіту, але залишаються дискутабельними питання щодо патогенетичних механізмів взаємовпливу та конкретизації значення окремих синдромів/симптомів перинатального ураження, перинатальних факторів у формуванні синдрому взаємного обтяження патологічних станів.

3. Усіма науковцями визнається наявність імунологічних порушень при ПУЦНС, що вважається одним із механізмів взаємообтяження за коморбідності станів, але описані імунологічні порушення мають значні відмінності, тому потребують подальшого вивчення та уточнення в залежності від виду та тяжкості неврологічних порушень.

4. Актуальною залишається проблема гастроезофагеального рефлюксу з точки зору можливого механізму формування бронхіальної обструкції з наслідками ПУЦНС у дітей грудного віку.

1.2 Властивості озону та можливості озонотерапії при захворюваннях респіраторної та нервової систем

В етіології ОБ мають значення багато збудників -- віруси, бактерії (серед яких значну питому вагу мають хламідії та мікоплазми), гриби [ 144, 151, 158]. ОБ у дитячому віці часто є клінічним проявом іншої, неінфекційної, патології -- зокрема, вроджених вад респіраторної системи, бронхолегеневої дисплазії, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, бронхіальної астми та ін. У перші дні хвороби неможливо встановити етіологію та патогенез обструкції, іноді має місце дія декількох факторів, тому призначання цільового етіотропного та патогенетичного лікування не завжди є можливим, і особливу актуальність набуває пошук методів терапії, що мали б універсальну дію [160, 162]. Саме такими властивостями і володіє озон. Озонотерапія набула широкого розповсюдження в різних галузях медицини завдяки тому, що озон та модифіковані ним субстрати мають широкі терапевтичні властивості -- виразну антибактеріальну, противірусну, фунгіцидну та інші дії [163, 177, 178].

Озон вперше було відкрито та описано у 1840 році професором Базельського університету Christian Friedrich Schцnbein. Вивчення властивостей нового газу виявило потужні окислювальні властивості, що дозволило використовувати його для дезінфекції. Вже з XIX століття озон застосовується для знезараження води, а протягом першої світової війни (1914-1918 рр.) він отримав широке поширення у медицині для дезінфекції ран, зважаючи на виражені доведені дезінфікуючі властивості [180].

Стосовно дії на живий організм тривалий час у медицині панувала теорія щодо виключно токсичного та несприятливого ефекту озону. Відразу після відкриття озону при вивченні його фізіологічних властивостей було виявлено токсичні ефекти на респіраторну систему -- болі у грудях і подразнення слизових оболонок за інгаляційного вживання. У експерименті при диханні озоном дрібні тварини (миші) гинули миттєво, а більші (кролики) -- протягом однієї години з симптомами ураження органів дихання, схожими з отруєнням хлорином [188, 190].

Загальновизнаним і сьогодні є токсична дія озону на легені за інгаляційного вживання. Озон є пошкоджуючим чинником смогу і служить маркером неблагополуччя екологічної обстановки. Описано механізми пошкоджуючої дії і визначено гранично допустимі концентрації [194].

Проте, ще великий Парацельс писав, що «все -- отрута, все -- ліки; те й інше визначає лише доза». Це положення знайшло чергове підтвердження при вивченні історії озонотерапії. Стосовно озону, варто лише додати ще про необхідність урахування способу введення речовини, від якого також залежать біологічні ефекти [202].

Вже за перших дослідів застосування озону на людях (перша світова війна) було відмічено і описано його гемодинамічні і протизапальні ефекти [203].

З 1960-х років почалося активне вивчення застосування озону при лікуванні різних захворювань. До кінця XX століття накопичилося досить експериментальних і клінічних робіт, що підтверджували ефективність озонотерапії. Озон почав застосовуватися вже при великій кількості захворювань -- причому, не лише місцево у вигляді озонованих водних і масляних розчинів, але і ентерально для обробки ротової порожнини, ректально, парентерально для внутрішньосуглобних, внутрішньовенних введень і при аутогемотерапії. Так, у керівництві Haug K. F. (1987) показаннями до озонотерапії перераховано наступні нозологічних форми: абсцес, гангрена, акне, пролежні, стоматит, загоєння ран, остеомієліт, флебіт, судинна хірургія, алергія, герпес, церебральний склероз, циркуляторні порушення, високий рівень холестерину, гепатит, цироз печінки, коліт, урологічні захворювання, ревматичні хвороби, хвороба Паркінсона, онкологічні захворювання і СНІД [ 206].

Sunnen G. V. (1988) описує вживання озону для лікування опіків, радіаційних, стафілококових і грибкових уражень шкіри, стоматитів, пухлин шлунку і запальних захворювань кишечнику.

Озоновану кров було використано у лікуванні вірусних інфекцій -- доведено, що у присутності озону звільняються лімфокини і стимулюються мононуклеари [206].

Особливий інтерес викликають роботи, де описано протипухлинну дію озону. Наприклад, в роботі Zдnker K. S. (1990) було показано, що in vitro озон підвищує активність 5-fluorouracil за дії на хіміорезистентні пухлинні клітки при раку молочної залози і кишечнику.

Зараз вивчення озону вступило у нову фазу -- фазу доказової медицини. Ряд описових оглядів було опубліковано вченими з Італії, де вони узагальнили результати власних досліджень із озонотерапіії. З'явилися перші систематичні огляди наукових досліджень -- наприклад, у області стоматології і ортопедії (лікування гриж міжхребцевих дисків) [210].

Почато проведення контрольованих досліджень із вивчення ефективності озону -- так, у базі даних контрольованих досліджень зафіксовано два дослідження з озонотерапії. Перше -- NCT00832312 -- знаходиться у другій фазі, спонсорується Негевським університетом Бен-Гуріона (Ізраїль) і присвячено застосуванню озону за остеоартиту колінного суглоба [145]. Друге -- NCT00566007 -- також знаходиться у другій фазі, спонсорується Kovacs Foundation (Іспанія) -- вивчає ефективність озону у лікуванні грижі хребта .

Зростаючий інтерес до вживання озону привів до створення регіональних асоціацій. У ХХI столітті лікування із застосуванням озону набуло поширення у всьому світі, накопичилося багато відомостей (деколи суперечливих), що зумовило необхідність створення Міжнародної організації для координації зусиль у напрямку вдосконалення методів озонотерапії[ 189].

Перша Міжнародна зустріч була організована Іспанською асоціацією медичних професіоналів із озонотерапії (the Spanish Association of Medical Professionals in Ozone Therapy - AEPROMO), проведена за підтримки Королівської академії медицини в Мадриді 2-4 червня 2010 р. Підсумком зустрічі стало рішення про створення міжнародного регуляторного органу -- 8 жовтня 2010 року створений Міжнародний науковий комітет з озонотерапії (the International Scientific Committee of Ozonetherapy -- ISCO3). Комітет очолив італійський професор Velio Bocci з університету м. Сієни, що є лідером в розвитку озонотерапії, автором цілого ряду фундаментальних керівництв, останнім з яких є друге видання книги «Ozone: A New Medical Drug» (Springer, 2011).

Також на міжнародній зустрічі було прийнято Мадридську декларацію -- першу настанову із озонотерапії. Декларацію було підписано усіма учасниками зустрічі -- у 2010 році їх було 10: Азіатсько-Европейський союз озонотерапевтів, Європейська кооперація медичних суспільств із озону, Американське товариство кисню та озонотерапії, Інтернаціональна медична федерація з озону, Німецьке медичне суспільство із застосування озону для профілактики та терапії, Мексиканська асоціація з озонотерапії, Наукова румунська асоціація озонотерапії, Іспанська асоціація медичних професіоналів у озонотерапії і Українська асоціація озонотерапевтів.

У теперішній час «Madrid Declaration on Ozone Therapy» розглядається як глобальна стратегія з озонотерапіі -- до березня 2013 року її перекладено на 11 мов світу, визнано і підписано 28 національними асоціаціями й інтернаціональними федераціями Африки, Америки, Азії і Європи.

У Мадридській декларації, базуючись на дані багаторічних досліджень, було визначено основні нозологічні форми, за яких показана озонотерапія. Залежно від ефективності терапії, усі захворювання було розділено на 3 групи:

1. Захворювання, за яких відмічено високу ефективність:

а. Остеомієліт, емфізема, плевральна фістула, абсцес, інфекційні рани, хворе горло, хронічні виразки, діабетична стопа;

b. Важкі ішемічні ураження;

с. Вікова дегенерація сітківки (атрофічна форма);

d. Ортопедичні хвороби і локалізований остеоартрит;

e. Синдром хронічної втоми й фіброміалгія;

f. Дентальный травматичний первинний карієс, особливо у дітей, і хронічні рецидивуючі інфекції ротової порожнини;

g. Гострі й хронічні інфекційні хвороби, особливо викликані бактеріями, резистентними до антибіотиків, вірусами, грибами -- гепатит, ВІЛ-СНІД, герпес, папіломатозний вірус, оніхомікоз, кандидоз, криптоспоридіоз, бартолініт.

2. Хвороби, за яких вживання озону може поліпшити загальні результати терапії, але необхідне поєднання з методами класичної медицини. Потрібні подальші дослідження у цьому напрямку:

а. Онкологічні захворювання;

b. Бронхіальна астма.

3. Хвороби, за яких озонотерапія може бути корисна, виходячи з теоретичних припущень, але немає клінічних доказів ефективності даного методу терапії:

а. Аутоіммунні хвороби (розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хвороба Крона);

b. Сенільна деменція;

с. Хронічне обструктивне захворювання легенів, ідіопатичний фіброз легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром;

d. Хвороби шкіри (псоріаз і атопічний дерматит);

e. Метастази пухлин;

f. Важкий сепсис та дисфункція багатьох органів.

Таким чином, патологія, вивченню якої присвячена дана наукова робота, відноситься до першої групи хвороб -- це гострі інфекційні захворювання (пункт 1g) і ішемічні ураження (пункт 1b), тобто та патологія, де передбачається найвищий клінічний ефект від озонотерапії. Але у літературі відсутні дані щодо застосування озону за наявності коморбідних станів (обструктивного бронхіту з наслідками ПУЦНС) та саме у дітей грудного віку -- це залишається нерозв'язаним питанням педіатрії .

Також найважливішою заслугою Мадридської декларації виявилося встановлення доз озонотерапії, тобто стандартизація лікування. Доведено на молекулярному рівні різний механізм дії залежно від концентрації озону. Виділяють неефективні, терапевтичні і токсичні концентрації. Терапевтичні концентрації становлять від 5 мкг/мл до 60 мкг/мл, у свою чергу вони підрозділяються на 3 міри залежно від механізму дії. Низькі дози, що володіють імуномоделюючим ефектом, використовуються за хвороб, що передбачають залучення імунної системи. Середні дози, які стимулюють антиоксидантну ферментну систему, показані за хронічних дегенеративних хвороб, таких як діабет, атеросклероз, сидром Паркінсона, хвороба Альцгеймера, деменція. Високі дози, що володіють загальним герміцидним ефектом, будуть понад усе ефективні за інфекційних процесів.

У даний час вивчено основні механізми дії озону. Враховуючи, що озон -- дуже нестабільна речовина (період напіврозпаду складає 40 хвилин за температури 20 °C) і є потужним окиснювачем, його фізіологічні ефекти безпосередньо пов'язані з продуктами, які він генерує через селективну взаємодію з органічними сполуками, що присутні у плазмі і клітинних мембранах. За взаємодії озону з ліпідами клітинних мембран відбуваються зміни у вуглець-вуглецевому подвійному зв'язку поліненасичених жирних кислот, тим самим утворюються органічні пероксиди і озоніди, що мають різні біологічні ефекти. Найбільш детально терапевтичні ефекти озонотерапії було узагальнено F. Shallenberger -- президентом Американської асоціації озонотерапії. Він виділяє 9 основних ефектів:

1. Стимуляція продукції лейкоцитів.

2. Антивірусний ефект.

3. Збільшення кількості кисню у гемоглобіні, поліпшення оксигенації тканин.

4. Антинеопластична дія.

5. Окиснення і руйнування петрохімікалій -- токсичних речовин з нафтопродуктів.

6. Підвищення еластичності мембран і підвищення резистентності еритроцитів.

7. Підвищення продукції інтерферону і фактора некрозу пухлин з активацією противірусного і протипухлинного захисту.

8. Підвищення активності антиоксидантних систем з нейтралізацією вільних радикалів.

9. Активація ферментів циклу трикарбонових кислот (циклу Кребса) з поліпшенням енергетичного забезпечення тканин і стимуляцією базисного метаболізму.

У клініці КЗОЗ ОДКЛ № 1 м. Харкова на кафедрі дитячої хірургії і анестезіології широко застосовується озонотерапія у лікуванні цілого ряду гнійно-септичних захворювань. Методики озонотерапії узгождено Міністерством охорони здоров'я України 11 січня 2001 р.

Було виконано наукові дослідження, що підтверджують ефективність і безпеку методу при перитонітах у дітей (Штикер С. Ю., 2001), в комплексному лікуванні вродженого гідронефрозу у дітей (Махер А., Атієх Ю., 2003) [69].

Подальші дослідження впливу озонотерапії при лікуванні гнійно-септичних захворювань у дітей включені до комплексної науково-дослідної роботи «Оптимізувати лікування дітей з гнійно-запальними захворюваннями на основі врахування біоритмічних властивостей мікроорганізмів та особливостей імунної відповіді» 2015-2017 рр., яка проводиться за умовами держбюджетного заказу, державна реєстрація УКРІНТЕІ № 0115U000990.

Таким чином, застосування озонотерапії при обструктивному бронхіті у дітей раннього віку з наслідками ПУЦНС, з одного боку, є теоретично обґрунтованим, з іншого боку, -- маловивченим напрямком педіатрії.

1.3 Прогнозування розвитку бронхіальної астми у дітей раннього віку з рецидивами обструктивного бронхіту

Прогнозування розвитку БА у дітей раннього віку з обструктивним бронхітом має медичне, наукове та соціальне значення. Актуальність проблеми обумовлена низкою факторів [84, 93, 97, 126, 150, 152].

По-перше, у більшості хворих на БА починається саме в ранньому віці. Згідно даним Національної програми освіти та профілактики бронхіальної астми, яку створено Національним інститутом серця, легень та крові США, у 50-80 % хворих на БА перші ознаки захворювання діагностовано у віці до 5 років [98, 99, 102]. За даними літератури ранньому віку БА формується у 80 % дітей, нерідко вже на першому році життя, і у більш, ніж половині випадків діагноз встановлюється несвоєчасно [110, 111, 140, 145]. Практично всі фахівці також відмічають появу перших клінічних ознак БА у періоді раннього дитинства в переважної більшості хворих [116, 121, 122, 138].

З іншого боку, клінічно БА частіше маніфестує обструктивним бронхітом, що також є патогномонічною ознакою гострого бронхіту [128]. За даними Охотнікової О. М., докторська дисертація якої була присвячена вивченню особливостей БА у дітей раннього віку, маніфестація перших ознак захворювання найчастіше (у 63,3 ± 10,35 %) відбувається у вигляді рецидивного гострого обструктивного бронхіту, менш часто у вигляді типового нападу ядухи (4,6 ± 0,69 %) або повторних епізодів «wheezing» (19,3 ± 2,30 %), які в нашій країні також верифікуються як обструктивний бронхіт.

Розповсюдженість ОБ в ранньому віці, враховуючи анатомо-фізіологічні особливості респіраторного тракту (вузькість дихальних шляхів, високий аеродинамічний опір, значна васкуляризація слизової оболонки), висока. Так, згідно проспективному довготривалому популяційному дослідженню Devulapalli C. S. (2007) доведено, що до 50 % дітей мали хоча би один епізод «wheezing» у віці до 3 років [95-97, 125, 134]. Але більшість дітей, що страждали на рецидивні обструктивного бронхіту в ранньому дитячому віці, при обстеженні у шкільному віці виявилися здоровими -- так, за даними Morgan W. J. (2005), цей відсоток склав 60 % [98, 135, 180]. Також аналіз статистичних даних свідчить, що розповсюдженість «wheezing» та астми значно зменшується з віком [118, 119, 120].

Таким чином, відбір пацієнтів, що становлять групу ризику розвитку БА серед дітей, хворих на ОБ або для яких обструктивний бронхіт -- перші клінічні ознаки БА є завданням, що буде досить часто стояти перед педіатром, сімейним лікарем та іншими фахівцями [123, 130, 131]. Прийняття рішення особливо ускладнюється у пацієнтів раннього віку, де верифікація діагнозу базується переважно на клінічних критеріях. Неможливість оцінки функції зовнішнього дихання за даними спірографії, пікфлоуметрії, складнощі в зборі харкотиння для аналізу спонукає науковців до ретельного аналізу усіх клінічних ознак з ранжуванням їх питомої ваги та створенням алгоритмів як діагностики, так і прогнозування розвитку БА [ 132, 143, 147].

Питання своєчасної діагностики, прогнозування ризику розвитку БА має не тільки наукове, але і суто практичне значення. З 1993 р. після визнання хронічної запальної концепції БА (згідно «Глобальній стратегії профілактики та менеджменту астми», яку розроблено Національним інститутом серця, легень та крові у співпраці з ВООЗ), діагностика захворювання передбачає тривалу базисну терапію. Аргументована діагностика, виділення груп ризику щодо розвитку БА важливі для своєчасного призначення лікування, визначення обсягу терапії, розробки заходів вторинної профілактики [ 155 , 157].

В літературі запропоновано немало схем прогнозування формування БА у дітей раннього віку. Розглянемо найбільш «цікаві» моделі прогнозування формування БА у дітей з обструктивними синдромами в анамнезі [ 164, 169].

В Україні питання прогнозування розвитку БА у дітей раннього віку ретельно вивчалися київською педіатричною школою. Охотніковою О. М. було опрацьовано дані ретроспективного порівняльного аналізу клініко-параклінічних особливостей у 128 дітей, включаючи 76 дітей, які сформували БА до 6-9 років життя та 52 дітей, у яких за катамнестичними даними БА не розвинулася. Кореляційний аналіз 48 факторів ризику розвитку БА у дітей раннього віку з обрахуванням рівня значущості кожного із показників дозволив виявити наступні значущі фактори (у дужках наведена величина рівня значущості): обтяжена за БА спадковість (10), особливо БА у матері (11), алергійна (14) і лімфатико-гіпопластична конституція дитини (12); фактори з боку матері -- професійні шкідливі фактори (9), патологія вагітності (4) і пологів (5), вік понад 30 років (2); фактори з боку дитини в період новонародженості -- пологова травма (13), інтранатальна асфіксія (10), маса тіла за народження понад 4000 г (9), менше 2500 г (8), патологія новонароджених (6), перинатальна енцефалопатія (5); фактори з боку дитини на першому році життя -- часті епізоди обструктивного бронхіту понад 3-4 (9), раннє штучне вигодовування (3), часті інфекційні захворювання (1); фактори з боку дитини у період раннього дитинства -- полівалентна алергія (9), поліорганна алергія (9), алергійний риніт (8), атопічний дерматит (5), зв'язок ОБ з інфекційними і неінфекційними тригерами (8), частота ОБ 9 і більше разів на рік (13), 5-8 разів на рік (10), 3-4 рази на рік (8), розвиток ОБ у перші 1-2 дні від початку інфекції (5); зовнішні фактори -- тютюнопаління в сім'ї (8), незадовільні житлово-побутові умови (3). На підставі отриманих даних сформовано групи ризику розвитку БА. Виявлені фактори ризику та їх ранжування щодо значення у прогнозі БА мають чимале науково-теоретичне значення, але викликають певні труднощі щодо застосування лікарями первинної ланки для прогнозування розвитку БА.

Прогнозування розвитку БА у дітей в Україні вивчаються також в Запорізькому державному медичному університеті. Серед останніх робіт -- створення прогнозу формування астми у дітей з пилковим алергічним ринітом. У 471 дитини було проаналізовано дані перинатального, алергологічного анамнезу, особливості спадковості та житлові умови. На підставі розрахунку відношення шансів було визначено ризик-фактори для виникнення БА, а саме -- загроза переривання вагітності, прояви гестозу, патологія респіраторної системи на 1-му місяці життя, лікування у відділеннях реанімації та патології новонароджених, природне вигодовування менше 6 місяців, часті гострі респіраторні захворювання, алергічні реакції на 1-му році життя, наявність приватного будинку, вік житла більше 10 років, проживання нижче 6 поверху, відсутність у дитини окремої кімнати, наявність домашніх тварин, рослин, у тому числі квітучих, запах вологи у приміщенні та вологе прибирання рідше 1 разу на тиждень. Із застосуванням аналізу Каплана - Мейєра було доведено, що у 25 % хворих на пилковий АР реалізується БА протягом першого року захворювання, у 50 % -- через 2 роки, а через 5 років -- у 75 % дітей з указаними прогностичними факторами [170, 174]. Запропонований алгоритм досить простий, зрозумілий, але може буди застосований тільки у дітей з пилковим алергічним ринітом, що обмежує його використання серед дитячої популяції в цілому та серед дітей раннього віку, де найбільш часто відзначено дебют БА [ 192].

Окрім вивчення окремих наукових досліджень було ретельно вивчено положення усіх сучасних міжнародних консенсусів з проблеми прогнозування БА.