Роль апеліну-36 та фактору некрозу пухлин-альфа у розвитку хронічного панкреатиту у хворих на цукровий діабет типу 2

У всіх хворих відмічалась тенденція до посилення або появи болю через 25-35 хвилин після прийому їжі, особливо жирної, тривалістю 1-3 години, яка зустрічалась з подібною частотою в усіх групах.

За локалізацією больового синдрому у хворих на ХП та ХП з ЦД-2 з НМТ частіше відмічався біль у лівому підребер'ї, на відміну від хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ, у яких домінував біль в обох половинах епігастральної ділянки. За характером іррадіації больового синдрому у хворих на ХП домінувала іррадіація за типом “повного поясу”, у хворих на ХП та ЦД-2 з НМТ практично однаково часто відмічалась іррадіація в ліву половину грудної клітини та за типом “повного поясу”, а у хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ переважала іррадіація за типом “лівого полупоясу”.

У результаті кореляційного аналізу виявлено зв`язки між ІМТ та інтенсивністю больового синдрому, характером диспептичного синдрому, виразністю больового синдрому та наявністю ЗНПЗ у хворих на ХП та ЦД-2, що ще раз підтверджує вплив змін ІМТ на перебіг коморбідної патології; ІМТ та наявністю астено-невротичного синдрому, виразністю больового синдрому та характером диспептичного синдрому, виразністю больового синдрому та наявністю астено-невротичного синдрому, характером диспептичного синдрому та наявністю ЗНПЗ, характером диспептичного синдрому та наявністю астено-невротичного синдрому, наявністю ЗНПЗ та астено-невротичного синдрому у хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ, що підтверджує значущість ПМТ у розвитку всіх досліджуваних синдромів.

З іншого боку, з'ясовано, що відсутність одного з патогенетичних чинників, а саме: надлишкової маси тіла та накопичення абдомінальної клітковини, не попереджає формування ХП у хворих на ЦД-2, що підтверджувалось у групі хворих на ХП та ЦД-2 з НМТ.

Ознаки субкомпенсації мали місце в усіх групах з ЦД-2. Брали до уваги ускладнення ЦД-2 у вигляді ангіопатії, полінейропатії, які переважали в групах з коморбідною патологією; епізоди гіпоглікемії частіше були наявні у пацієнтів з ЦД-2 з НМТ.

При вивченні функціонального стану ПЗ показники активності б-амілази у пацієнтів з ізольованим ХП та ХП, поєднаним з ЦД-2, були значно вищими порівняно з групою контролю, що свідчило про активність запального процесу у ПЗ, причому максимальне підвищення відмічалось у групі з коморбідною патологією.

Рівень СРП вірогідно перевищував контрольні значення у хворих з ізольованим ХП та ХП, поєднаним з ЦД-2, що свідчило про наявність хронічної запальної реакції в паренхімі ПЗ. Виразність мезенхімально-запального процесу була більшою у хворих з поєднаним перебігом ЦД-2 та ХП, на відміну від ізольованого ЦД-2.

Рівні еластази-1 були вірогідно нижчими у хворих з ізольованим ХП та ХП, поєднаним з ЦД-2, у порівнянні з групою контролю, що свідчило про наявність ЗНПЗ у хворих на ХП, причому спостерігалася тенденція до зниження рівня еластази-1 у групі з коморбідною патологією, що підтверджувало взаємообтяжуючий характер метаболічних порушень при поєднаному перебігу ХП та ЦД-2 та високій рівень формування фібротичних змін у ПЗ.

За даними УЗД в обстежених хворих на ХП, ЦД-2 та при їх поєднанні визначалися характерні ультразвукові симптоми ХП, а саме: зміни розмірів ПЗ, нерівний контур, неоднорідна ехоструктура, гетерогенне посилення ехогенності, розширення головної панкреатичної протоки (ГПП), кальцифікація та болючість при натисканні датчиком УЗД у зоні проекції ПЗ.

У хворих на ХП та ЦД-2 порівняно з ізольованим ХП зміни розмірів ПЗ зустрічались рідше, що свідчить про наявність хронічного запалення ПЗ при коморбідній патології.

У хворих на ХП та ХП та ЦД-2 з НМТ зміни контурів ПЗ зустрічались у половині випадків та характеризувались наявністю нерівних контурів, що свідчить про більшу частоту утворення деформації з фіброзними втягуваннями паренхіми ПЗ.

У хворих на ХП та ХП та ЦД-2 з ПМТ домінував нерівний контур, який утворився за рахунок деформації з фіброзними втягуваннями паренхіми ПЗ, а також нечіткий контур, який свідчить про часткове ремоделювання ПЗ із заміщенням жировими та фіброзними тканинами ПЗ та близкості акустичних тіней ПЗ та оточуючих тканин при ПМТ.

В усіх досліджуваних групах відмічалась неоднорідна ехоструктура ПЗ. Неоднорідна ехоструктура ПЗ формується за рахунок чергування гіпоехогенних (запальні ділянки та інфільтрації) з гіперехогенними (ділянки фіброзу та звапніння, з формуванням кальцифікатів, які виглядають як гіперехогенні осередки, часто з акустичною тінню) ділянками та фрагментів нормальної паренхими ПЗ середньої ехогенності.

Зміни ехогенності паренхіми у досліджуваних групах мали певні особливості. Типовими змінами ехогенності паренхіми ПЗ при ізольованому ХП були гетерогенні зниження ехогенності паренхіми ПЗ. При ХП та ЦД-2 найчастіше зустрічалось нетипове гетерогенне посилення ехогенності ПЗ, у результаті наявності гіпоехогенних (ділянки запалення та інфільтрації) та гіперехогенних (осередки фіброзу та кальцифікації) ділянок на фоні нормальної паренхіми ПЗ середньої ехогенності. У хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ також доволі часто зустрічалось і гетерогенне зниження ехогенності паренхіми ПЗ, яке утворилось за рахунок накладання гіпоехогенних зон запального набряку на змінену ехогенну структуру ПЗ, що стирає ультразвукову картинку. Це підтверджується феноменом запалення жирової тканини, який підтримує хронічне запалення у ПЗ [46].

Розширення ГПП спостерігається у всіх хворих з ізольованим ХП та ХП та ЦД-2 з НМТ, а також у більшості хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ.

У більшості хворих на ХП та ЦД-2 спостерігається кальцифікація ПЗ, яка являє собою утворення кальцифікатів, тобто осередків звапніння зон фіброзу, які виглядають як невеликі гіперехогенні ділянки, часто з акустичною тінню.

Болючість при натисканні датчиком УЗД виявлялась у всіх досліджуваних хворих без винятків, що опосередковано підтверджувало наявність ХП, але інтенсивність болючості у хворих на ХП та ЦД-2 була значно меншою.

За Кембріджською класифікацією при проведенні КТ даними, які свідчать про ХП, є гіпо- або атрофія ПЗ, наявність конкрементів у протоках, дилятація ГПП, кісти, неоднорідність структури, підвищення ехогенності стінок протоків, нерівність контурів ПЗ.

При проведенні КТ ПЗ було з`ясовано, що гіпотрофія ПЗ була виявлена у всіх хворих на ХП та ЦД-2 з НМТ, що було пов'язано з прогресуючим ремоделюванням ПЗ. У більшості хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ відмічалась гіпотрофічна ПЗ, та у частини хворих її розміри були нормальні за рахунок заміщення тканини ПЗ жировими клітинами.

Зміни контурів ПЗ у досліджуваних групах мали певні особливості залежно від фенотипу. У хворих з НМТ в усіх випадках відмічався нерівний контур, який утворився за рахунок деформації паренхіми ПЗ з фіброзними втягуваннями. У хворих з ПМТ найчастіше зустрічався нерівний контур, але й були випадки нечіткого контуру, який виявляється за рахунок часткового ремоделювання ПЗ із заміщенням жировими та фіброзними клітинами тканини ПЗ та близькості акустичних тіней ПЗ та оточуючих тканин при ПМТ.

В усіх досліджуваних групах відмічалась неоднорідна ехоструктура ПЗ. Неоднорідна ехоструктура ПЗ формується за рахунок чергування гіпоехогенних (запальні ділянки та інфільтрації) з гіперехогенними (ділянки фіброзу та звапніння, з формуванням кальцифікатів, які виглядають як гіперехогенні осередки, часто з акустичною тінню) ділянками та фрагментів нормальної паренхіми ПЗ.

При проведенні КТ ПЗ розширення ГПП можна побачити при розмірах ГПП > 5 мм, тому у наших хворих розміри ГПП були в межах норми.

Одною із важливих ознак ХП при КТ ПЗ є зміни ехогенності проток ПЗ, які і виявлялись в більшості випадків в обох групах.

На основі отриманих даних було складено схему діагностики ХП при ЦД-2 на тлі клініко-лабораторно-інструментальних даних, яка наведена на рис. 4.1.

Наявність ХП у хворих на ЦД-2 викликала значні перепади глікемії протягом доби, що свідчить про незадовільний стан.

Аналізуючи зміни показників вуглеводного обміну, ми виявили достовірне (р<0,05) підвищення показників вуглеводного обміну в усіх групах тематичних хворих, але найгірше досягнення його компенсації наявне у пацієнтів із ХП у поєднанні з ЦД-2 з ПМТ, що пов'язано зі збільшенням ваги тіла на фоні зниженої фізичної активності, надмірним підвищенням глюкози у зв`язку з надлишковою масою тіла, інсулінозалежністю в більшості випадків та наявністю пізніх ускладнень.

На думку Г.Д. Фадєєнко та співавт. (2006), ІР і підвищення рівня інсуліну відіграють ключову роль у патогенезі стеатозу ПЗ у пацієнтів з різними формами й комбінаціями надлишкової маси тіла, дисліпопротеїнемії, ЦД-2. Надлишкова акумуляція жиру в адипоцитах спричиняє також ІР у цих органах. У ПЗ ІР може впливати на велику кількість, але не на всі інсуліночутливі метаболічні шляхи. Деякі метаболічні шляхи (наприклад, синтез жирних кислот) можуть значною мірою активуватися внаслідок високого рівня інсуліну, тимчасом як інші метаболічні шляхи (окиснення жирних кислот і глюконеогенез) при цьому залишаються надактивованими.

Відмічено кореляцію між показниками вуглеводного обміну в групах тематичних хворих з вагою тіла, ІМТ та індексами ОТ/ОС, ОТ/ОН, ОТ/ОР та ОТ/зріст, що підтверджує наявність взаємообтяжуючого впливу змін фенотипу та певної патології на зміни вуглеводного метаболізму.

Наявність ХП у хворих на ЦД-2 викликала більш високі рівня глікемії, що свідчить про незадовільний стан вулеводного контролю.

Для ХП у поєднанні з ЦД-2 був властивий негативний вплив запального процесу у ПЗ на показники вулеводного балансу. Субкомпенсація вуглеводного балансу - типова особливість метаболізму у хворих на ХП та ЦД-2.

Порушення вуглеводного балансу у хворих на ЦД-2, як правило, асоціювалось з порушеннями балансу ліпідів.

Наявність ЦД-2 викликала найбільш значне підвищення потенційно літогенного показника - ТГ сироватки крові.

ХП у поєднанні з ЦД-2 викликав стійку гіперхолестеринемію - потенційно атерогенні зміни балансу ліпідів.

Рисунок 4.1 Схема діагностики хронічного панкреатиту при цукровому діабеті типу 2

Відсутність стабільного глікемічного контролю може бути однією з причин порушення ліпідного профілю у хворих на ЦД-2.

Результати моніторингу стану вуглеводного обміну, а саме, показників короткострокової та довгострокової компенсації, свідчили про наявність стійкої декомпенсації вуглеводного балансу у хворих на ХП та ЦД-2. Наявність ХП сприяла декомпенсації вулеводного балансу. Найгірші показники наявні у хворих на ХП та ЦД-2.

У хворих на ХП та ЦД-2 була більш виражена дисліпідемія. Найгірші показники мали місце у хворих на ХП та ЦД-2. Обидва явища (гіперглікемія та дисліпідемія) були взаємно обумовленими.

Таким чином, у хворих на ХП та ЦД-2 була типовою гіпердисліпідемія, вірогідно виражена більшою мірою, ніж у хворих на ХП без ЦД-2.

Наявність ЦД-2 погіршувала метаболічні показники у хворих на ХП, що може бути додатковим обтяжуючим фактором.

Порушення глікемічного контролю викликало у хворих на ЦД-2 ще більш виражене порушення ліпідного балансу, що може бути вирішальним фактором для прогресування атерогенних властивостей крові.

Феномен метаболічної дезадаптації у хворих на ЦД-2 спричиняв виникнення та прогресування ХП. Наявність ХП як хронічного запального процесу, у свою чергу, негативно впливала на стан вуглеводного балансу хворих на ЦД-2: наявне патологічне замкнене коло, тобто феномен взаємного обтяження. ЦД-2 поіршував перебіг ХП, а ХП негативно впливає на перебіг ЦД-2. Перспективність дослідження вуглеводно-ліпідного балансу у хворих на ХП та ЦД-2 полягала у можливості широкого клінічного використання цих біохімічних маркерів у діагностиці та моніторінгу супутніх уражень ПЗ у даного контингенту хворих та з`ясування глибоких взаємних впливів цих двох захворювань.

Гормони жирової тканини, такі, як апелін-36, ФНП-б мають багатьма ефектів, що чинять вплив на формування метаболічних розладів в організмі, а крім цього, можуть погіршувати морфо-функціональний стан ПЗ [114].

Відповідно до мети даного наукового дослідження у всіх тематичних хворих досліджували плазмовий рівень апеліну-36 та ФНП-б.

Наявність ХП у хворих на ЦД-2 супроводжувалась ще більш різкою активацією адипоцитокінів. Причиною гіперактивації цитокінового каскаду при поєднанні ХП та ЦД-2 був феномен взаємного обтяження, оскільки адипоцитокіни беруть участь як у формуванні запальної відповіді, так і у регуляції гомеостазу глюкози. Відмічено високо достовірне (р<0,05) підвищення досліджених адипоцитокінів у всіх обстежених хворих порівняно з групою контролю. Підвищення рівня апеліну-36 у хворих з поєднанням ЦД-2 та ХП значно перевищувало активацію показника у хворих з ізольованими патологіями. Поєднання ХП та ЦД-2 викликало вірогідно більше виражене підвищення концентрації апеліну-36 та ФНП-б, ніж у хворих на ХП без ЦД-2. Максимально високі рівні апеліну-36 та ФНП-б спостерігались у хворих на ХП у поєднанні з ЦД-2 та ПМТ.

Наявність ХП супроводжувалась підвищенням як рівнів апеліну-36, так і прозапального цитокіну ФНП-б, але у хворих на ЦД-2 рівні даних показників були вищими. Максимально високі рівні апеліну-36 та ФНП-б спостерігалися у хворих з поєднаним перебігом ЦД-2 та ХП, що підтверджує різку активацію цитокінової ланки при цих патологіях.

Той факт, що показники всіх адипоцитокінів, які вивчались, були вищими в групах з ізольованим ЦД-2 та ізольованим ХП порівняно з групою контролю, свідчить про ЦД-2 та ХП як про самостійні чинники порушень ендокринної функції жирової тканини, що зростає за наявністю метаболічних порушень та підвищення маси тіла.

Наявність ХП супроводжувалась підвищеним вмістом прозапального цитокіну ФНП-б, що узгоджується з відомими властивостями даного цитокіну брати участь у реалізації процесів запалення та імунної реактивності.

Рівень ФНП-б був підвищеним у хворих на ЦД-2. Високий рівень ФНП-б у хворих на ЦД-2 скоріше за все був пов`язаний з наявністю феномена ІР у цих хворих.

Високий рівень ФНП-б асоціюється із структурно-функціональними змінами ПЗ. Накопичення даного цитокіну сприяє поглибленню процесів перебудови ПЗ.

В літературі є дані про спільні шляхи між утворенням апеліну-36 та ФНП-б, що доводять роль апеліну-36 в запальному процесі, компонентом якого є ФНП-б [100]. За результатами деяких досліджень виявлено наявність тісного зв'язку між рівнем апеліну-36 та ФНП-б сироватки крові з розвитком фіброзування ПЗ [57, 58, 94]. Також відмічено, що в тлі ожиріння ФНП-б посилює активність і продукцію апеліну-36 [55]. Вплив ФНП-б на функцію ПЗ здійснюється за рахунок його здатності проявляти цитотоксичну дію та стимулювати процеси апоптозу [129]. Ці факти підтверджуються і у нашому дослідженні наявністю у всіх групах тематичних хворих вірогідного позитивного кореляційного зв'язку між апеліном-36 та ФНП-б. Також виявлено позитивний кореляційний зв`язок адипоцитокінів апеліну-36 та ФНП-б з показниками структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного та ліпідного обмінів, окрім еластази-1 та ХС ЛПВЩ, де була виявлена негативна кореляція.

Таким чином, адипоцитокіни ФНП-б та апелін-36 можуть бути перспективними молекулами-індикаторами наявності у хворих на ЦД-2 діабетичної панкреатопатії та пов`язаного з нею ХП. Дослідження вмісту ФНП-б та апеліну-36 у сироватці крові є доступними, неінвазівними, стандартованими та високоінформативними для хворих на ХП та ЦД-2.

Лікування ХП здійснювалось за клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на ХП, згідно якого хворим на ХП рекомендували дієтичні заходи (обмеження споживання жирів до 50-70 г/добу та дробовому прийому їжі), залежно від тяжкості синдрому мальабсорбції призначався панкреатин у вигляді мінімікросфер -- по 25 - 40 тис. од. 3 рази на добу під час їди на основні прийоми їжі, по 10 - 20 тис. од. на проміжні прийоми їжі, за потреби - анальгетики, спазмолітики, інгібітори протонної помпи, дезінтоксикаційна терапія, статини. Лікування ЦД-2 проводилось запропонованим способом: лікувальне харчування з розрахунком фізичної активності, метформін 2 грама на добу.

Оцінку ефективності комплексного лікування хворих на ХП та ЦД-2 проводилось шляхом порівняння динаміки даних основних лабораторних показників крові, в першу чергу адипоцитокінів, та випорожнень.

Після проведенного лікування запропонованим способом виявлено виражений лікувальний ефект, що проявлявся зникненням скарг за досить короткі терміни та поліпшенням клінічної картини.

Враховуючи метаболічні ефекти б-ліпоєвої кислоти порівнювались результати дослідження показників адипоцитокінового балансу в досліджуваних групах. Під впливом комплексного лікування у хворих на ХП та ЦД-2 як з НМТ, так і з ПМТ, відмічалось зниження активності адипокіну апеліну-36, який був підвищений до початку лікування і значно знизився, з більшим зниженням у групі з ПМТ.

Вірогідне зниження рівнів апеліну-36, без досягнення контрольних значень, свідчить про зниження рівня запального процесу у ПЗ та ІР. Таким чином, запропонований спосіб терапії забезпечував майже повну корекцію балансу адипокіну апеліну-36 у досліджуваних хворих.

Лікування із застосування комплексної терапії супроводжувалось вірогідним зниженням показників метаболізму вуглеводів: ГКН та HbA1c. Також знижувались деякі показники балансу ліпідів: ТГ, ЗХС та ХС ЛПНЩ. Вірогідно підвищувався вміст ХС ЛПВЩ.

Застосування комплексної терапії супроводжувалося позитивними змінами показників цитокінового статусу у хворих на ХП та ЦД-2. Запропонований спосіб лікування викликав вірогідне зниження вмісту ФНП-б у хворих на ХП та ЦД-2, але не досягли контрольних значень.

Запропонований терапевтичний комплекс має достатню протизапальну дію, оскільки викликає корекцію вмісту СРП та ФНП-б; покращує показники метаболізму вуглеводів (ГКН, HbA1c) та ліпідів (ТГ, ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ).

Отже, запропонована терапія сприяла нормалізації клінічних синдромів у хворих на ХП та ЦД-2, відновленню функціонального стану ПЗ, поліпшенню біохімічних показників, відновленню адипоцитокінарного балансу та вуглеводно-ліпідного метаболізму.

Висновки

1. У роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання сучасної терапії, а саме оптимізація діагностики та прогнозування структурно-функціональних порушень підшлункової залози на основі комплексної оцінки прозапальних компонентів (фактора некрозу пухлин-б, С-реактивного протеїну) імунної відповіді, рівня апеліну-36, показників вуглеводного й ліпідного метаболізму у взаємозв`язку з ремоделюванням підшлункової залози у хворих на хронічний панкреатит з цукровим діабетом типу 2.

2. Хронічний панкреатит при поєднанні з цукровим діабетом типу 2 на відміну від ізольованого хронічного панкреатиту, характеризується превалюванням проявів диспепсичного синдрому, в основному кишкової диспепсії (57% проти 48%, р<0,05), а також мінімальною активністю больового синдрому (ССТ 2,56 проти 1,69, р<0,05), які поглиблювались при підвищеній масі тіла (ІМТ?25,0 кг/м2).

3. У хворих на хронічний панкреатит, поєднаний з цукровим діабетом типу 2 спостерігається максимальне підвищення рівнів апеліну-36 (369±17,1 пг/мл, р<0,05) та ФНП-б (85,8±7,5 пкг/мл, р<0,05), стійка декомпенсація вуглеводного обміну (HbA1c - 7,88±0,23%) та дисліпідемія, на відміну від ізольованого хронічного панкреатиту, які посилюються за наявності підвищеної маси тіла.

4. Хронічний панкреатит, поєднаний з цукровим діабетом типу 2, на відміну від ізольованого хронічного панкреатиту, характеризується структурними особливостями: змінами розмірів підшлункової залози (50% проти 38%, відповідно, р<0,05), нерівним контуром (55% проти 50%, відповідно р<0,05), підвищеною ехогенністю (80% проти 36%, відповідно, р<0,05), зниженням рівнів б-амілази (23,62±1,18 г/г*л, р<0,05) та фекальної панкреатичної еластази-1 (126,7±7,5 мкг/г, р<0,05), компенсаторним зростанням продукції інсуліну (19,4±1,2 мкМО/мл, р<0,05), а наявний взаємозв`язок між інсулінорезистентністю та еластазою-1 (R3а=-0,91, R3б=-0,98, р<0,05) свідчить про роль метаболічних порушень у прогресуванні зовнішньо- та внутрішньосекреторної недостатності підшлункової залози.

5. У хворих на хронічний панкреатит, поєднаний з цукровим діабетом типу 2, порівнянно з ізольованим хронічним панкреатитом, спостерігається зростання вмісту маркерів прозапальної активації С-реактивного протеїну (9,19±1,29 проти 2,83±1,1 мг/л, відповідно, р<0,05), фактору некрозу пухлин-б (85,8±7,5 проти 43,7±8,6 пкг/мл, відповідно, р<0,05) та апеліну-36 (369±17,1 проти 271,3±11,1 пг/мл, відповідно, р<0,05), що свідчить про залучення їх до формування структурно-функціональних порушень підшлункової залози залежно від фенотипу, що підтверджується наявністю взаємозв`язків між еластазою-1 з апеліном-36 (R_3а=-0,72, R_3б=-0,68, р<0,05) та фактором некрозу пухлин-б (R_3а=-0,63, R_3б=-0,69, р<0,05), б-амілазою з апеліном-36 (R_3б=-0,35, р<0,05) та фактором некрозу пухлин-б (R_3б=-0,41, р<0,05).

6. У хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет типу 2 спостерігається залежність рівнів апеліну-36 та фактора некроза пухлин-б від рівня глюкози натще (R_3а=0,51, R_3б=0,62 і R_3а=0,67, R_3б=0,65, відповідно, р<0,05), інсуліну (R_3а=0,75, R_3б=0,68 і R_3а=0,59 та R_3б=0,71, відповідно, р<0,05), загального холестерину (R_3а=0,51, R_3б=0,46 і R_3б=0,35, відповідно, р<0,05), тригліцеридів (R_3а=0,73, R_3б=0,48 і R_3а=0,49, R_3б=0,39, відповідно, р<0,05), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (R_3а=0,79 і R_3б=0,37, відповідно, р<0,05), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (R_3а=0,52, R_3б=0,52 і R_3а=0,66, R_3б=0,35, відповідно, р<0,05). При цьому підвищення рівнів С-реактивного протеїну, фактора некрозу пухлин-б та апеліну-36 залежить від тяжкості хронічного панкреатиту і виразності зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози у хворих на цукровий діабет типу 2.

7. Комплексна терапія цукрового діабету типу 2, поєднаного з хронічним панкреатитом, як з нормальною масою тіла, так і з підвищеною масою тіла, призводить до вірогідного зниження рівнів апеліну-36 (на 12% та 23% відповідно, р<0,05) та фактору некрозу пухлин-б (на 48% та 57% відповідно, р<0,05), а також до суттєвого зниження виразності інсулінорезистентності (на 39% та 48%, відповідно, р<0,05), порушень ліпідного обміну (зниження загального холестерину на 5% та 10%, гіпертригліцеридемії на 32% та 31%, відповідно, р<0,05), поліпшення компенсації вуглеводного обміну (зниження глюкози крові натще на 20% та 19%, глікозильованого гемоглобіну на 7% та 11%, відповідно, р<0,05), зниження хронічного запалення (С-реактивного протеїну на 54% та 39%).

Практичні рекомендації

1. У хворих на цукровий діабет типу 2 рекомендується проводити комплексну оцінку структурно-функціонального стану підшлункової залози з визначенням б-амілази крові, фекальної панкреатичної еластази-1, С-реактивного протеїну та проведенням ультразвукового дослідження та комп`ютерної томографії для своєчасної профілактики ускладнень з боку підшлункової залози та виявлення ранніх порушень функції підшлункової залози.

2. Оцінку ризику розвитку хронічного панкреатиту рекомендується проводити з урахуванням рівня апеліну-36 та фактору некрозу пухлин-б, підвищення яких є раннім маркером ремоделювання підшлункової залози у хворих на цукровий діабет типу 2, що пояснюється участю цих речовин у перебудові підшлункової залози.

3. Під час обстеження хворих на цукровий діабет типу 2 рекомендується проведення скринінгу на хронічний панкреатит з урахуванням рівня апеліну-36 з метою прогнозування несприятливого перебігу захворювання, а саме розвитку ремоделювання підшлункової залози з розвитком недостатності підшлункової залози.

4. Хворим на хронічний панкреатит, поєднаний з цукровим діабетом типу 2 рекомендується включення в комплексну терапію ферментних препаратів та препаратів б-ліпоєвої кислоти у дозуванні 600 мг на добу в таблетованій формі протягом 3 місяців, які поліпшують клінічну картину перебігу хронічного панкреатиту, знижують гіпердисліпідемію, інсулінорезистентность, прояви запального синдрому, і, таким чином, сприяють підвищенню ефективності лікування.

Перелік використаних джерел

1. Бустаманте Д. Метаболизм б-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии / Д. Бустаманте, Д. Лодж, Л. Маркоччи и др. // Междунар. мед. журн. 2001. № 2. С. 133 -- 141.

2. Васильева Т.И. Цитокин - общее гомеостатическая регуляция клеточных функций / Т.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюковкина // Цитология. 2001. Т. 43, № 12. С. 1101 -- 1112.

3. Возианова Ж.И. Вирусные гепатиты / Ж.И. Возианова // Лікування та діагностика.1997. № 2. С. 39 -- 43.

4. Гриневич В.Б. Динамика некоторых метаболических нарушений на фоне терапии с использованием селективного М-холинолитика гиосцина бутилбромида у больных хроническим панкреатитом / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ф.А. Карев [и др.] // Фарматека. 2010. № 2. С. 88 -- 93.

5. Гриневич В.Б. Особенности течения хронического панкреатита у тучных пациентов с моторными нарушениями / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, О.И. Ефимов // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. 2012.№ 7. С. 29 -- 34.

6. Гриневич В.Б. Функциональное расстройство сфинктера Одди и стеатоз поджелудочной железы: подходы к терапии / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук // Consilium Medicum. 2012. № 1 (Прилож. Гастроэнтерология). С. 3 -- 6.

7. Губергриц Н. Б. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы / Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич, О.А. Бондаренко. Донецк: ООО «Лебедь», 2013. 236 с.

8. Дегтярева И.И. Применение липоевой кислоты (берлитиона) в гепатологии: метод. рекомендации / И.И. Дегтярева, М.Н. Козачок, М.Н. Селюк // Укр. воен.-мед. акад. К., 2003. 12 с.

9. Едва ли не каждый второй больной диабетом имеет недостаточную секрецию поджелудочной железы: [обзор] / Под ред. Б.Н. Маньковского // Діабет і життя. 2002. № 3, Репринт. С. 1--4.

10. Зеленин А.А. Современный подход к диагностике заболеваний гепатобилиарной системы / А.А. Зеленин, С.Б. Жуплатов, А.А. Блинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. М, 1996. т.VI. С. 218--219.

11. Ивашкин В.Т. Клинические варианты метаболического синдрома / В.Т. Ивашкин. М.: Изд-во «Мед. информ. Агенство», 2011. 220 с.

12. Ивашкин В.Т. Стеатоз поджелудочной железы и его клиническое значение / В.Т. Ивашкин, О.С. Шифрин, И.А. Соколина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 4. С. 32 -- 37.

13. Карлович Т.И. Альфа-липоевая кислота в гепатологии / Т.И. Карпович, Л.Ю. Ильченко // Здоров`я України. 2009. №21/1. С. 28--29.

14. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на хронічний панкреатит, затверджений наказом МОЗ України від 13.06.2005 № 271 (1.11). 2 с.

15. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / [Митьков В.В., Сандриков В.А., Корнеев Н.В. и др.]. М.: Видар, 2005. Т. 5. 360 с.

16. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика для инженеров и научных работников -2 издание исправленное / А.И. Кобзарь. М.:ФИЗМАТЛИТ, 2012. 816 с.

17. Ковалева О.Н. Предиабет -- диагностические критерии и клиническая значимость в кардиологии / О.Н. Ковалева // Здоров'я України. 2012. №1. С. 24--25.

18. Ковальчук Л.В. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон, иммуномодулятор? / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, Л.В. Ганковская и др. // Иммунология. 2000. №4. С. 4--8.

19. Коротько Г.Ф. Регуляция и саморегуляция поджелудочной железы / Г.Ф. Коротько, С.Э. Воскоян // Успехи физиол. Наук. 2001. №4. С. 36--59.

20. Лобас Е.В. Результаты лечения больных сочетанными хроническими алкогольными заболеваниями печени и поджелудочной железы, протекающими на фоне ожирения, комбинацией цитраргина и атоксила / Е.В. Лобас // Гастроентерологія: міжвід. зб. Дніпропетровськ, 2006. Вип. 37. С. 534--538.

21. Маев И.В. Хронический панкреатит [учебное пособие] / И.В. Маев. Москва: ВУМНЦ, 2003. 76 с.

22. Макарова В.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции / В.И. Макарова, А.И. Макаров // Экология человека. 2008. №5. С. 31--35.

23. Насонов Е.Я. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалениях и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Я. Насонов // Терапевтический архив. 2001. Т. 73, №8. С. 43--46.

24. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat / [Е.Ю. Лях, В.Г. Гурьянов, В.Н. Хоменко, О.А. Панченко]. Донецк: Папакица Е.К, 2006. 214 с.

25. Передерий В.Г. Частота и возможные причины экзокринной недостаточности поджелудочной железы при сахарном диабете / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, Л. М. Парунян // Укр. Терапевт. Журнал. 2004. №2. С. 12--16.

26. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова.- Москва: медицина, 1998. 704 c.

27. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. РЖГГК. 2013. №1. С. 66--87.

28. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: cовременный подход / Рунион Р.; [пер. с англ. Е.З. Демиденко; предисл. Ю.Н. Тюрина]. М.: Финансы и статистика, 1982. 198 с.

29. Сандриков В.А. Комплексное ультразвуковое исследование поджелудочной железы / В.А. Сандриков, Е.П. Фисенко, И.П. Зима. М.: ООО Фирма «Стром», 2008. 80 с.

30. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1998.№3. С. 9--17.

31. Современная классификация сахарного диабета / Н.Д. Тронько, А.С. Ефимов, Б.Н. Маньковский // Ендокринологія. 2001. Т.6, №1. С.128--131.

32. Солнцева А.В. Эндокринные эффекты жировой ткани / А.В. Солнцева // Медицинские новости. 2009. № 3. C. 7--11.

33. Терапия альфа-липоевой кислотой: [Тиогамма: научный обзор]. М.: Медпрактика, 2000. 20 с.

34. Титов В.Н. С-реактивный белок - вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Титов // Клин. лаб. диагн. 2008. №6. С. 3--13.

35. Ткач С.М. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной желези: естественное течение, патогенез, современные подходы к диагностике и лечению / С.М. Ткач // Сучасна гастроентерологія. 2012. №1. С.127--132.

36. Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованної) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу». Наказ Міністерства охорони здоров'я від 21.12.2012 №1118. 56 с.

37. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації “Хронічний панкреатит”.-- Наказ Міністерства охорони здоров`я від 10.09.2014 року № 638. 34 с.

38. Фадеенко Г.Д. Стеатоз поджелудочной железы в рамках метаболического синдрома: уравнение со многими неизвестными / Г.Д. Фадеенко // Вестник Клуба Панкреатологов. 2010. №1. С. 21--25.

39. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: пер. с англ. / [Ким Дж.- О., Мьюллер Ч.У., Клекка У.Р. и др.]; под ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989. 215 с.

40. Халафян А.А. STATISTICA 6.0 Статистический анализ данных / А.А. Халафян. М.: ООО «Бином-Пресс», 2007. 512 с.

41. Харченко Н.В. Метаболический синдром в практике гастроэнтеролога / Н.В. Харченко // Здоров`я України. 2008. №19/1. С 5--6.

42. Христич Т.Н. Хронический панкреатит: нерешенные проблемы / Т.Н. Христич, Т.Б Кендзерская, В.П. Пишак. Черновцы: Медуниверситет, 2006. 280 с.

43. Христич Т.Н. Хронический рецидивирующий панкреатит во время острой атаки и синдром системного воспалительного процесса (патогенетические и клинические аспекты) / Т.Н. Христич // Суч. гастр. 2003. №12. С. 3--10.

44. Хронический панкреатит [руководство для врачей] / Бараненко С.Ф., Курігин А.А., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Спб.: Питер, 2000. 416с.

45. Хронический панкреатит и стеатоз поджелудочной железы / под ред. Ивашкина В.Т., Шифрина О.С., Соколиной И.А. М.: Литтерра, 2012. 150 с.

46. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, №5. С. 43--48.

47. Шифрин О.С. Роль ферментных препаратов в лечении пациентов с болевой формой хронического панкреатита / О.С. Шифрин, В.Т. Ивашкин // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2009. № 3. C. 3--8.

48. Щичкин В.П. Патогенетические значения цитокинов и перспективы цитокиновой (антицитокиновой) терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. 1998. №2. С. 9--13.

49. Юнкеров В.И. Математика - статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев. [3-е изд. доп.]. Санкт-Петербург: ВмедА, 2011. 318 с.

50. Яковлева Л.В. L-карнитин: свойства, препараты, медицинское применение / Л.В. Яковлева, Е.М. Безчаснюк, А.В. Улесов [и др.] // Укр. журн. клін. та лаб. мед. 2011. Т. 6, №2. С. 17--24.

51. A prospective crossover study comparing secretin-stimulated endoscopic and Dreiling tube pancreatic function testing in patients evaluated for chronic pancreatitis/ T. Stevens, D.L. Conwell, G.Jr. Zuccaro [et al.] // Gastrointest. Endosc. 2008. Vol. 67. P. 458--466.

52. Abstracts of papers submitted to the joint 40th anniversary meeting of American Pancreatic Association and Japan Pancreas Society, November 4-7, 2009, Honolulu, Hawaii // Pancreas. 2009. Vol. 38, № 8. P. 980--1067.

53. Ahmed S.A. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges / S.A. Ahmed, C. Wray, H.L. Rilo [et al.] // Curr. Probl. Surg. 2006. Vol. 43, № 3. P. 127--238.

54. Andersson K. A nitric oxide-mediated mechanism regulates lipolysis in human adipose tissue in vivo / K. Andersson, N. Gaudiot, C. Ribiere [et al.] // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol. 126. P. 1639--1645.

55. Antuna-Puente B. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity / B. Antuna-Puente, B. Feve, S. Fellahi // Diabetes Metab. 2008. №34(1). Р. 2--11.

56. Attane C. Apelin stimulated glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo / C. Attane, D. Daviaud, C. Dray [et al.] // Journal of Molecular Endocrinology. 2011. № 46. Р.21--28.

57. Bachem M. Identification, culture, and characterization of pancreatic stellate cells in rats and humans / M. Bachem, E. Schneider, H. Gross // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P. 421--432.

58. Bachem M.G. Pancreatic stellate cells and their role in fibrogenesis / M.G. Bachem, A. Schmid-Kotsas, M. Siech [et al.] // In: Pancreatic Disease. London, Springer, 2004. P. 227--239.

59. Barbu T. Pancreatic diseases in 2008: What are the burning issues? / T. Barbu, A. Andren-Sandberg. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta, 2008. 266 p.

60. Beltowski J. Apelin and visfatin: unique «beneficial» adipokines upregulated in obersity? / J. Beltowski // Med. Sci. Monit. 2006. Vol. 12. P. 112--119.

61. Berrington de Gonzalez A. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer / A. Berrington de Gonzalez, S. Sweetland, E. Spencer // Br. J. Cancer. 2003. Vol. 89. P. 519--523.

62. Binienda Z.K. Neuroprotective effects of L-carnitine in induced mitohondrial dysfunction / Z.K. Binienda // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. Vol. 993. P. 289--295.

63. Boucher J.А. Newly Identified Adipokine Up-Regulated by Insulin and Obesity / J.А. Boucher, B. Masri, D. le Daviaud [et al.] // Endocrinology. 2005. 146 (4). Р. 1764--1771.

64. Braganza J.M. Chronic pancreatitis / J.M. Braganza, S.H. Lee, R.F. McCloy, M.J. McMahon // Lancet. 2011. Vol. 377. P.1184--1197.

65. Bratnagar A. Immunological findings in acute and chronic pancreatitis / A. Bratnagar, J.D. Wig, S. Majumbar // ANZ J. Surg. 2003. Vol. 73, № 1-2. Р. 59--64.

66. Bruun J.M. Higher production of IL-8 in visceral vs. subcutaneous adipose tissue. Implication of nonadipose cells in adipose tissue / J.M. Bruun, A.S. Lihn, A.K. Madan [et al.] // Amer. J. Physiol. Endocrin. Metab. 2004. Vol. 286. P. E8--E13.

67. Burton P. Serum amylase and serum lipase levels in man after administration of secretin and pancreozymin / P.Burton, E.M. Hammond, A.A.Harper [et al.] // Gut.1960. Vol. 1. P.125--139.

68. Cappeliez О. Chronic pancreatitis: evaluation of pancreatic exocrine function with MR pancreatography after secretin stimulation / O. Cappeliez, M. Delhaye, J. Deviere [et al.] // Radiology. 2000. Vol. 215. P.358--364.

69. Cayabyab M. Apelin, the natural ligand of the orphan seven-transmembrane receptor APJ, inhibits human immunodeficiency virus type 1 entry / M. Cayabyab, S. Hinuma, M. Farzan // J. Virol. 2000. Vol. 74. P. 11972--11976.

70. Сeriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? / A. Сeriello // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1--7.

71. Ceryac S. Feasibility of endoscopic secretin test: preliminary results / S. Ceryac, W.M. Steinberg, Z.H. Marks [et al.] // Pancreas. 2001. Vol. 23. P. 216--218.

72. Chen F.L. Adipophilin affects the expression of TNF-alpha, MCP-1, and IL-6 in THP-1 macrophages / F.L. Chen, Z.H. Yang, X.C. Wang [et al.] // Mol. Cell. Biochem. 2010. Vol. 337. Р. 193--199.

73. Chen H. Apelin alleviates diabetes-associated endoplasmic reticulum stress in the pancreas of akita mice / H. Chen, C. Zheng, X. Zhang [et al.] // Peptides. 2011. 32 (8). P. 1634--1639.

74. Chen X. TNF-alpha, a potent lipid metabolism regulator / X. Chen, K. Xun, L. Chen, Y. Wang // Cell Biochem. Funct. 2009. Vol.27 (7). Р. 407--416.

75. Cholson C.G. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз / C.G. Cholson, K. Morgan, G. Catinis // Gastroenterology and Hepatology. 1998. №1. Р. 23--24.

76. Colwell J.A. Type 2 Diabetes, Pre-Diabetes, and the Metabolic Syndrome / J.A. Colwell // JAMA. 2011. Vol. 306 (2). P. 215.

77. Daviaud D. TNF-б up-regulates apelin expression in human and mouse adipose tissue / D. Daviaud, J. Boucher, G. Stephane [et al.] // The FASEB Journal. 2006. Vol. 20. E796--E802.

78. De Alvaro C. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner / C. De Alvaro, T. Teruel, R. Hernandez, M. Lorenzo // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. Р. 17070--17078.

79. Demydenko G. Apelin expression in patients with essential hypertension and prediabetes / G. Demydenko, O. Kovalyova // 23rd European meeting on hypertension and cardiovascular protection. Milan (Italy), June 14-17, 2013. P. 323.

80. Ding X. Prevalence of TT virus and GBV-C infections among patients with liver disease and the general population in Shangai, China / X. Ding, M. Mizokami, L.Y. Kang [ et al.] // Virus Genes. 1999. Vol. 19, № 1. Р. 51--58.

81. Dominguez - Munoz J.E. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis / J.E. Dominguez-Munoz, J. Iglesias-Garcia, M. VilarinoInsua [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, № 4. P. 484--488.

82. Dray C. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice / C. Dray, C. Knauf, D. Daviaud [et al.] // Cell. Metab. 2008. Vol. 8. P. 437--445.

83. Dray C. The Intestinal Glucose-Apelin Cycle Controls Carbohydrate Absorption 1 in Mice / C. Dray, Y. Sakar, C. Vinel [et al.] // Gastroenterology. 2013. № 144 (4): 7. Р. 71--80.

84. Etemad B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etemad, D.P. Whitcomb // Gastroenterology. 2001. Vol. 120, № 3. P. 682--707.

85. Fiordalisi G. High prevalence of GB virus C infection in a group of Italian patients with hepatitis unknown etiology / G. Fiordalisi, I. Zanella, G. Mantero [et al.] // L. Inf. Dis. 1996. Vol. 174. P. 181--183.

86. Fruhberg G. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation / G. Fruhberg, J. Gomes-Ambrosi, F.J. Muruzabal [et al.] // Amer. J. Physiol. Endocrin. Metab. 2001. Vol. 280. P. E827--E847.

87. Galli A. Enhanced lipid peroxidation-derived aldehydes in chronic pancreatitis suggest a role in the pathogenesis / A. Galli, P. Pignalosa, C. Grappone [et al.] // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 30, Suppl. 2. P. 147.

88. Gao Z. Inhibition of insulin sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes / Z. Gao, X. Zhang, A. Zuberi [et al.] // Mol. Endocrinol. 2004. Vol. 18 (8). P. 2024--2034.

89. Garcia-Diaz D. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers / D. Garcia-Diaz, J. Campion, F.I. Milagro [et al.] // Mol. Cell. Biochem. 2007. Vol. 305. P. 87--94.

90. Gillams A. Correlation of MRCP quantification (MRCPQ) with conventional noninvasive pancreatic exocrine function tests / A. Gillams, S.Pereira, G.Webster [et al.] // Abdom. Imaging. 2008. Vol. 33. P. 469--473.

91. Glassford A. J. HIF-1 regulates hypoxia- and insulin-induced expression of apelin in adipocytes / A.J. Glassford, P. Yue, A.Y. Sheikh [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 293. E1590--E1596.

92. Guo L. Apelin inhibits insulin secretion in pancreatic в-cells by activation of PI3-kinase-phosphodiesterase 3B / L. Guo, Q. Li, W. Wang [et al.] // Endocrine research. 2009. 34. P. 142--154.

93. Habata Y. Apelin, the natural ligand of the orphan receptor APJ, is abundantly secreted in the colostrum / Y. Habata, R. Fujii, M. Hosoya [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1452. P. 25--35.

94. Han S. A possible role for hypoxia-induced apelin expression in enteric cell proliferation / S. Han, G. Wang, X. Qi [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. Vol. 294. R1832--R1839.

95. Han S. Pancreatitis activates pancreatic apelin-APJ axis in mice / S. Han, E.W. Englander, G.A. Gomez [et al.] // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. 2013. Vol. 305. G139 -- G150.

96. Hardt P.D. Pancreatic exocrine function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus / P.D. Hardt, A. Krauss, L. Bretz [et al.] // Acta Diabetol. 2000. Vol. 37. P. 105--110.

97. Hashimoto T. Requirement of apelin-apelin receptor system for oxidative stress-linked atherosclerosis / T. Hashimoto, M. Kihara, N. Imai [et al.] // Am. J. Pathol. 2007. Vol. 171. P. 1705--1710.

98. Higuchi K. Apelin, an APJ receptor ligand, regulates body adiposity and favors the messenger ribonucleic acid expression of uncoupling proteins in mice / K. Higuchi, T. Masaki, K. Gotoh [et al.] // Endocrinology. 2007. 148 (6). P. 2690--2697.

99. Hoofnagle J.H. Therapy of viral hepatitis / J.H. Hoofnagle // Digestion. 1998. № 59. Р. 563--578.

100. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. 1993. Vol. 259. P. 87--91.

101. Huang H. Activation of nuclear factor-B in acinar cells increases the severity of pancreatitis in mice / H. Huang, Y. Liu, J. Daniluk [et al.] // Gastroenterology.2013. Vol. 144. P. 202--210.

102. Icks A. Low fecal elastase-1 in type 1 diabetes mellitus / A. Icks, B. Haarstert, G. Giani, W. Rathmann // J. Gastroenterol. 2001. Vol. 39. P. 823--830.

103. Izumi M. Pancreatic ductal myofibroblasts - proliferative patterns in various pathological situations / M. Izumi, K. Suda, A. Torii [et al.] // Virchows Arch.2001. Vol. 438. P. 442--450.

104. Jaster R. Molecular regulation of pancreatic stellate cell function / R. Jaster // Mol. Cancer. 2004. Vol. 3. P. 26--32.

105. Jia Y.X. Apelin protects myocardial injury induced by isoproterenol in rats / Y.X. Jia, C.S. Pan, J. Zhang [et al.] // Regul. Pept. 2006. Vol. 15(133(1-3)). P. 147-154.

106. Kaneto H. Involvement of c-Jun N-terminal kinase in oxidative stress-mediated supression of insulin gene expression / H. Kaneto, G. Xu, N. Fujii [et al.] // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. Р. 30010--30018.

107. Kapica M. The effect of exogenous apelin on the secretion of pancreatic juice in anaesthetized rats / M. Kapica, A. Jankowska, H. Antushevich [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. 2012. Vol. 63. P. 53--60.

108. Karla M.K. Current status of imaging in pancreatic diseases / M.K. Karla, M.M. Maher, D.V. Sahani [et al.] // J. Comput. Assist. Tomogr. 2002. Vol. 26, №5. P. 661--675.

109. Kaw M. Serum lipase, C-reactive protein, and interleukin - 6 levels in ERCP - induced pancreatitis / M. Kaw, S. Singh // Gastrointest. Endosc. 2001. Vol. 54, № 4. P. 435--440.

110. Kawata S. Association of digestive organ disease with metabolic syndrome: role of adipocytokine and its molecular mechanisms / S. Kawata // Clin. J. Gastroenterol. 2008. Vol.1(1). Р. 1--6.

111. Keller J. Acinarislet interaction: pancreatic exocrine insufficiency in diabetes mellitus / J. Keller, P. Layer // Pancreatic disease: Basic science and clinical management / C.D. Johnson, C.W. Imrie. London [et al.], 2004. Vol. 21. P. 267--278.

112. Kleeff J. Chronic pancreatitis: pathogenesis and molecular aspects / J. Kleeff, H. Friess, M. Korc, M.W. Buchler // Ann. Ital. Chir. 2000. Vol. 71, № 1. P. 73--80.

113. Kleinz M.J. Emerging roles of apelin in biology and medicine / M.J. Kleinz, A.P. Davenport // Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 107 (2). P. 198--211.

114. Kloppel G. Fibrosis of the pancreas: the initial tissue damage and the resulting pattern / G. Kloppel, S. Detlefsen, B. Feyerabend // Virchows Arch. 2004. Vol. 445.P. 1--8.

115. Lam W.F. Effect of insulin and glucose on basal and cholecystokinin-stimulated exocrine pancreatic secretion in humans / W.F. Lam, H.A. Gielkens, M. Coenraad [et al.] // Pancreas. 1999. Vol. 18. P. 252--258.

116. Lamb R.E. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function / R.E. Lamb, B.J. Goldstein // Int. J. Clin. Pract. 2008. Vol. 62. Р. 1087--1095.

117. Langelaan D.N. Structural insight into G-protein coupled receptor binding by apelin / D.N. Langelaan, E.M. Bebbington, T. Reddy, J.K. Rainey // Biochemistry. 2009. Vol. 48. P. 537--548.

118. Lankisch P.G. Diagnostik der chronischen Pankreatitis / P.G. Lankisch, M. Staritz, Freise J. Sicherheit bei der // Z. Gastroenterol. 1990. Vol. 28, №5. P. 253--258.

119. Lankish P.G. Exocrine pancreatic function tests / P.G. Lankish // Gut. 1982. Vol. 23. P. 777--798.

120. Laybutt D.R. Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to в-cell survival during chronic hyperglycemia / D.R. Laybutt, H. Kaneto, W. Hasenkamp [et al.] // Diabetes. 2002. Vol. 51. Р. 413--423.

121. Layer P. Altered postprandial motility in chronic pancreatitis: role of malabsorption / P. Layer, von der Ohe M.R., J.J. Holst [et al.] // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1624--1634.

122. Layer P. Pancreatic exocrine secretion / P. Layer, J. Keller / In: G. H. Beger, S. Matsuno, J. L. Cameron (eds.) // Disease of the Pancreas. Springer: Berlin [et al.], 2008. P. 31--35.

123. Lee J.S. Clinical implications of fatty pancreas: correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome / J.S. Lee, S.H. Kim, D.W. Jun [et al.] // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15, № 15. P. 1869--1875.

124. Leeper N.J. Apelin prevents aortic aneurysm formation by inhibiting macrophage inflammation / N.J. Leeper, M.M. Tedesco, Y. Kojima [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. Vol. 296(5). Р. 1329--1335.

125. Li L. Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects / L. Li, G. Yang, Q. Li [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006. Vol. 114. P. 544--548.

126. Lohr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency / Lohr J.-M. Bremen: UNI-MED, 2007. 71 p.

127. Malfertheiner P. Correlation of imaging and function in chronic pancreatitis / P. Malfertheiner, M. Buchler // Radiol. Clin. North Am. 1989. Vol. 27 (1). P. 51--64.

128. Margathe J.-F. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of Selective Apelin Receptor Agonists // J.-F. Margathe, X. Iturrioz, R. Alvear-Perez [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. 2014. 57(7). P. 2908--2919.

129. Melgar-Lesmes P. Apelin mediates the induction of profibrogenic genes in human hepatic stellate cells / P. Melgar-Lesmes, G. Casals, M. Pauta [et al.] // Endocrinology. 2010. Vol. 151. P. 5306--5314.

130. Mesmin C. Identification and characterization of apelin peptides in bovine colostrum and milk by liquid chromatography-mass spectrometry / C. Mesmin, F. Fenaille, F. Becher [et al.] // J. Proteome Res. 2011. Vol. 10 (11). P. 5222--5231.

131. Mesmin C. Liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay for the absolute quantification of the expected circulating apelin peptides in human plasma / C. Mesmin, M. Dubois, F. Becher [et al.] // Rapid.Commun. Mass Spectrom. 2010. Vol. 24 (19). P. 2875--2884.

132. Mews P. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines: potential role in chronic pancreatitis / P. Mews, P. Phillips, R. Farmy [et al.] // Gut. 2002. Vol. 50. P. 535--541.

133. Morgenroth K. Pancreatitis / K. Morgenroth, W. Kozuschek. Berlin-New York, 1991. 120 p.

134. Nishida M. The role of apelin on the alleviative effect of angiotensin receptor blocker in unilateral ureteral obstruction-induced renal fibrosis / M. Nishida, Y. Okumura, T. Oka [et al.] // Nephron. Extra. 2012. Vol. 2. P. 39--47.

135. Orlichenko L.S. Transcriptional regulation of CXC-ELR chemokines KC and MIP-2 in mouse pancreatic acini / L.S. Orlichenko, J. Behari, Tzu-Hsuan Yeh [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 299. G867--G876.

136. O'Shea M. Inhibitory effect of apelin-12 on nocturnal food intake in the rat / M. O'Shea, M.J. Hansen, K. Tatemoto, M.J. Morris // Nutr. Neurosci. 2003. 6(3). P. 163--167.

137. Otsuki M. Chronic pancreatitis in Japan: epidemiology, prognosis, diagnostic criteria, and future problems / M. Otsuki // J. Gastroenterol. 2003. Vol. 38. P. 315--326.

138. Ouchi N. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J.L. Parker, J.J. Lugus, K. Walsh // Nat. Rewiews. Immunology. 2011. Vol. 11. P. 85--97.

139. Pchejetski D. Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1 / D. Pchejetski, C. Foussal, C. Alfarano [et al.] // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2360--2369.

140. Pitt H.A. Hepato-pancreato-biliary fat: the good, the bad and the ugly / H.A. Pitt // HPB. 2007. Vol. 9. P. 92--97.

141. Poitout V. Mini-review. Secondary betacell failure in type 2 diabetes. A convergence of glucotoxicity and lipotoxicity / V. Poitout, R.P. Robertson // Endocrinology.2002. Vol. 143. P. 339--342.