Роль апеліну-36 та фактору некрозу пухлин-альфа у розвитку хронічного панкреатиту у хворих на цукровий діабет типу 2

Рівні ХС ЛПВЩ вірогідно відрізнялись у хворих 2-а та 3-а груп у порівнянні з контролем, а також між хворими 1-а та 2-а, а також 2-а та 3-а груп, з максимальним зниженням в 2-а групі.

Показник ХС ЛПНЩ вірогідно відрізнявся від контрольної групи у всіх досліджуваних групах, але міжгрупова різниця не була вірогідною. Рівні ХС ЛПДНЩ вірогідно відрізнялись лише між хворими 1-а та 3-а груп, тобто наявність ЦД-2 у хворих на ХП дає поглиблення змін ліпідного профілю. Наявність як ізольованого ЦД-2, так і поєднаного з ХП, суттєво погіршує показники потенційно літогенної та атерогенної фракцій ХС ЛПНЩ.

При порівнянні показників ліпідного профілю у досліджуваних хворих з ПМТ було виявлено певні особливості (табл. 3.11).

Рівні загального холестерину та ХС ЛПНЩ вірогідно відрізнялись у хворих усіх досліджуваних груп з ПМТ у порівнянні з групою контролю (табл. 3.12).

Таблиця 3.11

Показники ліпідного обміну у хворих на хронічний панкреатит, цукровий діабет типу 2 та при їх поєднанні з підвищеною масою тіла (M ± m)

Показник	Контрольна група (n=20)	Група 1-б: ХП + ПМТ (n=6)	Група 2-б: ЦД-2 + ПМТ (n=17)	Група 3-б: ХП + ЦД-2 + ПМТ (n=42)
Загальний холестерин (ммоль/л)	3,38±0,06	5,82±0,48к)	5,24±0,21к) 2б-3б)	6,6±0,17к)
ТГ (ммоль/л)	1,36±0,13	1,15±0,181б-3б)	1,84±0,15к) 2б-3б)	2,61±0,14к)
ХС ЛПВЩ (ммоль/л)	1,39±0,07	1,3±0,2к)	1,1±0,09к)	1,04±0,05к)
ХС ЛПНЩ (ммоль/л)	2,26±0,18	2,75±0,23к) 1б-3б)	2,96±0,13к) 2б-3б)	4,18±0,13к)
ХС ЛПДНЩ (ммоль/л)	0,74±0,06	0,77±0,141б-3б)	0,88±0,082б-3б)	1,34±0,09к)

Примітки:

1. ^к)- вірогідно при порівнянні ідентичних показників у хворих з контролем (p < 0,05);

2. ^1б-2б) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників між 1-б та 2-б групами (p < 0,05);

3. ^1б-3б) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників між 1-б та 3-б групами (p < 0,05);

4. ^2б-3б) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників між 2-б та 3-б групами (p < 0,05)

Рівень загального холестерину вірогідно відрізнявся між хворими 2-б та 3-б груп, а ХС ЛПНЩ вірогідно відрізнявся у хворих 1-б і 3-б та 2-б і 3-б груп, причому максимальне підвищення цих показників спостерігалось при поєднанні ЦД-2 з ХП, тобто ПЗ бере безпосередню участь у порушенні ліпідного обміну (табл. 3.12). ЦД-2 у поєднанні з ХП, особливо за наявності ПМТ, викликає стійку гіперхолестеринемію -- потенційні зміни балансу ліпідів.

Таблиця 3.12

Показники ліпідного обміну у хворих на хронічний панкреатит, цукровий діабет типу 2 та при їх поєднанні з різним фенотипом (M ± m)

Показник	Група 3-а: ХП + ЦД-2 + НМТ (n=20)	Група 3-б: ХП + ЦД-2 + ПМТ (n=42)
Загальний холестерин (ммоль/л)	5,06±0,043а-3б)	6,6±0,17к
ТГ (ммоль/л)	1,99±0,143а-3б)	2,61±0,14
ХС ЛПВЩ (ммоль/л)	1,36±0,043а-3б)	1,04±0,05
ХС ЛПНЩ (ммоль/л)	2,99±0,123а-3б)	4,18±0,13
ХС ЛПДНЩ (ммоль/л)	0,93±0,063а-3б)	1,34±0,09

Примітки. ^3а-3б) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників між 3-а та 3-б групами (p < 0,05)

Показники ХС ЛПВЩ мали достовірне зниження в усіх групах обстежених хворих, але вірогідної міжгрупової різниці виявлено не було (табл. 3.12). Відмічалась вірогідна різниця рівнів ТГ у хворих усіх досліджуваних груп з контрольною групою та груп між собою: 1-б і 3-б та 2-б і 3-б, тобто поєднання патологій призводить до погіршення стану ліпідного обміну.

Показники ХС ЛПДНЩ вірогідно відрізнялись лише в 3-б групі порівняно з групою контролю, 1-б та 2-б групами. Аналізуючи вищезазначене, ми можемо дійти висновку, що показники ліпідного профілю у пацієнтів з ЦД-2 більш виражені, ніж у пацієнтів із самостійним ХП з різним фенотипом. У хворих обох підгруп 3-ї групи з коморбідною патологією всі показники поступово змінювались і були максимально зміненими у пацієнтів 3-б підгрупи 3-ї групи з ПМТ.

Аналіз показників ліпідного профілю у хворих з коморбідною патологією виявив вірогідну різницю між усіма досліджуваними показниками (табл. 3.12).

Порушення ліпідного обміну проявлялися у вигляді підвищення загального холестерину, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ у міру прогресування захворювань, досягаючи найбільших цифр у хворих на ЦД-2 з ХП та ПМТ, та зниженням ХС ЛПВЩ у всіх групах хворих, з максимальним зниженням цього показника у 3-б групі з коморбідною патологією та ПМТ.

Зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну призводить до компенсаторної гіперінсулінемії, яка посилює ліполіз в жирових депо та викид в кровообіг великої кількості ВЖК, унаслідок чого посилюється синтез ТГ та підвищується секреція ХС ЛПДНЩ [173]. В обстежених хворих рівень ТГ був достовірно підвищеним у всіх клінічних групах, а також невпинно збільшувався у міру збільшення ваги тіла у хворих на ЦД-2 у поєднанні з ХП, як з НМТ, так і з ПМТ, однак максимально вираженим було при ПМТ.

Накопичення ТГ у панкреатоцитах в обстежених хворих підтверджує патогенетичні особливості формування стеатозу ПЗ.

При проведенні кореляційного аналізу виявлено взаємозв'язки між показниками ліпідного обміну в групах тематичних хворих з ІМТ, індексами ОТ/ОС, ОТ/ОН, ОТ/ОР та ОТ/зріст (рис. 3.25, 3.26, 3.27, 3.28, 3.29).

Рисунок 3.25 Лінійна діаграма кореляційних зв`язків між загальним холестерином та антропометричними показниками

ЗХС був у прямому кореляційному зв'язк у з ІМТ, ОТ/ОН та ОТ/зріст (рис. 3.25). Показники ХС ЛПНЩ також знаходилися в кореляційному зв'язку з ІМТ, ОТ/ОС, ОТ/ОН , ОТ/ОР та ОТ/зріст (рис. 3.26). Показники ХС ЛПДНЩ корелювали з ІМТ та ОТ/ОС (рис. 3.27).

Рисунок 3.26 Лінійна діаграма кореляційних зв`язків між ХС ЛПНЩ та антропометричними показниками

Рисунок 3.27 Лінійна діаграма кореляційних зв`язків між ХС ЛПДНЩ та антропометричними показниками

Рисунок 3.28 Лінійна діаграма кореляційних зв`язків між ХС ЛПДНЩ та антропометричними показниками

Відмічено пряму залежність між ТГ та ІМТ, ОТ/ОС, ОТ/ОН, ОТ/ОР та ОТ/зріст (рис. 3.28). Негативний зв'язок виявлено між показниками ХС ЛПВЩ та ІМТ, ОТ/ОС, ОТ/ОР та ОТ/зріст (рис. 3.28). Усі дані кореляційні зв'язки були наявні та статистично достовірні у всіх групах тематичних хворих, але найбільш вираженими вони були у групі хворих з поєднаним перебігом ХП та ЦД-2 з ПМТ.

Виявлено позитивний кореляційний вплив НbA1c у хворих досліджуваних груп на ЗХС (r = 0,85, р < 0,05 -2-б група; r = 0,61, р < 0,05 - 3-б група), ХС ЛПНЩ (r = 0,74, р < 0,05 - 1-а група; r = 0,66, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,50, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,43, р < 0,05 - 3-б група), ХС ЛПДНЩ (r = 0,51, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,57, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,52, р < 0,05 - 3-б група), ТГ (r = 0,52, р < 0,05 - 2-а група; r = 0,82, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,61, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,37, р < 0,05 - 3-б група). У хворих зазначених груп спостерігався негативний кореляційний вплив НbA1c на ХС ЛПВЩ (r = -0,65, р > 0,05 - 1-а група; r = -0,64, р < 0,05 - 2-б група; r = -0,48, р < 0,05 - 3-б група). Усі виявлені кореляційні зв'язки НbA1c з показниками ліпідного обміну були достовірними (р < 0,05) та посилювалися в 3-б групи (рис. 3.29). Відсутність стабільного довгострокового глікемічного контролю є однією з причин порушення ліпідного обміну у хворих на ЦД-2, що погіршується при поєднанні з ХП.

У хворих груп, що не були зазначені, кореляційні зв'язки хоча й мали ту саму спрямованість, але були дуже слабкими.



Рисунок 3.29 Кореляційні взаємозв'язки НbА1с з показниками ліпідного обміну у хворих на ЦД-2 та ХП з ПМТ

Досліджено достовірний вплив ГКН та HOMA-IR практично на всі показники ліпідного обміну в групі хворих з ХП, ЦД-2 та ПМТ. Показник ГКН позитивно корелював із ЗХС (r = 0,42, р < 0,05), ХС ЛПНЩ (r = 0,25, р > 0,05), ХС ЛПДНЩ (r = 0,42, р < 0,05), ТГ (r = 0,24, р > 0,05), а також негативно корелював з ХС ЛПВЩ (r = -0,39, р < 0,05), (рис. 3.30). Відсутність стабільного глікемічного контролю може бути однією з причин порушення ліпідного профілю у хворих на ЦД-2 та ХП.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 3.30 Кореляційні взаємозв'язки ГКН з показниками ліпідного обміну у хворих на ЦД-2 та ХП з ПМТ

НOMA-IR позитивно корелював із ЗХС (r = 0,52, р < 0,05), ХС ЛПНЩ (r = 0,27, р > 0,05), ХС ЛПДНЩ (r = 0,48, р < 0,05), ТГ (r = 0,32, р < 0,05), а також негативно корелював з ХС ЛПВЩ (r = -0,45 р < 0,05), (рис. 3.31).

У хворих інших досліджуваних груп кореляційний зв'язок був дуже слабким, хоча й мав ту саму спрямованість.

У хворих на ЦД-2 та ХП спостерігалась більш виражена дисліпідемія.Найгірші показники наявні у хворих на ЦД-2 з ХП та ПМТ. Явища гіперглікемії та дисліпідемії були взаємно обумовлені.



Рисунок 3.31 Кореляційні взаємозв'язки HOMA-IR з показниками ліпідного обміну у хворих на ЦД-2 та ХП з ПМТ

3.5 Взаємозв'язок між показниками метаболічних порушень, змінами структурно-функціонального стану підшлункової залози з рівнем адипоцитокінів у хворих з хронічним панкреатитом, цукровим діабетом типу 2 та поєднанням цих патологій з різним фенотипом

Апелін та ФНП-б -- адипоцитокіни, відомі як своєю здатністю порушувати обмінні процеси, так і своїми властивостями безпосередньо впливати на функціональний стан ПЗ, здійснюючи про- та протизапальну та про- та протифіброгенну дію на панкреатоцити. При ХП в ацинарних клітинах відбувається активація продукції ФНП-б, що опосередковано стимулює підвищення плазмових рівнів апеліну. Панкреатичний комплекс апелін-ФНП-б функціонально регулює процеси ремоделювання ПЗ при ХП. Ці адипоцитокіни можуть бути єднальною ланкою метаболічних порушень та розвитку патологічних змін ПЗ у хворих на ХП, особливо при поєднанні з ЦД-2.

Інсулін є стимулятором синтезу апеліну [125], з іншого боку - порушення чутливості периферійних тканин (м'язової, жирової, печінки), що розвивається в умовах гіперглікемії у хворих на ЦД-2, спричиняє підвищення концентрації цього показника в циркулюючій крові [63, 128]. Апелін-36 інгібує глюкозостимулульовану секрецію інсуліну, тобто апелін діє як негативний сигнал зворотного зв'язку пригнічення секреції інсуліну [63, 128]; призводить до посилення чутливості клітин до інсуліну, а експресія апеліну, що спостерігається при ІР, має компенсаторний характер [83, 98]; сприяє засвоєнню глюкози м'язовими клітинами [83], скелетними м'язами [178] та жировими клітинами [56].

Метаболічні ефекти апеліну, які входять до сигнального шляху секреції інсуліну, реалізуються через інгібіцію активності АМРК.

Відмічено підвищення апеліну у пацієнтів поряд з підвищенням ІМТ [56], а також кореляційний зв'язок його з показниками ліпідного обміну [98]. Крім того, апелін розглядається як індикатор ремоделювання ПЗ [58].

Проведені дослідження свідчать про те, що ФНП-б бере участь у регуляції обміну вуглеводів та ліпідів, індукує ІР у жировій тканині та м'язах, у жировій тканині ФНП-б пригнічує гени, залучені в процес засвоєння й депонування неестерифікованих жирних кислот і глюкози та підвищує експресію генів, що беруть участь у транскрипції факторів ліпо- й адипогенезу [74].

Виявлено позитивний кореляційний вплив адипоцитокінів на показники структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного та ліпідного обмінів, окрім еластази-1 та ХС ЛПВЩ, де була негативна кореляція (таблиці 3.13, 3.14).

У 1-ій та 2-ій групах хворих ці зв'язки були слабкими або відсутніми та в більшості випадків не достовірними (р>0,05), але спостерігалась тенденція до зростання цих взаємодій у групі хворих з коморбідною патологією, з максимальними, в основі достовірними (р<0,05), цифрами в 3-б групі за наявності ПМТ.

Таблиця 3.13

Кореляція показників структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного, ліпідного обмінів з рівнем апеліну-36 у хворих на хронічний панкреатит, цукровий діабет типу 2 та при їх поєднанні з різним фенотипом

Показник	Апелін-36
Група	Група 1-а: ХП + НМТ (n=14)	Група 1-б: ХП + ПМТ (n=6)	Група 2-а: ЦД-2 + НМТ (n=15)	Група 2-б: ЦД-2 + ПМТ (n=17)	Група 3-а: ХП + ЦД-2 + НМТ (n=20)	Група 3-б: ХП + ЦД-2 + ПМТ (n=42)
ІРІ	0,79*	0,74	0,65*	0,74*	0,75*	0,74*
ГКН	-0,40	-0,57	0,58*	0,69*	0,61*	0,65*
НbА1с	0,31	-0,47	0,86*	0,88*	0,70*	0,70*
HOMA-IR	0,36	0,28	0,72*	0,80*	0,75*	0,73*
б-амілаза	0,10	0,53	-0,27	-	-0,14	-0,39*
СРП	0,70*	0,69	-0,51	0,35	0,86*	0,77*
Еластаза-1	-0,80*	-0,82*	0,50	0,56*	-0,63*	-0,71*
Розмір голівки ПЗ	-0,51	0,53	0,52*	0,33	-	-0,46*
Розмір тіла ПЗ	-0,64*	0,70	0,66*	0,33	-	-0,47*
ЗХС	-	0,86*	-	0,91*	0,52*	0,46*
ХС ЛПВЩ	-0,45	0,79	-0,37	-0,75*	-0,21	-0,54*
ХС ЛПНЩ	0,66*	0,44	0,61*	0,75*	0,77*	0,21
ХС ЛПДНЩ	-	0,53	0,26	0,73*	0,50*	0,55*
ТГ	0,47	-0,52	0,64*	0,88*	0,73*	0,53*

Примітки.

1. 0,7 - 1 - сильна залежність, 0,3 - 0,69 - середня залежність, 0 - 0,29 - слабка залежність;

2. *-р<0,05

Вірогідна негативна кореляція між вмістом апеліну-36 та ФНП-б сироватки крові та рівнями фекальної еластази-1 калу підтверджує думку про те, що ці адипоцитокіни є одними із найважливіших факторів антинуклеарного захисту, підтверджує в цілому протифібротичну дію даних медіаторів у ПЗ.

Апелін-36 та ФНП-б помірно, але сприяли формуванню запального синдрому на рівні ПЗ, тобто здійснювали прозапальну дію.

Позитивна кореляція між рівнями апеліну-36 та ФНП-б із СРП сироватки крові узгоджується з даними про те, що ці адипоцитокіни є одними із провідних медіаторів запалення [77, 78]. Концентрація у сироватці апеліну-36 та ФНП-б залежить від виразності синдрому мезенхімального запалення, а саме, від рівня СРП.

Виявлено вірогідні зв'язки між рівнями адипоцитокінів та показниками вуглеводного балансу: високі рівні адипоцитокінів асоціювались з високими показниками короткострокового (ГКН) та довгострокового (НbА1с) стану вуглеводного обміну. Наявність позитивних кореляційних зв'язків між апеліном, ФНП-б та ІРІ підтверджує думку про те, що гіперінсулінемія асоціюється з гіперапелінемією та гіпер-ФНП-б-емією, тобто вісь інсулін-апелін-ФНП-б відіграють важливу роль у патогенезі ЦД-2, та їх вплив поглиблюється при коморбідності та змінах фенотипу.

Позитивною була кореляція між рівнями апеліну-36 та ФНП-б з показниками ліпідного балансу (ТГ, ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ), які мають патогенну атерогенну дію. Виявлено негативну кореляцію між рівнями цих адипоцитокінів та антиатерогенним показником ХС ЛПВЩ. Таким чином, апелін та ФНП-б негативно впливають на стан ліпідного обміну та здійснюють, у цілому, проатерогенні ефекти.

Теоретично ФНП-б може спричиняти ураження ПЗ, оскільки є індикатором апоптозу [114]. Наявність негативної кореляції між ФНП-б та б-амілазою в групі з поєднаним перебігом ЦД-2 та ХП свідчить, що наявність цитокіну у гемоциркуляторному руслі практично обов'язково викликає формування феномена апоптозу панкреатоцитів.

Таблиця 3.14

Кореляція показників структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного, ліпідного обмінів з рівнем ФНП-б у хворих на хронічний панкреатит, цукровий діабет типу 2 та при їх поєднанні з різним фенотипом

Показник	ФНП-б
Група	Група 1-а: ХП + НМТ (n=14)	Група 1-б: ХП + ПМТ (n=6)	Група 2-а: ЦД-2 + НМТ (n=15)	Група 2-б: ЦД-2 + ПМТ (n=17)	Група 3-а: ХП + ЦД-2 + НМТ (n=20)	Група 3-б: ХП + ЦД-2 + ПМТ (n=42)
ІРІ	0,92*	0,93*	0,46	0,61*	0,65*	0,69*
ГКН	-0,44	-0,42	0,55*	0,73*	0,63*	0,60*
НbА1с	0,58*	-0,42	0,59*	0,60*	0,50*	0,68*
HOMA-IR	0,43	0,35	0,42	0,73*	0,68*	0,70*
б-амілаза	0,22	0,49	-	-	-0,17	-0,38*
СРП	0,88*	0,87*	-0,46	0,54*	0,49*	0,53*
Еластаза-1	-0,94*	-0,97*	0,46	0,31	-0,55*	-0,65*
Розмір голівки ПЗ	-0,79*	0,67	0,62*	-	-	-0,26*
Розмір тіла ПЗ	-0,72*	0,54	0,73*	-	-	-0,21*
ЗХС	0,30	0,72	-0,57*	0,64*	0,33	0,65*
ХС ЛПВЩ	-0,57*	0,69	-0,37	-0,42	-0,13	-0,33*
ХС ЛПНЩ	0,66*	0,49	0,36	0,60*	0,56*	0,37*
ХС ЛПДНЩ	-0,39	0,21	-	0,50*	0,63*	0,43*
ТГ	0,40	-0,40	0,44	0,47	0,49*	0,39*

Примітки.

1. 0,7 - 1 - сильна залежність, 0,3 - 0,69 - середня залежність, 0 - 0,29 - слабка залежність;

2.*-р<0,05

Апелін-36 та ФНП-б у хворих на ЦД-2 та ХП мають політопне походження: як з активного локусу запалення, тобто ПЗ, так і безпосередньо можуть утворюватися у жировій тканині. Надмірна продукція цих адипоцитокінів пов'язана з активністю запального процесу у ПЗ, системним запальним синдромом, а також надмірним накопиченням жирової тканини.

Те, що кореляційні зв'язки між цими показниками були наявні та достовірні переважно в 3-б групі, дає привід вважати, що при ПМТ активуються та поглиблюються механізми впливу адипоцитокінів, які вивчаються, на функцію ПЗ. В інших групах ці взаємозв'язки мали таку саму спрямованість, але були набагато слабшими.

Кореляційний вплив адипоцитокінів на розміри частин ПЗ відзначався переважно в групах хворих з коморбідною патологією, достовірність деяких показників цього впливу існувала в основному в 3-б групі, в інших групах ця тенденція зберігалася, але зв'язки були надто слабкими. Вірогідно, що за наявністю ПМТ механізми впливу апеліну та ФНП-б на процеси перебудови ПЗ посилюються.

Також показники адипоцитокінів знаходилися в прямому кореляційному зв'язку з ІМТ у всіх групах хворих, а в 3-а та 3-б групах спостерігалася позитивна кореляція з індексами ОТ/ОС, ОТ/ОН, ОТ/ОР та ОТ/зріст.

Апелін-36 корелював з ІМТ (r = 0,69, р < 0,05 -2-а група; r = 0,52, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,97, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,46, р < 0,05 - 3-б група), ОТ/ОС (r = 0,73, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,55, р < 0,05 - 3-б група), ОТ/ОН (r = 0,62, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,37, р < 0,05 - 3-б група), ОТ/ОР (r = 0,58, р < 0,05 - 2-а група; r = 0,89, р < 0,05 - 3-а група), ОТ/зріст (r = 0,69, р < 0,05 - 1-а група; r = 0,60, р < 0,05 - 2-а група; r = 0,49, р < 0,05 - 2-б група; r = 0,72, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,32, р < 0,05 - 3-б група).

ФНП-б позитивно корелював з ІМТ (r = 0,58, р < 0,05 -1-а група; r = 0,62, р < 0,05 - 2-а група; r = 0,55, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,45, р < 0,05 - 3-б група) та з ОТ/ОС (r = 0,74, р < 0,05 - 3-а група; r = 0,47, р < 0,05 - 3-б група), ОТ/ОН (r = 0,63, р < 0,05 - 2-а група; r = 0,32, р < 0,05 - 3-б група).

Виявлено вірогідні кореляції (таблиця 3.13, 3.14) у всіх досліджених групах між рівнями апеліну-36 та ФНП-б у плазмі крові та всіма дослідженими показниками структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного та ліпідного обмінів, а також з ІМТ та індексами абдомінально-вісцерального ожиріння. Важливо відмітити, що кореляційний зв'язок усіх показників зростав і був достовірним (p<0,05) у всіх випадках у 3-б групі, що підтверджує той факт, що ПМТ є провідним етіологічним фактором у патогенезі молекулярно-клітинних механізмів взаємодії імунних та метаболічних процесів у хворих на ЦД-2. Продемонстроване підвищення рівня апеліну асоційовано із порушенням трофологічного стану хворих - збільшенням ІМТ, індексів абдомінально-вісцерального ожиріння і погіршенням метаболічних показників.

Порушення структурно-функціонального стану ПЗ, вуглеводного, ліпідного обміну та підвищення рівнів адипоцитокінів перебувають у кореляційних зв'язках у хворих на ХП, ЦД-2 та при їх поєднанні, що впливає на перебіг та прогресування патологічних змін у ПЗ, особливо за наявності ПМТ. Крім того, самі по собі функціональні зміни в ПЗ при ХП можуть погіршувати показники вуглеводного, ліпідного метаболізму та адипоцитокінарного статусу.

При кореляційному аналізі відмічено вплив адипоцитокінів, які вивчаються, на деякі показники розмірів ПЗ (табл. 3.13, 3.14). Даний вплив відзначався у всіх групах хворих, але насамперед у хворих 3-б групи з коморбідною патологію, однак усі показники мали слабкий ступінь залежності.

Вивчення додаткових шляхів, завдяки яким апелін-36 та ФНП-б здійснюють свій вплив, та дослідження стану цих показників сприяє більш повному розкриттю механізмів формування та перебігу ХП у хворих на ЦД-2, особливо за наявності ПМТ.

Для аналізу кореляційних зв'язків, окрім коефіцієнту кореляції Спірмана, як зазначено вище, використовувався також емпіричний коефіцієнт детермінації. Методи дисперсійного аналізу, а саме, оцінка внутрішньогрупових та міжгрупових дисперсій змінних, дозволили оцінити внесок кожного рівня фактора, в змінюваність змінної, яка вивчається, у рівні досліджуваних показників. Для цього використовувались факторні плани на двох рівнях порівняння: контроль-(ХП-ЦД-2), ЦД-2-(ЦД-2+ХП) та ХП-(ЦД-2+ХП). В усіх випадках обчислювались міжгрупові (факторні) та загальна дисперсія. Їх відношення, відоме як емпіричний коефіцієнт детермінації (з²), дозволяє оцінити внесок фактора в змінюваність змінних під впливом цього фактора [17], тобто наскільки наявність певного захворювання впливає на змінюваність рівнів досліджуваних показників. Перевірка значущості отриманих емпіричних коефіцієнтів детермінації з² грунтується на тому, що статистика має F-розподіл Фішера-Снедекора з (m-1) та (n-m) ступенями свободи (де m - число інтервалів за групуючою ознакою, тобто число рівнів фактора).

Порівняння між групами контроль-(ХП+ЦД-2) за допомогою емпіричного коефіцієнту детермінації показало, що наявність поєднаного перебігу ХП та ЦД-2 значно змінює рівні апеліну, ФНП-б та еластази-1. Наявність ХП на фоні ЦД-2 підвищує рівні апеліну на 67,8% та ФНП-б -- на 56,7%, але знижує рівень еластази-1 на 75%, що підтверджує клінічну значущість рівнів досліджуваних показників у діагностиці ХП та ЦД-2, особливо при поєднанні цих патологій (рис. 3.32). Порівняння між групами ЦД-2-(ЦД-2+ХП) та ХП-(ЦД-2+ХП) за допомогою емпіричного коефіцієнта детермінації визначило певні особливості. Поєднання ХП та ЦД-2 у порівнянні з ізольованим ХП підвищує рівні апеліну на 16,34%, а у порівнянні з ізольованим ЦД-2 значно змінює всі досліджувані показники: підвищує рівні апеліну на 19,2% та ФНП-б на 14%, а особливо знижує рівні еластази-1 на 58,2% (рис. 3.32).



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 3.32 Гістограма впливу досліджуваної патології на рівні апеліну, ФНП-б та еластази-1

Дані проведеного дисперсійного аналізу дозволяють припустити, що рівні апеліну-36, ФНП-б та еластази-1 є клінічно значущими діагностичними маркерами ХП у хворих на ЦД-2.

Порівняння між групами ЦД-2 з НМТ та ЦД-2 з ПМТ виявило, що наявність ПМТ підвищувала рівень апеліну-36 на 28% та ФНП-б на 44,2%, однак на рівень еластази-1 це впливу не здійснювало (рис. 3.33).

При порівнянні між групами з поєднаним перебігом ЦД-2 та ХП з НМТ та ПМТ було виявлено, що наявність ПМТ збільшувала рівні апеліну-36 на 25% та ФНП-б на 8,4%, але на рівень еластази-1 впливу виявлено не було (рис. 3.33).

На підставі вищезазначених результатів дисперсійного аналізу можливо сказати, що поєднаний перебіг ХП та ЦД-2 обумовлює значну зміну рівнів апеліну-36, ФНП-б та еластази-1, що дає змогу використовувати ці показники для діагностики ХП у хворих на ЦД-2.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 3.33 Гістограма впливу досліджуваної патології на рівні апеліну-36, ФНП-б та еластази-1

До того ж, ПМТ при ізольованому ЦД-2 і при поєднаному перебігу ЦД-2 та ХП обумовлює додатковий значний вплив на рівні адипоцитокінів -- апеліну-36 та ФНП-б, що дає змогу вважати, що при ПМТ активуються та поглиблюються механізми дії досліджуваних адипоцитокінів на метаболічні порушення та функціональний стан ПЗ.

3.6 Спосіб прогнозування розвитку хронічного панкреатиту при цукровому діабеті типу 2

ЦД є одним із найпоширеніших захворювань у всьому світі, у його структурі переважає ЦД-2, кількість хворих на який сягає 250 млн. осіб, а щорічний приріст становить 5-7% [12]. За даними епідеміологічних досліджень, у 28-36 % хворих на ЦД2 виявляється ХП [96]. Основні ланки патогенезу ЦД-2 мають дуже тісні зв'язки із функціональним станом ПЗ. До них належать: оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, зміни ліпідного та цитокінового спектру крові, дисбаланс між ендотеліальним фактором релаксації NO та вазоконстрикторними факторами, коагуляцією та фібринолізом [12].

Існують дані, що при ЦД-2 спочатку уражується переважно ендокринна функція ПЗ, а вже згодом і екзокринна функція [102]. Багато досліджень були присвячені проблемі ЗНПЗ у хворих на ЦД-2 [96, 102]. За результатами цих досліджень, ЗНПЗ визначалася на підставі визначення рівня фекальної панкреатичної еластази-1 та зустрічалась у 28 - 36% випадків, тобто в середньому у 32% всіх досліджуваних хворих на ЦД2.

Тому одним із завдань нашого дослідження було визначення діагностичних маркерів та способу прогнозування ХП у хворих на ЦД-2.

Завдання прогнозування ХП при ЦД-2 вирішувалось за допомогою дискримінантного аналізу [39], в якому досліджувались всі групи з ЦД-2, тобто 2-а та 3-я групи без розподілу за фенотипом. Дискримінантний аналіз передбачає визначення дискримінантних функцій, змінних, найбільш інформативних для класифікації об'єктів та побудови класифікаційних функцій для вирішення завдання класифікації.

Вибір дискримінантних змінних з 26 вхідних інтервальних предикторів (показників клінічних та лабораторних досліджень) здійснювався покроковим методом шляхом виключення (включення) вхідних змінних (предикторів) відповідно до їх рівня толерантності (міра надлишковості предиктора для класифікації). При цьому вхідні предиктори перевірялись на відсутність мультиколінеарності - сильної лінійної залежності між ними, що є обмеженням методу. У результаті були отримані класифікаційні функції Y_ЦД-2 та Y_ЦД-2+ХП, які містили по п'ять вхідних предикторів.

Прогнозування ХП у хворих на ЦД-2 здійснювалось шляхом обчислень значень класифікаційних функцій Y_ЦД-2 и Y_ЦД-2+ХП для кожного хворого. При цьому хворий відносився до тієї групи (ЦД-2 або ЦД-2+ХП), чия класифікаційна функція була вищою.

Класифікаційні функції обчислювались за формулами:

Y_ЦД-2 = -152,65+0,68«еластаза-1» + 22,37«HbA1С» + 0,09«альфа-амілаза» - 0,54«СРП» + 0,02«апелін-36»

Y_ЦД-2+ХП = - 121,95 + 0,59«еластаза-1» + 19,77«HbA1С» + 0,17«альфа-амілаза» - 0,38«СРП» +0,03«апелін-36»

При проведенні дискримінантного аналізу оцінювались значення стандартизованих коефіцієнтів канонічних коренів та матриці факторної структури, що дозволило судити про значущість дискримінантних змінних у класифікації. Це дозволило ранжувати вибрані предиктори за важливістю їх внеску в класифікацію в такому порядку: еластаза-1, СРП, апелін-36, б-амілаза та НbA1c. Зокрема, можна говорити, що прогноз наявності ХП у хворих на ЦД-2 значною мірою обумовлений зниженням значення еластази-1 та ростом СРП, апеліну-36, б-амілази та НbA1c.

За результатами апостеріорної класифікації, тобто у випадку, коли наявність ХП у хворого на ЦД-2 нам начебто не відома, можна судити про точність прогнозування на основі отриманих класифікаційних функцій. Зроблений аналіз для всієї вибірки хворих на ЦД-2 (94 пацієнти) показав високу точність прогнозу (процент правильно передбачених випадків) на рівні 90,4% (85 з 94). Результати цього аналізу наведено у табл. 3.15.

Таблиця 3.15

Матриця класифікації хворих на цукровий діабет типу 2

	Групи за попередньою оцінкою
Групи, які спостерігались	Процент правильно передбачених випадків, %	ЦД-2, випадків	ЦД-2+ХП, Випадків
ЦД-2	84,37%	27	5
ЦД-2+ХП	93,55%	4	58
Усього	90,45%	31	63

Щодо прогностичної цінності запропонованого методу можна судити й за такими критеріями, як:

¦ чутливість (процент правильно передбачених випадків ХП) -- 93,55% (58 з 62);

¦ специфічність (процент правильно передбачених випадків відсутності ХП) -- 84,37% (27 з 32).

Якісну та кількісну інтерпретацію зв'язку між дискримінантними змінними та групами хворих можна зрозуміти за допомогою багатомірного шкалування -- методу аналізу та спрощення геометричної структури даних [40]. На практиці це означає оцінку ступеня подібності між об'єктами (змінними) за близькістю метричних відстаней між ними або за кореляційними зв'язками. При цьому метод багатомірного шкалування позбавлений майже всіх обмежень вхідних змінних. Для спрощення розглядалися тільки дискримінантні функції та ІМТ.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 3.34 Двомірна конфігурація 8-мірного простору вхідних та вихідних змінних

На рис. 3.34 представлена двомірна конфігурація 8-мірного простору п'яти вхідних змінних, ІМТ та груп хворих: ЦД-2 та ЦД-2+ХП. Аналіз діаграми Шепарда [40] показує хорошу якість підгонки моделі 8-мірного простору до двомірної конфігурації.

Треба відмітити, що виявлена схожість (близькість) між об'єктами (змінними) не завжди буде відповідати лінійним коефіцієнтам кореляції між ними. Але тим не менше, у даному випадку можна стверджувати, що для групи хворих на ЦД-2+ХП у порівнянні з групою ЦД-2 характерними є найбільш високі рівні СРП, б-амілази та апеліну-36 й найбільш низькі показники еластази-1. Також можна відмітити й близькість (взаємозв'язок) таких показників, як СРП, апелін-36, НbA1c та ІМТ.

У результаті можна зазначити, що при поєднаному перебігу ХП та ЦД-2 відмічається вірогідне підвищення плазмових рівнів апеліну та ФНП-б, а також погіршення показників вуглеводного, ліпідного обмінів та функціонального стану ПЗ.

У хворих з коморбідною патологією виявлено зв'язок між рівнями апеліну, ФНП-б та показниками вуглеводного, ліпідного обмінів та функціонального стану ПЗ.

У результаті проведеного дослідження були виявлені основні діагностичні маркери ХП у хворих на ЦД-2, до яких належать СРП, б-амілаза, апелін-36 та еластаза-1, та розроблений спосіб прогнозування ХП у хворих на ЦД-2.

3.7 Оцінка ефективності комплексного лікування хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет типу 2 з різним фенотипом

Лікування ХП здійснювалось за клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на ХП, затвердженим наказом МОЗ України від 13.06.2005 р. №271, який був оновлений наказом №638 від 10.09.2014р. Згідно цих наказів хворим на ХП рекомендували дієтичні заходи (обмеження споживання жирів до 50-70 г/добу та дробовому прийому їжі), залежно від тяжкості синдрому мальабсорбції призначався панкреатин у вигляді мінімікросфер -- по 25 - 40 тис. од. 3 рази на добу під час їди на основні прийоми їжі, по 10 - 20 тис. од. на проміжні прийоми їжі, за потреби - анальгетики, спазмолітики, інгібітори протонної помпи, дезінтоксикаційна терапія, статини. Лікування ЦД-2 проводилось запропонованим способом: лікувальне харчування з розрахунком фізичної активності, метформін 2 грама на добу.

Ураховуючи те, що при ЦД-2 в більшості випадків зустрічається ліпідна інфільтрація цілої низки органів-мішеней, у тому числі й ПЗ, оптимальним є призначення препаратів б-ліпоєвої кислоти. Ліпоєва кислота діє як коензим в мультиензимних комплексах мітохондрій [8], здійснює антиоксидантну дію (ефективно нейтралізує пероксильні та гідроксильні радикали, а також радикали кисню; має позитивну ліпотропну дію; змінює спектр ліпідів крові у бік ненасичених жирних кислот; мобілізує жир з жирового депо з подальшою його утилізацією в енергетичному обміні) [1], приймає активну участь у вуглеводному обміні [1], має енергетичні властивості (стимуляція захвату та утилізації глюкози в м`язових тканинах незалежно від дії інсуліну; підвищенні вмісту макроергічних сполук у скелетних м`язах; корегуванні порушень метаболізму заліза та міді) [8], знижує продукцію NO в-клітинами ПЗ [7], має імунотропну дію (знижує рівні ФНП-б та інтерлейкінів) [8], здійснює метаболічні ефекти на адипоцитокіновий статус [8].

Враховуючи вищезазначені ефекти б-ліпоєвої кислоти є доцільним включення цих препаратів, в якості допоміжної терапії, до схеми лікування хворих на ХП у поєднанні з ЦД-2. Хворі на ХП, поєднаний з ЦД-2 отримували препарати б-ліпоєвої кислоти у таблетованій формі по 600 мг 1 раз на добу протягом 12 тижнів.

Оцінку ефективності комплексного лікування хворих на ХП та ЦД-2 проводилось шляхом порівняння динаміки даних основних лабораторних показників крові, в першу чергу адипоцитокінів, та випорожнень.

Для об`єктивізації оцінки ефективності лікування хворі вели щоденники, де відображали наявність суб`єктивних змін. Вираженість симптомів оцінювалась як слабка (1 бал), помірна (2 бали) або значна (3 бали). Загальне самопочуття оцінювалось хворими за 10-бальною шкалою.

До програми обстеження включали хворих на ХП та ЦД-2 із різним фенотипом: 3-а група -- ХП та ЦД-2 з НМТ (20 хворих), 3-б група -- ХП та ЦД-2 з ПМТ (42 хворих).

Ураховуючи вимоги доказової медицини, порівнювались показники адипоцитокінів у відповідних досліджуваних групах до початку терапії протягом перших трьох днів перебування хворих у клініці та через 12 тижнів після початку лікування.

У хворих обох груп після завершення лікування відбувалось покращення загального стану (табл. 3.16).

Таблиця 3.16

Частота та терміни зникнення основних клінічних синдромів у хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет типу 2 в динаміці лікування

Клінічні синдроми	3-а група, n=20	3-б група, n=42
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
	Наявність синдрому	Наявність синдрому	Термін усунення (доба)	Наявність синдрому	Наявність синдрому	Термін усунення (доба)
Абдомінально - больовий	20	3	7	40	7	8
Диспепсичний	18	6	9	37	9	10
ЗНПЗ	6	2	11	23	12	12
Астено-вегетативний	19	7	12	19	6	9

У хворих 3-а групи поліпшення відбулось на 7-й день лікування, зникнення більшості суб`єктивних та об`єктивних патологічних симптомів - на 12-й день лікування. В окремих пацієнтів зберігались патологічні синдроми: астено-вегетативний (у 7-ми пацієнтів), диспепсичний (метеоризм, бурчання) - (у 6-ти пацієнтів), абдомінально-больовий синдром (у 3-х пацієнтів). У хворих 3-б групи поліпшення відбулось на 8-й день лікування, зникнення більшості суб`єктивних та об`єктивних патологічних симптомів - на 12-й день лікування. В окремих пацієнтів зберігались патологічні синдроми: вияви ЗНПЗ (у 12-ти пацієнтів), диспепсичний (метеоризм) - (у 9-ти пацієнтів), абдомінально-больовий (у 7-ми пацієнтів), астено-вегетативний синдром (у 6-ми пацієнтів).

Враховуючи метаболічні ефекти б-ліпоєвої кислоти порівнювались результати дослідження показників адипоцитокінового балансу в досліджуваних групах. Під впливом комплексного лікування у хворих на ХП та ЦД-2 як з НМТ, так і з ПМТ, відмічалось зниження активності адипокіну апеліну-36, який був підвищений до початку лікування до 310,15±13,23 пг/мл і 368,93 ±17,09 пг/мл (p<0,05 в порівнянні з контрольною групою) і знизився до 271,80±2,30 пг/мл і 284,74 ±10,26 пг/мл (p<0,001 в порівнянні відповідних груп до та після лікування) на 12% та 23% відповідно, з більшим зниженням у групі з ПМТ (табл. 3.17).

Таблиця 3.17

Показники апеліну-36 в динаміці лікування у хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет типу 2

Показники	3-а група, n=20	3-б група, n=42
	До лікування (n=20)	Після лікування (n=20)	До лікування (n=42)	Після лікування (n=42)
Апелін-36, пг/мл	310,15±13,23	271,80±2,30*	368,93 ±17,09	284,74 ±10,26*

Примітки. ^* - вірогідно при порівнянні ідентичного показника до та після лікування (р < 0,001)

Вірогідне зниження рівнів апеліну-36 (рис. 3.35), без досягнення контрольних значень, свідчить про зниження рівня запального процесу у ПЗ та ІР. Таким чином, запропонований спосіб терапії забезпечував майже повну корекцію балансу адипокіну апеліну-36 у досліджуваних хворих.

Рисунок 3.35 Лінійна діаграма динаміки рівнів апеліну-36 на тлі комплексного лікування

Порівнювались результати дослідження функціонального стану підшлункової залози в динаміці лікування (табл. 3.17). Під час аналізу функціонального стану ПЗ було виявлено вірогідну активність хронічного запалення ПЗ у пацієнтів до лікування (табл.3.17). В обох групах відзначалось поліпшення контрольних показників функціонального стану підшлункової залози. Достовірно знижувався рівень б-амілази та СРП, відмічалась тенденція до підвищення еластази-1 (табл. 3.18).

Таблиця 3.18

Показники функціонального стану підшлункової залози в динаміці лікування у хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет типу 2

Показники	3-а група, n=20	3-б група, n=42
	До лікування (n=20)	Після лікування (n=20)	До лікування (n=42)	Після лікування (n=42)
б-амілаза, г/г*л	29,89±3,63	23,40±1,71*)	23,62±1,18	18,18±0,59*);#)
СРП, мг/л	5,20±0,79	2,40±0,60*)	9,19±1,29	5,64±0,97*);#)
Еластаза-1, мкг/г	144,74±6,56	148,44±6,10	126,71±7,47	132,40±7,01

Примітки:

1. ^*) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників до та після лікування (р < 0,001);

2. ^#) - вірогідно при порівнянні ідентичних показників після лікування між 3-а та 3-б групами (р<0,001).

Комплексне лікування ХП та тлі ЦД-2 супроводжувалось вірогідним зниженням показників метаболізму вуглеводів: ГКН, HbA1C та ІРІ (табл. 3.19). Після закінчення лікування показник індексу HOMA-IR достовірно знизився і становив 3,10 ± 0,21 (р <0,001).

Таблиця 3.19

Динамика показників сироватки крові (M±m) у пацієнтів з хронічним панкреатитом у поєднанні з цукровим діабетом типу 2

Показники	3-а група, n=20	р	3-б група, n=42	Р
	До лікування	Після лікування		До лікування	Після лікування
ГКН, ммоль/л	9,00±0,23	7,09±0,21	<0,001	9,92±0,36	8,02±0,33	0,0014
HbA1C, %	7,40±0,13	6,91±0,09	<0,001	7,88±0,23	6,99±0,11	<0,001
ІРІ, мкМО/мл	12,49±0,60	9,74±0,47	<0,001	19,39±1,19	13,92±0,80	<0,001
HOMA-IR	5,10±0,36	3,10±0,21	<0,001	9,27±0,86	4,84±0,31	<0,001
ФНП-б, пкг/мл	54,35±5,10	28,40±3,51	<0,001	85,79±7,53	36,71±2,05	<0,001
ЗХС, ммоль/л	5,06±0,04	4,81±0,06	0,001	6,60±0,17	5,97±0,11	<0,001
ТГ, ммоль/л	2,00±0,14	1,36±0,16	0,0057	2,61±0,14	1,81±0,23	<0,001
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	2,99±0,11	2,68±0,09	<0,001	4,18±0,13	3,79±0,12	<0,001
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,36±0,04	1,57±0,03	0,0015	1,04±0,05	1,52±0,02	<0,001
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	0,93±0,06	0,72±0,06	0,004	1,34±0,09	0,81±0,05	<0,001

Загальною патогенетичною основою ХП і ЦД-2 є ІР, а дисліпідемія - частий загальний клініко-біохімічний прояв [13]. Прогресуюча ІР і надлишок ВЖК при ХП призводять до порушення активності ферментів ПЖ, що посилює синтез ТГ і ХС ЛПДНЩ і викликає розвиток атерогенної дисліпідемії. При вивченні вмісту ліпідів у крові обстежених пацієнтів до лікування виявлено атерогенну дисліпідемію: підвищення вмісту ЗХС, ТГ, зменшення концентрації ХС ЛПВЩ (р <0,05). Аналіз вмісту ліпідів у крові пацієнтів з ЦД-2 в поєднанні з ХП після лікування свідчив про статистично достовірне зниження показників ТГ, ЗХС, ХСЛПВЩ і ХСЛПНЩ у сироватці крові (р <0,001) (табл. 3.19).

Під впливом комплексного лікування у хворих на ХП та ЦД-2 як з НМТ, так і з ПМТ, відмічалось вірогідне зниження активності прозапального цитокіну ФНП-б, який був підвищений до початку лікування (табл. 3.19) і знизився на 48% та 58% відповідно (рис. 3.36). Відмічається більший вплив комплексної терапії на зниження ФНП-б на тлі ПМТ.

Рисунок 3.36 Лінійна діаграма динаміки рівнів ФНП-б на тлі комплексного лікування

Результати проведеного дослідження свідчать про ефективність поєднаного застосування замісної ферментної терапії та препаратів б-ліпоєвої кислоти за рахунок позитивного впливу на показники адипоцитокінового статусу, вуглеводний, ліпідний обмін і показники функціонального стану ПЗ. Така комбінація впливає на основні патогенетичні ланки ХП і ЦД-2 і сприяє корекції глюкометаболічних порушень. Добра переносимість б-ліпоєвої кислоти та її панкреопротективний ефект обґрунтовують доцільність призначення б-ліпоєвої кислоти у комплексній терапії пацієнтів з ЦД-2 і ХП.

4. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

Актуальність дослідження зумовлена підвищенням поширеності ХП, що пов'язано із збільшенням кількості хворих на ЦД-2 та ожиріння.

Проблема розвитку та прогресування ХП є однією із найбільш важливих проблем внутрішньої медицини, має загальномедичне й соціальне значення. ХП залишається нозологією, яку найчастіше діагностують серед хронічних захворювань ПЗ у всіх країнах світу. До найбільш важливих факторів ризику для розвитку цієї патології належать алкоголь, захворювання жовчного міхура, ожиріння, ІР, ЦД-2, також поглиблюються наші знання і про генетичні чинники виникнення цього захворювання. Поширеність ХП серед людей, які страждають на ожиріння та ЦД-2, досягає більше як 35%.

Залишаються не до кінця вирішеними питання етіопатогенезу даної патології, змін балансу адипоцитокінів у сироватці хворих на ХП, ЦД-2 та при їх поєднанні у хворих з різним фенотипом. Важливою тенденцією на сьогоднішній день є інтерес до механізмів впливу цих показників на морфо-функціональний стан ПЗ та метаболічні показники у хворих з коморбідною патологією.

Мета дослідження: оптимізація діагностики та прогнозування імунозапальної активації, структурно-функціональних порушень ПЗ у хворих на ХП, поєднаний з ЦД-2, на підставі комплексної оцінки клініко-фенотипових особливостей їх перебігу, рівня апеліну-36, ФНП-б, показників вуглеводного й ліпідного метаболізму у взаємозв`язку з ремоделюванням ПЗ. Для реалізації даної мети було сформульовано такі завдання:

1. Провести вивчення клініко-фенотипових особливостей перебігу ХП при поєднанні з ЦД-2.

2. Провести аналіз вмісту апеліну та ФНП-б, показників вуглеводного та ліпідного метаболізму у хворих на ХП, що поєднаний з ЦД-2, та на ізольовані ХП та ЦД-2 залежно від наявності ПМТ.

3. Вивчити структурно-функціональний стан ПЗ у хворих на ХП, поєднаний з ЦД-2, залежно від наявності ПМТ та проаналізувати роль порушень вуглеводного обміну у формуванні ремоделювання ПЗ.

4. Визначити вплив апеліну та ФНП-б на розвиток порушень структури і функції ПЗ у хворих на ХП із супутнім ЦД-2 залежно від наявності ПМТ.

5. Дослідити взаємовідносини між параметрами вуглеводного та ліпідного обміну, структурно-функціональним станом ПЗ та адипоцитокіновим статусом у хворих на ХП, що асоційований з ЦД-2, залежно від наявності ПМТ.

6. Оцінити динаміку рівнів апеліну-36 на фоні комплексної терапії ХП, поєднаного з ЦД-2.

Дисертаційна робота виконана у межах науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №3 Харківського національного медичного університету МОЗ України «Механізми формування метаболічних і кардіоваскулярних порушень у хворих на ЦД в поєднанні з НАЖХП та методи його корекції» (№ держреєстрації 0112 U001817).

Робота виконана на базі ендокринологічного та гастроентерологічних відділень КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», що є базою кафедри внутрішньої медицини № 3 ХНМУ.

Відповідно до визначених завдань було обстежено 114 хворих. З них 20 хворих на ХП (17,5%), 21 хворий на ЦД-2 (18,4%) та 62 хворих при поєднанні цих патологічних станів (54,4%). Кожна група була розподілена на 2 підгрупи: група 1-а - 14 хворих на ХП з НМТ (12,3%) і група 1-б - 6 хворих на ХП з ПМТ (5,3%), група 2-а - 15 хворих на ЦД-2 з НМТ (13,2%) і група 2-б - 17 хворих на ЦД-2 з ПМТ (14,9%), група 3-а - 20 хворих на ХП та ЦД-2 з НМТ (17,5%) і група 3-б - 42 хворих на ХП та ЦД-2 з ПМТ (36,8%). Розподіл хворих за статтю і віком проводився відповідно до Міжнародної класифікації вікових періодів. Діагноз ЦД-2 формулювався відповідно до класифікації порушень глікемії (ВООЗ, 1999).

Верифікація діагнозу ЦД ґрунтувалася на визначенні показників короткострокової та довгострокової компенсації вуглеводного обміну з дослідженням середньодобового ГКН, проведення ПГТТ, з`ясовували особливості інсулінового балансу - рівень ІРІ. Уточнювалися показники довгострокового вуглеводного балансу (НbA1c), обчислювався HOMA-IR (Homeostasis model assessment), що є критерієм ІР.

Діагноз ХП формулювався відповідно до класифікації МКХ-10, 1998 р. (К86 Хронічний панкреатит). Встановлення та верифікація діагнозу ХП у хворих на ЦД-2 та у пацієнтів без ЦД-2 проводилися за єдиним дизайном на підставі результатів комплексного клініко-лабораторного, біохімічного та інструментального обстеження відповідно до стандартів обстеження хворих з гастроентерологічною патологією. Уточнювалися показники функціонального стану ПЗ, вуглеводного, ліпідного обмінів, зміни балансу адипоцитокінів у сироватці крові. Усім обстеженим хворим проводилося УЗД органів черевної порожнини та 39 (34%) хворим проводили КТ органів черевної порожнини.

Обстеження також включало в себе антропометричні вимірювання: оцінювався зріст, маса тіла, для визначення критерію абдомінального або центрального типу ожиріння використовували індекс відношення обводу талії до обводу стегон (ОТ/ОС), обводу талії до обводу ноги (ОТ/ОН), обводу талії до обводу руки (ОТ/ОР), обводу талії до зросту (ОТ/зріст). У пацієнтів було констатовано абдомінальне ожиріння відповідно до загальноприйнятих критеріїв за визначеними індексами. Оцінку трофологічного стану проводили за рекомендаціями ВООЗ (1997) за ІМТ.

Контрольна група складалася з 20 практично здорових волонтерів. Склад групи донорів був репрезентативним за віком та кількістю пробандів чоловічої та жіночої статі.

Хворі на ХП, поєднаний з ЦД-2 отримували комплексну терапію (ферментні препарати, за потреби - спазмолітики, анальгетики, дезінтоксикаційну терапію, статини) у поєднанні з препаратами б-ліпоєвої кислоти (600 мг/добу протягом 12 тижнів). Обстеження проводили до лікування та через 3 місяці після початку лікування.

Розгляд вікових періодів свідчив про те, що пацієнтів молодого віку було більше в групі з ізольованим ХП та НМТ, найбільша кількість осіб середнього та старшого віку спостерігалась у групі з ХП та ЦД-2 з ПМТ, що було пов'язано з пізньою маніфестацією захворювання.

Аналізуючи тривалість захворювання на ЦД-2, ми виявили, що хворі на ЦД-2 з ХП мали більшу тривалість основного захворювання, з максимальним стажем у підгрупі з ПМТ, що свідчить про те, що для формування об'єкту дослідження (комплексу захворювань ХП та ЦД-2) необхідний або тривалий час, або значний вік пацієнта. Сукупність патогенних чинників при ЦД-2 з ПМТ має більшу “панкреатотоксичну” дію, ніж при НМТ.

Стаж ХП був вірогідно більшим у хворих на ХП та ЦД-2, особливо з ПМТ, що свідчить про наявність у хворих на ЦД-2 комплексу патогенних порушень, особливо сприятливих для формування ХП.

Серед хворих на ЦД-2 та ХП з різним фенотипом, ЦД-2 без ХП з різним фенотипом та ХП з ПМТ переважали жінки, на відміну від групи хворих на ХП без ЦД-2 з НМТ. ЦД-2 та ПМТ підсилювали “панкреатотоксичність” жіночої статі та комплексу гормонально-метаболічних чинників, що безпосередньо спричинювали більшу поширеність ХП у осіб жіночої статі.

Хворі на ХП та ЦД-2 з НМТ не мали підвищення надлишкової маси та ознак переважного накопичення жирової клітковини в абдомінальній ділянці. Показово, що відсутність одних із найбільш агресивних «панкреотоксичних» чинників, а саме, надлишкової маси тіла та накопичення абдомінальної клітковини не попереджає формування ХП. Очевидно, розвиток ХП у хворих на ХП пов`язаний з іншими патогенетичними чинниками.

У нашому дослідженні був проведений ретельний аналіз взаємозв'язку антропометричних показників та досліджуваної патології у тематичних хворих. Пацієнти 3-ї групи мали збільшене співвідношення ОТ/ОС, середній рівень цього показника зростав в 3-б підгрупі. Підвищений ІМТ та показники відношення ОТ/ОС, можуть бути віднесені до факторів ризику розвитку та прогресування ХП при ЦД-2, а також є несприятливим фактором для перебігу ЦД-2.

Залежно від ступеня тяжкості ЦД-2 та стану компенсації вуглеводного обміну визначався вибір цукрознижуючих препаратів. 87 пацієнтів (92,6%) від загального числа хворих на ЦД-2 приймали цукрознижуючі препарати такі, як метформін, а 7 пацієнтів (7,4%) хворих знаходились на комбінованій терапії інсуліном в поєднанні з пероральними цукрознижуючими препаратами.

Роль ІР у формуванні ХП та стеатозу ПЗ доводилася у численних дослідженнях. Можливо, перманентна інсулінотерапія, що часто поєднується із ятрогенною періодичною гіперінсулінемією та ІР і є тим гіпотетичним фактором «панкреотоксичності», що спричинює формування ХП у пацієнтів із ХП та ЦД-2, особливо при ПМТ.

Основні клінічні ознаки у хворих на ЦД-2 перебували у залежності від стану компенсації вуглеводного обміну, ступеня тяжкості та наявності пізніх ускладнень ЦД-2.

При об'єктивному обстеженні хворих на ХП, ЦД-2 та при їх поєднанні оцінювалася частота симптомів, що характеризують характер патологічного процесу в ПЗ, реєструвались дані клінічного дослідження та були відмічені домінуючи клінічні прояви у обстежених хворих.

При початковому аналізі результатів обстеження хворих на ХП та ЦД-2 було з'ясовано, що наявність ЦД-2 впливає на характер клінічних проявів патології ПЗ за наявності супутнього ХП та різного фенотипу.

Для визначення впливу ЦД-2 на перебіг власне ХП за аналогічною програмою обстежувались 20 хворих з ізольованим (без ЦД-2) перебігом ХП.

Хворі з поєднаним перебігом ХП та ЦД-2 у порівнянні з хворими на ХП були старші за віком, мали більший стаж ЦД-2 та ХП, більший ІМТ та співвідношення ОТ/ОС.

Наявність ПМТ впливала на симптоматику ХП у хворих на ЦД-2. У хворих на ХП із ЦД-2 та ПМТ зменшувалась інтенсивність больового синдрому у порівнянні з хворими на аналогічну патологію з НМТ. Таким чином, наявність ПМТ обумовлює схильність до “безбольового” перебігу ХП при ЦД-2.

Наявність ЦД-2 впливала на симптоматику ХП у хворих на ЦД-2. У хворих на ХП із ЦД-2 зменшувалась інтенсивність больового синдрому порівняно з хворими на ХП без ЦД-2. Таким чином, наявність ЦД-2 обумовлює схильність до “безбольового” перебігу ХП при ЦД-2. Можливо, причиною даного феномену може бути притаманне хворим на ЦД-2 ураження автономної нервової системи, а саме, сенсорних нервових волоконець, що іннервують гепатопанкреатобіліарну систему.

У хворих на ХП та ЦД-2 у порівнянні з хворими на ХП без ЦД-2 збільшувалась поширеність проявів астенізації, а саме збільшувалась частота скарг на підвищену стомлюваність, зниження активності, емоційну лабільність. Загальновідомий негативний вплив ЦД-2 на якість життя хворого. Негативний вплив поєднання ЦД-2 із ХП на самочуття та соціальну адаптацію хворого більш значний, ніж кожного захворювання окремо.

При синдромальному аналізі у хворих на ХП та ЦД-2 порівняно з хворими на ХП без ЦД-2 виявлено ознаки нетипового перебігу ХП: зменшувалась поширеність абдомінально-больового, диспептичного синдромів та збільшувалась поширеність синдрому мальабсорбції. Причиною таких сенсорних змін можуть бути діабетогенні ураження вегетативної нервової системи.

Поширеність гіперчутливості больових точок у зонах проекцій частин ПЗ у хворих на ЦД-2 та ХП була підвищена лише в підгрупі з НМТ, а в підгрупі з ПМТ відмічалось нетипове зниження чутливості в больових точках. Симптоматика ХП при різних фенотипах має певні особливості, тобто при ПМТ спостерігається модифікація больового синдрому в бік зниження поширеності та інтенсивності.

Хворим на ХП та ЦД-2 з ПМТ притаманий постійний характер болю, на відміну від підгрупи з НМТ, які мали домінуючий нападоподібний характер болю. Такі зміни пов`язані з постійним в`ялим перебігом запальної реакції у ПЗ при наявності ПМТ.