Роль апеліну-36 та фактору некрозу пухлин-альфа у розвитку хронічного панкреатиту у хворих на цукровий діабет типу 2

Характерною особливістю ХП є підвищені синтез та депонування ЕСМ-асоційованих білків, включаючи певні типи колагену, фібронектин та ламінін [64, 152]. Базуючись на результатах досліджень, можна сказати, що панкреатичний комплекс апелін-APJ функціонально регулює процеси фіброзування ПЗ при ХП. Ця гіпотеза була підкріплена виявленням високої експресії колагену-1б1, колагену 4 та рівнів протеїнів у мишей з ХП. Окрім того, лікування апеліном індукованого ХП призводило до зниження рівнів колагену-1б1, а під час однотижневого відновлення виявлялось зменшення ступеня фіброзу ПЗ, який оцінювався за кількістю балів забарвлення фібронектину. На відміну від пригнічуючої дії апеліну на фіброз ПЗ у печінці апелін стимулює фіброз [129].

Усе вищезазначене показує, що апелін має сильний інгібуючий вплив на запальний процес при ХП. Інфільтрація нейтрофілами та макрофагами є дуже важливою характеристикою ХП, у результаті чого відбувається паренхіматозне ураження ПЗ [64, 135, 152, 166]. Є дані, що апелін-індуковане пригнічення нейтрофілів може бути одним із механізмів зниження панкреатичного фіброзу. Також доведено, що саме апелін інгібує активацію PSCs та індуковану продукцію CTGF тромбоцитарним фактором росту (platelet-derived growth factor, PDGF), що є ключовим механізмом у призупиненні ХП. Апелін знижує індуковану запаленням у ПЗ активацію NF-kB в ацинарних клітинах, що призводить до зменшення експресії генів імунної відповіді, апоптозу клітин ПЗ. Є дослідження, які показують, що апелін здійснює інгібуючу дію на панкреатичну активацію NF-kB при гострому та ХП [166]. Нещодавні дослідження показали, що тривала активація NF-kB у трансгенних мишей спричиняє ХП [101], а апелін-індуковане зниження рівнів ЕСМ було пов`язано за часом з апелін-індукованим зниженням панкреатичної NF-kB, що також підтверджується і на людській ПЗ [149].

Разом всевищезазначене демонструє, що апелін може чинити захисну дію на ПЗ при ХП. Апелін знижує запалення ПЗ, ступінь фіброзу та змінює особливості ацинарної дегенерації (ацинарні вакуолі та трубчасті комплекси) [107, 142].

В експерименті у мишей із заблокованим геном апеліну при ХП спостерігалася підвищена нейтрофільна інфільтрація та активність мієлопероксидази, а введення апеліну пригнічувало ці явища, тобто призупинявся розвиток фіброзу ПЗ [107, 142]. Апелін пригнічує ХП-індуковані підвищення ECM. Апелін є посередником між профіброгенними генами індукції ангіотензину II та ендотеліну 1 в зірчастих клітинах та зменшує проліферацію PSCs.

Ці дані свідчать про те, що панкреатична апелінергічна система є одним із важливих компонентів захисної системи ПЗ, яка має змогу призупинити запальні та фібротичні зміни при ХП [94].

Важливу роль у процесах міжклітинної взаємодії відіграють цитокіни. Щодо імунної системи, то за допомогою цитокінів регулюється характер, виразність та тривалість запалення й імунної відповіді організму. При ХП існує досить виражений дистанційний ефект, який дають такі цитокіни, як ІL-6, ІL-1в, і, особливо, ФНП-б [18].

Цитокіни викликають специфічний хемотаксис і активацію клітин, регулюють клітинний ріст та диференціювання, ремоделювання тканин та загоєння ран, моделюють імунну відповідь. При вираженому запальному процесі, що супроводжується змінами показників гострофазової відповіді, підвищується рівень ФНП [10]. ФНП активує гранулоцити, макрофаги, ендотеліальні клітини, гепатоцити (стимулює продукцію білків гострої фази), остеокласти й хондроцити; стимулює проліферацію та диференціювання нейтрофілів, фібробластів, ендотеліальних клітин (ангіогенез), гемопоетичних клітин, Т- та В-лімфоцитів, посилює надходження нейтрофілів з кісткового мозку у кров [26].

ФНП-б та ФНП-в - два структурно споріднених цитокіни, здатних знищувати чутливі до них клітини (найчастіше клітини пухлин) in vitro [99]. Лімфотоксин (ФНП-в) уперше ідентифікований як продукт Т-клітин, активований антигеном. ФНП-б був виявлений як продукт стимульованих ендотоксином мононуклеарних фагоцитів. Активовані Т-лімфоцити здатні синтезувати як ФНП-б, так і ФНП-в. Мононуклеарні фагоцити продукують тільки ФНП-б. ФНП-б та ФНП-в є плейотропними медіаторами запалення та конкурентами за зв`язування з клітинними рецепторами [80]. ФНП-б розглядається як важливий поліпептидний медіатор запалення і клітинної імунної відповіді [48].

Дії ФНП-б на різні клітини в умовах in vitro та in vivo часто є біологічно нерозрізненими. При спільному використанні цих цитокінів в експериментах нерідко відзначається додатковий ефект від дії кожного цитокіну. ФНП-б викликає цитотоксичний ефект в інсуліноутворюючих в-клітинах панкреатичних острівців [3].

Спектри біологічної активності цитокінів значною мірою перекриваються: один і той самий процес може стимулюватися у клітині більше, ніж одним цитокіном. Сукупність цитокінів імунної системи утворює «каскад цитокінів». Антигенна стимуляція призводить до секреції цитокінів «першої хвилі» - ФНП-б, ІЛ-1 та ІЛ-6, які індукують біосинтез центрального регуляторного цитокіну ІЛ-2, а також ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5 та інших. У свою чергу, цитокіни «другої хвилі» впливають на біосинтез ранніх цитокінів. Такий принцип дії дозволяє не тільки регулювати імунну відповідь, але й ампліфікувати її, залучаючи в реакцію все зростаючу кількість клітин [174].

У зв'язку з бурхливим розвитком молекулярної біології та імунології велику увагу стали приділяти вивченню рецепторів імунітету, та, зокрема, їх ролі у розвитку запалення. При активації цих рецепторів, відбувається плейотропний вплив на NF-kB. NF-kB у цитоплазмі інтактної клітини знаходиться в неактивній формі, будучи пов'язаним з інгібіторними білками. При активації сигнальних шляхів toll-like рецепторів відбувається фосфорилювання й протеоліз білків інгібітора, що дозволяє NF-kB перейти у ядро та зв'язатися з певними ділянками ДНК. При цьому відбувається активація генів, які включаються рано в клітинну відповідь на стрес, такі, як гени цитокінів, молекул адгезії, білків гострої фази та інших, та різко зростає синтез цих субстанцій [64].

Клінічні наслідки багатьох захворювань залежать від балансу продукції прозапальних та протизапальних цитокінів. Усе більшу увагу на даний час приділяють вивченню поліморфізму генів, які впливають на рівень експресії, а, отже, на імунну відповідь. В експериментальних умовах в тканині ПЗ імуногістохімічним методом показано експресію ФНП-б як в ацинарних клітинах, так і в інфільтруючих клітинах. Це свідчить про те, що тканинна експресія ФНП-б відіграє роль у виникненні ХП. При ХП ключовими медіаторами запуску запальної реакції є цитокіни: ІЛ-1в, ФНП-б, ІЛ-6. При моделюванні ХП доведено, що в ацинарних клітинах відбувається активація генів ФНП-б, ІЛ-6, ІЛ-8, фактора активації тромбоцитів, та вміст відповідних білків при загостренні ХП протягом декількох годин у тканині ПЗ різко зростає. Унаслідок цього відбувається міграція нейтрофілів у вогнище запалення через стінку посткапілярних венул. При цьому ступінь лейкоцитарної інфільтрації ПЗ корелює з виразністю системної запальної відповіді та тяжкості ХП [65].

У дослідженнях відмічено достовірне збільшення ФНП-б у крові хворих на рецидивуючий ХП, причому більш високі рівні відмічено у хворих на алкогольний ХП. Існують дані про достовірну різницю рівнів ФНП-б у плазмі хворих на ХП різної етіології. Так, за даними Ширинської Н.В. та співавторів, є можливість диференційної діагностики різних етіологічних форм ХП за допомогою дослідження плазмових концентрацій ФНП-б. Існують дані про підвищення рівня ФНП-б не тільки в період загострення, але й у фазу ремісії, що свідчить про продовження запального процесу у ПЗ. Це має принципове значення з позиції діагностики й оцінки ступеня тяжкості захворювання, а також лікування хворих у міжрецидивний період та у профілактиці наступного загострення ХП [21].

Також відмічено роль ФНП-б в розвитку ІР, ожиріння та ЦД-2. Уявлення про значущість ФНП-б в регуляції енергетичного обміну зміцнилося після того, як у 1993 р. було описано його продукцію жировими клітинами і здатність знижувати чутливість тканин до інсуліну. Ці експериментальні дані були пізніше багаторазово підтверджені. Цю гіпотезу доповнюють факти позитивної кореляції рівня ФНП-б в крові з ожирінням та ІР. Тривала експозиція з ФНП-б призводить до ІР як in vitro так і in vivo. Описано різні шляхи реалізації ефектів ФНП-б на клітинному рівні. По-перше, ФНП-б впливає на експресію генів у метаболічно-активних органах - жировій тканині та печінці [136].

У жировій тканині ФНП-б пригнічує гени, залучені в процес засвоєння й депонування неестерифікованих жирних кислот і глюкози, і підвищує експресію генів, що беруть участь у транскрипції факторів ліпо- і адипогенезу. ФНП-б послаблює проведення інсулінового сигналу. Цей ефект обумовлений активацією серинкінази, що підвищує фосфорилювання серину в субстраті інсулінового рецептора-1 і -2, знижує активність тирозинкінази рецептора інсуліну і веде до його деградації [78]. Крім того, ФНП-б послаблює дію інсуліну опосередковано, шляхом підвищення рівня неестерифікованих жирних кислот у сироватці крові, що спричиняє ІР у багатьох тканинах [136].

На сьогодні починає переважати думка про те, що ФНП-б реалізує свій вплив переважно ауто-та паракринним шляхом. Фракція ФНП-б, пов'язана з клітинною мембранною, істотно підвищена при ожирінні та аутокринним шляхом викликає відомі порушення у функції адипоцитів [74]. Мабуть, ФНП-б, що секретується в жировій тканині адипоцитами і клітинами строми, реалізує свої ефекти переважно локально, у місцях синтезу: знижує чутливість жирової тканини до інсуліну, стимулює ліпогенез і зростання адипоцитів. Отже, ФНП-б, що продукується в жировій тканині при ожирінні й схильності до розвитку ЦД 2-го типу, є одним із основних чинників, який відповідає за формування як інсулінорезистентного синдрому, так і дисфункції в-клітин [72, 74].

У літературі описано механізми взаємозв`язків між апеліном та ФНП-б. Виявлено, що ФНП-б разом з інсуліном стимулює секрецію апеліну та експресію APJ клітинами жирової тканини за допомогою JNK, фосфотидилінозитол-3-кінази (PI3K) та мітоген-активована протеїнкіназа (MAPK). Це підтверджується наявністю лінійної кореляції між згаданими показниками [77].

Таким чином, накопичені на сьогодні дані свідчать, що адипоцитокіни відіграють різнобічну роль у регуляції метаболізму: від прийому їжі до утилізації нутрієнтів на молекулярному рівні. Порушення гормональної функції жирової тканини посідає важливе місце, якщо не визначальне, у розвитку ІР та пов'язаних з нею МС і ЦД-2. Дані про значення відхилень секреції адипокінів для розвитку ендотеліальних уражень розширюють проблему.

Отримані в результаті узагальнення сучасної літератури дані дозволяють виявити роль деяких адипоцитокінів (апеліну, ФНП-б) у розвитку захворювань, пов'язаних з ожирінням, таких, як ІР, ЦД-2 і МС в цілому, а також висунути припущення про їх залучення у патофізіологічні процеси в ПЗ, особливо у механізми розвитку ХП.

1.3 Способи ранньої діагностики розвитку хронічного панкреатиту у хворих на цукровий діабет типу 2

У клінічній практиці для вирішення питання про наявність ХП широко використовується оцінка клінічних ознак та симптомів, даних лабораторних та інструментальних методів досліджень морфологічних та функціональних змін ПЗ.

Показник б-амілаза належить до групи гідролаз, які каталізують гідроліз полісахаридів, включаючи крохмаль і глікоген, до простих моно- і дисахаридів. Найбільш багаті на амілазу підшлункова і слинні залози. Амілаза секретується в кров, головним чином, з цих органів. Плазма крові людини містить б-амілазу двох типів: панкреатичну (Р-тип), яка утворюється ПЗ, і слинну (S-тип), яка продукується слинними залозами. У фізіологічних умовах активність даного ферменту в сироватці крові на 40% представлена панкреатичною амілазою, на 60% - слинної амілазою. Визначення активності б-амілази має важливе значення в діагностиці захворювань ПЗ. Підвищення активності б-амілази в сироватці крові вдвічі і більше слід розцінювати як симптом ураження ПЗ. Значна гіперамілаземія дає підставу припустити патологію ПЗ, але іноді можлива при захворюваннях інших органів [43].

Із сечею виділяється в основному P-тип б-амілази, що вважають однією з причин більшої інформативності амілази сечі, ніж сироватки крові в плані оцінки функціонального стану ПЗ. Вважають, що 65% активності ферменту в сечі обумовлено панкреатичної амілазою. Цим пояснюється та обставина, що при гострому панкреатиті саме її рівень підвищується в сироватці крові (до 89%) і особливо в сечі (до 92%), без змін показників амілази слинних залоз [43].

При ХП активність амілази в крові та сечі підвищується (у 10-88% і 21-70% хворих відповідно) у період загострення процесу і при виникненні перешкод для відтоку панкреатичного соку [43]. При ХП з фіброзними змінами ПЗ загострення, нерідко виражені і поширені, супроводжуються порівняно незначним підвищенням активності амілази. При раку ПЗ активність амілази в крові та сечі може підвищуватися, але часто залишається в межах норми або навіть знижується.

Визначення активності панкреатичної фракції б-амілази особливо важливо при ХП у хворих з нормальним рівнем загальної амілази. У хворих з ХП панкреатична амілаза становить 75-80% загальної амілази крові. Підвищення рівня панкреатичної амілази свідчить про загострення ХП, а зниження - на екзокринну недостатність ПЗ при атрофії ацинарної тканини і фіброзі органа у хворих, що довгостроково страждають на дане захворювання [43].

СРП - один з найбільш чутливих маркерів гострого запалення. Концентрація СРП у крові має високу кореляцію з активністю та стадією ХП. Рівень СРП швидко й багаторазово збільшується при загостреннях ХП, що супроводжуються запаленням і некрозом тканини ПЗ. При успішному лікуванні рівень СРП знижується протягом наступних днів, нормалізуючись на 6-10-у добу. Таким чином, швидка нормалізація рівня СРП дозволяє використовувати цей тест для спостереження за перебігом ХП та для контролю ефективності лікування. З переходом ХП у стадію ремісії рівень СРП знижується до повного його зникнення і знову зростає при загостренні процесу [34].

Сучасним еталонним методом ранньої діагностики ЗНПЗ та визначення її ступеня є інвазивний секретин-панкреазиміновий тест [67]. Однак необхідність дуоденального зондування, гормональної стимуляції ПЗ, а також аспірація й аналіз панкреатичних ферментів, які виділяються, потребує фінансових, трудових витрат, а також витрат часу [67].

Останнім часом більш реальною альтернативою секретиновому тесту є ендоскопічне дослідження функції ПЗ [71]. У проспективному перехресному дослідженні цей метод порівнювався із зондовою аспірацією інтрадуоденального секрету після стимуляції секретином [51]. Ендоскопія з аспірацією дуоденального вмісту протягом 60 хвилин, незважаючи на використання ультра-тонкого гастроскопа (6 мм), трудомістка як для пацієнта, так і для лікаря-ендоскопіста. Окрім того, шлунковий вміст може бути аспірований тільки перед початком дуоденального зондування, а протягом дослідження шлунковий секрет може змішуватися з дуоденальним.

Нещодавно була розроблена методика секретин-стимульованої дифузно-зваженої магнітно-резонансної томографії, що дозволяє оцінити функціональний стан ПЗ шляхом визначення змін об'єму рідини в паренхіми ПЗ [90]. Однак нова методика МРХПГ потребує подальших досліджень, порівняння зі стандартним критерієм - секретиновим тестом з аспірацією секрету ПЗ.

На відміну від усіх інших досліджень функціонального стану ПЗ ¹³С-дихальні тести з ¹³С-міченими тригліцеридами, холестероловими ефірами, білками та вуглеводородами як субстратами є неінвазивними, відображають інтрадуоденальну активність панкреатичних ферментів у фізіологічних умовах, а також повний процес гідролізу субстрату від введення в шлунок і виходу в ДПК ферментного перетравлення, абсорбції та окиснення субстрату до отримання кінцевого продукту метаболізму. Використання ізотопного індикатора не впливає на процес травлення та тому краще за все стимулює фізіологічні умови. Окрім того, використання нерадіоактивних субстратів дозволяє проводити ці дослідження в дітей, підлітків та вагітних.

У клінічній практиці більш широко використовуються такі неінвазивні непрямі тести, як бентирамідний тест, панкреолауриловий тест, вимірювання екскреції жиру з калом. Однак вони менш чутливі, ніж секретиновий тест, і їх результати залежать від правильності збору сечі та калу пацієнтом. Так, аналіз 72-годинної екскреції жиру з калом не популярний і серед пацієнтів, і серед медперсоналу, а, окрім того, результат може бути спотворений при неправильному (неповному) зборі калу.

Визначення фекальної еластази-1 - відносно недорогого маркеру ЗНПЗ - широко використовується і часто замінює інші непрямі тести в останні роки. Однак кількість фекальної еластази-1 значно змінюється у пацієнтів з діареєю. Зменшення кількості рідини в калі значно збільшує можливість правильної оцінки цього маркеру.

Сучасні візуалізуючі методики, що включають ультразвукове дослідження (УЗД), комп'ютерну томографію (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ) дають можливість виявити зміни в ПЗ, але не дозволяють надійно діагностувати ХП або стеатоз ПЗ. Однак ці зміни не є специфічними і вимагають інтерпретації з урахуванням клінічних та анамнестичних даних.

Для діагностики панкреатичної недостатності можливо використовувати оцінку нутритивного статусу. У низці досліджень показано, що з панкреатичною недостатністю асоціювалися низькі показники магнію, гемоглобіну, альбуміну, преальбуміну, ретинол-зв`язувального білка, підвищений рівень глікозильованого гемоглобіну. Чим більше змінених трофологічних показників, тим вища вірогідність панкреатичної недостатності.

Діагноз ХП сьогодні може бути встановлений тільки на пізніх стадіях, коли виявляються вже і патологічні зміни проток, порушення функції ПЗ, коли захворювання є незворотним. Труднощі діагностики, особливо на ранніх стадіях ХП, пов'язані з відсутністю можливості клініцистів отримати тканину або гістологічний зразок для підтвердження діагнозу. Розвиток ендоскопічної ультразвукової біопсії відкрив можливості аналізу панкреатичної тканини, однак гістологічний діагноз ХП залишається далеким від того, щоб стати рутинною процедурою. Тому діагноз у клінічній практиці ґрунтується на виявленні за допомогою методів візуалізації морфологічних та функціональних змін, які розвиваються з плином часу.

У процесі узагальнення існуючих даних щодо діагностики ХП, зокрема ранньої, можна дійти висновку, що є необхідність у дослідженні нових неінвазивних маркерів даної патології, таких, як гормони жирової тканини, а саме - апелін, ІЛ-1, ФНП-б. Їх діагностична роль вимагає пильного вивчення та дослідження.

1.4 Терапевтичні аспекти хронічного панкреатиту та при поєднанні з цукровим діабетом типу 2

Сьогодні лікування ХП здійснюється за клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на ХП, затвердженим наказом МОЗ України від 13.06.2005 №271 [14]. Також лікарі можуть користуватися різними рекомендаціями іноземних колег, такими, як «Guidelines: diagnosis and therapy for chronic pancreatitis» 2013 China [181], «Recommendations from PancreasFest 2012» [145], «Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита» 2013 року [27] та іншими.Лікування ХП є комплексним, індивідуальним, залежним від стадії виразності патологічного процесу, порушення біохімічних, імунологічних і гормональних механізмів, а також змін фізико-хімічних та біохімічних показників панкреатичного соку, наявності інфекції.

У хронічній стадії хвороби важливе місце посідає зміна способу життя, у тому числі зниження маси тіла, дієтичні рекомендації, фізичні вправи. За даними літератури, зниження маси тіла на 5-10% є достатнім для зменшення стеатозу ПЗ та поліпшення її функції, але не впливає на фіброз [35]. Зниження маси тіла має поєднуватися з регулярними фізичними навантаженнями тривалістю не менше 30-45 хвилин 4-5 разів на тиждень. Дієтичні заходи включають у себе дві основні принципові рекомендації - обмеження споживання жирів до 50-70 г/добу (перевагу віддають рослинним жирам) та дробовий прийом їжі. Основна мета дієти у хворих на ХП з больовим синдромом - пригнічення зовнішньосекреторної функції ПЗ, що досягається хімічним, механічним та термічним щадінням. Окрім того, мета дієти - сприяти синтезу білка, попередженню жирової інфільтрації ПЗ та печінки, зниженню скорочувальної функції жовчного міхура.

При лікуванні ХП, який має перебіг на фоні ожиріння, ІР чи ЦД-2, необхідно, окрім терапії фонових захворювань, у першу чергу, спрямувати зусилля на терапію самого ХП. Хворим призначається традиційна схема лікування ХП. При інтенсивному болю показано періодичне або курсове призначення ненаркотичних анальгетиків. Відносно купування болю ферментною терапією в рандомізованих дослідженнях отримано суперечливі результати [47]. Таблетований панкреатин, покритий ентеросолюбільною оболонкою, не має жодних свідчень ефективності, оскільки не апробований у жодному плацебо-контрольованому дослідженні. У більшості досліджень не виявлено переваг застосування й мікротаблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою. У дослідженнях з використанням таблеток, не покритих кишковорозчинною оболонкою, відзначено зниження болю порівняно з плацебо [53]. При цьому слід пам'ятати, що обов'язковою умовою застосування ферментних препаратів без захисної оболонки є одночасне призначення препаратів, які пригнічують кислотну продукцію, тобто H2-блокаторів або інгібіторів протонної помпи.

Доведено ефективність синтетичного аналога соматостатину - октреотиду для інгібування секреції ПЗ, проте на даний час його не рекомендують для лікування хронічного болю [53], зважаючи на суперечливість наявних даних і на неможливість тривалого застосування (висока вартість, часті побічні явища). Трициклічні антидепресанти зменшують прояви супутньої депресії, можуть знижувати виразність болів і потенціювати ефект анальгетиків [53]. Дані препарати можуть змінювати чутливість тканини центральної нервової системи та вісцеральних нервів, роль яких передбачається у розвитку болю при ХП [53].

Постійне призначення всередину антиоксидантів може бути ефективним для профілактики нападів болю. Тільки одне рандомізоване контрольоване клінічне дослідження продемонструвало ефективність перорального призначення антиоксидантів як додаткової терапії (селен, бета-каротин, аскорбінова кислота, токоферол і метіонін) для запобігання больових нападів. У цілому, введення антиоксидантів спричиняло значне скорочення кількості днів, коли пацієнти відчували біль, і зниження потреби в анальгетику. При терапії протягом 3-х місяців відмічали статистично значущий сприятливий вплив антиоксидантів на купіювання болю [20].

При розвитку ЗНПЗ у хворих на ХП призначення ферментних препаратів є життєво необхідним, у тому числі і при ЦД-2. Замісна терапія панкреатичними ферментами покращує всмоктування жирів; здатна нормалізувати нутритивний статус, наприклад, рівень жиророзчинних вітамінів, преальбуміну і феритину, у тому числі і у хворих без явної стеатореї; здатна запобігти розвитку остеопорозу, обумовленого мальабсорбцією вітаміну D; покращує якість життя хворих на ХП. На сьогодні доведено, що показаннями для призначення ферментних препаратів є стеаторея за умови втрати з калом більше 15 грам жиру на добу; прогресуюча трофологічна недостатність; стійкий діарейний синдром; при коефіцієнті абсорбції жиру, меншому за 15%, навіть у хворих без клінічних проявів, але за умови низьких рівнів у крові вітамінів А, D, E, K, феритину та преальбуміну [7]. Адекватна замісна терапія ферментами ПЖ значно покращує якість життя пацієнтів із ЗНПЖ; виявлено достовірний взаємозв'язок між поліпшенням показників якості життя і масою тіла або зменшенням виділення жиру з калом [12].

Деякі автори рекомендують включати у лікування ХП на фоні ЦД-2 М₃ -холінолітик - гіосцин бутилбромід, який сприяє нівелюванню моторних та секреторних порушень, відновленню мікробно-тканиного комплексу кишківника, а також секреторній активності в-клітин, що реалізується в позитивному впливі на вуглеводний та ліпідний обміни. При цьому відмічається статистично достовірне зниження індексу НОМА-IR, рівнів холестерину та ЛПНЩ, рівня кортизолу. Ці зміни позитивно впливають на клінічний перебіг ХП на фоні ЦД-2 та сприяють достовірному скороченню термінів регресії больового абдомінального та диспептичного синдромів. Ті самі автори рекомендують включати в комплексну терапію також пребіотичні препарати [4].

Важливою частиною лікування хворих на ЦД-2 є терапія ІР, яка насамперед полягає у призначені метформіну, тіозолідонів. Метформін належить до бігуанідів, він пригнічує утворення глюкози в печінці та знижує глікемію натще, підвищує печінкову та периферичну чутливість до інсуліну (але не впливає на його секрецію), діє на інсулінові рецептори, шляхом підвищення активності АМФК. Таким чином, дія метформіну сприяє зменшенню ІР на різних рівнях: у печінці, скелетних м`язах, жировій тканині. Окрім того, метформіну властива анорексигенна дія. Препарат уповільнює розвиток ЦД-2, сприяє зниженню маси тіла та має протективний кардіоваскулярний ефект, покращує ліпідний обмін, що виявляється у зниженні рівнів вільних жирних кислот, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, підвищенні рівня ХС ЛПВЩ, пригніченні окисного стресу, покращенні релаксації судин та зниженні проліферації гладком`язових клітин [11].

Для корекції дисліпідемії при ЦД-2 та ХП необхідні гіполіпідемічні засоби, а саме, статини [27]. Однак статини можуть стати причиною розвитку гострого панкреатиту, викликаного ліками, причому описані випадки гострого панкреатиту внаслідок прийому аторвастатину [27], симвастатину [27] та інших.

Ураховуючи те, що при ЦД-2 в більшості випадків зустрічається ліпідна інфільтрація цілої низки органів-мішеней, у тому числі й ПЗ, оптимальним є призначення препаратів б-ліпоєвої кислоти, яка являє собою дитіолову сполуку природного походження. Основним джерелом б-ліпоєвої кислоти серед продуктів харчування є нежирне м`ясо, серце, печінка, а також фрукти та овочі [155]. Ліпоєва кислота діє як коензим в мультиензимних комплексах мітохондрій [8]. Механізм антиоксидантної дії ліпоєвої кислоти полягає ось у чому [1]: підвищує інтра- та екстрацелюлярні рівні глютатіону в Т-клітинних культурах, еритроцитах людини, гліальних клітинах та лімфоцитах периферичної крові; б-ліпоєва кислота забезпечує постійне зменшення вмісту позаклітинного та підвищення внутрішньоклітинного цистеїну, який є складовою частиною глютатіону; дигідроліпоат викликає також зниження внутрішньоклітинної концентрації заліза, що не дозволяє йому брати участь у ПОЛ; ефективно нейтралізує пероксильні та гідроксильні радикали, а також радикали кисню; має позитивну ліпотропну дію, полегшуючи транспорт ацетату та жирних кислот з цитозолю в матрикс мітохондрій для подальшого окиснення за рахунок підвищення продукції коензиму А; змінює спектр ліпідів крові у бік ненасичених жирних кислот, попереджаючи розвиток атеросклерозу; мобілізує жир з жирового депо з подальшою його утилізацією в енергетичному обміні. Також ліпоєва кислота бере участь у вуглеводному обміні: в аеробному метаболізмі продукту гліколізу - пірувату; є коферментом в окисному декарбоксилюванні піровиноградної та б-кетоглутарової кислот у циклі Кребса; сприяє ліквідації метаболічного ацидозу; регулює синтез глюкози в печінці; посилює взаємодію інсуліну та рецепторів, підвищує активність глюкозних транспортерів та внутрішньоклітинний транспорт глюкози; уповільнює процеси глюконеогенезу та кетогенезу [1].

Для клінічної практики лікування ЦД-2 важливими є енергетичні властивості ліпоєвої кислоти, що полягають у стимуляції захвату та утилізації глюкози в м`язових тканинах незалежно від дії інсуліну; підвищенні вмісту макроергічних сполук у скелетних м`язах; корегуванні порушень метаболізму заліза та міді [8].

При профілактичному введенні ліпоєвої кислоти значно знижується продукція NO в-клітинами ПЗ. Також є дані, що ліпоєва кислота успішно використовувалась при лікуванні ХП на тлі МС та жирової дистрофії ПЗ [7].

Однією з мішеней медикаментозного лікування є ожиріння, яке зустрічається в більш ніж 40% випадків ЦД-2, поєднаного з ХП. Вважається, що у пацієнтів з МС та ІМТ більш ніж 30 кг/м² (або 27 кг/м² з ускладненнями) зменшення маси тіла тільки за допомогою дієти та зміни способу життя неможливе. Таким хворим призначають препарат, рекомендований FDA - орлістат.

Аналіз доступної літератури переконливо доводить, що взаємозв`язок між ХП та ЦД-2 досить складний. Усі патологічні процеси при ЦД-2 роблять суттєвий внесок у розвиток та прогресування ХП та навпаки.

Значення проблеми коморбідності ЦД-2 та ХП полягає у додаткових труднощах для встановлення діагнозу та проведення адекватної терапії, ураховуючи тісні етіопатогенетичні ланки цих станів, що призводить до погіршення якості життя пацієнтів, збільшення витрат на діагностику та лікування, збільшення частоти та тривалості перебування хворих у стаціонарі.

На підставі проаналізованих даних можливо підкреслити, що лікування захворювань ПЗ у хворих на ЦД-2 є складною проблемою та потребує персоніфікованого підходу. З огляду на вищевикладені факти, проблема етіології та патогенезу захворювань ПЗ, питання терапії даної патології залишаються актуальними та доцільними для пошуку нових, більш ефективних методів лікування ХП у поєднанні з ЦД-2.

2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

До групи обстежених залучали хворих на ЦД-2, ХП та при їх поєднанні, які перебували на лікуванні в ендокринологічному та гастроентерологічному відділеннях КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», що є клінічною базою кафедри внутрішньої медицини №3 Харківського національного медичного університету.

У дослідженні було обстежено 114 хворих на ХП, ЦД-2 та поєднанні ХП та ЦД-2 (43 чоловіки, 71 жінка), середній вік яких становив 57,36±1,0 років. Хворі були розподілені на 3 групи: 1-а група - 20 (17,5%) хворих з ізольованим ХП, 2-га група - 32 (18,4%) хворих з ЦД-2 без ХП, 3-тя група - 62 (54,4%) хворих на ХП, поєднаний з ЦД-2. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб (10 чоловіків, 10 жінок) середнім віком 49,55±0,73 років.

Критерії виключення при проведенні дослідження були: наявність у хворих нейропсихічної патології, яка може впливати на комплайенс між пацієнтом та дослідником; наявність алкоголізму, калькульозного холециститу, супутніх тяжких нефропатій, тяжкої кардіальної та онкологічної патології; відсутність згоди хворих на участь у дослідженні.

Діагноз ЦД встановлювали відповідно до класифікації порушень глікемії ВООЗ (1999 р., перегляд 2006 р.) [36]. Верифікація діагнозу ЦД-2 проводилась згідно з наказом МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р. [36], яка грунтувалась на визначенні показників вуглеводного метаболізму, інсулінового балансу - рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ). Уточнювалися показники короткострокового та довгострокового вуглеводного балансу (глікемічний профіль та глікозильований гемоглобін), обчислювався індекс ІР HOMA-IR (Homeostasis model assessment), що є критерієм ІР, а також показники обміну ліпідів, цитокінового статусу, гормонів жирової тканини, визначалась наявність альбумінурії. Проводився клініко-інструментальний скринінг діабетичних ретинопатій, нейропатій, мікро- та макроангіопатій (офтальмоскопія, реовазографія кінцівок, периферичний сенсорний статус).

Діагноз ХП встановлювали на підставі скарг, анамнезу, результатів клініко-лабораторних та інструментальних досліджень згідно з наказом МОЗ України № 271 від 13.06.2005р., який був оновлений наказом №638 від 10.09.2014р. [37]. В основі класифікації хворих на ХП використовувалась Міжнародна класифікація хвороб та причин смерті 10-го перегляду (К 86.1 Хронічний панкреатит). Встановлення та верифікація діагнозу ХП проводилась у хворих на ЦД-2 та у пацієнтів без ЦД-2 за єдиним дизайном на підставі стандартів обстеження хворих на ХП згідно з наказом МОЗ України № 271 від 13.06.2005р., який був оновлений наказом №638 від 10.09.2014р. [37]. Дизайн обстежень передбачав клініко-лабораторні, біохімічні дослідження крові, іммуноферментне дослідження калу, УЗД та КТ ПЗ.

Контрольна група складалася з 20 здорових осіб. Склад групи контролю був репрезентативний за віком та кількістю осіб чоловічої та жіночої статі. Велика кількість обстежених здорових осіб пов'язана з необхідністю дослідити наявність або відсутність залежності досліджуваних параметрів насамперед від вікових або статевих факторів.

Хворі на ХП, поєднаний з ЦД-2, отримували базову терапію (ферментні препарати, за потреби - спазмолітики, анальгетики, дезінтоксикаційну терапію, статини) у поєднанні з препаратами б-ліпоєвої кислоти (600 мг/добу протягом 12 тижнів). Обстеження проводили до лікування та через 3 місяці після проведеного лікування.

Основні антропометричні характеристики обстежених пацієнтів подано в таблиці 2.1.

Серед хворих на ЦД-2 та ХП з різним фенотипом, ЦД-2 без ХП з різним фенотипом та ХП з ПМТ переважали жінки, на відміну від групи хворих на ХП без ЦД-2 з НМТ. ЦД-2 та ПМТ посилювали “панкреатотоксичність” жіночої статі та комплексу гормонально-метаболічних чинників, що безпосередньо спричинювали більшу поширеність ХП в осіб жіночої статі.

Таблиця 2.1

Основні характеристики обстежених пацієнтів

Показники	Контрольна група, n=20	Група 1-а: ХП+ НМТ, n=14	Група 1-б: ХП+ ПМТ, n=6	Група 2-а: ЦД-2+ НМТ, n=15	Група 2-б: ЦД-2+ ПМТ, n=17	Група 3-а: ЦД-2+ ХП+ НМТ, n=20	Група 3-б: ЦД-2+ ХП+ ПМТ, n=42
Вік (роки)	49,55± 0,73	50,36± 3,53	54,5± 1,43	55,07± 2,89	57,5± 2,3	55,25± 1,34	58,4± 1,4
Жінки (кількість/%)	10/50%	5/35%	5/83%	8/53%	11/65%	14/70%	26/62%
Чоловіки (кількість/%)	10/50%	9/65%	1/17%	7/47%	6/35%	6/30%	16/38%
Тривалість ЦД-2 (роки)	-	-	-	12,13± 1,54	10,1± 2	7,85± 0,92	11,12± 0,91
Тривалість ХП (роки)	-	9,5± 1,79	10,0± 1,43	-	-	5,45± 0,74	6,3± 0,55

Оцінку трофологічного статусу визначали за загальноприйнятими антропометричними показниками. Антропометричними критеріями ожиріння вважався індекс Кетле, або індекс маси тіла (ІМТ). ІМТ - величина, що дозволяє оцінити ступінь відповідності маси людини та її зросту й тим самим непрямо оцінити, чи є маса недостатньою, нормальною або підвищеною. Індекс маси тіла обчислюється за формулою: ІМТ = вага (кг)/зріст (м)² і вимірюється в кг/м².

Залежно від наявності ПМТ усі групи хворих були розподілені на дві підрупи: 1а група - 14 хворих на ХП з НМТ; 2а група - 6 хворих на ХП з ПМТ; 2а група - 15 хворих на ЦД-2 з НМТ; 2б група - 17 хворих на ЦД-2 з ПМТ; 3а група - 20 хворих на ХП поєднаний з ЦД-2 з НМТ; 3б група - 42 хворих на ХП поєднаний з ЦД-2 з ПМТ.

При ІМТ 18,5 - 24,9 кг/м² масу тіла розцінювали як НМТ. При ІМТ ? 25,0 кг/м² масу тіла розцінювали як ПМТ. Ожиріння було діагностовано при ІМТ ? 30,0 кг/м²: I ступінь ожиріння - ІМТ від 30-34,9 кг/м², II ступінь - 34,9-39,9 кг/м², III ступінь - 39,9 й вище кг/м². В 1-б групі ожиріння I ступеня було діагностовано в 1 хворого (17%), II ступеня - в 1 хворого (17%). У 2-б групі були лише пацієнти з ожирінням I ступеня, кількість яких склала 8 хворих (47%). У 3-б групі ожиріння I ступеня було діагностовано у 16 хворих (38%), II ступеня - у 9 хворих (21%), III ступінь ожиріння у 3 хворих (7%) (рис. 2.1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.1 Розподіл хворих залежно від наявності ожиріння

Відповідно до критеріїв Міжнародної Федерації Діабету (IDF) 2005 року обстеження включало в себе антропометричні вимірювання, для визначення критеріїв абдомінального або центрального типу ожиріння використовували індекси центрального ожиріння: ОТ/ОС - відношення окружності талії (ОТ), см / окружності стегон (ОС) см, ОТ вимірювалась на рівні пупка, а ОС -- у найширшому місці тазу (нормальні значення цього індексу менше за 0,85 для жінок, менші за 1,0 для чоловіків); ОТ/ОН - відношення ОТ, см / окружність ноги (ОН), см, ОН вимірювалась у верхній третині стегна (нормальні значення цього індексу -- менше ніж 1,5 для жінок та менше 1,7 для чоловіків); ОТ/ОР - відношення ОТ, см / окружність руки (ОР), см, ОР вимірювалась у середній третині плеча (нормальні значення -- менше ніж 2,4); ОТ/зріст - відношення ОТ, см / зріст, см (нормальні значення -- менше 0,5).

Таблиця 2.2

Основні антропометричні характеристики обстежених пацієнтів

Показники	Контроль-на група, n=20	Група 1-а: ХП+ НМТ, n=14	Група 1-б: ХП+ ПМТ, n=6	Група 2-а: ЦД-2+ НМТ, n=15	Група 2-б: ЦД-2+ ПМТ, n=17	Група 3-а: ЦД-2+ ХП+ НМТ, n=20	Група 3-б: ЦД-2+ ХП+ ПМТ, n=42
ІМТ, кг/м2	21,75± 0,2	22,6± 0,76	29,1± 2,65	23,18± 0,4	29,9± 0,7	22,4± 0,25	32,8± 0,8
ОТ/ОС	0,73± 0,02	0,82± 0,02	1,61± 0,1	0,83± 0,02	0,90± 0,04	0,82± 0,01	0,90± 0,2
ОТ/ОН	1,39± 0,02	1,46± 0,02	1,96± 0,21	1,45± 0,02	2,06± 0,09	1,43± 0,02	1,73± 0,06
ОТ/ОР	2,18± 0,04	1,82± 0,03	2,47± 0,22	1,86± 0,03	2,71± 0,04	1,83± 0,03	2,81± 0,04
ОТ/рост	0,41± 0,01	0,45± 0,02	0,76± 0,06	0,45± 0,01	0,65± 0,03	0,45± 0,01	0,63± 0,02

У пацієнтів було констатоване абдомінальне ожиріння відповідно до загальноприйнятих критеріїв за визначеними індексами центрального ожиріння (табл. 2.2). У нашому дослідженні було проведено ретельний аналіз взаємозв'язку антропометричних показників та досліджуваної патології в тематичних хворих. Пацієнти всіх груп з ПМТ мали збільшене співвідношення ОТ/ОС (середній рівень цього показника максимально зростав у 1-б групі), ОТ/ОН (середній рівень цього показника максимально зростав у 2-б групі), ОТ/ОР (середній рівень цього показника максимально зростав у 3-б групі), От/зріст (середній рівень цього показника максимально зростав у 1-б групі). Андроїдний тип розподілу жирової клітковини можливо є одним із факторів “панкреатотоксичності”, притаманний для пацієнтів із ЦД-2. Підвищений ІМТ та індекси центрального ожиріння можуть бути віднесені до факторів ризику розвитку та прогресування ХП при ЦД-2, а також є несприятливим фактором для перебігу ЦД-2.

Таблиця 2.3

Розподіл хворих за віком

Групи обстежених хворих	Вікові періоди, роки
	19 - 44	45 - 59	60 - 77	Разом
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-а група: ХП+НМТ n = 14	6	5,3	4	3,5	4	3,5	14	12,3
1-б група: ХП+ПМТ n = 6	0	0	6	5,3	0	0	6	5,3
2-а група: ЦД-2+НМТ n = 15	2	1,8	7	6,1	6	5,3	15	13,2
2-б група: ЦД-2+ПМТ n = 17	1	0,9	7	6,1	9	7,8	17	14,8
3-а група: ХП+ЦД-2+НМТ n = 20	0	0	10	8,8	10	8,8	20	17,6
3-б група: ХП+ЦД-2+ ПМТ n = 42	2	1,8	21	18,4	19	16,6	42	36,8
Усього	11	9,8	55	48,2	48	42	114	100

Розподіл хворих за статтю й віком проводився відповідно до Міжнародної класифікації вікових періодів (табл. 2.3). Групи складалися з хворих віком від 34 до 77 років, серед яких 45 (48%) чоловіків та 49 (52%) жінки.

Під час розгляду вікових періодів відмічено, що пацієнтів молодого віку було більше в 1-а групі - 5,3%, найбільша кількість осіб середнього віку спостерігалась у 3-б групі - 18,4%, в 3-а групі - 8,8%, у 2-б групі кількість пацієнтів середнього віку становила 6,1%, а тематичні хворі віком від 60 до 77 років переважали у 3-б групі (16,6%), 3-а групі (8,8%) та 2-б групі (7,8%).

Проаналізовано тривалість захворювання обстежених хворих на ЦД-2, яка варіювала в межах від 1 до 29 років (табл. 2.4).

Аналіз тривалості захворювання на ЦД-2 виявив, що за тривалістю від 1 до 5 років переважали хворі 3-а та 3-б групи (8,5% в кожній групі), хворі 2-б групи склали 7,5% хворих. Тривалість захворювання на ЦД-2 від 6 до 10 років переважала у хворих 3-б групи (8,5%), а понад 10 років переважала у хворих групи з коморбідною патологією, зокрема в 3-б групі з ПМТ (27,7%). Сукупність метаболічних чинників при ЦД-2 з ПМТ має більшу “панкреатотоксичну” дію, ніж при НМТ.

Таблиця 2.4

Розподіл обстежених хворих за тривалістю цукрового діабету типу 2

Групи обстежених хворих	Тривалість захворювання, роки
	1 - 5	6 - 10	Понад 10	Разом
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
2-а група: ЦД-2+НМТ, n=15	2	2,1	5	5,3	8	8,5	15	15,9
2-б група: ЦД-2+ПМТ, n=17	7	7,5	5	5,3	5	5,3	17	18,1
3-а група: ХП+ЦД-2+НМТ, n = 20	8	8,5	5	5,3	7	7,5	20	21,3
3-б група: ХП+ЦД-2+ПМТ, n =42	8	8,5	8	8,5	26	27,7	42	44,7
Усього	25	26,6	23	24,4	46	49	94	100

Проаналізовано тривалість захворювання на ХП обстежених хворих, яка варіювала в межах від 1 до 19 років (табл. 2.5).

Таблиця 2.5

Розподіл обстежених хворих за тривалістю хронічного панкреатиту

Групи обстежених хворих	Тривалість захворювання, роки
	1 - 5	6 - 10	Понад 10	Разом
	абс.	%	Абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-а група: ХП+НМТ, n=14	7	8,5	0	0	7	8,5	14	17
1-б група: ХП+ПМТ, n=6	1	1,2	4	4,8	1	1,2	6	7,2
3-а група: ХП+ЦД-2+НМТ, n = 20	11	13,4	9	11	0	0	20	24,4
3-б група: ХП+ЦД-2+ПМТ, n =42	19	23,3	20	24,4	3	3,7	42	51,4
Усього	38	46,4	33	40,2	11	13,4	82	100

Аналіз тривалості захворювання на ХП виявив, що за тривалістю від 1 до 5 років переважали хворі 3-а та 3-б групи (23,3% та 13,4%, відповідно), хворі 1-а групи становили 8,5% хворих. Тривалість захворювання на ХП від 6 до 10 років переважала у хворих 3-б групи (24,4%), а понад 10 років переважала у хворих 1-а групи (8,5%).

Залежно від ступеня тяжкості ЦД-2 та стану компенсації вуглеводного обміну визначався вибір цукрознижувальних препаратів. 87 пацієнтів (92,6%) від загального числа хворих на ЦД-2 приймали цукрознижувальні препарати, такі, як метформін, а 7 пацієнтів (7,4%) хворих знаходились на комбінованій терапії інсуліном в поєднанні з пероральними цукрознижувальними препаратами.

При об'єктивному обстеженні хворих на ХП, ЦД-2 та при їх поєднанні оцінювалася частота симптомів, що характеризують характер патологічного процесу в ПЗ, реєструвались дані клінічного дослідження та було відмічено домінуючі клінічні прояви в обстежених хворих.

Виразність скарг та пальпаторний біль оцінювали за допомогою показника середнього ступеня тяжкості (ССТ) [24]. При цьому використовували напівкількісну шкалу:

0 балів -- прояви відсутні;

1 бал -- прояви мінімальні;

2 бали -- прояви помірні;

3 бали -- прояви виразні або дуже виразні.

З урахуванням цієї шкали обчислювали ССТ різних клінічних проявів за формулою:

ССТ = (а + 2b + 3c) / (a + b + c + d),

де ССТ -- середній ступінь тяжкості виявів; а -- кількість хворих з виразністю симптомів в 1 бал; b - кількість хворих з виразністю симптомів у 2 бали; c - кількість хворих з виразністю симптомів у 3 бали; d - кількість хворих з відсутністю симптомів.

У хворих на ХП різних клінічних груп спостерігалися істотні відмінності в симптоматиці захворювання (табл. 2.6).

Таблиця 2.6

Основні клінічні характеристики больового синдрому в групах хворих на хронічний панкреатит та при поєднанні хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

Симптом	Група 1-а: ХП+ НМТ, n=14	Група 1-б: ХП+ ПМТ, n=6	Група 3-а: ЦД-2+ ХП+ НМТ, n=20	Група 3-б: ЦД-2+ ХП+ ПМТ, n=42
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Абдомінальний біль високої інтенсивності	11	79	1	17	11	55	10	24
Абдомінальний біль помірної інтенсивності	2	14	2	33	6	30	12	29
Абдомінальний біль мінімальної інтенсивності	1	7	3	50	3	15	18	43
Нападоподібний тип болю	7	50	4	66	17	85	15	36
Постійний тип болю	7	50	2	34	3	15	27	64
Болючість у зоні Шофара	12	86	3	50	16	80	16	38
Болючість у зоні Губергріца-Скульського	11	78	2	33	12	60	15	36
Болючість у точці Мейо-Робсона	10	71	2	33	12	60	14	33
Біль у лівому підребер'ї	12	86	5	83	16	80	9	21
Біль у лівій епігастральній ділянці	2	14	1	17	2	10	5	12
Біль у правій епігастральній ділянці	1	7	1	17	1	5	2	5
Біль в обох половинах епігастральної ділянки	3	21	2	33	1	5	34	81
Іррадіація в ліву половину грудної клітки	1	7	-	-	8	40	8	19
Іррадіація за типом “лівого напівпоясу”	3	21	1	17	3	15	37	88
Іррадіація за типом “повного поясу”	12	86	4	67	7	35	3	7
Іррадіація в ліву руку та лопатку	-	-	-	-	1	5	1	2
Іррадіація в прекардіальну ділянку	-	-	-	-	1	5	1	2
Купірування анальгетиками	3	21	1	17	16	80	37	88
Купірування спазмолітиками	1	7	1	17	15	75	34	81
Купірування прикладанням льоду до місця проекції ПЗ	12	86	3	50	12	60	18	43
Купірування ферментними препаратами	12	86	1	17	9	45	28	67
Купірування голодом	-	-	-	-	9	45	12	29
Купірування антисекретор-ними препаратами	4	29	2	33	4	20	10	24

Абдомінальний больовий синдром мав певні відмінності за рівнем інтенсивності болю в усіх групах (рис. 2.2).



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.2 Лінійна діаграма больового синдрому у групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

Так, у хворих 1-а та 3-а груп переважав абдомінальний біль високої інтенсивності, що становило ССТ -- 2,71 та 2,4, відповідно; у хворих 1-б та 3-б групи домінував абдомінальний біль мінімальної інтенсивності, що становило ССТ -- 1,67 та 1,71, відповідно (рис. 2.3).

Рисунок 2.3 Сітчаста діаграма ССТ больового синдрому у групах хворих з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

Найбільш виражена болючість у зоні Шофара спостерігалась у хворих 1-а групи (86%) та 3-а групи (80%), у зоні Губергріца-Скульского -- у хворих 1-а групи (78%) та 3-а групи (60%), у точці Мейо-Робсона -- у хворих 1-а групи (71%) та 3-а групи (60%). Симптоматика ХП при різних фенотипах має певні особливості, тобто при ПМТ спостерігається модифікація больового синдрому в бік зниження поширеності та інтенсивності.

У хворих 1-а групи з однаковою частотою спостерігалися обидва типи абдомінального больового синдрому. У хворих 1-б та 3-а груп домінував нападоподібний тип болю, а у хворих 3-б групи -- постійний тип болю (рис. 2.4).

У всіх хворих відмічалась тенденція до посилення або появи болю через 25-35 хвилин після прийому їжі, особливо жирної, тривалістю 1-3 години, яка зустрічалась з подібною частотою в усіх групах.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.4 Лінійна діаграма типів больового синдрому у групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

За локалізацією больового синдрому у хворих 1-а, 1-б та 3-а груп частіше відмічався біль у лівому підребер'ї, на відміну від хворих 3-б групи, у яких домінував біль в обох половинах епігастральної ділянки (рис. 2.5).

За характером іррадіації больового синдрому у хворих 1-а та 1-б груп домінувала іррадіація за типом “повного пояса”, у хворих 3-а групи практично однаково частіше відмічалась іррадіація в ліву половину грудної клітки та за типом “повного поясу”, а у хворих 3-б групи переважала іррадіація за типом “лівого напівпояса” (рис. 2.6).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.5 Лінійна діаграма локалізації болю в групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом з цукровим діабетом типу 2

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.6 Лінійна діаграма характеру іррадіації больового синдрому у групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

Максимально ефективне зменшення больового синдрому у хворих 2-а та 2-б груп відмічалось при використанні анальгетиків та спазмолітиків, меншою мірою при використанні ферментних препаратів, холоду на місце проекції ПЗ. У хворих 1-а та 1-б груп максимальний ефект був отриманий при прикладанні холоду на місце проекції ПЗ та використанні ферментних препаратів (рис. 2.7).



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.7 Лінійна діаграма засобів купірування больового синдрому у групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукровим діабетом типу 2

Таблиця 2.7

Основні клінічні характеристики диспептичного синдрому в групах хворих на хронічний панкреатит та при поєднанні з цукровим діабетом типу 2

Симптом	Група 1-а: ХП + НМТ, n=14	Група 1-б: ХП + ПМТ, n=6	Група 3-а: ЦД-2 + ХП + НМТ, n=20	Група 3-б: ЦД-2 + ХП + ПМТ, n=42
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Тривала нудота	10	71	3	50	12	60	7	17
Блювота без полегшення	9	64	3	50	11	55	11	26
Відрижка	8	57	2	33	10	50	8	19
Метеоризм	7	50	3	50	8	40	31	74
Бурчання	6	43	3	50	7	35	30	71
Кашицеподібне прискорене випорожнення	7	50	3	50	8	40	24	57

У хворих на ХП різних клінічних груп спостерігалися істотні відмінності у характері диспептичного синдрому (табл. 2.7).

Так, у хворих 1-а групи домінували явища шлункової диспепсії, у вигляді тривалої нудоти, блювоти яка не приносить полегшення, відрижки (рис. 2.8).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2.8 Лінійна діаграма типів диспептичного синдрому у групах з хронічним панкреатитом та поєднаним перебігом хронічного панкреатиту та цукрового діабету типу 2

У хворих 3-б групи переважали прояви кишкової диспепсії у вигляді метеоризму, бурчання, кашицеподібного прискореного випорожнення. У хворих 1-б групи з подібною частотою зустрічалися прояви і шлункової, і кишкової диспепсій (рис. 2.8).

Клінічні прояви ЗНПЗ у вигляді кашицеподібного випорожнення 2 - 3 рази на добу, “великого панкреатичного стулу”, ліентереї, зниження маси тіла, проявів гіповітамінозів, здуття і бурчання в животі розвивалися частіше у хворих 3-а та 3-б груп (табл. 2.8).

Астено-вегетативний синдром у вигляді: нездужання, слабкості, стомлюваності, зниження працездатності, психоемоційної нестійкості, схуднення, головного болю - спостерігався в усіх групах обстежених хворих, а саме, у 17 (15,4%) пацієнтів 1-ї групи, 18 (16,3%) хворих 2-ї групи, 19 (17,3%) хворих 3-а групи та 50 (45,5%) хворих 3-б групи.

Таблиця 2.8

Основні клінічні прояви ЗНПЗ у групах хворих на хронічний панкреатит та при поєднанні хронічного панкреатиту та цукровим діабет типу 2

Симптом	Група 1-а: ХП + НМТ, n=14	Група 1-б: ХП + ПМТ, n=6	Група 3-а: ЦД-2 + ХП + НМТ, n=20	Група 3-б: ЦД-2 + ХП + ПМТ, n=42
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Кашицеподібне випорожнення 2-3 рази на добу	3	21	3	30	6	30	23	55
“великий панкреатичний стул”	3	21	3	30	4	20	21	50
Ліентерея	3	21	3	30	4	20	17	40
Зниження маси тіла	2	14	-	-	2	10	2	5
Прояви гіповітамінозів	1	7	-	-	1	5	-	-
Здуття і бурчання в животі	7	50	3	50	8	40	24	57

У результаті кореляційного аналізу виявлено зв`язки між ІМТ та інтенсивністю больового синдрому ф=-0,75 у 3-а групі, ф=-0,68 у 3-б групі; ІМТ та характером диспептичного синдрому ф=0,68 у 3-а групі, ф=0,61 у 3-б групі; ІМТ та наявністю ЗНПЗ ф=0,36 у 3-б групі; ІМТ та наявністю астено-невротичного синдрому ф=0,44 у 3-б групі; виразністю больового синдрому та характером диспептичного синдрому ф=-0,39 у 3-б групі; виразністю больового синдрому та наявністю ЗНПЗ ф=-0,77 у 3-а групі, ф=-0,51 у 3-б групі; виразністю больового синдрому та наявністю астено-невротичного синдрому ф=-0,48 у 3-б групі; характером диспептичного синдрому та наявністю ЗНПЗ ф=0,33 у 3-б групі; характером диспептичного синдрому та наявністю астено-невротичного синдрому ф=0,36 у 3-б групі; наявністю ЗНПЗ та астено-невротичного синдрому ф=0,95 у 3-б групі.

За ступенем тяжкості: ЦД-2 середньої тяжкості був у 5 (4,5%) хворих 2-ї групи, 4 (3,6%) хворих 3-а групи та 3 (2,7%) хворих 3-б групи; тяжкий ЦД-2 був у 15 (13,6%) хворих 2-ї групи, 16 (14,5%) хворих 3-а групи та 47 (42,7%) хворих 3-б групи.

Ознаки субкомпенсації мали місце в 4-х групах: 13 (87%) хворих 2-а групи, 15 (88%) хворих 2-б групи, 19 (95%) пацієнтів 3-а та 3б (85%) групи.

Брали до уваги ускладнення ЦД-2 у вигляді ангіопатії, які спостерігалися у пацієнтів 2-а групи - 5 (33%) осіб, 2-б групи -- 6 (35%), 3-а групи - 8 (40%) осіб та 3-б групи - 21 (50%) особа; ускладнення у вигляді полінейропатії частіше зустрічалися у 3 (20%) хворих 2-а групи, у 2 (12%) хворих 2-б групи, у 4 (20%) хворих 3-а групи та 7 (17%) осіб 3-б групи; епізоди гіпоглікемії частіше були наявні у пацієнтів 2-а групи (13%) - 2 особи та 3 (15%) осіб 3-а групи.