Роль інтерлейкінемії у стратифікації глюкометаболічного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію

76,57±1,82

76,31±3,21

p>0,05

Зріст, м

1,68±0,02

1,72±0,03

p>0,05

Маса тіла, кг

85,90±2,59

96,31±5,56

p<0,05

ІМТ, кг/м²

30,68±1,02

31,52±1,68

p>0,05

ОТ, см

100,81±2,26

105,62±4,86

p<0,05

ІЛ-18, пг/мл

187,19±3,24

173,77±2,38

p<0,05

ІЛ-10 пг/мл

90,28±0,65

88,92±1,20

p>0,05

ІЛ-18/ІЛ10

2,07±0,03

1,96±0,02

p<0,05

Глюкоза натще, ммоль/л

5,05±0,20

5,52±0,41

p>0,05

Глюкоза після ПТТГ, ммоль/л

6,59±0,32

6,41±0,26

p>0,05

Інсулін натще, мкОд/мл

15,69±1,79

16,52±2,54

p>0,05

Інсулін після ПТТГ, мкОд/мл

50,99±5,76

54,71±3,07

p>0,05

НОМА

3,43±0,50

4,03±0,82

p>0,05

Caro

0,41±0,04

0,42±0,06

p>0,05

FIRI

3,19±0,47

3,83±0,73

p>0,05

HbAc1, %

7,11±0,19

7,34±0,43

p>0,05

ЗХС, ммоль/л

5,40±0,24

5,97±0,45

p>0,05

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

1,00±0,05

1,15±0,07

p>0,05

ХС ЛПНЩ, ммоль/л

3,21±0,25

3,58±0,37

p>0,05

ХС ЛПДНЩ, ммоль/л

1,20±0,03

1,24±0,07

p>0,05

ТГ, ммоль/л

2,63±0,07

2,74±0,17

p>0,05

КА

4,68±0,42

4,29±0,34

p>0,05

Прозапальна ланка імунозапальної активності, про що свідчив рівень ІЛ-18, була більш вираженою у жінок порівняно з чоловіками хворими на АГ, перебіг якої супроводжувався наявністю прихованих порушень вуглеводного метаболізму у вигляді предіабету (Рис. 5.9). Подібна тенденція була відзначена і хворих на АГ без супутніх розладів вуглеводного метаболізму.

Рис. 5.9. Рівень ІЛ-18 у пацієнтів АГ з предіабетом залежно від статі.

В той час, як середній рівень ІЛ-10 суттєво не відрізнявся поміж хворими чоловічої та жіночої статі (Рис. 5.10).



Рис. 5.10. Рівень ІЛ-10 у пацієнтів АГ з предіабетом залежно від статі.

Середнє значення показника співвіношення ІЛ-18/ІЛ-10 у жінок на АГ, що асоційована з предіабетом достовірно перевищувало значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків на АГ з предіабетом, що відображало перевагу прозапального компонента імуної відповіді над протизапальним (Рис. 5.11).

Рис. 5.11. Показник ІЛ-18/ІЛ-10 у пацієнтів АГ з предіабетом залежно від статі.

Показники ліпідного спектру достовірно не відрізнялися поміж собою у хворих різної статі у групі за наявності коморбідного перебігу АГ та предіабету.

При проведенні кореляційного аналізу виявлено пряму достовірну залежність між рівнем ІЛ-18 та рівнем інсуліну натще (p<0,05), між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та рівнем глюкози натще (p<0,05), інсуліну натще (p<0,05), та індексами НОМА і FIRI (p<0,05 в обох випадках) у жінок. Зворотний взаємозв'язок між рівнем ІЛ-10 та рівнем глюкози натще (p<0,05), та між показником ІЛ-18/ІЛ-10 і індексом Caro (p<0,05) мав місце у жінок хворих на АГ з супутнім предіабетом (Табл. 5.9).

У чоловіків цієї підгрупи встановлено наявність достовірних кореляційних зв'язків між плазматичним вмістом ІЛ-18 та вмістом глюкози і інсуліну через 2 години після ПТТГ (p<0,05 в обох випадках). Позитивна залежність мала місце між концентрацією ІЛ-10 та інсуліном натще (p<0,05), а також, між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та вмістом інсуліну через 2 години після ПТТГ (p<0,05). У всіх іншіх випадках кореляційні взаємозв'язки між показниками, що вивчалися виявилися недостовірними.

В подальшому ми вивчили гендерні особливості показників периферичної гемодинаміки - рівню САТ, ДАТ, ЧСС; трофологічного статусу - зріст, маса тіла, ІМТ, ОТ; рівня інтерлейкінів - ІЛ-18, ІЛ-10 та показник співвідношення рівня ІЛ-18/ІЛ-10, вуглеводів та ліпідів у хворих на АГ за умов наявності у них супутнього ЦД 2 типу (Таб. 5.10).

Таблиця 5.9

Кореляційні взаємозв'язки між маркерами імунозапаленння та показниками глюкометаболічного профілю у хворих на АГ з предіабетом залежно від статі

Жінки	Глюкоза натще	Глюкоза після ПТТГ	Інсулін натще	Інсулін після ПТТГ	Caro	HOMA	FIRI	HbA1c
ІЛ-18	0,166791	0,038192	0,321184	0,256210	-0,319208	0,244669	0,283185	-0,119574
ІЛ-10	-0,316307	0,019219	-0,107013	0,063381	0,006495	-0,126809	-0,147989	0,015783
ІЛ-18/ІЛ-10	0,369394	0,045135	0,447933	0,280620	-0,393173	0,364371	0,423355	-0,149753
Чоловіки
ІЛ-18	0,020528	0,402131	-0,108519	0,519614	0,097621	0,182926	0,049041	0,080524
ІЛ-10	0,058848	-0,048667	0,481474	-0,061691	-0,615902	0,125544	0,230401	0,153450
ІЛ-18/ІЛ-10	-0,010393	0,285497	-0,265604	0,368487	0,310103	0,070245	-0,060233	-0,011819

При цьому встановлено, що пацієнти достовірно не відрізнялися за віком, тривалістю АГ, середнім рівнем САТ, ДАТ та ЧСС. Антропометричні показники: зріст, маса тіла та ОТ у чоловіків достовірно перевищували аналогічні показники жінок. В той час як, такой показник, як ІМТ характеризувався практично однаковими середніми значеннями у чоловіків та жінок групи пацієнтів на АГ з супутнім ЦД 2 типу.

Таблиця 5.10

Гемодинамічні, антропометричні показники, рівень інтерлейкінів, глікемічний і ліпідний профіль пацієнтів на АГ з ЦД 2 типу залежно від статі

Показники	Пацієнти АГ з ЦД 2 типу n=34	р
	Жінки n=20	Чоловіки n=10
Вік, роки	62,80±1,71	62,30±1,82	p>0,05
Тривалість АГ, роки	9,60±1,34	9,40±2,97	p>0,05
САТ, мм рт.ст.	160,90±3,95	154,20±4,77	p>0,05
ДАТ, мм рт.ст.	100,30±1,84	98,00±2,38	p>0,05
ЧСС, уд/хв	79,05±1,57	80,00±2,44	p>0,05
Зріст, м	1,63±0,02	1,71±0,02	p>0,05
Маса тіла, кг	79,05±2,84	90,00±4,44	p<0,05
ІМТ, кг/м2	29,72±1,14	29,97±1,78	p>0,05
ОТ, см	101,80±2,40	104,50±4,93	p<0,05
ІЛ-18, пг/мл	169,15±6,29	179,90±8,59	p<0,05
ІЛ-10 пг/мл	77,37±1,23	80,33±1,98	p>0,05
ІЛ-18/ІЛ10	2,19±0,09	2,26±0,13	p<0,05
Глюкоза натще, ммоль/л	5,40±0,21	6,97±0,71	p<0,05
Інсулін натще, мкОд/мл	11,95±1,31	13,07±2,87	p>0,05
НОМА	2,81±0,31	3,39±0,68	p<0,05
Caro	0,54±0,05	0,68±0,10	p>0,05
FIRI	2,54±0,28	3,63±0,82	p<0,05
HbAc1, %	7,18±0,42	8,10±0,86	p<0,05
ЗХС, ммоль/л	4,83±0,16	4,90±0,36	p>0,05
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,24±0,05	1,25±0,06	p>0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,05±0,12	3,12±0,27	p>0,05
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	0,54±0,07	0,53±0,09	p>0,05
ТГ, ммоль/л	1,19±0,17	1,17±0,21	p>0,05
КА	3,07±0,30	2,97±0,24	p>0,05

На відміну попередніх груп порівняння, тобто у хворих на АГ без глюкометаболічних порушень, та у хворих на АГ з супутнім предіабетом, активність інтерлейкінів у пацієнтів на АГ, перебіг якої було ускладнено супутнім ЦД 2 типу характеризувалася достовірно вищими показниками плазматичного вмісту прозапального цитокіну - ІЛ-18 у чоловіків порівняно з жінками цієї групи (Рис. 5.12).

Рис. 5.12. Рівень ІЛ-18 у пацієнтів АГ з ЦД 2 типу залежно від статі.

Подібна перевага середнього рівня протизапального цитокіну - ІЛ-10 спостерігалася у чоловіків порівняно з жінками, однак ці відмінності носили характер тенденції та були недостовірними (Рис. 5.13).

Рис. 5.13. Рівень ІЛ-10 у пацієнтів АГ з ЦД 2 типу залежно від статі.

Хворі на АГ з супутнім ЦД 2 типу чоловічої статі характеризувалися більш вираженою прозапальною активацією проти хворих жіночої статі, на що вказувало достовірно вище значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків проти жінок (Рис. 5.14).

Рис. 5.14. Показник співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у пацієнтів АГ з ЦД 2 типу залежно від статі.

Всі показники, що характеризують стан вуглеводного метаболізму, а саме - рівень глюкози та інсуліну натще, індекси інсулінорезистентності Caro, HOMA, FIRI, вміст HbAc1 у чоловіків хворих на АГ з супутнім ЦД 2 типу були достовірно вищими за аналогічні показники жінок цієї групи (p<0,05 в усіх випадках порівняння).

Показники, що характеризують стан ліпідного метаболізму, а саме - рівень ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та КА достовірно не відрізнялися поміж собою у жінок та чоловіків з супутнім перебігом АГ та ЦД 2 типу.

Результати проведеного кореляційного аналізу взаємозв'язків між маркерами імунозапалення та глюкометаболічними параметрами у пацієнтів на АН, що асоційована з ЦД 2 типу залежно від статі хворих сумовано у таблиці 5.11.

Рівень ІЛ-18 прямо та достовірно корелював з рівнем глюкози натще та індексом Caro (p<0,05 в обох випадках) у жінок. Рівень ІЛ-10 прямо та достовірно корелював з рівнем інсуліну натще (p<0,05), індексами HOMA (p<0,05) і FIRI (p<0,05). Позитивний достовірний взаємозв'язок виявлено між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та плазматичним вмістом глюкози натще, інсуліну натще (p<0,05 в обох випадках), індексом Caro (p<0,05) у жінок хворих на АГ з ЦД 2 типу.

Таблиця 5.11

Кореляційні взаємозв'язки між маркерами імунозапаленння та показниками глюкометаболічного профілю у хворих на АГ з ЦД 2 типу залежно від статі

Жінки	Глюкоза натще	Інсулін натще	Caro	HOMA	FIRI	HbA1c
ІЛ-18	0,478788	0,322653	0,528854	0,179248	0,179367	0,176341
ІЛ-10	-0,119416	0,572038	-0,391590	0,580106	0,561442	-0,131316
ІЛ-18/ІЛ-10	0,473988	0,473283	0,597084	0,347039	0,338668	0,221871
Чоловіки
ІЛ-18	0,168297	0,616723	0,472120	0,465181	0,473613	0,191731
ІЛ-10	0,328891	0,339863	0,123872	0,459074	0,446436	-0,219452
ІЛ-18/ІЛ-10	0,088084	0,612614	0,397252	0,500085	0,505198	0,216171

У чоловіків встановлено наявність прямої залежності між плазматичним вмістом ІЛ-18 та інсуліну натще (p<0,05), а також між рівнем ІЛ-18 та індексами інсулінорезистентності Caro, HOMA, FIRI (p<0,05 у всіх випадках). Прямий кореляційний зв'язок встановлено між рівнем ІЛ-10 та індексом HOMA (p<0,05). Щодо показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10, то він достовірно корелював з рівнем інсуліну натще (p<0,05) та індексами Caro, HOMA, FIRI (p<0,05 у всіх випадках).

При розподілі пацієнтів залежно від категорії загального серцево-судинного ризику: низький, помірний, високий та дуже високий ризик, нами встановлено, що тривалість АГ була вищою, чим вищим був ризик (Табл.5.12). Антропометричні показники, що аналізувалися, також зростали поряд зі зростанням категорії глобального серцево-судинного ризику, та такі показники, як ІМТ та ОТ були максимальними у хворих на АГ з дуже високим загальним серцево-судинним ризиком.

Таблиця 5.12

Гемодинамічні, антропометричні показники, рівень інтерлейкінів, параметри вуглеводного і ліпідного обміну у хворих на АГ залежно від категорії загального серцево-судинного ризику

Показники	Низький ризик (n=4; (3,85 %)	Помірний ризик (n=48; 36,54 %)	Високий ризик (n=38; 36,54 %)	Дуже високий ризик (n=14; 13,46 %)
Вік, роки	50,00±3,79	55,54±1,11	63,13±1,00	66,21±2,25
Тривалість АГ, роки	6,50±2,06	9,23±0,99	9,95±1,25	10,29±2,20
САТ, мм рт.ст.	138,00±1,41	152,52±1,66	158,95±2,13	179,71±3,46
ДАТ, мм рт.ст.	89,00±1,00	96,35±0,87	100,16±1,03	102,3±1,66
ЧСС, уд/хв	81,5±4,11	77,04±1,12	76,47±1,41	78,81±1,70
Зріст, м	1,69±0,04	1,72±0,01	1,66±0,01	1,68±0,02
Маса тіла, кг	75,75±5,44	83,69±1,94	85,37±2,02	97,29±5,17
ІМТ, кг/м2	24,23±0,81	28,63±0,72	30,29±0,75	35,32±1,05
ОТ, см	86,50±4,52	95,83±1,72	105,05±1,62	113,14±3,75
ІЛ-18, пг/мл	166,00±9,68	172,50±3,13	172,87±3,23	176,64±5,55
ІЛ-10 пг/мл	78,46±6,10	87,72±0,80	83,21±1,16	87,14±2,03
ІЛ-18/ІЛ10	1,66±0,13	1,97±0,03	2,09±0,06	2,04±0,08
Глюкоза натще, ммоль/л	5,36±0,85	4,93±0,19	5,44±0,18	5,49±0,32
Інсулін натще, мкОд/мл	9,64±0,40	12,88±1,08	13,42±1,17	19,09±2,37
НОМА	2,30±0,31	2,97±0,37	3,22±0,30	4,05±0,62
Caro	0,56±0,10	0,47±0,32	0,50±0,04	0,36±0,05
FIRI	2,05±0,30	2,65±0,28	2,91±0,27	4,35±0,68
HbAc1, %	6,93±1,13	6,00±0,24	6,77±0,35	6,56±0,47
ЗХС, ммоль/л	5,90±1,04	5,93±0,22	5,35±0,19	5,17±0,31
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,31±0,13	1,15±0,04	1,18±0,04	1,03±0,08
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,62±0,74	3,60±0,18	3,33±0,14	3,13±0,28
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	0,98±0,26	1,18±0,04	0,84±0,07	0,99±0,12
ТГ, ммоль/л	2,15±0,58	2,59±0,09	1,84±0,15	2,21±0,26
КА	3,45±0,38	4,34±0,21	3,69±0,20	4,63±0,66

При вивченні частоти виявлення наявності, ступеня та типу ожиріння встановлено, що у хворих з низьким загальним серцево-судинним ризиком у половини (2; 50 %) маса тіла була нормальною та у половини (2; 50 %) - маса тіла була надмірною. При оцінці типу розподілу жирової тканини виявлено відсутність АО у всіх хворих. За умов наявності помірного серцево-судинного ризику, у більшості хворих на АГ встановлено надмірну масу тіла (24; 50 %), у 10 (20,83 %) - нормальну масу тіла, та у незначної кількості виявлено 1 ступінь ожиріння (6; 12,51 %), 2 ступінь ожиріння (7; 14,58 %) і лише у 1 хворого (2,08 %) - 3 ступінь ожиріння. Серед хворих на АГ з помірним загальним серцево-судинним ризиком незначно переважали такі без АО (26; 54,17 %), у 22 (45,83 %) відзначено ознаки АО. У хворих на АГ з високим ризиком з переважною частотою фіксувалося ожиріння 1 ступеня (14; 38,84 %), надмірною масою тіла (11; 27,95 %), 2 ступеня (7; 18,42 %) та у 6 хворих (14,79 %) мала місце нормальна маса тіла. При цьому у більшості хворих виявлено АО (35; 92,11 %) і відповідно у 3 хворих (7,89 %) ознак АО не з'ясовано. Хворі на АГ з дуже високим глобальним серцево-судинним ризиком характеризувалися наявністю АО у 100 %, ожиріння 2 ступеня - у 7 осіб (50 %), 1 ступеня - у 4 (28,57 %), 3 ступеня - у 2 (14,29 %), надмірної маси тіла - у 1 (7,14 %) хворого.

Рівень прозапальної активації зростав паралельно підвищенню категорії глобального серцево-судинного ризику та був максимальним при дуже високому ризику, про що свідчило середнє значення прозапального цитокіну - ІЛ-18. Щодо протизапального цитокіну - ІЛ-10 при такому розподілі хворих на АГ нами не виявлено чіткої тенденції змін його рівня залежно від категорії ризику.

Серед показників глюкометаболічного профілю слід виділити середній рівень інсуліну натще та індекси інсулінорезистентності, що зростали разом зі зростанням загального серцево-судинного ризику у хворих на АГ. Серед показників ліпідного метаболізму відзначено погіршення атерогенного профілю залежно від підвищення категорії глобального серцево-судинного ризику у хворих на АГ. При аналізі частоти виявлення глюкометаболічних порушень нами продемонстровано наявність у хворих на АГ з низьким ризиком предіабету у 2 (50 %) хворих та відповідно у 2 (50 %) хворих не виявлено порушень вуглеводного обміну. У хворих на АГ з помірним ризиком не відзначено глюкометаболічних порушень у 26 (54,17 %) хворих, у 19 (39,58 %) діагностовано предіабет та у 3 (2,25 %) наявність супутнього ЦД 2 типу. У хворих на АГ з високим загальним серцево-судинним ризиком частота виявлення супутнього ЦД 2 типу зростала та становила 52 % (20 хворих) та відповідно у 21,05 % (8 хворих) з'ясовано наявність супутньго предіабету) і у 26, 32 % (10 хворих) перебіг АГ не супроводжувався порушеннями вуглеводного метаболізму. У більшості хворих на АГ з дуже високим ризиком діагностовано ЦД 2 типу, а саме 50 % (7 хворих), а також предіабет - 42, 86 % (6 хворих); і лише у 1 пацієнта на АГ (7,14 %) не виявлено порушень глікемічного профілю.

Таким чином, нами отримано дані, що свідчать про залучення імунозапальної активації до глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію, що було більш вираженим у хворих на АГ, що асоційована з предіабетом. Виявлено гендерні відмінності активності інтерлейкінів у хворих на АГ залежно від наявності супутнього предіабету та ЦД 2 типу. Зростання глобального серцево-судинного ризику у хворих на АГ асоціювалося з ожирінням, АО, з підвищенням імунозапальної активації, погіршенням глюкометаболічного та ліпідного профілю.

РОЗДІЛ 6. Обговорення результатів дослідження

Артеріальна гіпертензія (АГ) є важливим фактором серцево-судинного ризику та одним із самих розповсюджених хронічних захворювань. За даними офіційними статистики в Україні зареєстровано 12,1 млн хворих на АГ, що становить 32,2% дорослого населення країни [1]. При аналізі структури АГ за рівнем АТ у Ѕ хворих має місце АГ 1-го ступеня, у 1/3 хворих - 2-го ступеня та у 1/6 - 3-го ступеня. Розповсюдженність АГ зростає з віком; не менш 60 % осіб віком більше 60-65 років мають підвищений АТ або отримують антигіпертензивну терапію [165].

Загальновизнаним є взаємозв'язок між підвищеним АТ та зростанням ризику коронарних та церебральних подій, прискоренням прогресування хронічних хвороб нирок, наявністю ожиріння та супутніх розладів вуглеводного та ліпідного метаболізму. Ожиріння є найпоширеним метаболічним захворюванням у світі, частота якого зростає зі швидкістю епідемії у всіх країнах світу [166]. Ожиріння, з одного боку, є самостійним та незалежним фактором ризику розвитку низки кардіоваскулярної патології., в тому числі і АГ. З іншого боку, наявність ожиріння взаємопов'язано з порушеннями вуглеводного обміну (порушення толерантності до глюкози, розвиток інсулінорезистентності, цукрового діабету 2 типу), дисліпідемією та активацією цитокінів, що, також, визнається однією з причин виникнення АГ. Таким чином, ожиріння вважається однією складовою сузір'я метаболічних порушень, що призводять до виникнення та розвитку АГ [3,4].

Незважаючи на вже проведені дослідження, характер взаємозв'язків між параметрами глюкометаболічного, ліпідного профілю та рівнем імунозапальних маркерів при АГ залишається дискутабельним. Висновком попередніх досліджень є взаємно обтяжувальний вплив АГ, ожиріння, глюкометаболічних порушень та хронічного субклінічного запалення. Причино-наслідкові зв'язки, механізми взаємозв'язку енергетичного дисбалансу жирової тканини, порушень вуглеводного та ліпідного обміну, цитокінової активності у таких хворих до кінця не з'ясовані. Тому важливим і актуальним є подальше вивчення імунозапалення, вуглеводного та ліпідного спектру, що дозволить удосконалити скрінінг предіабету та діагностику кардіометаболічних порушень у хворих на АГ [167].

У зв'язку з цим мета дослідження - оптимізація діагностики глюкометаболічного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію на підставі оцінки антропометричних показників, плазматичного рівня інтерлейкінів та параметрів вуглеводного та ліпідного метаболізму.

Для досягнення поставленої мети вирішували наступні задачі:

6. Проаналізувати плазматичний рівень ІЛ-18 та ІЛ-10 залежно від антропометричних параметрів (зріст, маса тіла, індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії (ОТ)) у пацієнтів на АГ.

7. Провести порівняльний аналіз показників вуглеводного та ліпідного обміну, плазматичних маркерів про- та протизапальної активації у хворих на АГ залежно від фенотипу гіпертригліцеридемічної талії.

8. Вивчити гендерні відмінності активності маркерів імунозапалення, показників глікемічного та ліпідного профілю у хворих на АГ залежно від наявності фенотипу гіпертригліцеридемічної талії.

9. Оцінити показники вуглеводного обміну (рівень глікозильованого гемоглобину, інсулину, глюкози в плазмі крові, індекс НОМА, Caro, FIRI) у взаємозв'язку з вмістом ІЛ-18 та ІЛ-10 у хворих на артеріальну гіпертензію залежно від наявності супутнього предіабету та ЦД 2 типу.

10. Провести порівняльний аналіз активації прозапальних та протизапальних цитокінів, параметрів глюкометаболічного та ліпідного профілю залежно від статі хворих на АГ з супутнім предіабетом, ЦД 2 типу.

До дослідження було включено 104 пацієнта на АГ, які проходили обстеження та лікування у Харківському міському центрі діагностики і лікування артеріальної гіпертензії, терапевтичних відділень Харківської міської клінічної лікарні № 11, що є клінічною базою кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ білетики та біобезпеки Харківського національного медичного університету. Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб.

Верифікацію діагнозу, визначення ступеня та стадії АГ проводили на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень згідно критеріям Українського товариства кардіологів та рекомендаціям Європейського товариства гіпертензії/Європейського товариства кардіологів (ESH/ESH, 2009) [153]. Діагноз ЦД 2 типу встановлювали за критеріями ВОЗ [154].

До дослідження не включали пацієнтів з вторинною АГ, за наявності супутньої аутоімунної, онкологічної патології, гострих та хронічних захворюваннях печінки та нирок, запальних процесів чи захворювань, виражених порушень серцевого ритму та провідності, гострого інфаркту міокарда чи інсульту, гострої ліво- чи правошлуночкової недостатності, хронічної серцевої недостатності ІІІ ст., супутніх психічних захворювань, наркоманії, алкоголізму.

Всім особам, яких було включено до дослідження проведено загально-клінічне обстеження та лабораторно-інструментальні дослідження. Антропометричні дослідження включали вимірюванням зросту, маси тіла, з розрахунком ІМТ, окружності талії (ОТ). Вміст глюкози та інсуліну в плазмі крові визначали натще після 8-14-годинного нічного голодування та через 120 хвилин після стандартного перорального навантаження 75 г глюкози, розчиненої у 250-300 мл води. Дослідження концентрації глюкози в плазмі венозної крові проведено ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі ЦНДЛ ХНМУ. Визначення концентрації інсуліну в крові проведено з використанням набору реактивів DRG® Інсулін (EIA-2935), (DRG Instruments GmbH, Німеччина, Марбург) у відділі ЦНДЛ ХНМУ. Розраховували наступні індекси інсулінорезистентності: НОМА, Caro, FIRI. Визначення глікозільованого гемоглобіну (HbA1c) проводилось за реакцією з тіобарбітуровою кислотою. Рівень ІЛ-18 визначали імуноферментним методом з використанням набору реагентів "Human Interleukin 18, IL-18 ELISA Kit" ("Wuhan EIAab Science Co.,Ltd", China). Рівень ІЛ-10 визначали з використанням набору реагентів "Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ" ("Вектор-Бест", Новосибирск, Россия). Оцінювали наступні параметри ліпідного профілю: загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та коефіцієнт атерогенності (КА). Вміст ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ визначали ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі центральної науково-дослідної лабораторії ХНМУ.

Статистичну обробку отриманих даних проведено методами параметричної та непараметричної статистики з використанням пакету статистичних програм Statistica 8.0 for Windows (Statsoft, USA). Результати наведено як (M±m), де М - як середнє значення показника, m - стандартна похибка. Достовірність розбіжностей між показниками визначалася за допомогою двох вибіркового t-критерію Стьюдента та ANOVA. У всіх статистичних розрахунках пороговою величиною рівня значимості р обрано 0,05. Для дослідження взаємозв'язку між показниками проведено кореляційний аналіз з розрахунком парних коефіцієнтів кореляцій Пірсона та коефіцієнтів кореляції Спірмена.

Обстежено 104 пацієнта на АГ, серед яких 59 жінок (56,7 %) та 45 чоловіків (43,3 %) середнім віком 58,19±0,80 років. Встановлено, що 18 пацієнтів мали нормальну масу тіла (17,3 %), у 36 пацієнтів виявлено надмірну масу тіла (36,5 %), ожиріння 1 ступеню встановлено у 24 хворих (23,1 %)), ожиріння 2 ступеню - у 21 хворого (20,2 %)), та ожиріння 3 ступеню у 3 хворих (2,9 %)). Наявність абдомінального ожиріння (АО) мала місце у більшості хворих (72 осіб, 69,2 %), відповідно у 32 пацієнтів ознак АО не виявлено (30,8 %). У більшості пацієнтів діагностовано АГ II стадії (95 хворих, 91,3 %), в той час, як АГ I стадії мала місце лише у 3 хворих (2,9 %), та АГ III стадії - у 6 хворих (5,8 %). За рівнем АТ всі обстежені хворі були представлені наступним чином: 44 хворих з АГ 1-го ступеня (42,3 %), 37 хворих з АГ 2-го ступеня (35,6 %) та 23 хворих з АГ 3-го ступеня (22,1 %). За результатами оцінки глікемічного профілю, наявність предіабету діагностовано у 34 хворих (32,7 %), ЦД 2 типу мав місце у 30 пацієнтів, що становило 28,8 % обстежених, та відповідно у 40 хворих (38,5 %) перебіг АГ не супроводжувався порушеннями вуглеводного метаболізму.

АГ є провідним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Механізми виникнення АГ є мульфакторіальними та базуються на хронічних метаболічних, імунозапальних порушеннях. Останніми роками зростає кількість доказів про асоціацію АГ з хронічним субклінічним запаленням. Було з'ясовано підвищення рівня низки прозапальних цитокінів у хворих на АГ. На відміну від цього протизапальні цитокіни характеризувалися зниженням активності, що трактувалося як їх протективна роль у патогенезі кардіальної патології. Однак точні патогенетичні механізми, що лежать в основі цих запальних та протизапальних шляхів залишаються в основному не відомими [167-169].

Інтерлейкін-18 є одним із запальних маркерів, які знаходяться у фокусі уваги дослідників в контексті серцево-судинної патології. Будучі членом сімейства цитокіна ІЛ-1 та прозапальним цитокіном, ІЛ-18 є молекулою, що відіграє важливу роль у запальному каскаді [170, 171]. ІЛ-18 продукуєтся широким спектром клітин, включаючи макрофаги, ендотеліальні клітини, гладенько м'язові клітини судин, адипоцити. Він експресується як інактивна молекула прекурсор, яка розщеплюється каспазою-1. ІЛ-18 є промотором продукції та викиду інших цитокінів, хемокінів та молекул адгезії. Так, він індукує продукцію фактора некрозу пухлин-б (ФНР-б), який в свою чергу спричинює синтез та викид в системний кровоток ІЛ-6 та С-реактивного протеїну [172,173]. Підвищений вміст ІЛ-18 взаємопов'язано з ожирінням, метаболічним синдромом, інсулінорезистентністю, дисліпідемією та атеросклерозом. Нещодавні дослідження показали, що зростання ІЛ-18 пов'язано зі зростанням ризику цукрового діабету [174-176].

У нашій роботі ми дослідили плазматичний вміст ІЛ-18 та виявили зростання його плазматичного рівня у хворих на АГ в порівнянні з нормотензивними особами контрольної групи (Рис. 6.1). Аналіз гендерних відмінностей циркулюючого рівня цитокіна показав недостовірно вище середнє значення у чоловіків контрольної групи та у жінок хворих на АГ.

Рис. 6.1. Плазматичний рівень ІЛ-18 у хворих на АГ та осіб контрольної групи

Отримані нами результати можуть підтверджувати існуючі дані про те, що підвищений артеріальний тиск є одним із стимулов гіперпродукції цитокінів, і в тому числі і прозапального цитокіна - ІЛ-18 [177-179].

Інтерлейкін-10 (ІЛ-10) - центральний цитокін, що відіграє вирішальну роль у регуляції імунної системи. Він володіє потужними деактивовуючими властивостями на безліч запальних відповідей, що медіюються макрофагами та лімфоцитами, та потенційно здатен пригнічувати продукцію прозапальних цитокінів, таких, як ІЛ-6, ФНП-б. Даний протизапальний цитокін - ІЛ-10 продукується Т-клітинами, В-клітинами, моноцитами а макрофагами. Відзначено, що низька здатність продукції ІЛ-10 асоційована з розвитком ССЗ, метаболічного синдрому та ЦД 2 типу [106, 180, 181].

При дослідженні ІЛ-10 у нашому клінічному дослідженні встановлено зростання плазматичного вмісту ІЛ-10 у хворих на АГ порівняно з особами контрольної групи та відсутність гендерних відмінностей у його середньому рівні (Рис. 6.2).

Рис. 6.2. Плазматичний рівень ІЛ-10 у хворих на АГ та осіб контрольної групи

При аналізі показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10, як інтегрального показника переваги про- чи протизапальної активності, нами з'ясовано підвищення його середнього значення у хворих на АГ в порівнянні з особами контрольної групи, що свідчило про переважну активацію прозапального ланки імунної відповіді, незважаючи на те, що рівень протизапального ІЛ-10 зростав паралельно рівня прозапального ІЛ-18 у хворих на АГ(Рис. 6.3).



Рис. 6.3. Показник співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у хворих на АГ та осіб контрольної групи

Ожиріння є однією зі найбільш соціально значущих та пріоритетних проблем сучасної медицини. Це обумовлено тим, що розповсюдженість ожиріння неухильно зростає набуваючи характеру пандемії. Також відомо про щільний зв'язок ожиріння з іншими факторами ризику та предикторами розвитку серцево-судинної патології, ЦД 2 типу - основними причинами захворюваності та смертності населення [162, 182, 183]. Ожиріння вважається одним із найчастіших коморбідних АГ станів, що з одного боку, є самостійним та незалежним фактором ризику розвитку низки кардіоваскулярної патології, в тому числі і АГ. З іншого боку, наявність ожиріння взаємопов'язано з активацією цитокінів, що, також, визнається однією з причин виникнення та прогресування АГ. Тому ми вивчили вплив наявності ожиріння на показники активності про- та протизапальних інтерлейкінів у хворих на АГ.

При аналізі активності прозапального цитокіну - ІЛ-18 залежно від маси тіла пацієнтів на АГ, встановлено тенденцію (p>0,05) його зростання поряд з підвищенням ІМТ у пацієнтів з надмірною масою тіла (174,97±3,63 пг/мл), порівняно з пацієнтами на АГ з нормальною масою тіла (171,94±5,16 пг/мл), з максимальним середнім значенням у хворих з ожирінням 1 ступеня (176,00±4,78 пг/мл), та незначним зниженням його вмісту у хворих на АГ, що асоційована з ожирінням 2 та 3 ступеня (169,26±4,47 пг/мл), які входили до однієї групи порівняння зважаючи на кількість хворих (n=3) з 3 ступенем ожиріння. Вміст ІЛ-10 у плазмі крові хворих за наявності надмірної маси тіла (86,55±1,01 пг/мл) та ожиріння 1 ступеня (85,13±1,33 пг/мл), 2 і 3 ступеня (87,46±1,35 пг/мл) характеризувалися практично однаковими середніми значеннями та достовірно (p<0,05) перевищували аналогічний вміст хворих на АГ з нормальною масою тіла (81,97±2,15 пг/мл).

Частота та важкість порушень, що асоційовані з ожирінням, залежать не стільки від ступеня ожиріння, скільки від особливостей локалізації відкладення жирової тканини в організмі. На відміну від підшкірного жиру - основного сховища ліпідів, вісцеральна жирова тканина розглядається як активний ендокринний орган. Жирова тканина здатна синтезувати та секретувати у кровоток широкий спектр біологічно активних субстанцій - цитокінів, що відіграють важливу роль у гомеокинезі різних систем, в тому числі і серцево-судинної системи [184,185]. Зважаючи на це, ми вивчили вміст ІЛ-18 та ІЛ-10 у плазмі крові залежно від наявності абдомінального ожиріння (АО) у хворих на АГ. З цієї метою ми розділили хворих: 1 група - 32 пацієнта на АГ без АО (30,8 %), 2 група - 72 пацієнта на АГ з АО (69,2 %).

При аналізі імунозапальної активації у хворих на АГ залежно від типу розподілу жирової тканини у нашому дослідженні встановлено, що середній плазматичний вміст прозапального цитокіну ІЛ-18 у хворих з АО (175,17±2,59 пкг/мл) достовірно перевищував середній плазматичний вміст цитокіну в плазмі крові хворих на АГ без АО (169,19±3,97 пг/мл; p<0,05) (Рис. 6.4).



Рис. 6.4. Плазматичний рівень ІЛ-18 у хворих на АГ залежно від наявності АО

Отримані нами дані свідчать про асоціацію зростання активності імунозапальних процесів з наявністю абдомінального типу розподілу жирової тканини, що підтверджено більш щільними кореляційними зв'язками між рівнем ІЛ-18 та показником ОТ хворих з АО (r=0,391; p<0,05) (Рис. 6.5). Наші результати підтверджують нещодавні припущення щодо ролі ІЛ-18 - цитокіну з потужними атерогенними властивостями, у ожирінні людини. В одному з досліджень було проаналізовано фізіологічний розподіл ІЛ-18 у взаємозв'язку з антропометричними вимірюваннями та концентрацією лептину. Експресія ІЛ-18 mRNA встановлена у адипозній тканині людини та показано, що вміст ІЛ-18 mRNA у адипозній тканині й системний рівень ІЛ-18 взаємопов'язані з вмістом жирової тканини у нижніх кінцівках та високим показником співвідношення окружності талії до окружності стегон у хворих на ВІЧ-асоційованою ліподистрофію [58, 186, 187].



Рис. 6.5. Кореляційні зв'язки між ІЛ-18 та ОТ залежно від наявності АО хворих на АГ

Важливо пам'ятати, що існує динамічний баланс між рівнем прозапальних та протизапальних цитокінів. Одним із представників сімейства протизапальних цитокінів є ІЛ-10, відомі біологічні ефекти якого різноманітні, від початково описаних імуносупресивних, до деяких імуностимулюючих властивостей [10]. Було припущено, що ІЛ-10 може бути залученим до запального процесу при метаболічному синдромі (МС) у взаємозв'язку з адипонектином. Взаємозв'язок між секрецією ІЛ-10 та наявністю АО може бути пояснено тим, що імуногістохімічний аналіз адипозної тканини демонструє наявність макрофагів, які є джерелом багатьох протеїнів, в тому числі і джерелом циркулюючого ІД-10 у осіб з ожирінням [102]. Esposito et al з'ясували підвищений циркулюючий рівень ІЛ-10 у жінок з ожирінням та низький рівень ІЛ-10, що був асоційованим з МС [104]. У іншому дослідженні пацієнтів з ожирінням рівень ІЛ-10 також був підвищеним, однак МС не був асоційованим зі зниженням рівню ІЛ-10 [105]. Можливо зростання рівню ІЛ-10 у пацієнтів з ожирінням є спробою зменшити продукцію прозапальних цитокінів, що продовжує тривати, що однак не можливо у осіб з вродженим низьким рівнем цитокіну. За даними Manigrasso et al. лише андроїдний тип ожиріння асоціюється з супутнім зниженням ІЛ-10 і адионектину, на підставі чого було зроблено висновок про те, що тип розподілу жирової тканини визначає зменшення рівню цитокіну [106].

У нашому дослідженні не виявлено достовірних відмінностей ІЛ-10 у хворих на АГ залежно від типу ожиріння, рівень якого становив 85,94±1,37 пг/мл у хворих на АГ без АО та 85,50±0,81 пг/мл - у хворих на АГ з АО (p>0,05) (Рис. 6.6).

Рис. 6.6. Плазматичний рівень ІЛ-10 у хворих на АГ залежно від наявності АО

Однак незважаючи на відсутність достовірних відмінностей плазматичного вмісту ІЛ-10, величина показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 свідчила про перевагу прозапальної імунної активації у хворих на АГ за умов наявності АО (1,97±0,04 vs 2,06±0,04; p>0,05). Крім того, за даними кореляційного аналізу встановлено, що значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 прямо залежало від показника ОТ у хворих на АГ при наявності у них АО (Рис. 6.7).



Рис. 6.7. Кореляційні зв'язки між ІЛ-18/ІЛ-10 та ОТ залежно від наявності АО хворих на АГ

Вивчення гендерних відмінностей активності інтерлейкінів показало, що рівень ІЛ-18 практично не відрізнявся у чоловіків (167,31±4,58 пг/мл) і жінок (166,33±9,69 пг/мл; p>0,05) хворих на АГ без наявності АО, та був недостовірно вищим у жінок з наявністю АО (176,96±3,09 пг/мл) в порівнянні з чоловіками хворими на АГ з супутнім АО (173,63±4,24; p>0,05). Нами не виявлено статистично достовірних розбіжностей щодо рівня ІЛ-10 у хворих на АГ залежно від статі та наявності АО.

В результаті проведеного кореляційного аналізу нами відзначено наявність статистично достовірного прямого взаємозв'язку між ІЛ-18 та САТ (r=0,214; p<0,05), ОТ (r=0,249; p<0,05), зворотного - між рівнем ІЛ-10 та віком хворих (r=-0,385; p<0,05), та позитивного зв'язку між показником співвідношення рівню ІЛ-18/ІЛ-10 та ІМТ (r=0,294; p<0,05) у жінок хворих на АГ з наявністю АО.

У епідеміологічних дослідженнях відзначено щільну асоціацію ожиріння, особливо абдомінального типу розподілу жирової тканини, з метаболічною та серцево-судинною патологією. Як свідчать дослідження останніх років, лише 15-20 % хворих з ожирінням не мають асоційованих порушень та/або захворювань - так-званий "метаболічно здоровий" фенотип ожиріння. Метаболічний синдром (МС) - кластер АО, порушеною толерантності до глюкози, дисліпідемії, АГ, взаємопов'язано з розвитком ЦД 2 типу та ССЗ, і тому використовується для ідентифікації осіб з високим кардіометаболічним ризиком.

Разом з тим, зростає кількість доказів про те, що фенотип гіпертригліцеридемічної талії є більш вагомим та більш валідним маркером кардоваскулярного ризику та кращим за МС предиктором ССЗ. У низці досліджень було показано, що вимірювання ОТ є антропометричним параметром, що корелює з наявністю вісцерального ожиріння. Однак, оскільки показник ОТ невзмозі точно диференціювати локалізацію жировою тканини, чи то підшкірно, чи то інтра-абдомінально, групою дослідників було запропоновано використовувати такий показник, як гіпертригліцеридемія у якості маркеру "дисфункції" адипозної тканини, вісцерального ожиріння та супутніх метаболічних розладів у осіб з підвищеним значенням ОТ. Даний показник, що отримав назву "фенотип тригліцеридемічної талії", є комбінацією підвищеної величини ОТ та підвищеного рівня тригліцеридів (ТГ) та за думкою авторів може бути скринінговим засобом для ідентифікації осіб з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця та цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу) [188,189].

На підставі величини ОТ та плазматичного рівню ТГ, ми виділи 3 фенотипи: хворі (n=10; 9,62 %) з нормальною ОТ (< 90 см у чоловіків та < 85 см у жінок) та підвищеним плазматичним рівнем ТГ (? 1,7 ммоль/л) - 1-ша група; хворі (n=25; 24,04 %) з підвищеною ОТ та нормальним рівнем ТГ - 2-га група; хворі (n=66; 65,35 %) з підвищеною величиною ОТ та підвищеним рівнем ТГ, тобто з фенотипом гіпертригліцеридемічної талії - 3 група.

За нашими результатами хворі 3 групи з фенотипом гіпертригліцеридемічної талії мали статистично значиму більшу тривалість АГ (10,00±0,98 років), масу тіла (89,15±1,72 кг), ІМТ (31,05±0,61 кг/м²) та вищий середній рівень САТ (166,50±1,83 мм рт.ст.) порівняно з хворими 1-ої (6,36±1,24 років; 72,18±3,08 кг; 23,95±0,91 кг/м²; 142,91±0,99 мм рт.ст.) та 2-ої (9,68±1,28 років; 84,16±2,81 кг; 30,21±1,00 кг/м²; 159,44±3,23 мм рт.ст.) групи (p<0,05 у всіх випадках).

Зростає кількість доказів про те, що МС асоціюється з хронічним запаленням та, що спостерігається зростання рівня низки цитокінів паралельно до зростання кількості компонентів МС, в той час як рівень протизапальних цитокінів знижується. У деяких дослідженнях виявлено взаємозв'язок між активністю ІЛ-18 та наявністю ожиріння, інсулінорезистентності, АГ та дисліпідемії, себто з компонентами МС [190, 191]. У нашому дослідженні при аналізі плазматичної активності цитокіну виявлено, що середній рівень ІЛ-18 був статистично достовірно вищий у 3-ій групі (178,97±2,38 пг/мл) хворих на АГ з наявністю фенотипу гіпертригліцеридемічної талії в порівнянні з 1-ою (167,73±7,21 пг/мл) та 2-ою (172,40±5,61 пг/мл; p<0,05 у всіх випадках) групою хворих (Рис. 6.8).

Рис. 6.8. Плазматичний рівень ІЛ-18 у хворих на АГ залежно від фенотипу гіпертригліцеридемічної талії

У контексті проблеми, що обговорюється, було припущено йомовірне залучення ІЛ-10 до імунозапального процесу при МС у щільному взаємозв'язку з адипонектином. Групою дослідників з'ясовано підвищений циркулюючий рівень ІЛ-10 у жінок з ожирінням та низький рівень ІЛ-10, що був асоційованим з МС. У іншому дослідженні у пацієнтів з ожирінням рівень ІЛ-10 також був підвищеним, однак МС не був асоційованим зі зниженням рівню ІЛ-10. Існують повідомлення, що лише андроїдний тип ожиріння асоціюється з супутнім зниженням ІЛ-10, на підставі чого було зроблено висновок про те, що тип розподілу жирової тканини визначає зменшення рівню цитокіну [109]. Наші результати вказують на більш високий рівень цього інтерлейкіну у хворих на АГ з наявністю гіпертригліцеридемічної талії (Рис. 6.9), однак відмінності між групами порівняння були статистично недостовірними (p>0,05).

Рис. 6.9. Плазматичний рівень ІЛ-10 у хворих на АГ залежно від фенотипу гіпертригліцеридемічної талії

При аналізі глюкометаболічного профілю нами відзначено, що хворі 3-ої групи характеризувалися достовірно вищим рівнем глюкози (6,95±0,12 ммоль/л), інсуліну натще (14,66±0,95 мкОД/мл), значеннями індексів інсулінорезистентності HOMA (3,32±0,27) та FIRI (3,04±0,25; p<0,05) порівняно з хворими на АГ 1-ої (5,14±0,31 ммоль/л; 12,52±2,79 мкОд/мл; 2,90±0,70; 2,64±0,64) та 2-ої (5,92±0,35 ммоль/л; 12,31±1,41 мкОд/мл; 2,95±0,33; 2,92±0,38, відповідно) групи, що є підтвердженням результатів попередніх досліджень, які визначили предиктивну роль фенотипу гіпертригліцеридемічної талії у розвитку ЦД 2 типу. Хворі на АГ з фенотипом гіпертригліцеридемічної талії мали більш негативний профіль атерогенного метаболічного ризику порівняно з хворими на АГ, у яких відзначено ізольоване підвищення чи показника ОТ, чи підвищення плазматичного рівню ТГ.

Нами з'ясовано гендерні відмінності у рівні цитокінової активації, а саме більш виражену імунозапальну активацію у жінок порівняно з чоловіками хворими на АГ (Рис. 6.8, 6.9). Дослідження останніх років свідчать про те, що вісцеральне ожиріння є запальним станом низького ступеня, що асоційовано з розвитком інсулінорезистентності, ЦД 2 типу та ССЗ. Точне підґрунтя взаємозв'язку між ожирінням та запаленням залишається не до кінця з'ясованим. Однак, той факт, що адипозна жирова тканина людини потенційно здатна продукувати запальні протеїни, що отримали загальну назву - адипокіни: адипонектин, фактор некрозу пухлин-б (ФНП- б), ІЛ-6, ІЛ-8, та інші, може саме і пояснювати даний взаємозв'язок. Нещодавно показано продукцію та викид у системний кровоток ІЛ-18 з адипозної тканини людини, ізольованих адипоцитів in vitro та скелетних м'язів. Як і більшість відомих адипокінів, ІЛ-18 продукується переважно не жировими клітинами в адипозній тканині та має прозапальні властивості in vitro та in vivo. Відзначено залучення ІЛ-18 до атерогенезу, взаємозв'язок з нестабільністю атеросклеротичної бляшки та кардіо-васкулярною смертністю. Крім того, існують відомості щодо підвищення ІЛ-18 при ожирінні, у жінок при синдрому полікистозу яєчників та ЦД 2 типу. У нашому дослідження отримано подібні дані, що свідчать про зростання плазматичної активності ІЛ-18 у хворих на АГ за умов наявності підвищення показника ОТ, що відображує абдомінальний тип ожиріння [192-195]. Нами також встановлено кореляційні взаємозв'язки між плазматичним рівнем ІЛ-18 та параметрами глюкометаболічного профілю.

Незважаючи на те, що жінки без ЦД 2 типу мають більш благоприємний профіль серцево-судинного ризику в порівнянні з чоловіками, що одна із гіпотез пояснює це тим, що жінки (особливо молодого віку) мають більшу чутливість до інсуліну (тобто менше інсулінорезистентність), ці переваги зменшуються або зникають при наявності ЦД 2 типу. Результати досліджень свідчать про те, що у жінок з ЦД 2 типу коронарні мікроваскулярні захворювання зустрічаються частіше за чоловіків. Також, добре відомо, що жінки з ЦД 2 типу мають вищий ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) порівняно з чоловіками. Фактори, що лежать в основі таких гендерних відмінностей не зрозумілі, та не можуть бути пояснені традиційними біологічними та психологічними факторами. Одним із можливих пояснень можуть слугувати результати досліджень, у яких виявлено, що жінки з порушеною толерантність до глюкози мають більший атерогенний профіль ризику в порівнянні з чоловіками до початку клінічної маніфестації та постановки діагнозу ЦД 2 типу. Ці спостереження призвели до появи гіпотези "цокаючого годинника", згідно якої зростання ризику ССЗ серед осіб з ЦД 2 типу може бути обумовлено переважно тривалим атерогенним профілем, ніж гіперглікемією per se. В подальшому, увагу дослідників було зосереджено на ролі факторів ризику, включаючи маркери ендотеліальної дисфункції та запалення, в якості прекурсорів як ССЗ, так і ЦД 2 типу [196]. Отримані нами дані узгоджуються з цими результатами та вказують на більш щільну асоціацію глюкометаболічних порушень, дисліпідемії та інтерлейкінової гіперактивації у жінок хворих на АГ.

Останніми декадами спостерігається зростання кількості пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та коморбідною патологією. Яскравим прикладом такого сполучення є супутній перебіг артеріальної гіпертензії (АГ) та цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу). Перебіг та прогноз АГ значно погіршується за наявності ЦД 2 типу, які, як припущено, мають деякі спільні ланки патогенезу. Це стосується цитокінів, гіперактивація яких визнається однією з причин виникнення та прогресування як АГ, так і ЦД 2 типу. Метаболічні детермінанти ЦД 2 типу потенційно здатні запускати цілий патофізіологічний каскад, що призводить до ендотеліальної дисфункції, ремоделюванню серця та судин, активації імунозапальних процесів та апоптозу [197-199]. Предметом активного обговорення є питання порушення вуглеводного обміну (гранична гіперглікемія натще та/або порушення толерантності до глюкози), що передують розвитку та клінічній маніфестації ЦД 2 типу. Дані порушення було запропоновано визначити терміном "предіабет" для того щоб акцентувати увагу на клінічному значенні цього стану та підкреслити високий ризик розвитку ЦД в майбутньому. Важливість предіабету визначається тим, що він є не тільки предиктором ЦД, але й предиктором кардіоваскулярних і цереброваскулярних захворювань [200,201].

Аналіз існуючих даних підтверджує важливе значення цитокінової активації в контексті впливу на кардіометаболічні порушення у хворих на АГ. Так, існують відомості щодо щільної асоціації активності ІЛ-18 та такими складовими МС, як ожиріння, інсулінорезистентність, АГ, дисліпідемія та ЦД 2 типу. У двох проспективних когортах було показано, що підвищений рівень ІЛ-18 передував розвитку ЦД 2 типу [164,174], що підтверджено і нашими результатами. При аналізі плазматичної активності ІЛ-18 встановлено достовірне зростання його рівню у хворих на АГ з предіабетом (182,06±2,45 пг/мл) й у хворих на АГ з ЦД 2 типу (172,73±5,08 пг/мл) порівняно з хворими на АГ без порушень вуглеводного обміну (166,35±3,01 пг/мл; p<0,05). Причому, середнє значення ІЛ-18 при поєднанні АГ з ЦД 2 типу було нижчим проти середнього значення ІЛ-18 при поєднанні АГ з предіабетом (Рис. 6.10).



Рис. 6.10. Плазматичний рівень ІЛ-18 у хворих на АГ залежно від наявності предіабету та ЦД 2 типу

При аналізі плазматичного рівня ІЛ-10 спостерігалася подібна до ІЛ-18 тенденція зростання його вмісту у хворих на АГ з наявністю предіабету (89,76±0,61 пг/мл) порівняно з пацієнтами без супутніх глюкометабоічних порушень (87,59±0,97 пг/мл; p>0,05) зниження активності цитокіну у хворих на АГ, що супроводжується ЦД 2 типу (78,36±1,07 пг/мл; p<0,05) (Рис.6.11).

Рис. 6.11. Плазматичний рівень ІЛ-10 у хворих на АГ залежно від наявності предіабету та ЦД 2 типу

Зміни показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 свідчили про зростання прозапальної активації у пацієнтів на АГ з предіабетом (2,02±0,02) та у пацієнтів на АГ з ЦД 2 типу (2,22±0,08) в порівнянні з хворими на АГ, у яких не відзначено ознак порушень глікемічного профілю (1,90±0,04).

Взаємозв'язок між гіперактивацією імунозапалення та розвитком глюкометаболічних підтверджено наявністю у хворих на АГ з супутнім ЦД 2 типу достовірних взаємозв'язків між рівнем ІЛ-18 та рівнем інсуліну натще (r=0,424; p<0,05), між рівнем ІЛ-18 та індексом Caro (r=0,534; p<0,05). Пряму залежність виявлено між рівнем ІЛ-10 та вмістом інсуліну натще (r=0,481; p<0,05), між ІЛ-10 та індексом НОМА (r=0,497; p<0,05) і FIRI (r=0,491; p<0,05). Встановлено наявність достовірного кореляційного взаємозв'язку між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та рівнем інсуліну натще (r=0,519; p<0,05), а також, між даним показником та індексом Caro (r=0,536; p<0,05).

При вивченні можливих гендерних відмінностей імунозапальної активації при АГ без порушень вуглеводного метаболізму нами встановлено, що рівень ІЛ-18 у жінок (169,13±4,88 пг/мл) був достовірно вищим за рівень у чоловіків (163,23±4,77 пг/мл; p<0,05). Середній вміст ІЛ-10, також, був вищим у жінок (88,97±0,59 пг/мл) порівняно з чоловіками (86,27±1,68 пг/мл), однак ці відмінності виявилися недостовірними (p>0,05). Недостовірними були відмінності показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у жінок та чоловіків хворих на АГ без супутніх розладів вуглеводного метаболізму (1,90±0,06; 1,90±0,05, відповідно; p>0,05).

Прозапальна ланка імунозапальної активності, про що свідчив рівень ІЛ-18, була більш вираженою у жінок (187,19±3,24 пг/мл) порівняно з чоловіками (173,77±2,38 пг/мл; p<0,05) хворими на АГ, перебіг якої супроводжувався наявністю прихованих порушень вуглеводного метаболізму у вигляді предіабету. В той час, як середній рівень ІЛ-10 суттєво не відрізнявся поміж хворими чоловічої (88,92±1,20 пг/мл) та жіночої статі (90,28±0,65 пг/мл; p>0,05). Середнє значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у жінок на АГ (2,07±0,03), що асоційована з предіабетом достовірно перевищувало значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків на АГ з предіабетом (1,96±0,02; p<0,05). .

При проведенні кореляційного аналізу виявлено пряму достовірну залежність між рівнем ІЛ-18 та рівнем інсуліну натще (r=0,321; p<0,05), між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та рівнем глюкози натще (r=0,369; p<0,05), інсуліну натще (r=0,448; p<0,05), та індексами НОМА (r=0,364; p<0,05) і FIRI (r=0,423; p<0,05) у жінок. Зворотний взаємозв'язок між рівнем ІЛ-10 та рівнем глюкози натще (r=0,319; p<0,05), та між показником ІЛ-18/ІЛ-10 і індексом Caro (r=0,393; p<0,05) мав місце у жінок 2 групи хворих на АГ з супутнім предіабетом. У чоловіків цієї підгрупи встановлено наявність достовірних кореляційних зв'язків між плазматичним вмістом ІЛ-18 та вмістом глюкози (r=0,402; p<0,05) і інсуліну через 2 години після ПТТГ (r=0,520; p<0,05). Позитивна залежність мала місце між концентрацією ІЛ-10 та інсуліном натще (r=0,481; p<0,05), а також, між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та вмістом інсуліну через 2 години після ПТТГ (r=0,368; p<0,05).

На відміну попередніх груп порівняння, тобто у хворих на АГ без глюкометаболічних порушень, та у хворих на АГ з супутнім предіабетом, активність інтерлейкінів у пацієнтів на АГ, перебіг якої було ускладнено супутнім ЦД 2 типу характеризувалася достовірно вищими показниками плазматичного вмісту прозапального цитокіну - ІЛ-18 у чоловіків (179,90±8,59 пг/мл) порівняно з жінками (169,15±6,29 пг/мл; p<0,05) цієї групи. Подібна перевага середнього рівня протизапального цитокіну - ІЛ-10 спостерігалася у чоловіків (80,33±1,98 пг/мл) порівняно з жінками (77,37±1,23 пг/мл; p>0,05). Хворі на АГ з супутнім ЦД 2 типу чоловічої статі характеризувалися більш вираженою прозапальною активацією проти хворих жіночої статі, на що вказувало достовірно вище значення показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків (2,26±0,13) проти жінок (2,19±0,09).

Результати проведеного кореляційного аналізу свідчать про те, що рівень ІЛ-18 прямо та достовірно корелював з рівнем глюкози натще (r=0,479; p<0,05) та індексом Caro (r=0,529; p<0,05) у жінок. Рівень ІЛ-10 прямо та достовірно корелював з рівнем інсуліну натще (r=0,572; p<0,05), індексами HOMA (r=0,580; p<0,05) і FIRI (r=0,561; p<0,05). Позитивний достовірний взаємозв'язок виявлено між показником співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 та плазматичним вмістом глюкози натще (r=0,474; p<0,05), інсуліну натще (r=0,473; p<0,05), індексом Caro (r=0,597; p<0,05) у жінок хворих на АГ з ЦД 2 типу. У чоловіків встановлено наявність прямої залежності між плазматичним вмістом ІЛ-18 та інсуліну натще (r=0,617; p<0,05), а також між рівнем ІЛ-18 та індексами інсулінорезистентності Caro (r=0,472; p<0,05), HOMA (r=0,465; p<0.05), FIRI (r=0,474; p<0,05). Прямий кореляційний зв'язок встановлено між рівнем ІЛ-10 та індексом HOMA (r=0,459; p<0,05). Щодо показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10, то він достовірно корелював з рівнем інсуліну натще (r=0,613; p<0,05) та індексами Caro (r=0,397; p<0,05), HOMA (r=0,500; p<0,05), FIRI (r=0,505; p<0,05).

Отже, нами отримано дані щодо вищої прозапальної активності у чоловіків хворих на АГ з супутнім ЦД 2 типу, що може слугувати ще одним доказом того, що чоловіча стать є фактором ризику розвитку глюкометаболічних порушень у хворих на АГ. Взагалі єдиної концепції розвитку порушень, що описано у рамках МС, для осіб чоловічої та жіночої статіне не існує. Це обумовлено тим, що формування МС у чоловіків знаходиться у прямій залежності від ступеня АО, а у жінок така залежність від ожиріння має місце в постменопаузе при гіпоестрогенемії. Так, за даними досліджень 50 % пацієнтів на АГ становлять жінки в період менопаузи, при цьому частота виявлення ЦД 2 типу у жінок віком від 40 до 50 років становить 3-5 %, в той час як у віці 60 років зростає до 10-20 %, що свідчить про прогресування порушень вуглеводного обміну з віком. На конгресі Європейського товарства кардіологів ще у 2003 році було презентовано систему SCORE, у якій відображено розбіжності ризику виникнення фатальних ССЗ залежно від статі, наразі встановлено, що у чоловіків прогресування ССЗ починається після 40 років, в той час, як у жінок - після досягнення віку 50-55 років та з настанням менопаузи. Результати дослідження DECODE свідчать про те, що підвищення рівня АТ та порушення чутливості до інсуліну збільшують ризик виникнення ССЗ у жінок у постменопаузі навіть при незначних змінах АТ і чутливості до інсуліну. Таким чином, результатом еволюції даних поглядів на гендерні відмінності формування МС стало виникнення гіпотези про те, що провідним предиктором МС у чоловіків є АО незалежно від віку, а у жінок основними трігерними механізмами МС є менопауза та ЦД [157, 202-207].