Роль інтерлейкінемії у стратифікації глюкометаболічного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію

Імуносупресивні ефекти ІЛ-10 залучено до пригнічення синтезу прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6) та їх біологічних ефектів у клітинах-мішенях. Внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які порушує ІЛ-10 включають в себе нуклеарну транслокацію сигнальних передавачів та активаторів транскрипційних генів (SOCS3). Попередні дослідження, що вивчали роль ІЛ-10 при діабеті було зосереджено на в-клітинах підшлункової залози та на патогенезі цукрового діабету 1 типу. Було показано посилення функції панкреатичних в-клітин у відповідь на введення глюкози in vitro, зменшення проявів інсулітів при лікуванні ІЛ-10 та попередження розвитку діабету у мишей без ожиріння. ІЛ-10 впливає на периферичний метаболізм глюкози, а введення ІЛ-10 зменшує ІР, що спровокована інфузією ліпідів. Ці експериментальні результати свідчать про те, що ІЛ-10 може бути позитивним регулятором чутливості тканин до інсуліну, в тому числі і при ЦД 2 типу [111].

Як видно з наведених даних, продукція низки цитокінів супроводжує розвиток імунної відповіді, запальних реакцій, процесів гемопоезу. В той же час, досить складно передбачити розвиток тієї чи іншої реакції організму на дію цитокінів. Це пов'язано з наступними причинами: По-перше, окремі типи реакцій організму забезпечуються комплексною взаємодією декількох цитокінів та відсутність одного із них може компенсуватися за рахунок іншого, що має синергічні ефекти. По-друге цитокіни мають здатність стимулювати продукцію один одного, а взаємодія декількох призводить до різноманітних біологічних ефектів залежно від особливостей клітин-мішеней, експрессії відповідних рецепторів та шляхів передачі сигналу. І по-третє, деяк цитокіни можуть взаємодіяти з клітиною через один і той же рецептор, однак при цьому біологічні відповіді можуть бути різними.

Аналіз даних, що отримані у вже проведених експериментальних та клінічних дослідженнях свідчить про важливе значення активації цитокінів в контексті впливу на функціонування багатьох процесів у організмі людини та подальше вивчення цитокінів та клітин-мішеней буде сприяти їх клінічному застосуванню, в тому числі і у кардіології.

1.2 Особливості глюкометаболічного профілю хворих на артеріальну гіпертензію, що супроводжується ожирінням

Результати останніх клінічних та епідеміологічних досліджень свідчать про те, що АГ досить часто співіснує з метаболічними порушеннями та іншими хронічними кардіоваскулярними станами, особливо з ожирінням, ЦД 2 типу, дисліпідемією, ішемічною хворобою серця. Поєднання гіпертензії, діабету, дисліпідемії та ожиріння розглядаються як кластер кардіометаболічних факторів ризику, що отримав назву метаболічний синдром (МС) [112,113].

Проведено низку досліджень, присвячених вивченню коморбідних АГ захворювань. Так, у дослідженні GOOD (Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with Hypertension Disease), до якого було включено 3 464 пацієнтів з 12 Європейських країн оцінювали профіль кардіометаболічного ризику у пацієнтів з ессенціальною гіпертензією. Дане дослідження проводилося у Бельгії, Німеччини, Угорщини, Італії, Нідерландах, Норвегії, Португалії, Словенії, Іспанії, Швеції, Туреччині та Великобританії у 2006-2007 роках. Оцінювалися наступні показники: маса тіла, зріст, окружність талії, АТ, ЧСС, екскреція альбуміна з сечею, кардіометаболічні фактори, включаючи тривалість АГ, анамнез діабету, ССЗ чи інсульту, фактори стилю життя, включаючи вживання алкоголю, паління, фізичні вправи, та лабораторні вимірювання рівню глюкози, ліпідного профілю, креатиніну натще [114]. МС діагностували за критеріями ATP III [115].

Принципіальні результати цього дослідження: контроль рівня АТ значно погіршувався у гіпертензивних пацієнтів з супутнім ЦД 2 типу та/або МС. У пацієнтів на АГ з неконтрольованим АТ частота ЦД 2 типу та МС значно перевищувала частоту пацієнтів на АГ з контрольованим АТ. 95% пацієнтів з наявністю і ЦД 2 типу і МС мали неконтрольований АТ, тобто резистентну АГ. Відзначено, що пацієнти з МС без ЦД 2 типу характеризувалися слабким контролем рівню АТ, таким самим, як і пацієнти при наявності ЦД 2 типу. Виявлено й інші, окрім АГ, компоненти МС, такі як порушена толерантність до глюкози, дисліпідемія, ожиріння, особливо абдомінальної локалізації, що визначалося за значенням окружності талії [116]. Таким чином, основний глобальний висновок дослідження - контроль рівня АТ залежить від наявності супутнього МС. Причому, найбільш вагомими компонентами МС, що асоціюються з резистентністю до антигіпертензивної терапії є ожиріння, особливо абдомінального типу, дисліпідемія: гіпертригліцеридемія та низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності [117].

Чим же загрожує наявність МС? Проспективні епідеміологічні та клінічні дослідження внесли вагомий внесок у визнання того, що МС слід розглядати, з одного боку, як цілісне порушення обміну речовин, а з іншої - як важливий фактор ризику, що сприяє розвитку низки ССЗ. Наявність МС у 2-4 рази збільшує ризик раптової смерті и розвитку кардіоваскулярної патології. Ризик формування ЦД 2 типу зростає у 5-9 разів. Результати низки досліджень продемонстрували клінічне значення даного синдрому у якості пускового механізму захворювань, що є причиною високої летальності - ішемічної хвороби серця (ІХС), атеросклерозу, АГ. Так, серед пацієнтів з МС ризик розвитку ІХС був у 2,9-4,2 разів вище, смертності від ІХС - у 2,6-3,0 рази вище та смертність від всіх причин - у 1,9-2,1 рази вище у порівнянні з пацієнтами, метаболічні порушення у яких були відсутніми [118-121].

У 2010 році були опубліковані результати мета-аналізу кардіоваскулярного ризику пов'язаного з МС, визначеного за критеріями NCEP (ATP III) за результатами 87 досліджень до яких було включено 951 083 пацієнта. МС асоціювався з двократним зростанням кардіоваскулярних подій та 1,5 кратним зростанням смертності від усіх причин. При цьому, було підкреслено, що пацієнти за наявністю МС, але без ЦД 2 типу залишаються у групі високого кардіоваскулярного ризику, що є ще одним підтвердженням клінічного прогностичного значення даного симптомокомплексу [122].

Увага до проблеми МС слугувала підставою для виділення у останньому керівництві з діагностики та лікування АГ Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (ESH/ESC) 2007 року спеціальної рубрики "Метаболічний синдром", у якій підкреслено, що пацієнти з МС мають більшу частоту мікроальбумінурії та гіпертрофії міокарду лівого шлуночку у порівнянні з особами без МС [123].

Була представлена концепція загального кардіоваскулярного ризику (Табл. 1.1).

Таблиця 1.1

Загальний кардіоваскулярний ризик

· Дисметаболічні фактори ризику та субклінічні ураження органів характерні для гіпертензивних пацієнтів
· Всі пацієнти повинні бути класифіковані не тільки залежно від ступеня та стадії АГ, але й залежно від загального кардіоваскулярного ризику, обумовленого різноманітними супутніми факторами ризику, ураженням органів та захворюваннями
· Рішення щодо стратегії лікування (початок медикаментозної терапії, цільовий рівень АТ, використання комбінованого лікування, необхідність призначення статинів чи інших не антигіпертензивних препаратів) повинно залежати від початкового рівня ризику
· Існує декілька методів оцінки загального кардіоваскулярного ризику, всі з перевагами та недоліками. Категоризація загального ризику як низького, середнього, високого та дуже високого додаткового ризику проста і тому рекомендована для практичного використання.
· Загальний ризик звичайно виражається як абсолютний ризик кардіоваскулярних подій впродовж 10 років. Оскільки він, значною мірою залежить від віку, у молодих пацієнтів абсолютний кардіоваскулярний ризик буде нижче навіть при наявності високого рівня АТ та додаткових факторів ризику. При неадекватному лікуванні, однак, цей стан з роками може призвести до незворотного високого ризику.

Підкреслено, що довгий час керівництва з діагностики та лікування АГ було сфокусовано тільки на рівні АТ, як на єдиному чи основному параметрі, що потребує корекції та лікування. Хоча, вже в рекомендаціях ESH/ESC 2003 року вже було сказано, що діагностика та ведення гіпертензивних пацієнтів повинно проводитися з урахуванням загального (глобального) каржіоваскулярного ризику [124].

Дана концепція основана на фактах, що свідчать про те, що лише у незначної кількості гіпертензивних пацієнтів відзначено лише підвищення рівню АТ, в той час, як у більшості, АГ асоціюється з ожиріння, порушеннями метаболізму вуглеводів та ліпідів. Більш того, при супутній наявності, гіпертензія та метаболічні фактори ризику потенціюють один одного, що призводить до зростання загального кардіоваскулярного ризику, значно більшого, ніж сума цих двох компонентів [125,126].

В рекомендаціях по діагностиці та лікуванні АГ ESH/ESC 2007 року підкреслено, що оцінка загального кардіоваскулярного ризику не викликає труднощів, особливо у пацієнтів з існуючим діагнозом ССЗ, та що важливо у контексті проблеми, що обговорюється, у пацієнтів з ЦД 2 типу, ЦД 1 типу та факторами ризику, у тому числі і глюкометаболічними. При цьому наведено схему стратифікації серцево-судинного ризику, що вперше була опублікована в попередніх рекомендаціях 2003 року (Рис. 1.2).

Артеріальний тиск (мм рт.ст.)
Інші фактори ризику, УО або захворювання	Нормальний САТ 120-129 або ДАТ 80-84	Високий нормальний САТ 130-139 або ДАТ 85-89	1 ступінь АГ САТ 140-159 або ДАТ 90-99	2 ступінь АГ САТ160-179 або ДАТ100-109	3 ступінь АГ САТ ? 180 або ДАТ ? 110
Інші фактори ризику відсутні	Середній ризик в популяції	Середній ризик в популяції	Низький додатковий ризик	Помірний додатковий ризик	Високий додатковий ризик
1-2 фактори ризику	Низький додатковий ризик	Низький додатковий ризик	Помірний додатковий ризик	Помірний додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик
3 або більше факторів ризику, МС, УО або діабет	Помірний додатковий ризик	Високий додатковий ризик	Високий додатковий ризик	Високий додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик
Встановлене СС або ниркове захворювання	Дуже високий додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик	Дуже високий додатковий ризик

Рис. 2.1. Стратификація факторів серцево-судинного ризику у 4 категоріях: САТ - систолічний артеріальний тиск; ДАТ - діастолічний артеріальний тиск; СС - серцево-судинний; АГ - артеріальна гіпертензія. Показники низького, помірного, високого та дуже високого ризику основуються на даних вірогідності розвитку летальних та нелетальних серцево-судинних ускладнень за десятиріччя, термін "додатковий" вказує на те, що з усіх категорій величина ризику вища за середню в популяції; УО - субклінічні ураження органів; МС - метаболічний синдром.

Слід підкреслити, що в представленій схемі кардіоваскулярний ризик оцінюється на підставі аналізу рівня АТ та наявності факторів ризику, серед котрих фігурує, як безпосередньо МС, так і його окремі компоненти: абдомінальне ожиріння, дисліпідемія, СД 2 типу та глікемія натще.

В таблиці 1.2 наведено найбільш значимі клінічні параметри, котрі необхідні для стратифікації ризику.

Таблиця 1.2

Фактори, що впливають на прогноз подальшого перебігу захворювання

Фактори ризику	Субклінічні ураження органів
1. Рівень САТ і ДАТ 2. Рівень пульсового АТ (в похилому віці) 3. Вік (Ч > 55 років; Ж > 65 років) 4. Паління 5. Дисліпідемія - ХС > 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) - або ХС ЛПНЩ > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) - або ХС ЛПВЩ Ч < 1,0 ммоль/л (40мг/дл), Ж < 1,2 ммоль/ (46 мг/дл) - або ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) 6. Рівень глюкози натще 5,6-6,9 ммоль/л (102-125) мг/дл) 7. Порушення толерантності до глюкози за даними перорального тесту толерантності до глюкози 8. Абдомінальне ожиріння. Окружність талії > 102 см (Ч), > 88 см (Ж) 9. Ранні проявлення ССЗ в сімейному анамнезі (Ч < 55 років; Ж < 65 років)	1. Електрокардіографічна ГМЛШ (Соколов-Лайон > 38 мм; Корнелл > 2440 мм/мс) 2. Або ехокардіографічна ГМЛШ* (ІММЛШ > 125 г/м2 (Ч) и > 110 г/м2 (Ж) 3. Потовщення стінок сонної артерії (ТІМ > 0,9 мм) або наявність бляшек 4. Швидкість розповсюдження пульсової хвилі > 12 м/с 5. Лодижечно-плечовий індекс АТ < 0,9 6. Незначне підвищення креатиніну плазми: Ч - 115-133 ммоль/л (1,3-1,5 мг/дл); Ж - 107-124 ммоль/л (1,2-1,4 мг/дл) 7. Низька швидкість клубочкової фільтрації** (< 60 мл/хв/1,73 м2) або кліренс креатиніну^ (< 60 мл/хв) 8. Мікроальбумінурія 30-300 мг/добу або співвідношення "альбумін-креатинін": > 22 мг/г (Ч) и > 31 мг/г (Ж)
Цукровий діабет	Встановлені серцево-судинні або ниркові захворювання
1. Рівень глюкози натще > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при повторних вимірюваннях 2. Або глюкоза плазми >11,0 ммоль/л (198 мг/дл) через 2 години при проведенні перорального тесту толерантності до глюкози Кластер трьох з п'яти факторів ризику: абдомінальне ожиріння, підвищений рівень глюкози натще, АТ > 130/85 мм рт.ст., низький рівень ХС ЛПВЩ, високий рівень ТГ (за вказаними вище критеріями) свідчить про наявність метаболічного синдрому	1. Цереброваскулярні захворювання: ішемічний інсульт, геморрагічний інсульт, ПІА 2. Захворювання серця: інфаркт міокарду, стенокардія, коронарна реваскулярізація, серцева недостатність 3. Захворювання нирок: діабетична нефропатія, ниркова недостатність (креатинін сироватки Ч > 133, Ж > 124 ммоль/л), протеїнурія (> 300 мг/добу) 4. Захворювання периферичних артерій 5. Виражена ретинопатія: крововиливи або ексудат, набряк диску зорового нерву

Примітка: Ч - чоловіки; Ж - жінки; ССЗ - серцево-судинні захворювання; ТІМ - товщина інтима-медіа; АТ - артеріальний тиск; ХС - холестерин, ХС ЛПНЩ - ХС ліпопротеїнів низької щільності; ХС ЛПВЩ - ХС ліпопротеїнів високої щільності; ТГ - тригліцеріды; *- максимальний ризик при наявності концентричної ГММЛШ: підвищений ІММЛШ та ВТСЛШ > 0,42; **- MRDD-формула; ^-формула Кокрофта - Гаулта.

Як видно з таблиці, при обстеженні пацієнтів слід приділяти увагу факторам ризику (демографічним, антропометричним, сімейного анамнезу щодо ССЗ, рівня АТ, паління, порушення вуглеводного та ліпідного обміну); необхідно додаткова оцінка ознак субклінічного ураження органів; наявність діагнозу ЦД та супутніх клінічних станів, що було вже висвітлено раніше.

Разом з тим, відмічено ряд нових пунктів, перше місце з яких займає МС, як кластер факторів ризику, що часто асоціюються з підвищенням рівня АТ та зі значним зростанням кардіоваскулярного ризику [127].

Основні діагностичні елементи, необхідні для класифікації осіб в категорії високого та дуже високого ризику наведені у таблиці 1.3

Таблиця 1.3

Особи з високим та дуже високим ризиком

· АТ ? 180 мм рт.ст. систолічний та/або ? 110 мм рт.ст. діастолічний
· САТ > 160 мм рт.ст. з низьким рівнем ДАТ < 70 мм рт.ст.
· Цукровий діабет
· Метаболічний синдром
· ? 3 кардіоваскулярних факторів ризику
· Один або більше з наступних субклінічних уражень органів: - ЭКГ (особливо з навантаженням) або ЕхоКГ (особливо концентрична) ГМЛШ - УЗД докази потовщення стінки сонної артерії або атеросклеротичні бляшки - помірне підвищення креатиніну в сироватці крові - зниження клубочкової фільтрації або клиренса креатиніну - мікроальбумінурія або протеїнурія
· Встановлені серцево-судинні або ниркові захворювання

Асоціація симптомів у рамках МС, та кожний із них окремо є факторами ризику низки захворювань. Даний симптомокомплекс приверстає увагу лікарів різних спеціальностей: терапевтів, ендокринологів, кардіологів, лікарів загальної практики и вважається мультидисциплінарною проблемою.

Одним із компонентів МС є АГ, однією з причин розвитку якої вважається наявність інсулінорезистентності (ІР) та як наслідок гіперінсулінемії.

Ожиріння - інша складова МС є визнаним фактором ризику розвитку АГ. Причому, основна тригерна роль відводиться абдомінальному типу розподілу жирової тканини. Саме абдомінальне ожиріння (АО) звичайно взаємопов'язано з високим рівнем ТГ та низьким рівнем ХС ЛПВЩ. Дисліпідемія - як ще один компонент МС, характеризується зростанням концентрації атерогенних ліпопротеїдів з великою молекулярною масою, що призводить до підвищення в'язкості крові, зростання загального периферичного судинного опору та підтримці високого рівня АТ. З іншого боку, збільшення розмірів жирових клітин передньої абдомінальної стінки при АО супроводжується зменшенням щільності інсулінових рецепторів на їх поверхні, що сприяє розвитку ІР. По мірі прогресування ІР виникає відносний дефіцит інсуліну, що підсилює гіперглікемію та призводить до порушення толерантності до вуглеводів та ЦД 2-го типу.

Ожиріння асоціюється с запаленням, що може відігравати ключову роль у формуванні ІР [128,129]. Існує думка, що у осіб з ожирінням запальний процес розпочинається при через мірній акумуляції жирової адипозної тканини. Така акумуляція жирової тканини підвищує ризик виникнення ЦД 2 типу, та ці метаболічні порушення вважаються незалежними ознаками МС [130]. Окрім цього, запалення також щільно пов'язано з ІР [131,132]. Це може бути пояснено погіршенням сигнальних шляхів інсуліну медіаторами запалення, такими як ІЛ-1 та ФНП-б [133]. Патогенетичні шляхи NF-кB медіюють важливу стресову відповідь та активують низку прозапальних каскадів, результатом чого є формування ІР (рис. 1.2) [134].

Інсулінорезистентність це патологічний стан, при якому дія інсуліну порушена у таких тканинах-мішенях, як печінка, скелетні м'язи та адипозна тканина [135]. Порушене інсулін-стимульоване усвоєння глюкози скелетними м'язами та метаболізм ліпідів в адипоцитах є центральними характеристиками ІР. Іншими маніфестаціями цього стану є підвищений вміст інтрам'язового жиру; дисрегуляція секреції адипокінів, та низько ступеневе запалення у адипозній тканині [136,137]. Інфільтрація макрофагів в адипозну тканину активує запальні шляхи, що стимулюють ІР і модулюють ефекти адипозної тканини на метаболізм всього організму [138].

Рис. 1.2. Участь прозапального каскаду у формуванні інсулінорезистентності (модифіковано з Le K-A, 2011).

Таким чином, всі компоненти МС спільні ланки патогенезу, взаємодіють подібно порочного кола, впливаючи на формування та прогресування одне одного, що у підсумку призводить до маніфестації кардіометаболічних захворювань.

Останніми роками значну увагу привертають питання порушення вуглеводного обміну (гранична гіперглікемія натще та порушення толерантності до глюкози), що передують ЦД 2 типу. Дані порушення було запропоновано визначити терміном "предіабет" для того щоб акцентувати увагу на клінічному значенні цього стану та підкреслити високий ризик розвитку ЦД в подальшому. Важливість предіабету визначається тим, що він є не тільки предиктором ЦД, але й серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань [139].

Рекомендації ВООЗ щодо глюкометаболічної класифікації та Американської діабетичної асоціації (ADA) ґрунтуються на визначенні рівня глюкози у плазмі натще і через 2 години після навантаження глюкозою при проведенні перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) (Табл. 1.4).

Таблиця 1.4

Глюкометаболічна класифікація

згідно рекомендацій ВООЗ (1999) і ADA (1997, 2003)

Глюкометаболічна категорія	Джерело	Класифікаційні критерії, ммоль/л (мг/дл)
Нормальна регуляція рівня глюкози	ВООЗ	ГН < 6,1 (110); через 2 години < 7,8 (140)
	ADA (1997)	ГН < 6,1 (110)
	ADA (2003)	ГН < 5,6 (100)
Гіперглікемія натще	ВООЗ	ГН ? 6,1 (110), але <7,0 (126); через 2 години < 7,8 (140)
	ADA (1997)	ГН ? 6,1 (110), але <7,0 (126)
	ADA (2003)	ГН ? 5,6 (100), але <7,0 (126)
Порушення толерантності до глюкози	ВООЗ	ГН < 7,0 (126); через 2 години ? 7,8, але <11,1 (200)
Порушення глюкозного гомеостазу	ВООЗ	ГН ? 6,1 (110), але <7,0 (126); через 2 години < 7,8 (140)
ЦД	ВООЗ	ГН ? 7,0 (126); через 2 години ? 11,1 (200)
	ADA (1997)	ГН ? 7,0 (126)
	ADA (2003)	ГН ? 7,0 (126)

Примітка: Наведені значення відповідають рівню глюкози в плазмі венозної крові. ГН -- рівень глюкози в плазмі крові натще, через 2 години -- рівень глюкози в плазмі крові через 2 години після навантажувальної проби (1 ммоль/л відповідає 18 мг/дл).

Було запроваджено термін "порушена толерантність до глюкози" - це проміжна категорія між нормальним метаболізмом глюкози і ЦД. Американське товариство діабетологів знизило верхній поріг норми глікемії від 6,1 до 5,6 ммоль/л, однак ВООЗ не схвалила цієї зміни [140].

Складність діагностування ЦД пояснюється недостатністю специфічних біологічних маркерів для визначення порушеної толерантності до глюкози, порушення рівня глюкози натще та наявності ЦД. Встановлення окулістом діагнозу діабетичної ретинопатії не завжди є доказом наявності у хворого ЦД. Суттєвішим фактором для визначення прогнозу у хворих на ЦД є серцево-судинні захворювання, оскільки більшість хворих на ЦД помирає від цієї патології, при цьому навіть безсимптомні глюкометаболічні розлади збільшують ризики виникнення інфаркту міокарда та інсульту й смертності від них більше ніж удвічі [141].

В ході останніх досліджень не вдалося з'ясувати, який показник ефективніше інформує про ризик смерті у людей із порушеннями обміну глюкози - рівень глюкози плазми натще чи показники двохгодинного ПТТГ. Співпадіння критеріїв рівень глюкози плазми натще >7,0 ммоль/л та постпрандіальна глікемія через 2 години >11,1 ммоль/л зустрічаються рідко і у більшості осіб діагностично (прогностично) значущим виявляється лише один із показників [142].

Тенденція останніх років є збільшення об'єму діагностичних процедур. Так, згідно з рекомендаціями ВООЗ, діагностика ЦД передбачає визначення гіперглікемії натще, через 2 години після ПТТГ (або вибірково у будь-який час після їжі). Однак підкреслено, що застосування одного з цих обстежень не дозволяє виявити всіх хворих із порушеннями вуглеводного обміну і дає можливість діагностувати ЦД 2 типу лише в 60-65 % випадках. Результати досліджкння DECODE свідчать про підвищення обидвох показників мало місце лише у 431 пацієнтів, у 613 було ізольоване підвищення глікемії натще і в 473 пацієнтів була підвищена лише глікемія через 2 години після ПТТГ [143].

Впродовж декад діагностика діабету базувалася на визначенні плазматичного рівня глюкози натще або через 2 години після ПТТГ [144]. У 2009 році Міжнародний експертний комітет, до складу якого увійшли представники Американської діабетичної асоціації (ADA), Міжнародної діабетичної федерації (IDF) та Європейської асоціації по вивченню діабету (EASD), рекомендував використання як найбільш об'єктивного тесту діагностики ЦД визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА1с) при зростанні його ?6,5%. Епідеміологічна база даних вказує на взаємозв'язок між підвищеним рівнем НbА1с та розвитком діабетичної ретинопатією, тотожний до відповідного з гіперглікемією натще та після ПТТГ. Разом з тим, визначення рівню НbА1с має низку переваг [145].

Слід зазначити, що суттєвим недоліком визначення глікемії з метою діагностики ЦД є висока варіабельність даного показника залежно від поточного харчування, що особливо актуальне щодо визначення рівня глюкози натще. Щодо НbА1с, то його визначення не залежить від харчування та не потребує стану натще. Даний показник є відображенням вуглеводного гомеостазу за останні 6-8 тижнів. НbА1с є більш об'єктивним показником, оскільки на його рівень не впливають короткочасні обмеження та погрішності в дієті. У той же час нормальний рівень НbА1с не виключає діагнозу діабету та порушеної толерантності до вуглеводів. Дані переваги збалансовані більшими економічними затратами, неповними кореляціями з рівнем глюкози у деяких осіб, етнічними розбіжностями та впливом певних анемій та гемоглобінопатій на рівень НbА1с [146,147]. Тому, для найбільш адекватної діагностики ЦД бажано проводити одночасне визначення всіх або принаймні декількох показників, що характеризують вуглеводний обмін. Визначення всіх наведених показників вимагає кількагодинної участі пацієнта в діагностичних процедурах. Тому можна обмежитися визначенням рівня глікозильованого гемоглобіну та одного з показників глюкози плазми (натще або постпрандіальної).

У 1997 та 2003 році Експертний комітет з діагностики класифікації цукрового діабету визначив граничу категорію осіб, у яких рівень глюкози хоча і не відповідав критеріям ЦД, все ж таки був достатньо високим для того, щоб вважатися нормальним. Ці особи були визначеними такими, які мали порушений плазматичний рівень глюкози натще (5,6-6,9 ммоль/л) або порушену толерантність до глюкози (плазматичний рівень глюкози через 2 години після ПТТГ 7,8-11,0 ммоль/л). Індивідууми за наявності гіперглікемії натще та/або порушеної толерантності до глюкози віднесені до тих, що мають предіабет, що є індикатором відносно високого ризику розвитку діабету у майбутньому. Предіабет не є клінічним діагнозом чи станом, це скоріше фактор ризику розвиту як ЦД, так і ССЗ. Предіабет асоціюється з ожирінням (особливо абдомінальним чи вісцеральним), дисліпідемією з високим рівнем тригліцеридів та/або низьким рівнем ХС ЛПВЩ, та гіпертензією [148,149].

У таблиці 1.5 підсумовано категорії підвищеного ризику діабету (модифіковано з Standards of Medical Care in Diabetes - 2011, [150]).

Таблиця 1.5

Категорії підвищеного ризику діабету - предіабету

Показник	Рівень
Плазматичний рівень глюкози натще	100-125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л): Порушений рівень глюкози натще
або
Плазматичний рівень глюкози через 2 години після 75-гр ПТТГ	140-199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л): Порушена толерантність до глюкози
або
НbА1с	5,7-6,4%

Низка проспективних досліджень продемонструвала щільний зв'язок між НbА1с та подальшим виникненням та прогресуванням ЦД. При аналізі даних, що отримано при обстеженні 44 203 осіб у 16 когортних дослідженнях з середнім інтервалом спостереження 5, 6 років (в межах від 2,8 до 12 років) виявлено, що особи, які мали рівень НbА1с в межах від 6,0 до 6,6% мали 5-річний ризик розвитку ЦД між 25-50% та відносний ризик у 20 разів вищий у порівнянні з рівнем НbА1с 5,0% [150, 151]. В іншому дослідженні дорослих осіб без ЦД з'ясовано, що базовий рівень НbА1с був більш потужним предиктором подальшого діабету та кардіоваскулярних подій порівняно з плазматичним рівнем глюкози натще [152].

Таким чином, характер взаємозв'язків глюкометаболічних порушень та імунозапальних маркерів при АГ залишається дискутабельним. В той же час, з'ясування цього питання має вкрай важливе значення у профілактиці серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ, що асоційована з глюкометаболічними порушеннями.

Висновком попередніх досліджень є взаємно обтяжувальний вплив АГ та глюкометаболічних порушень. Причино-наслідкові зв'язки, механізми взаємозв'язку енергетичного дисбалансу жирової тканини, порушень вуглеводного обміну, цитокінової активності у таких хворих до кінця не з'ясовані. Тому важливим і актуальним є подальше вивчення імунозапалення, метаболізму інсуліну та глюкози, що дозволить удосконалити скрінінг предіабету та діагностику кардіометаболічних порушень у хворих на АГ з ожирінням.

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Методи дослідження

До дослідження було включено 104 пацієнта на АГ, які проходили обстеження та лікування у Харківському міському центрі діагностики і лікування артеріальної гіпертензії, терапевтичних відділень Харківської міської клінічної лікарні № 11, що є клінічною базою кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Харківського національного медичного університету. Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб.

Верифікацію діагнозу, визначення ступеня та стадії АГ проводили на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень згідно критеріям Українського товариства кардіологів та рекомендаціям Європейського товариства гіпертензії/Європейського товариства кардіологів (ESH/ESH, 2009) [153]. Діагноз ЦД 2 типу встановлювали за критеріями ВОЗ [154].

До дослідження не включали пацієнтів з вторинною АГ, за наявності супутньої аутоімунної, онкологічної патології, гострих та хронічних захворюваннях печінки та нирок, запальних процесів чи захворювань, виражених порушень серцевого ритму та провідності, гострого інфаркту міокарда чи інсульту, гострої ліво- чи правошлуночкової недостатності, хронічної серцевої недостатності ІІІ ст., супутніх психічних захворювань, наркоманії, алкоголізму.

Всім хворим було проведено клінічне обстеження, що включало збір скарг і анамнезу, об'єктивне обстеження, лабораторно-інструментальні дослідження.

Антропометричні дослідження

Масу тіла пацієнтів визначали з використанням стандартизованих медичних вагів натще, без взуття та у білизні, зріст вимірювали медичним ростоміром.

Для визначення наявності та ступеня ожиріння використовували індекс маси тіла (ІМТ) за формулою:

ІМТ (кг/м²)=,(2.1.1)

Діагностичне значення ІМТ наведено в табл. 2.1.1.

Таблиця 2.1.1

Характеристика маси тіла

Діагностичне значення	ІМТ (кг/м2)
Маса тіла	недостатня	15,0 - 19,9
	нормальна	20,0 - 24,9
	надмірна	25,0 - 29,9
Ожиріння	1 ступінь	30,0 - 34,9
	2 ступінь	35,0 - 39,9
	3 ступінь	? 40,0

Тип розподілу жирової тканини визначали згідно значення окружності талії (ОТ). Збільшення ОТ у чоловіків більше 102 см та у жінок - більше 88 см вважалося ознакою абдомінального ожиріння (АО) згідно критеріям NCEP ATP III (2001) [155].

Лабораторні методи дослідження

Для дослідження використовували кров, узяту з кубітальної вени, яку центрифугували при 2000 об/хв на протязі 15 хвилин. Плазму відбирали у пластикові пробірки та зберігали у замороженому вигляді при температурі до -20?С до виконання аналізу.

Оцінка глюкометаболічного профілю

Вміст глюкози та інсуліну в плазмі крові визначали натще після 8-14-годинного нічного голодування та через 120 хвилин після стандартного перорального навантаження 75 г глюкози, розчиненої у 250-300 мл води; розчин слід випити протягом 5 хв. Відлік часу починали з моменту початку пиття. Протягом 3-х днів перед тестом дотримувався звичайного режиму харчування, з достатнім вмістом вуглеводів, рекомендувалася помірна фізична активність. Тест не проводили, якщо у пацієнта вже встановлена гіперглікемія та/або діагноз ЦД 2 типу [156].

Дослідження концентрації глюкози в плазмі крові натще та після ПГТТ здійснено ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі центральної науково-дослідної лабораторії ХНМУ.

Глікемічний профіль пацієнтів оцінювали за критеріями, що рекомендовані Робочою групою з проблем метаболічного синдрому, цукрового діабету, предіабету та серцево-судинних захворювань Української асоціації кардіологів і Української асоціації ендокринологів [157] (табл. 2.1.2).

Таблиця 2.1.2

Критерії порушень концентрації глюкози натще та після ПГТТ

Критерії Рівень глюкози, ммоль/л	Нормальна концентрація глюкози	Порушення концентрації глюкози натще	Порушення толерантності до глюкози	Цукровий діабет
натще	<6,1	<7,0	<7,0	?7,0
після ПТТГ	<7,8	<7,8	<11,1	?11,1

Визначення концентрації інсуліну натще та після ПТТГ проведено з використанням набору реактивів DRG® Інсулін (EIA-2935), (DRG Instruments GmbH, Німеччина, Марбург) у відділі центральної науково-дослідницької лабораторії ХНМУ.

Плазматичний вміст інсуліну натще, що перевищував 12,2 млОд/мл вважався за критерій гіперінсулінемії. Це обумовлено тим, що при дослідженні здорових нормоглікемічних осіб у віці 25-68 років такий рівень інсуліну асоціювався зі зниженням чутливості до інсуліну за даними "золотого стандарту" щодо виявлення ІР - гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту [158].

Для оцінки наявності інсулінорезистентності використовувалася індекс HOMA (HОmeostasis Model Assessment), який розраховували за формулою:

НОМА= (2.1.2)

Значення НОМА, що перевищує 2,77 вважається критерієм інсулінорезистентності [159].

Крім того, розраховували індекс Caro за формулою:

Caro = (2.1.3)

В нормі індекс Caro перевищує 0,33.

Індекс FIRI (Fasting Insulin Resistance Index) визначали за формулою:

FIRI = (2.1.4)

В нормі індекс FIRI не повинен перевищувати значення 5,5.

Визначення глікозільованого гемоглобіну (HbA1c) проводилось за реакцією з тіобарбітуровою кислотою. В нормі рівень HbA1c не перевищує 5,7%; критерієм предіабету є рівень HbA1c у межах від 5,7% до 6,4%; величина HbA1c ? 6,5% вважається критерієм діабету [161].

Оцінка ліпідного профілю

Оцінювали наступні параметри ліпідного профілю: загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та коефіцієнт атерогенності (КА). Вміст ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ визначали ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі центральної науково-дослідної лабораторії ХНМУ.

Значення ХС ЛПДНЩ розраховували за формулою:

. (2.1.5)

Значення ХС ЛПНЩ розраховували за формулою: . (2.1.6)

Коефіцієнт атерогенності розраховували за формулою:

. (2.1.7)

Визначення плазматичного рівню ІЛ-18

Визначення плазматичного рівню ІЛ-18 проводилося імуноферментним методом з використанням набору реагентів "Human Interleukin 18, IL-18 ELISA Kit" виробництва "Wuhan EIAab Science Co.,Ltd", China. Цей набір реагентів дозволяє кількісно визначати in vitro рівень ІЛ-18 людини, концентрацію ІЛ-18 у супернататах клітинних культур, сироватці, плазмі та інших біологічних рідинах. Діапазон вимірювання - 15,6-1000 пг/мл; чутливість аналізу - менше 7,8 пг/мл.

Визначення плазматичного рівню ІЛ-10

Визначення плазматичного рівню ІЛ-10 проводилося з використанням набору реагентів "Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ" виробництва "Вектор-Бест", Новосибирск, Россия. Набор реагентів призначено для імуноферментного визначення концентрації людського інтерлейкіну-10 у біологічних рідинах людини та культуральних рідинах. Метод кількісного визначення засновано на твердо фазному "сандвіч"-варіанті імуноферментного аналізу. Специфічними реагентами набору є моноклональні антитіла до ІЛ-10, що сорбовано на поверхні лунок розбірного пластикового планшету, кон'югат поліклональних антитіл до ІЛ-10 з біотином та калібровочні зразки, що містять ІЛ-10. Діапазон концентрацій, що вимірюються 0-500 пг/мл, чутливість аналізу - 1 пг/мл. Згідно нормативам набору реагентів, вміст ІЛ-10 у сироватці крові здорових донорів не перевищує 20 пг/мл.

Статистична обробка даних

Статистичну обробку отриманих даних проведено методами параметричної та непараметричної статистики з використанням пакету статистичних програм Statistica 8.0 for Windows (Statsoft, USA). Результати наведено як (M±m), де М - як середнє значення показника, m - стандартна похибка. Достовірність розбіжностей між показниками визначалася за допомогою двох вибіркового t-критерію Стьюдента та ANOVA. У всіх статистичних розрахунках пороговою величиною рівня значимості р обрано 0,05. Для дослідження взаємозв'язку між показниками проведено кореляційний аналіз з розрахунком парних коефіцієнтів кореляцій Пірсона та коефіцієнтів кореляції Спірмена.

2.2 Клінічна характеристика обстежених осіб

Обстежено 104 пацієнта на АГ, серед яких 59 жінок, що становило 56,7 % та 45 чоловіків (43,3 %).

Вік обстежених коливався від 32 до 80 років та в середньому становив 58,19±0,80 років. При цьому 20 пацієнтів були віком від 32 до 50 років (19,2 %), 17 пацієнтів - від 51 до 55 років (16,3 %), 22 пацієнти були у віці від 56 до 60 років (21,2 %), 27 пацієнтів - від 61 до 65 років, що склало 26 %, та 18 обстежених осіб були у віці 66 років та старше (17,3 %) (Рис.2.2.1).



Рис. 2.2.1. Розподіл пацієнтів на АГ залежно від віку.

При аналізі суб'єктивних проявів АГ у пацієнтів було відзначено скарги церебрального характеру, такі як головний біль (89 пацієнтів, 85,6 %), різноманітної інтенсивності, тривалості та локалізації; запаморочення (67 хворих, 64,4 %), тимчасове порушення зору (54 хворих, 51,0 %), шум у вухах (45 хворих, 42,3 %), виникнення яких найчастіше було пов'язано із підвищенням артеріального тиску, емоційним чи фізичним перевантаженням. Серед скарг кардіального характеру - біль у ділянці серця мали 72 пацієнти (69,2 %), серцебиття при звичайному фізичному навантаженні - 29 хворих (27,9 %), при незначному навантаженні - 48 хворих (46,2 %), при любому навантаженні та у стані спокою - 4 хворих (3,9 %); "перебоїв" в діяльності серця (26 хворих, 25 %); відчуття недостачі повітря, задишка виявлена при звичайному фізичному навантаженні у 36 хворих (34,6 %), при незначному навантаженні у 59 хворих (56,7 %), при любому навантаженні та у стані спокою - 4 хворих (3,9 %). Виділено скарги астено-невротичного характеру: стомлюваність при звичайному фізичному навантаженні - у 27 хворих (26, 0 %), при незначному навантаженні - у 53 хворих (51 %), при любому навантаженні та у стані спокою - 4 хворих (3,9 %); підвищена дратливість мала місце у 32 пацієнтів (30,8 %), порушення сну у 29 пацієнтів (27,8 %), пітливість - у 18 хворих (17,3 %).

Тривалість АГ за даними анамнезу в середньому становила 9,53±0,71 років, від 1 до 30 років. При цьому 38 пацієнтів мали тривалість АГ від 1 до 5 років (36,5 %), 32 - від 6 до 10 років (30,8 %), та у 34 пацієнтів перебіг захворювання коливався від 11 до 30 років (32,7 %) (Рис. 2.2.2).

Рис.2.2.2. Розподіл пацієнтів на АГ залежно від тривалості захворювання.

При дослідженні антропометричних показників встановлено, що зріст обстежених хворих на АГ був від 1,5 до 1,87 м, в середньому - 1,69±0,01 м. Маса тіла хворих коливалася у межах 56,0 - 138 кг, при середньому значенні - 85,79±1,43 кг. Розрахунок показника ІМТ показав такі значення: мінімальне - 20,0 кг/м², максимальне - 40,3 кг/м², середнє - 29,97±0,52 кг/м². В результаті характеристики маси тіла хворих на АГ за значенням ІМТ виявлено, що 18 пацієнтів мали нормальну масу тіла (ІМТ - 20,0-24,9 кг/м²), у більшості, а саме у 36 пацієнтів виявлено надмірну масу тіла (ІМТ - 25,1-29,4 кг/м²), ожиріння 1 ступеню встановлено у 24 хворих (ІМТ - 30,3-34,4 кг/м²), ожиріння 2 ступеню - у 21 хворого (ІМТ - 35,4-36,9 кг/м²), та ожиріння 3 ступеню - лише у 3 хворих (ІМТ - 40,3 кг/м² ) (Рис. 2.2.3).



Рис. 2.2.3. Розподіл пацієнтів залежно від значення ІМТ.

Для аналізу типу розподілу жирової тканини ми вимірювали ОТ, що характеризувалася наступним середнім значенням - 101,17±1,30 см (min-70 см, max-140 см). При цьому встановлено наявність абдомінального типу розподілу жирової тканини у більшості хворих (72 осіб, 69,2 %), відповідно у 32 пацієнтів ознак АО не виявлено (30,8 %) (Рис. 2.2.4).

Рис. 2.2.4. Розподіл пацієнтів залежно від значення ОТ.

Рівень АТ у загальній групі хворих на АГ: САТ - 157,97±1,51 мм рт.ст. (136-190 мм рт.ст.), ДАТ 99,51±0,76 мм рт.ст. (88-116 мм рт.ст.). Середнє значення ЧСС становило 77,23 уд/хв., в інтервалі від 52 до 108 уд/хв.

У більшості пацієнтів діагностовано АГ II стадії (95 хворих, 91,3 %), в той час, як АГ I стадії мала місце лише у 3 хворих (2,9 %), та АГ III стадії - у 6 хворих (5,8 %). За рівнем АТ всі обстежені хворі були представлені наступним чином: 44 хворих з АГ 1 ступеню (САТ - 140-159 мм рт.ст., ДАТ - 90-99 мм рт.ст.), 37 хворих з АГ 2 ступеню (САТ - 160-179 мм рт.ст., ДАТ - 100-109 мм рт.ст.) та 23 хворих з АГ 3 ступеню (САД ? 180 мм.рт.ст, ДАД ? 110 мм.рт.ст.) (Рис. 2.2.5).

Рис. 2.2.5. Розподіл пацієнтів залежно від ступеня АГ.

Згідно класифікації Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко серцеву недостатність було діагностовано у 99 хворих на АГ, та відповідно у 5 пацієнтів (4,8 %) ознаки СН були відсутні. СН 1 стадії встановлено у 36 пацієнтів (34,6 %), СН 2А стадія мала місце у більшості обстежених хворих (59 хворих, 56,7 %), та у 4 хворих діагностовано СН 2Б стадію (3,9 %) (Рис. 2.2.6). У пацієнтів на АГ, які були включені у дослідження виявлено наступні супутні захворювання та ускладнення, як: ІХС (89 хворих, 85,6 %), стабільна стенокардія (59 хворих, 56,7 %), постінфарктний кардіосклероз (3 хворих, 2,9 %), дисциркуляторна енцефалопатія (36 хворих, 34,6 %), стан після перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу (4 хворих, 3,9 %).



Рис. 2.2.6. Розподіл пацієнтів залежно від стадії СН.

При характеристиці імунозапального статусу гіпертензивних хворих проаналізовано плазматичний рівень ІЛ-18, середнє значення котрого у загальній групі хворих становило 173,3±2,18 пк/мл, в інтервалі концентрацій від 125,0 до 210, 0 пк/мл. Плазматичний вміст ІЛ-10 коливався від 61,5 до 97,5 пк/мл, в середньому - 85,6±0,7 пк/мл. Більш докладний аналіз про- та протизапальної активації у обстежених хворих на АГ наведено у відповідних розділах роботи.

Для оцінки глікемічного профілю визначали плазматичний рівень глюкози, інсуліну натще та HbA1c (Табл. 2.2.1). Крім, того було розраховано індекси, що відображують чутливість до інсуліну: HOMA, Caro, FIRI.

Таблиця 2.2.1

Глікемічний профіль загальної групи пацієнтів на АГ натще

Показники	M±m	Min	Max
Глюкоза, ммоль/л	5,21±0,12	3,80	12,50
Інсулін, мкОД/мл	13,79±0,75	6,14	34,86
HbA1c, %	6,39±0,19	3,10	12,80
HOMA	3,17±0,20	1,25	10,72
Caro	0,47±0,02	0,16	1,28
FIRI	2,95±0,19	1,13	9,38

Гіперглікемію натще встановлено у 26 пацієнтів (25 %) на АГ, гіперінсулінемію - у 42 пацієнтів (40,4 %). У 59 хворих (56,7 %) виявлено підвищений рівень HbA1c. Інсулінорезистентність за індексом НОМА мали 41 хворий, що склало 39,4 %.

Пероральний тест толерантності до глюкози (ППТГ) було проведено 55 хворим на АГ, результати якого представлено у таблиці 2.2.2.

Таблиця 2.2.2

Глікемічний профіль пацієнтів на АГ натще та через 2 години після ПТТГ

Показники	Глюкоза натще (ммоль/л)	Глюкоза після ППТГ (ммоль/л)	Інсулін натще (мкОд/мл)	Інсулін після ПТТГ (мкОд/мл)
Середнє	4,998909	6,382364	16,44073	53,42964
Стандартна похибка	0,132994	0,13325	1,112202	2,323048
Медіана	4,82	6,22	13,59	52,13
Мода	5,12	6	8,73	32,16
Стандартне відхилення	0,986311	0,988212	8,24831	17,22818
Дисперсія вибірки	0,97281	0,976563	68,03461	296,8103
Эксцесс	4,277685	4,742248	-0,98655	0,042012
Асиметричність	1,87487	1,718658	0,603366	0,593632
Інтервал	4,62	5,4	28,71	81,09
Мінімум	3,88	4,87	6,14	21,34
Максимум	8,5	10,27	34,85	102,43
Сума	274,94	351,03	904,24	2938,63

За результатами оцінки глікемічного профілю, наявність предіабету діагностовано у 34 хворих (32,7 %), ЦД 2 типу мав місце у 30 пацієнтів, що становило 28,8 % обстежених, та відповідно у 40 хворих перебіг АГ не супроводжувався порушеннями вуглеводного метаболізму (Рис.2.2.7).



Рис. 2.2.7. Розподіл пацієнтів на АГ залежно від наявності глюкометаболічних порушень: предіабету та ЦД 2 типу.

Більш детальний та докладний аналіз параметрів глюкометаболічного профілю у хворих на АГ наведено у наступних розділах роботи.

При оцінці загального серцево-судинного ризики нами встановлено наявність низького ризику лише у 4 хворих (3,85 %), помірного ризику -у 48 хворих (46,15 %), високого ризику - у 38 хворих (36,54 %) та дуже високого ризику -у 14 (13,46 %) хворих на АГ, які ввійшли до нашого дослідження (Рис. 2.2.8).

Рис. 2.2.8. Стратифікація загального серцево-судинного ризику у хворих на АГ

Результати обстеження контрольної групи наведено у Таблиці 2.2.3.

Таблиця 2.2.3

	Mean	Median	Minimum	Maximum	Std.Dev.	Standard - Error
САТ, мм рт.ст.	124,4000	126,0000	114,0000	134,0000	6,239658	1,973153
ДАТ, мм рт.ст.	80,0000	81,0000	70,0000	84,0000	4,216370	1,333333
ЧСС, уд/хв	72,3000	72,0000	65,0000	78,0000	3,945462	1,247664
Вік, роки	54,4000	58,0000	41,0000	65,0000	9,731963	3,077517
Зріст, м	1,7070	1,7100	1,6000	1,8000	0,057552	0,018200
Маса тіла, кг	76,9000	80,0000	65,0000	87,0000	7,445356	2,354428
ІМТ, кг/м2	26,6900	26,4000	24,4000	29,4000	1,868719	0,590941
ОТ, см	93,1000	95,0000	82,0000	101,0000	7,015063	2,218358
ІЛ-18, пк/мл	84,3000	84,5000	79,0000	88,0000	2,540779	0,803465
ІЛ-10, пк/мл	60,9570	61,6500	58,7000	62,5000	1,597165	0,505068
ІЛ-18/ІЛ-10	1,3845	1,3598	1,2717	1,4991	0,072564	0,022947
Глюкоза, ммоль/л	4,5700	5,0000	1,6500	5,3000	1,070555	0,338539
Інсулін, мкОд/мл	7,9780	7,3050	6,7800	11,5500	1,766842	0,558724
Caro	0,6055	0,6715	0,1429	0,7375	0,180533	0,057090
HOMA	2,0070	1,7100	1,3000	3,0600	0,682903	0,215953
FIRI	1,4167	1,3620	0,7623	2,2271	0,372697	0,117857
HbA1c, %	5,1280	4,6500	3,6000	8,1000	1,537543	0,486214

Серед обстежених осіб контрольної групи, 50 % становили жінки (Таб. 2.2.4).

Таблиця 2.2.4

Гемодинамічні, антропометричні, імунозапальні, глікемічні показники у жінок контрольної групи

	Mean	Minimum	Maximum	Std.Dev.	Standard - Error
САТ, мм рт.ст.	121,6000	114,0000	130,0000	6,387488	2,856571
ДАТ, мм рт.ст.	77,6000	70,0000	82,0000	4,774935	2,135416
ЧСС, уд/хв	69,8000	65,0000	74,0000	3,492850	1,562050
Вік, роки	56,8000	41,0000	65,0000	9,731393	4,352011
Зріст, м	1,6880	1,6000	1,7500	0,063008	0,028178
Маса тіла, кг	76,8000	65,0000	87,0000	9,038805	4,042277
ІМТ, кг/м2	26,8000	24,4000	28,4000	1,744993	0,780385
ОТ, см	88,4000	82,0000	99,0000	6,580274	2,942788
ІЛ-18, пк/мл	83,2000	79,0000	86,0000	2,683282	1,200000
ІЛ-10, пк/мл	61,2940	58,8000	62,5000	1,492876	0,667635
ІЛ-18/ІЛ-10	1,3585	1,2717	1,4626	0,068479	0,030625
Глюкоза, ммоль/л	4,8960	4,6000	5,0800	0,195141	0,087270
Інсулін, мкОд/мл	7,8240	6,7800	10,9600	1,784903	0,798233
Caro	0,6446	0,4635	0,7375	0,105396	0,047135
HOMA	2,0480	1,5000	3,0600	0,695068	0,310844
FIRI	1,5389	1,2475	2,2271	0,396950	0,177522
HbA1c, %	4,1760	3,6000	5,1000	0,560250	0,250551

Детальну характеристику показників периферичної гемодинаміки, а саме рівень САТ, ДАТ, ЧСС; показників трофологічного статусу обстежених осіб чоловічої статі з групи контролю, параметрів про- та протизапальної активації, параметрів вуглеводного метаболізму наведено у Таблиці 2.2.5.

Таблиця 2.2.5

Гемодинамічні, антропометричні, імунозапальні, глікемічні показники у чоловіків контрольної групи

	Mean	Minimum	Maximum	Std.Dev.	Standard - Error
САТ, мм рт.ст.	127,2000	120,0000	134,0000	5,21536	2,332381
ДАТ, мм рт.ст.	82,4000	80,0000	84,0000	1,67332	0,748331
ЧСС, уд/хв	74,8000	72,0000	78,0000	2,68328	1,200000
Вік, роки	52,0000	42,0000	64,0000	10,19804	4,560702
Зріст, м	1,7260	1,6800	1,8000	0,05079	0,022716
Маса тіла, кг	77,0000	70,0000	84,0000	6,55744	2,932576
ІМТ, кг/м2	26,5800	25,0000	29,4000	2,18678	0,977957
ОТ, см	97,8000	92,0000	101,0000	3,49285	1,562050
ІЛ-18, пк/мл	85,4000	83,0000	88,0000	2,07364	0,927362
ІЛ-10, пк/мл	60,6200	58,7000	62,4000	1,79639	0,803368
ІЛ-18/ІЛ-10	1,4105	1,3462	1,4991	0,07396	0,033078
Глюкоза, ммоль/л	4,2440	1,6500	5,3000	1,50829	0,674527
Інсулін, мкОд/мл	8,1320	6,8400	11,5500	1,94389	0,869335
Caro	0,5664	0,1429	0,7310	0,24167	0,108077
HOMA	1,9660	1,3000	3,0600	0,74965	0,335255
FIRI	1,2946	0,7623	1,6176	0,34300	0,153394
HbA1c, %	6,0800	3,6000	8,1000	1,65513	0,740196

РОЗДІЛ 3

Плазматична активність про- та протизапальних інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію

Перебіг АГ може супроводжуватися зміною активності прозапальних та протизапальних компонентів імунозапальної відповіді. Підвищений рівень АТ вважається одним із стимулів, що здатен стимулювати гіперпродукцію прозапальних цитокінів, представником яких є ІЛ-18, який ми обрали до нашого клінічного дослідження. Разом з тим, протизапальні цитокіни, серед яких значне місце посідає ІЛ-10, також можу бути залучено до патогенетичних механізмів прогресування АГ. Взаємозв'язок цих компонентів, баланс чи дисбаланс про- та протизапальних цитокінів може визначати клінічних перебіг та прогресування АГ. У зв'язку з цим, вивчили плазматичний вміст прозапального цитокіну - ІЛ-18 та протизапального цитокіну - ІЛ-10 у хворих на АГ (Табл. 3.1).

Таблиця 3.1

Гемодинамічні, антропометричні параметри та вміст інтерлейкінів у хворих на АГ

	Mean	Minimum	Maximum	Std.Dev.	SЕ
САТ, мм рт.ст.	157,9712	136,0000	190,0000	15,40928	1,511004
ДАТ, мм рт.ст.	99,5096	88,0000	116,0000	7,78846	0,763721
ЧСС, уд/хв.	77,2308	52,0000	108,0000	7,95769	0,780316
Вік,роки	58,1923	32,0000	80,0000	8,14442	0,798626
Зріст, м	1,6902	1,5000	1,8700	0,09026	0,008851
Маса тіла, кг	85,7885	56,0000	138,0000	14,60062	1,431709
ІМТ, кг/м2	29,9659	20,0000	40,3000	5,26133	0,515915
ОТ, см	101,1731	70,0000	140,0000	13,21035	1,295382
ІЛ-18, пг/мл	173,3269	125,0000	210,0000	22,21494	2,178354
ІЛ-10, пг/мл	85,6397	61,5000	97,5000	7,10417	0,696621
ІЛ-18/ІЛ-10	2,0347	1,4427	2,8873	0,30012	0,029429

При проведенні кореляційного аналізу встановлено достовірну залежність між вмістом ІЛ-10 та віком пацієнтів (r=-0,214; p<0,05), що мала зворотний напрямок (Мал. 3.1).

Рис. 3.1. Взаємозв'язок між рівнем ІЛ-10 та віком хворих на АГ.

Рівень ІЛ-10 прямо та достовірно залежав від маси тіла хворих (r=0,20; p<0,05) та ІМТ (r=0,19; p<0,05) (Рис. 3.2).

Рис. 3.2. Взаємозв'язок між рівнем ІЛ-10 та масою тіла, ІМТ хворих на АГ.

Щодо плазматичного вмісту ІЛ-18, то достовірних взаємозв'язків з показниками, що аналізувалися не було виявлено у загальній групі хворих на АГ.

Порівняння плазматичного рівню ІЛ-18 та ІЛ-10 виявило їх зростання у пацієнтів АГ (p>0,05), вищим, також, був показник співвідношення вмісту ІЛ-18/ІЛ-10, що свідчило про перевагу прозапального компоненту імуно-запальної відповіді у пацієнтів на АГ порівняно з особами контрольної групи (Рис. 3.3).

Рис. 3.3. Порівняльна характеристика параметрів імунозапальної активації у хворих на АГ та осіб контрольної групи.

При аналізі імунозапальної активації залежно від статі обстежених, встановлено тенденцію до переваги прозапальної ланки у чоловіків контрольної групи (Рис.3.4), про що свідчило недостовірне перевищення рівня ІЛ-18 порівняно з жінками (85,40±1,20 пк/мл у чоловіків проти 83,20±1,20 пкг/мл у жінок; p>0,05).



Рис. 3.4. Рівень ІЛ-18 та ІЛ-10 у плазмі крові осіб контрольної групи залежно від статі.

Плазматичний рівень ІЛ-10 у жінок контрольної групи (Рис. 3.4) незначно перевищував рівень чоловіків (61,29±0,67 пг/мл vs 60,2±0,80 пг/мл; p>0,05).

Аналіз показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 підтвердило перевагу прозапального компоненту над протизапальним у чоловіків (1,41±0,03 у чоловіків проти 1,36±0,03 у жінок; p>0,05), однак ці відмінності, також мали характер тенденції та виявилися недостовірними (Рис. 3.5)

Рис. 3.5. Показник співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у осіб контрольної групи залежно від статі.

При порівнянні активності прозапальних та протизапальних інтерлейкінів у хворих на АГ залежно від статі нами не виявлено достовірних відмінностей (Рис. 3.6, 3.7).

Рис. 3.6. Рівень ІЛ-18 та ІЛ-10 у плазмі крові хворих на АГ залежно від статі.

Середній плазматичний рівень ІЛ-18 у жінок (175,88±2,95 пг/мл) недостовіно перевищував рівень ІЛ-18 у чоловіків (169,98±3,20 пг/мл; p>0,05). Практично не відрізнявся вміст ІЛ-10 у хворих на АГ жіночої статі (85,58±0,92 пг/мл) та чоловічої статі (85,72±1,08 пг/мл; p>0,05).