Наличие сахарного диабета как сопутствующей патологии выявлено у 16 (7,6% случаев) из всех обследуемых больных. Анализ частоты встречаемости MSI и метилирования гена ESR у больных с полипами выявил достоверные отличия и большую частоту эпигенетических нарушений гена ESR у пациенток, страдающих сахарным диабетом (8,3% случаев в сравнении с 4,1%, р<0,01 у пациенток без диабета).

Проводя анализ данных у пациенток, имеющих гиперпластические процессы в эндометрии без атипии, выявлено, что анализируемые генетические нарушения чаще встречались у женщин, страдающих сахарным диабетом. Так у больных с анализируемой сопутствующей патологией частота фенотипа MSI+ составила 33,3% случаев (в сравнении с 12,1%, р<0,01 без диабета), а метилирование гена ESR - 33,3% (в сравнении 21,6%, р<0,01). Аналогичные изменения были выявлены у пациенток, имеющих гиперпластические процессы с атипией: частота фенотипа MSI+ составила 50,0 и 27,0% (р<0,01 ) случаев при наличии и отсутствии сахарного диабета, а частота эпигенетических нарушений гена ESR - 66,7% и 44,4% (р<0,01) случаев соответственно, что отвечает данным литературы [179, 198].

Таким образом, анализ полученных данных о частоте встречаемости MSI и метилирования гена ESR позволил установить четкую корреляцию с наличием у больных сахарного диабета. Наиболее достоверно эта зависимость была прослежена у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии и менее характерной эта связь оказалась для пациентов с локальными изменениями в эндометрии - полипами. Известно, что высокая частота развития гиперпластических процессов и аденокарциномы эндометрия у женщин с сахарным диабетом связана с избыточным весом [14, 30, 160]. У таких женщин нередко развивается инсулинорезистентность. Сопровождающие эту патологию метаболические отклонения в итоге приводят к серьезным сдвигам в работе различных систем, в том числе системы противоопухолевой защиты [13, 45, 231]. В результате, с нашей точки зрения, на таком фоне чаще происходит гиперметилирование генов, в том числе исследуемого нами гена ESR. С течением времени избыточная пролиферация клеток эндометрия, происходящая в условиях гиперацидоза и снижения антиоксидантной системы, связанной с сахарным диабетом, легче накапливает генетические нарушения [15, 68, 172]. В случае же развития у такой пациентки MSI+, появившиеся в дальнейшем другие генетические отклонения не репарируются и, следовательно, такое стечение особенностей фенотипа и генотипа является особенно благоприятным для канцерогенеза в эндометрии [179, 197, 203].

По данным литературы, в каждом возрастном периоде женщин (репродуктивном, перименопаузе и менопаузе) имеются свои, ярко выраженные особенности гормонального статуса [31, 87, 84, 192]. В связи с этим, мы проанализировали данные о частоте наличия MSI и метилирования гена ESR в зависимости от возрастных периодов женщин. По нашим данным, микросателлитные нарушения генов репарации ДНК у пациенток с полипами были выявлены только у пациенток в менопаузе. У больных с ГЭ без атипии выявленные тенденции показывают, что частота фенотипа MSI+ возрастает по мере увеличения возраста и составила: 8,8% случаев в репродуктивном периоде, 14,8% в перименопаузе (р=0,325) и 21,1% у больных в менопаузе (р=0,08 и р=0,297 соответственно в сравнении с репродуктивным периодом и перименопаузой). У больных с атипической ГЭ частота фенотипа MSI+ имела достоверные отличия в зависимости от возрастного периода. В частности фенотип MSI+ у пациенток в менопаузе (37,5%) был выше, чем у больных репродуктивного возраста (18,8%, р=0,019).

Анализ частоты наличия MSI у больных с ГЭ как с атипией, так и без атипии в зависимости от возрастного периода пациенток показал наличие достоверного отличия фенотипа больных MSI+ только у пациенток репродуктивного возраста (12,0% случаев) и периода менопаузы (30,2% случаев, р<0,01). Количество микросателлитных нарушений у пациенток перименопаузы (21,4%) занимало промежуточное значение в сравнении с репродуктивным (р=0,178) и менопаузальным (р=0,151) периодами.

Данные о частоте метилирования гена ESR у больных с полипами эндометрия не позволяют проследить связь с возрастными периодами больных из-за небольшого количества эпигенетических нарушений. У больных с ГЭ без атипии и в группе с рецидивом частота метилирования гена ESR увеличилась, однако полученные данные не позволяют говорить о корреляции между наличием эпигенетического нарушения гена ESR и возрастным периодом. У больных с атипической ГЭ частота метилирования гена ESR не имела связи с возрастом, а показатели составили: 37,5% в репродуктивном периоде, 51,7% случаев (р=0,225) в перименопаузе и 45,8% случаев у больных в менопаузе (р=0,5 и р=0,524 в сравнении с репродуктивным периодом и перименопаузой соответственно). У больных с гиперплазией эндометрия как с атипией, так и без атипии (общая группа) нами отмечена одна тенденция - меньшее (р>0,05) количество эпигенетических нарушений гена ESR у пациенток репродуктивного периода (26,0%). Частота метилирования гена ESR у пациенток в перименопаузе (37,5%, р=0,093) и менопаузе (37,2% случаев, р=0,101 в сравнении с репродуктивным периодом) оказались одинаковыми. В доступной литературе аналогичных сведений мы не нашли.

Учитывая тот факт, что у больных с ГЭ в большинстве случаев имеется клиническая симптоматика, нами были выбраны шесть наиболее часто встречаемых симптомов на момент постановки диагноза: ациклические кровянистые выделения, меноррагии, боли внизу живота, связанные и не связанные с менструацией. В дальнейшем в процессе лечения мы проводили анализ симптоматики, по которой оценили клиническую эффективность применения консервативных методов лечения. Проведенный анализ клинической эффективности применения гормонотерапии у больных репродуктивного и перименопаузального возраста с ГЭ без атипии в зависимости от наличия MSI и метилирования гена ESR не выявил достоверных отличий, но позволил установить ряд тенденций. Во-первых, пациентки всех групп до начала лечения имели сопоставимую частоту жалоб, что позволяет говорить об отсутствии связи между клиническими проявлениями гиперпластических процессов эндометрия и наличии анализируемых генетических или эпигенетических нарушений. Во-вторых, промежуточный анализ эффективности применения гормонотерапии, проводимый через 3 мес, показал, что на данном этапе имеется четкая тенденция к уменьшению частоты типичных симптомов, которые еще больше уменьшаются при завершении полного курса гормонотерапии. В-третьих, анализ клинических проявлений не является ведущим при определении истинного эффекта от гормонотерапии. В-четвертых, у больных репродуктивного и перименопаузального возраста с ГЭ без атипии клиническая эффективность применения гормонотерапии была различной в анализируемых группах. Наибольшее снижение частоты симптомов заболевания было получено в группе сравнения. В основных группах клиническая эффективность была ниже в 2-3 раза, а между собой показатели в группах с эпигенетическим нарушением гена ESR и с MSI+ практически не отличались. Анализ клинической эффективности применения органосохраняющих методов лечения, включающих гормонотерапию и абляцию эндометрия, у больных с ГЭ с атипией репродуктивного и перименопаузального возраста позволил выявить аналогичные для больных с ГЭ без атипии изменения. Дополнительно к указанному следует отметить, что пациентки всех групп с атипией до начала лечения имели сходную частоту жалоб, которая не зависела от наличия MSI и нарушения функции гена ESR. В доступной литературе данных о связи между клиническими проявлениями и эффективностью лечения мы не нашли, а данные о корреляции между исходной симптоматикой и наличием метилирования гена ESR или MSI имеются и не отличаются от наших результатов [38, 161, 183, 206].

Эффективность проводимого лечения у больных нами была оценена по частоте рецидивов и прогрессий заболевания. Анализ результатов лечения больных репродуктивного возраста показал, что пациентки группы сравнения, то есть не имеющие анализируемой генетической патологии, имели 100% эффективность от применения гормонотерапии. Не выявлено рецидивов заболевания и у женщин с фенотипом MSI+, однако в данной группе давать полноценную оценку эффективности лечения сложно из-за малого количества пациентов. У больных с нарушенной экспрессией гена ESR в репродуктивном возрасте каждая третья женщина с ГЭ без атипии (33,3% случаев) не откликается на стандартную терапию, что приводит к рецидиву.

У больных в перименопаузе лучшие результаты лечения получены у пациенток контрольной группы (6,3% случаев рецидива). Частота рецидивов была большей в группе пациенток с наличием микросателлитной нестабильности генома (50,0%, р<0,01) и несколько меньше у женщин с эпигенетическим нарушением гена ESR (28,6% случаев, р<0,01 по сравнению с группой сравнения). Гормональная перестройка, происходящая у женщин в перименопаузе, сопровождается развитием эпигенетических изменений, часть из которых в последующем дополняется генетическими нарушениями [46, 117, 220]. Анализ результатов лечения пациенток исследуемых групп показал, что большая часть женщин обеих групп ГЭ без атипии после стандартной гормонотерапии в течение ближайших трех лет рецидивирует или прогрессирует в гиперплазию с атипией. Полученные данные указывают на особенности данного возрастного периода и, вероятно, требуют индивидуализации терапии, обусловленной именно аспектом возраста и сопутствующей ему гормональной перестройкой в организме.

У пациенток, находящихся в менопаузе, развитие даже ГЭ без атипии требует дообследования, поскольку общепринятый этиологический фактор, гиперэстрогенемия, в норме должен отсутствовать [36, 60, 99]. Следовательно, у пациентки необходимо исключить наличие эстрогенпродуцирующего образования или других причин, которые опосредованно вызывают гиперэстрогенное состояние и стимулируют пролиферацию эндометрия [57, 71, 112, 202]. Такой подход существует не один десяток лет, а результаты лечения анализируемой патологии оставляют желать лучшего [7, 26, 131]. По данным литературы, это обусловлено наличием у этой категории больных нескольких этиологических факторов заболевания. В частности, помимо гормонального, имеется генетический фактор, поскольку с возрастом количество нарушений в генотипе увеличивается как в связи с наследственными особенностями конкретной пациентки (наличие наследственной предрасположенности к раку), так и спонтанно в связи со снижением возможностей репаративных процессов [7, 94, 159].

Анализ результатов гормонотерапии у больных в менопаузе показал тенденцию, аналогичную пациенткам перименопаузы. Так, лучшие результаты лечения получены в группе сравнения больных (18,2% рецидивов). Развитие одной из анализируемых нами генетической патологии сопровождается ухудшением эффективности лечения. Причем количество женщин, у которых эндометрий оказался мало- или нечувствительный к стандартным дозам гормонотерапии значительно, а худшие результаты получены при наличии у пациенток фенотипа MSI+ (60,0% случаев, р<0,01 по сравнению с группой сравнения). При метилировании гена ESR частота рецидивов составила 40,0% случаев. Полученные нами данные совпадают с данными литературы [38, 139].

Анализируя в общей группе больных, можно говорить о достоверной связи (р<0,01) между эффективностью проводимой гормонотерапии и наличием у пациенток метилирования гена ESR (33,3% случаев рецидива) или микросателлитной нестабильности генома (45,5% случаев) в сравнении с группой сравнения (5,7% случаев рецидива). Худшие результаты терапии отмечены при наличии у пациенток MSI+ фенотипа. Развитие у пациенток метилирования гена ESR важно не только тем, что сопровождается достоверным снижением результатов лечения, но и тем, что количество данного вида генетических нарушений больше и, следовательно, их вклад в частоту развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии, с нашей точки зрения, не менее весомый, чем вклад более серьезного генетического нарушения - нарушения функции генов, репарирующих поврежденную в процессе деления клетки ДНК. В литературе данных по этому вопросу мы не нашли.

Таким образом, суммируя полученные данные, можно говорить о двух аспектах в частоте развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии. Эти аспекты - возраст и наличие у пациентки одного из анализируемых нами генетических факторов, в частности MSI или метилирования гена ESR. Так, результаты лечения данной категории больных имеют четкую связь с возрастом. Лучшие результаты отмечены у женщин более молодого - репродуктивного возраста, что соответствует данным литературы [15, 36]. С увеличением возраста частота рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии возрастала (частота рецидивов в группе сравнения составила 0%, 6,3% и 18,2% случаев соответственно в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе). Однако еще в большей степени эффективность гормонотерапии зависела от наличия у пациенток фенотипа MSI+ (0, 40, и 60,0% случаев соответственно) или нарушения экспрессии гена ESR (33,3, 28,6 и 40,0% случаев соответственно возрастным периодам). То есть между исследуемыми показателями существует корреляция. В частности, в репродуктивном возрасте часто встречается ГЭ без атипии, но реже встречаются генетические нарушения [36, 117, 154]. Вероятно, именно поэтому все пациентки группы сравнения хорошо отреагировали на стандартную гормонотерапию, а за истекший период наблюдения случаев рецидива и прогрессий заболевания диагностировано не было. С возрастом при развитии предраковой патологии и рака первыми появляются эпигенетические нарушения [58, 67, 198]. В нашем исследовании их также было больше чем генетических - микросателлитной нестабильности генома. Развитие данной патологии снижает эффективность лечения, что четко прослежено с учетом возрастного периода женщин - частота рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии группы сравнения была достоверно ниже.

Проведенный анализ частоты развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ с атипией указывает на значительные колебания в показателях. Причем выявленная закономерность совпадает с корреляцией, полученной у больных с ГЭ без атипии: зависимость результатов лечения от возраста и наличия у пациентки MSI или метилирования гена ESR. У женщин репродуктивного возраста получены лучшие результаты лечения. С увеличением возраста частота рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ с атипией возрастала (частота рецидивов в группе сравнения составила 0, 22,2 и 33,3% случаев соответственно в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе). Однако наличие у пациенток микросателлитной нестабильности генома, эпигенетического нарушения гена ESR или их сочетания оказывает большее влияние на эффективность проводимого лечения. Такая зависимость прослеживается у женщин всех возрастных групп и имеет четкую связь с видом нарушения. В частности, нарушение экспрессии гена ESR приводит к достоверному увеличению частоты рецидивов атипической гиперплазии (в 3 раза в сравнении с контрольной группой, р<0,01 - 28,6, 50,0 и 66,7% случаев соответственно в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе). Диагностирование у пациенток MSI+ сопровождается еще большим (в 1,4 раза в сравнении с больными, имеющими метилирования гена ESR) увеличением количества рецидивов и прогрессий заболевания, однако несколько меньше зависела от возраста (66,6, 60,0 и 100,0% случаев соответственно в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе). Сочетание у пациентки MSI+ и метилирования гена ESR незначительно снизило эффективность лечения. Следовательно, полученные данные указывают, что наличие у больных с ГЭ с атипией генетического нарушения в виде MSI+, метилирования гена ESR или их сочетания многократно снижает эффективность стандартной гормонотерапии и абляции эндометрия. Такое снижение эффективности лечения, с нашей точки зрения, может быть обусловлено следующим аспектом. Указанные генетические нарушения влияют не только на развитие и эффективность лечения атипической ГЭ, но и являются факторами прогрессии: ГЭ без атипии - в атипическую и в дальнейшем - в карциному, что совпадает с данными литературы [3, 96, 197, 203].

Учитывая полученные выше данные, указывающие на общие закономерности, влияющие на частоту развития рецидивов у больных с ГЭ как без, так и с атипией, мы решили объединить данные группы с целью увеличения количества больных. Результаты лечения пациентов репродуктивного возраста указывают на высокую эффективность стандартных методов лечения при отсутствии генетических нарушений (группа сравнения - 0% рецидивов). Развитие гиперпролиферетивных процессов эндометрия на фоне метилирования гена ESR снижает эффективность лечения, но частота рецидивов незначительная (15,4% случаев). Развитие фенотипа MSI+ как в виде самостоятельного генетического нарушения (40,0%, р>0,05), так и в сочетании с метилированием гена ESR (50,0% случаев, р>0,05) значительно повышает частоту рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ, получавших органосохраняющие методы лечения.

Результаты лечения больных, находящихся в перименопаузе, указывают на достоверную связь между наличием генетических нарушений и частотой рецидивов гиперпролиферативных процессов эндометрия. Развитие микросателлитной нестабильности генома (53,3% случаев рецидива, р<0,01 в сравнении с 12,0% в группе сравнения), нарушение экспрессии гена ESR (42,1% случаев, р<0,01) или в случае сочетания у пациентки с ГЭ фенотипа MSI+ с метилированием гена ESR (71,4% случаев рецидива, р<0,01 в сравнении с контролем) достоверно снижает эффективность стандартных органосохраняющих методов лечения.

Эффективность лечения больных в менопаузе по сравнению с перименопаузой и репродуктивным возрастом пациенток снижается. Причем наибольшая вероятность развития рецидива наблюдается у пациенток, имеющих сочетание микросателлитной нестабильности генома с нарушением функции гена ESR (75,0% случаев, р<0,01 в сравнении 21,4% в группе сравнения), или только фенотип MSI+ (71,4% случаев, р<0,01). В случае метилирования гена ESR частота рецидивов и прогрессий заболевания составила 50,0% случаев (р<0,05 в сравнении с группой сравнения). Полученные нами данные совпадают с данными литературы по MSI, но отсутствуют по гену ESR [38].

Таким образом, проведенный анализ частоты развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ показал, что применение органосохраняющих методов лечения должно основываться не только на возрастном аспекте и желании пациентки сохранить орган, но и на наличии в гиперплазированном эндометрии генетических нарушений, на основании которых можно предсказать риск развития рецидива заболевания. И только оценив этот риск, планировать лечение, в том числе возможность и целесообразность выполнения органосохраняющего метода. Так, наличие у пациентов метилирования гена ESR значительно снижает (в 5 раз) эффективность стандартной гормонотерапии, а в случае развития у пациентов микросателлитной нестабильности генома или сочетания нарушения функции гена ESR с фенотипом MSI+ необходим новый подход к лечению, поскольку стандартная терапия в большинстве случаев не является эффективной. Это обстоятельство обусловлено наличием у пациентов таких факторов, в частности генетических, на которые стандартная терапия не влияет, а имеющийся гиперпролиферативный процесс в эндометрии не только рецидивирует, но с большой вероятностью будет прогрессировать до развития карциномы [38, 96, 212].

Учитывая высокую частоту развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии, имеющих фенотип MSI+ или метилирование гена ESR, мы проанализировали эффективность терапии с учетом вида лечения.

Так, показатели группы сравнения не имели достоверной связи от вида лечения. В нашем исследовании рецидивы были отмечены только в группе пациенток, у которых были использованы гестагены системно (9,1% рецидивов). В то же время локальное применение гестагенов или использование агонистов ГнРГ было высокоэффективным и за период наблюдения не сопровождалось рецидивами. Однако на основании полученных нами данных, вряд ли можно говорить о меньшей эффективности от системного воздействия гестагенов на ГЭ без атипии, поскольку данный метод лечения обладает наиболее патогенетически обоснованным воздействием [13, 69, 146, 149] и отсутствием достоверности в показателях. Полученные нами рецидивы были обусловлены, с нашей точки зрения, следующими факторами: во-первых, данная группа больных является наиболее многочисленной и в ней, вероятно, могут быть пациентки с наличием других, в том числе и генетических факторов, влияющих на чувствительность эндометрия к гормонотерапии. Во-вторых, больные данной группы получали как разные виды таблетированных, так и инъекционных форм прогестинов, что не исключает возможности нарушения режима, снижение стандартной дозы и как следствие, уменьшение эффективности лечения [71, 84, 157].

Применение абляции эндометрия является высокоэффективным методом лечения неатипической ГЭ и в нашем исследовании сопровождалось рецидивами заболевания только при наличии метилирования гена ESR, что не противоречит данным литературы [96, 112, 194]. Как видно из представленных данных, частота рецидивов и прогрессий заболевания у больных с ГЭ без атипии была обусловлена, прежде всего генетическими факторами и в меньшей степени особенностями лечебных методов. По данному вопросу в литературе единого мнения нет.

В группе пациенток с наличием микросателлитной нестабильности генома частота рецидивов оказалась наименьшей при использовании агонистов ГнРГ (отсутствие рецидивов), а у женщин с метилированием гена ESR при использовании гестагенов локально - 20,0% рецидивов. Показатели в данных группах при использовании гестагенов системно были достоверно хуже (25,0% при метилировании гена ESR, р<0,05 и 28,6% рецидивов при MSI+, р<0,05 в сравнении с контролем соответственно) данных группы сравнения (9,4% случаев рецидива).

Достоверно оценить эффективность применения ВМС-Л и агонистов ГнРГ в исследуемых группах не представляется возможным из-за небольшого количества наблюдений. Полученные нами данные указывают на высокую частоту рецидивов гиперпролиферативного процесса при использовании ВМС-Л у пациенток, имеющих MSI+ (100,0% случаев рецидива) или метилирование гена ESR (20,0% случаев). Применение агонистов ГнРГ сопровождалось рецидивами только у больных с метилированием гена ESR (50% случаев). По вопросу ESR в литературе сведений мы не нашли, а результаты по MSI не противоречат данным литературы [32, 43, 209, 237].

Таким образом, при диагностировании у больных ГЭ без атипии необходимо уточнить наличие MSI и метилирования гена ESR. В случае отсутствия данных нарушений методом выбора может быть использование гестагенов как системно, так и локально, применение агонистов ГнРГ и абляции эндометрия. Критериями выбора являются возрастной период больной, отсутствие противопоказаний к данному методу, пунктуальность женщины в приеме препаратов, а также диагностирован ли данный процесс впервые или является рецидивом. Наличие у пациенток с ГЭ без атипии фенотипа MSI+ или нарушение функции гена ESR, наибольшие перспективы для излечения больной имеются в случае системного применения гестагенов или удалении патологически измененной ткани - абляции эндометрия, что совпадает с данными литературы [81, 86, 218].

Оценить эффективность использования органосохраняющих методов лечения у больных с гиперплазией эндометрия с атипией, находящихся в разных возрастных периодах, не представляется возможным из-за отсутствия достоверности в показателях. Анализ результатов лечения без учета возрастных периодов показал, что у пациенток группы сравнения рецидивы и прогрессия заболевания отмечены только в случае использования гормонотерапии гестагенами (21,4% случаев), применение же абляции эндометрия не сопровождалось рецидивированием заболевания. В случае наличия микросателлитной нестабильности генома рецидивы возникали более чем в половине случаев и мало зависели от вида лечения - гормонотерапии (60,0%, р<0,01 с группой сравнения) или абляции эндометрия (75,0%, р<0,01 в сопоставлении с группой сравнения). В то же время у пациентов с нарушением экспрессии гена ESR эффективность использования органосохраняющих методов лечения достоверно зависела от вида терапии: применение абляции эндометрия сопровождалось меньшим количеством рецидивов (64,3%, р<0,01 в сопоставлении с группой сравнения) в сравнении с гормонотерапией гестагенами (37,5%, р<0,01 с группой сравнения). В случае сочетания фенотипа MSI+ с метилированием гена ESR у больных с ГЭ с атипией использование органосохраняющих методов лечения не является обоснованным, поскольку, независимо от вида терапии, сопровождается рецидивами и прогрессией заболевания у трех больных из четырех (83,3 и 75,0% соответственно при использовании гестагенов и абляции, р<0,01 с группой сравнения). Эти данные указывают на необходимость использования у больных с микросателлитной нестабильностью генома, нарушением экспрессии гена ESR и особенно в случае их сочетания более радикальных методов лечения с целью повышения эффективности лечения атипической гиперплазии и профилактики рака эндометрия. При настоятельной необходимости выполнения органосохраняющего лечения у пациенток с данными генетическими нарушениями необходим не только выбор адекватного метода, но и возможность для тщательного мониторинга в последующем [36, 57, 148].

Таким образом, наши исследования показали малую частоту наличия MSI и метилирования гена ESR у больных с полипами, рецидивирующими полипами эндометрия и указывают на то, что в развитии данных патологических процессов исследуемые генетические и эпигенетические нарушения не имеют существенного значения. В то же время у больных с ГЭ эпигенетическое нарушение гена ESR и микросателлитная нестабильность генома встречаются чаще, причем при рецидиве гиперплазии или развитии атипии частота данных нарушений значительно возрастает. Развитие атипии в эндометрии, которому предшествовали гиперпролиферативные процессы, достоверно коррелирует с фенотипом MSI+ и метилированием гена ESR, которые могут являться патогенетическими факторами и служить критериями прогрессии патологического процесса. Оценивая влияние фенотипа пациенток, мы установили, что у больных с ГЭ, имеющих бесплодие, избыточную массу тела или сахарный диабет,в избыточно пролиферирующих клетках эндометрия чаще возникают микросателлитная нестабильность генома и метилирование гена ESR. У больных с полипами эндометрия наличие сопутствующей патологии в виде ожирения или сахарного диабета достоверно не влияет на частоту развития исследуемых генетических нарушений. Сочетание гормонального фактора, связанного с нарушением экспрессии гена ESR с наличием MSI+ фенотипа и сопровождающимся вслед за этим процессом нарушения функции генов репарации ДНК, является одним из генетических аспектов патогенеза атипической ГЭ. Наличие у больных, имеющих ГЭ как с атипией, так и без атипии MSI+ фенотипа, метилирования гена ESR или их сочетания не имеет характерных клинических проявлений. В то же время уменьшение частоты и выраженности клинических проявлений заболеваний в процессе гормонотерапии может быть использовано в качестве вспомогательного критерия при оценке ее эффективности.

Нами показано, что эффективность стандартной гормонотерапии снижается с увеличением возраста пациенток, а наличие MSI и/или метилирования гена ESR достоверно увеличивают частоту рецидивов ГЭ. Рецидив ГЭ без атипии после стандартной гормональной терапии, с нашей точки зрения, обусловлен комплексными причинами, включающими нарушение функции гена ESR и микросателлитную нестабильность генома. Оценивая эффективность использования органосохраняющих методов лечения, нами установлено, что частота рецидивов и прогрессий гиперплазии эндометрия без атипии возрастает у больных с наличием MSI и метилирования гена ESR особенно при использовании ВМС-Л и агонистов ГнРГ. Большая эффективность в таких ситуациях отмечена при использовании гестагенов системно и абляции эндометрия. При отсутствии у больных с ГЭ без атипии MSI и метилирования гена ESR методами выбора могут быть - гестагены системно и локально, агонисты ГнРГ и абляция эндометрия. При диагностировании у пациентки с ГЭ без атипии микросателлитной нестабильности генома или эпигенетического нарушения функции гена ESR наиболее целесообразно использовать гестагены системно или производить абляцию эндометрия. У больных с атипической ГЭ, не имеющих MSI и метилирования гена ESR, наименьшее количество рецидивов наблюдается при использовании гестагенов системно и абляции эндометрия. При наличии MSI или нарушении функции гена ESR у больных с атипической ГЭ из органосохраняющих методов лечения целесообразно использовать только абляцию эндометрия. В случае сочетания фенотипа MSI+ с метилированием гена ESR у больных с атипической ГЭ использование органосохраняющих методов лечения не является обоснованным, поскольку, независимо от вида терапии, сопровождается рецидивами и прогрессией заболевания у трех больных из четырех. Установлено, что, независимо от возрастного периода пациентки, эффективность стандартной гормонотерапии атипической ГЭ достоверно снижается при диагностировании у больных MSI, метилирования гена ESR или их сочетания, что требует своевременной коррекции терапии или использования более радикальных методов лечения.

Выводы

1. Гиперпластическае процессы эндометрия занимают важное место в структуре гинекологических заболеваний. Несмотря на многочисленные методы диагностики и лечения, частота встречаемости этой патологии составляет от 10 до 50% и неуклонно растет. Поэтому актуальным и перспективным направлением является исследование патологии эндометрия на молекулярном уровне с определением наличия метилирования гена ESR и микросателлитной нестабильности различных локусов генома. У больных с ГЭ эпигенетическое нарушение гена ESR (12,2% случаев) и микросателлитная нестабильность генома (10,2%) встречаются чаще, чем у пациентов с полипами эндометрия (2,9 и 2,9% соответственно). Развитие рецидива гиперплазии или атипии в эндометрии, которому предшествовали гиперпролиферативные процессы, достоверно коррелирует с фенотипом MSI+ (19,4%, р<0,05 и 30,0%, р<0,01), метилированием гена ESR (35,5 и 46,4% случаев, р<0,01 соответственно), которые могут являться патогенетическими факторами и критериями прогрессии патологического процесса.

2. У больных с ГЭ без и с атипией, имеющих бесплодие (44,4 и 77,8% случаев), избыточную массу тела (26,5 и 59,5%) или сахарный диабет (33,3% и 66,7%), в избыточно пролиферирующих клетках эндометрия чаще возникает метилирование гена ESR (в сравнении с 19,7 и 41,7%; 14,7 и 25,9%; 21,6 и 44,4% случаев соответственно, р<0,01). Микросателлитная нестабильность генома у больных с ГЭ наблюдаются реже, а достоверная корреляция с особенностями фенотипа наблюдается только у пациенток с ожирением и сахарным диабетом.

3. При выборе метода лечения у больных с ГЭ необходимо учитывать не только возрастной период, но и наличие метилирования гена ESR и MSI, возникновение которых привело к увеличению количества рецидивов заболевания: в репродуктивном возрасте с 0 до 33, 3 и 0%; в перименопаузе с 6,3% до 28,6 и 50,5%, р<0,01; менопаузе с 18,2 до 40,0 и 60,0%, р<0,01, соответственно при отсутствии генетических нарушений и наличии метилирования гена ESR и MSI+ фенотипа. При отсутствии у больных с ГЭ без атипии MSI и метилирования гена ESR методом выбора лечения могут быть использование гестагенов системно и локально, применение агонистов ГнРГ и абляции эндометрия.

4. Эффективность использования органосохраняющих методов лечения у больных с АГЭ достоверно снижается при диагностировании фенотипа MSI+ (60,0 и 75,0% рецидивов при использовании гестагенов и абляции эндометрия соответственно, р<0,01 с группой сравнения), метилирования гена ESR (37,5 и 64,3% соответственно, р<0,01) или их сочетания (83,3 и 75,0% рецидивов соответственно при использовании гестагенов и абляции, р<0,01 с группой сравнения) и не является обоснованной.

5. Диагностирование у больных с ГЭ без атипии микросателлитной нестабильности генома (45,5% рецидивов) или метилирования гена ESR (33,3%) снижает эффективность лечения (5,7% рецидивов в группе сравнения, р<0,01). В данных случаях большая эффективность лечения отмечена при использовании гестагенов системно (28,6 и 25,0% рецидивов соответственно) и абляции эндометрия (отсутствие и 33,3% случаев рецидива). Использование при фенотипе MSI+ гестагенов локально (ВМС), а при метилировании гена ESR агонистов ГнРГ, сопровождалось рецидивами в 100 и 50% случаев соответственно.

Рекомендации для научного и практического применения

1. При диагностировании у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста ГЭ без атипии, имеющих ожирение, сахарный диабет, гипертоническую болезнь, бесплодие, необходима терапия согласно протоколу в течение 3 мес, после чего целесообразно проведение морфологического контроля патоморфоза и определение наличия MSI и метилирования гена ESR.

2. Сочетание у женщин с ГЭ без атипии характерных фенотипических признаков (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, бесплодие) и генетических нарушений (MSI+ и/или метилирования гена ESR) является критерием высокого риска рецидива или прогрессии заболевания.

3. У женщин репродуктивного возраста с ГЭ без атипии, желающих сохранить репродуктивную функцию, при отсутствии MSI и метилирования гена ESR методом выбора на І этапе лечения (3 мес) могут быть гестагены системно и локально, агонисты ГнРГ с последующим определением терапевтического патоморфоза:

- при наличии выраженного терапевтического патоморфоза целесообразно продолжение терапии;

- при умеренновыраженном патоморфозе лечение следует продолжить синтетическими прогестинами системно;

- при отсутсвии или слабовыраженном патоморфозе следует проводить абляцию эндометрия.

4. У женщин репродуктивного возраста с ГЭ без атипии, желающих сохранить репродуктивную функцию, при наличии MSI и/или метилирования гена ESR лечение целесообразно начинать с синтетических прогестинов, а при отсутствии или слабо выраженном терапевтическом эффекте, выявленном морфологически при контроле через 3 мес, следует проводить абляцию эндометрия.

5. У женщин репродуктивного возраста после 35 лет с ГЭ без атипии, реализовавших репродуктивную функцию, пациенток в перименопаузе, имеющих фенотип MSI+ и метилирования гена ESR, целесообразно рекомендовать хирургическое лечение в объеме гистерэктомии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Акмурадова Г. Р. Роль иммунологических и генетических детерминант в возникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщины : автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.01 / Акмурадова Гульнара Розымурадовна ; [кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, общей биологии и молекулярной генетики Российского университета дружбы народов]. - Москва, 2005. - 18 с.

2. Алов И. А. Цитофизиология и патология митоза / И. А. Алов. - Москва : Медицина, 1972. - 132 с.

3. Аномальное метилирование ряда генов при гиперплазии эндометрия на фоне хронического эндометрита / И. В. Станоевич, В. В. Землякова, И. Фен [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 1. - С. 20?23.

4. Аракелов С. Э. Прогнозирование гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста / С. Э. Аракелов, А. М. Гаспарян, И. М. Ордиянц // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. ? 2008. ? № 1. ? С. 36?46.

5. Артымук Н. В. Особенности метаболизма и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия и эндометриозе / Н. В. Артымук, Л. Ф. Гуляева, О. А. Зотова // Мать и дитя в Кузбассе. ? 2012. ? № 1. ? С. 8?12.

6. Ахметова Е. С. Диагностическое значение цитокинов в аспирате из полости матки при заболеваниях эндометрия / Е. С. Ахметова, Т. Е. Белокриницкая, Ю. А. Витковский // Дальневосточный медицинский журнал. ? 2008. ? № 1. ? С. 72?74.

7. Ашрафян Л. А. Современные возможности профилактики и ранней диагностики предрака и рака репродуктивных органов / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. - С. 24-29.

8. Безплідність у шлюбі : навчальний посібник / Ю. С. Паращук, О. І. Каліновська, М. Г. Грищенко, В. Ю. Паращук ; Харківський національний медичний університет. - Харків : ХНМУ, 2014. - 124 с.

9. Бенюк В. О. Фактори ризику розвитку доброякісної патології ендо- і міометрія у жінок репродуктивного віку / В. О. Бенюк, О. А. Диндар, В. В. Курочка // Педіатрія, акушерство та гінекологія. ? 2008. ? № 6. ? С. 82?84.

10. Берштейн Л. М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины): онтогенетический и онкологический аспект проблемы / Л. М. Берштейн // Успехи геронтологии. ? 2005. ? № 16. ? С. 51?64.

11. Биштави А. Х. Современные представления о гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / А. Х. Биштави, И. Б. Манухин, Ю. Ю. Табакман // Проблемы репродукции. ? 2010. ? № 6. ? С. 52?58.

12. Бондарь Г. В. Oпухолевая болезнь - элемент эволюции органического мира / Г. В. Бондарь, И. Е. Седаков, О. В. Кайряк // Онкология. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 213-218.

13. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2002. - 542 с.

14. Бочкарева Н. В. Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия : автореф. дис. … д-ра нук : 14.00.14, 14.00.16 / Бочкарева, Наталья Валерьевна ; [Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН]. - Томск, 2007. - 40 с.

15. Бочкарева Н. В. Рак эндометрия и метаболический синдром / Н. В. Бочкарева, Л. А. Коломиец, А. Л. Чернышова. - Томск : Иван Федоров, 2010. - 228 с.

16. Бочков Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков, В. П. Пузырев, С. А. Смирнихина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 592 с.

17. Буланов М. Н. Ультразвуковая гинекология. Курс лекций. В 3 т. Т. 1 / М. Н. Буланов. - Москва : Видар-М, 2010. - 259 с.

18. Бюлетень Національного канцер-реєстру України / З. П. Федоренко, Ю. Й. Михайлович, Л. О. Гулак [та ін.] ; Національний інститут рак. - Київ, 2013. - № 14 : Рак в Україні, 2011-2012: захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. - 120 с.

19. Венцковский Б. М. Современные аспекты лапароскопической хирургии в гинекологии / Б. М. Венцковский, В. Г. Жегулович, Н. Е. Яроцкий // Международный медицинский журнал. ? 2002. ? № 1/2. ? С. 112?115.

20. Веропотвелян П. М. Поліморфізм ферментів метаболізму естрогенів у пацієнток з гіперплазією в ендометрії в пізньому репродуктивному віці / П. М. Веропотвелян, М. П. Веропотвелян, С. П. Яручик // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2012. - № 5. - С. 73.

21. Вопросы этиологии, патогенеза и факторы риска пролиферативных процессов эндометрия / Э. К. Гребенникова, В. Б. Цхай, А. И. Пашов, Е. Н. Сивова // Мать и дитя в Кузбассе. ? 2012. ? № 2. ? С. 3?7.

22. Воробьева Л. И. Факторы прогноза и особенности рецидивирования начального рака эндометрия / Л. И. Воробьева, С. В. Неспрядько, М. П. Безносенко // Онкология. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 198-200.

23. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия / Л. В. Адамян, Д. С. Глякин, А. В. Самойлова, А. Г. Гунин // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 21-25.

24. Генетические аспекты рака эндометрия / В. А. Пушкарев, В. А. Кулавский, Т. В. Викторова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1/2. - С. 72-75.

25. Гиперплазия эндометрия и воспаление: оценка лейкоцитарной инфильтрации и уровня провоспалительных цитокинов / Е. П. Коваленко, Т. Ф. Татарчук, А. В. Кубышкин, Т. Г. Филоненко // Здоровье женщины. - 2011. ? № 7 (63). ? С. 142?145.

26. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика / В. И. Киселев, И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, Е. Л. Муйжнек. - Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2010. - 467 с.

27. Гиперпластические процессы эндометрия как результат нарушения равновесия между пролиферацией и апоптозом клеток / Н. А. Шешукова, И. О. Макаров, Т. В. Овсянникова [и др.] // Врач-аспирант. ? 2011. ? № 1.4 (44). ? С. 516?521.

28. Горенкова О. С. Дифференциальный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.01 / Горенкова Ольга Сергеевна ; [Московский областной научно-исследовательской институт акушерства и гинекологии]. - Москва, 2005. - 21 с.

29. Гормональная регуляция и факторы апоптоза в железистых клетках нормального и патологического эндометрия / В. А. Ковязин, А. Л. Владимирцева, М. В. Самойлов, И. И. Бабиченко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ? 2007. ? Т. 6, № 2. ? С. 36?42.

30. Гормонально-метаболические особенности у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия / А. Л. Чернышова, Л. А. Коломиец, Н. В. Юнусова, И. В. Кондакова // Медицинский альманах. ? 2012. ? № 4. ? С. 36?39.

31. Гормональный статус женщин с гиперпластическими процесами эндометрия / О. В. Шарапова, А. А. Осипова, А. В. Самойлова [и др.] // Проблемы репродукции. ? 2006. ? Т. 12, № 3. ? С. 31?36.

32. Грищенко В. І. Метаболічний синдром і гіперпластичні процеси в ендометрії: різні грані перименопаузальних розладів / В. І. Грищенко, І. А. Качайло, І. Ю. Муризіна // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2009. - Т. 71, № 2. - С. 76-84.

33. Грищенко О. В. Гиперандрогенные состояния в акушерско-гинекологической практике / О. В. Грищенко // Здорове довголiття. ? 2009. ? № 2 (08). ? С. 27?35.

34. Давыдов А. И. Атипическая гиперплазия эндометрия: вопросы морфогенеза, классификация, диагностика и лечение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ? 2009. ? Т. 8, № 3. ? С. 93?96.

35. Давыдов А. И. Гиперпластические процессы эндометрия: концептуальные вопросы диагностики и лечения / А. И. Давыдов, О. В. Крыжановская // Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, (2) - С. 77-82.

36. Давыдов М. И. Лекции по онкогинекологии / М. И.Давыдов, В. В. Кузнецов, В. М. Нечушкина. - Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - 432 с.

37. Диагностическое значение цитокинов и роль хронического эндометрита при пролиферативных заболеваниях эндометрия / Е. С. Ахметова, Т. Е. Белокриницкая, Ю. А. Витковский, Н. Н. Чарторижская // Забайкальский медицинский вестник. ? 2010. ? № 2. ? С. 32?35.

38. Дисаи Ф. Дж. Клиническая онкогинекология. В 3 т. Т. 2 : пер. с англ. / Ф. Дж. Дисаи, У. Т. Крисман ; под редакцией Е. Г. Новиковой. ? Москва : Практическая медицина, 2012. ? 324 с.

39. Диференційовані підходи до лікування хворих з поєднаними гіперпластичними процесами ендо- і міометрія : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Железов Дмитро Миколайович ; [Одеський державний медичний університет]. ? Одеса, 2010. - 20 с.

40. Дубініна В. Г. Прогнозування та рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія : дис. … д-ра мед наук : 14.01.01 / Дубініна Владлена Геннадіївна ; [Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика]. ? Київ, 2007. - 35 с.

41. Дубоссарская З. М. Гиперплазия эндометрия (клиническая лекция) / З. М. Дубоссарская, Ю. А. Дубоссарская // Женский доктор ? 2009. ? № 5. ? С. 22?26.

42. Жук С. И. Применение гормон-выделяющей системы Мирена в современной медицинской практике / С. И. Жук // Здоровье женщины. - 2010. ? № 7 (53). ? С. 185?189.

43. Задонская Ю. Н. Гиперпластические процессы эндометрия в перименопаузе: современные аспекты патогенеза и лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Задонская Юлия Николаевна ; [Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию]. - Москва, 2009. - 24 с.

44. Иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / А. Л. Чернышова, Л. А. Коломиец, Н. В. Бочкарева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 1 (37). - С. 79-84.

45. Иммунологическая реактивность эндометрия с комплексной неатипической гиперплазией у пациенток с бесплодием / Е. Н. Носенко, В. Э. Дорошенко, И. Г. Постолюк [и др.] // Медико-соціальні проблеми сім'ї. ? 2010. ? Т. 15, № 1. ? С. 41?45.

46. Имянитов Е. Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты / Е. Н. Имянитов, К. П. Хансон. - Санкт-Петербург : СПб МАПО, 2007. - 211 с.

47. Ищенко А. И. Молекулярно-биологические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия / А. И.Ищенко, И. В. Станоевич // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ? 2006. ? Т. 5, № 3. ? С. 47?50.

48. Каминский В. В. Сохранение репродуктивного здоровья женщины ? основа формирования здоровой нации / В. В. Каминский, Л. Б. Маркин, С. И. Жук // Здоровье Украины. ? 2008. ? № 9. ? C. 58?61.

49. Кичигин О. В. Частота гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с лейомиомой матки / О. В. Кичигин // Охрана материнства и детства. ? 2010. ? № 1 (15). ? С. 32-36.

50. Кишкун А. А. Клиническая лабораторная диагностика : учебное пособие / А. А. Кишкун. ? Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. ? C. 523?617.

51. Клинико-гормональная характеристика и терапия девушек с гиперплазией эндометрия на фоне анемии / И. А. Тучкина, Ж. О. Гиленко, Н. В. Калашник, Л. А. Выговская // Международный медицинский журнал. ? 2014. ? № 3. ? С. 87?91.

52. Клинико-морфологические аспекты внутриматочного воздействия левоноргестрела при гиперплазии эндометрия / Г. Е. Чернуха, О. А. Могиревская, Т. В. Шигорева, Н. Д. Грибанова // Акушерство и гинекология. ? 2011. ? № 4. ? С. 56?62.

53. Клинышкова Т. В. Клинико-морфологическое обоснование оптимизации лечения больных с гиперплазией эндометрия / Т. В. Клинышкова, Н. Б. Фролова, С. И. Мозговой // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 3. - С. 16?21.

54. Клініко-генеалогічний і генетико-математичний підхід до оцінки схильності до виникнення раку органів жіночої репродуктивної системи / Н. М. Глущенко, Н. П. Юрченко, І. П. Несіна [та ін.] // Онкология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 104-107.

55. Козлов В. А. Метилирование ДНК клетки и патология организма / В. А. Козлов // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4/5. - C. 307-318.

56. Кудрина Е. Лечение сочетанных доброкачественных гиперпластических заболеваний матки / Е. Кудрина, И. Станоевич, Е. Коган // Врач. ? 2009. ? № 3. ? С. 19?23.

57. Кузнецова И. В. Гиперпластические процессы эндометрия / И. В. Кузнецова. ? Москва, 2009. - 48 с.

58. Кэри Н. Эпигенетика: как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности : пер. с англ. / Н. Кэри. - Ростов-на-Дону : Феникс, 2012. - 349 с.

59. Лозинська М. Р. Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча / М. Р. Лозинська, Ю. С. Лозинський // Онкология. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 50-54.

60. Лысенко О. В. Гиперпластические процессы эндометрия в различные возрастные периоды: исследование цитокинового статуса и содержания SFAS-лиганда / О. В. Лысенко, С. Н. Занько // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 63?68.

61. Лысенко О. В. Классификация и гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия / О. В. Лысенко // Охрана материнства и детства. ? 2008. ? № 2 (12). ? С. 100?115.

62. Лысенко О. В. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия (литературный обзор) / О. В. Лысенко, С. Н. Занько // Охрана материнства и детства. ? 2007. ? № 2 (10). ? С. 51?57.

63. Макаров И. О. Молекулярные аспекты гиперпластических процессов в эндометрии / И. О. Макаров, Т. В. Овсянникова, Н. А. Шешукова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 6. - С. 18?21.

64. Метаболические нарушения и репродуктивное здоровье женщин / Л. В. Исаева, Е. Е. Урвачева, Л. Н. Богатырева, Ю. В. Минец // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. ? 2007. ? № 4. ? С. 8?10.

65. Микрососуды эндометрия у больных с гиперплазией и аденокарциномой / В. А. Бурлев, С. Э. Саркисов, Н. А. Ильясова [и др.] // Проблемы репродукции. ? 2008. ? № 4. ? С. 8?11.

66. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Клинической Онкологии (ESMO) / под. ред. С. А. Тюляндина, Д. А. Носова, Н. И. Переводчиковой. - Москва : Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

67. Молекулярная диагностика опухолей / С. П. Осинский, Д. Ф. Глузман, Й. Клифф [и др.]. - Киев : ООО ДИА, 2007. - 246 с.

68. Молекулярно-генетические механизмы гормонального канцерогенеза женских репродуктивных органов / Е. П. Хвостова, В. О. Пустыльняк, С. Э. Красильников [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия Биология, клиническая медицина. ? 2011. ? Т. 9, № 3. ? С. 195?203.

69. Нельсон А. Л. Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система: первая линия терапии при тяжелом менструальном кровотечении / А. Н. Нельсон // Здоровье женщины. ? № 2 (58). ? 2011. ? С. 24?32.

70. Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов (обзор литературы) / И. Б. Манухин, А. Л. Тихомиров, В. А. Крамар, А. Е. Батаева // Русский медицинский журнал. ? 2010. ? Т. 18, № 4. ? С. 176?179.

71. Новикова Е. В. Лечение атипической гиперплазии эндометрия / Е. В. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин // Практическая онкология. ? 2004. - Т. 5, № 1. ? С. 52?59.