Оптимізація прогнозування кардіометаболічного ризику у жінок з гіпертонічною хворобою в поєднанні з ожирінням в перименопаузі

Показники вуглеводного обміну у жінок в пременопаузі в залежності від генотипу представлені на рис. 4.11.

Рисунок 4.11 Показники вуглеводного обміну в групі пременопаузи в залежності від генотипу

В групах пацієнток з генотипом СG і СС в порівнянні з носіями генотипу GG достовірно відмінним був рівень глюкози (р <0,05). Медіана рівню глюкози в цих групах представників з генотипами GG, CG та СС склала 6,79 [5,45;6,97], 6,21 [5,01;6,43] та 4,29 [3,95;4,78] ммоль/л. В показниках глікозильованого гемоглобіну між носіями генотипу GG - 6,89 [6,12;6,93] ммоль/л та CG - 6,57 [6,15;6,79] ммоль/л достовірних відмінностей не було (р?0,05). Але спостерігались достовірно нижчі показники глікозильованого гемоглобіну в групі представників з генотипом СС 5,53 [4,35;5,87] ммоль/л. (р?0,05).

При порівнянні показників між генотипами СG та CC достовірно відмінними були рівні глікозильованого гемоглобіну та ІМТ (р?0,05). В показниках рівня ТГ, ЛПНЩ, ЛПВЩ та VEGF значущих відмінностей не було (р?0,05).

Порівняння метаболічних показників та рівня VEGF у пацієнток з генотипами GG, СG і СС в групі менопаузи представлені в табл. 4.3.

Таблиця 4.3 Показники ліпідного та вуглеводного обміну в залежності від генотипу у пацієнток в менопаузі

Показник	Генотип
	GG	CG	CC
ЗХС, ммоль/л	6,68 [5,85;6,97]1-3	5,45 [4,65;5,94]1-2	4,94 [4,63;5,98]
ЛПВЩ, ммоль/л	1,87 [1,83;1,95] 1-3	1,24 [1,20;1,47]	1,21 [1,09;1,40]
ЛПНЩ, ммоль/л	3,47 [3,30;3,77] 1-3	2,90 [2,89;3,00] 1-2	2,37 [2,00;2,50]
ТГ, ммоль/л	1,83 [1,78;1,88] 1-3	0,94 [0,87;1,05] 1-2	0,84 [0,70;0,89]
VEGF, пг/мл	535,2 [290,50;726,8] 1-3	252,4 [217,0; 363,8]1-2	226,9 [197,9; 252,8]

Примітка:

1. 1-2 - різниця показників 1 групи в порівнянні з 2 групою достовірна (р <0,05);

2. 1-3 - різниця показників 1 групи в порівнянні з 3 групою достовірна (р <0,05).

Спостерігалось достовірне підвищення всіх показників у жінок з генотипом GG порівнянні з жінками з генотипами СG та CC (р?0,05). Спостерігалось достовірне підвищення показників загального ХС, ЛПНЩ і ТГ у жінок з генотипом GG порівнянні з жінками з генотипами та CC (р?0,05). Так медіана загального ХС в групах з генотипом GG, CG та СС складала 6,68 [5,85;6,97] ммоль/л, 5,45 [4,65;5,94] ммоль/л та 4,94 [4,63;5,98] ммоль/л. Показники ЛПНЩ в групах з генотипом GG, CG та СС були 3,47 [3,30;3,77], 2,90[2,89;3,00] та 2,37 [2,00;2,50] ммоль/л. Медіана рівню ТГ в цих групах склала 1,83 [1,78;1,88], 0,94 [0,87;1,05] та 0,84 [0,70;0,89] ммоль/л. Було виявлені достовірно вищі рівні ЛПВЩ у носіїв GG - 1,87 [1,83;1,95] в порівнянні з носіями генотипу СG - 1,24 [1,20;1,47] та СС -1,21 [1,09;1,40] ммоль/л. Рівні VEGF були достовірно вищими у носіїв генотипу GG -535,2 [290,50;726,8] пг/мл в порівнянні з носіями генотипу CG -252,4 [217,0; 363,8] пг/мл та СС-226,9 [197,9; 252,8] пг/мл (р <0,05).

Показники вуглеводного обміну в залежності від генотипу у пацієнток в менопаузі представлені на рис. 4.12.

Рисунок 4.12 - Показники вуглеводного обміну в групі менопаузи в залежності від генотипу.

В групах пацієнток з генотипом GG і СС в порівнянні з носіями генотипу GG достовірно відмінним був рівень глюкози (р <0,05).Медіана рівню глюкози в цих групах представників з генотипами GG та СС склала 6,98 [5,45;7,01], та 5,01 [3,95;5,18] ммоль/л. Достовірно відмінними були також рівні глікозильованого гемоглобіну між носіями генотипу GG та CG. Їх медіани склали 6,55 [6,15;6,79] та 5,48 [5,21;6,02] ммоль/л (р?0,05). Спостерігались достовірно нижчі показники глікозильованого гемоглобіну в групі представників з генотипом СС 4,34 [4,06;5,87] ммоль/л в порівнянні з носіями генотипу GG та CG (р?0,05).

Було проведено оцінювання ТКІМ в залежності від носійства певного генотипу в групах пре- та менопаузи(рис. 4.13).

Рисунок 4.13 Залежність показника ТКІМ від генотипу.

Так в групі пременопаузи спостерігалась тенденція до збільшення показника ТКІМ у носіїв GG генотипу - 0,86 [0,84;0,9] мм в порівнянні з СG- 0,83 [0,81;0,85]мм генотипом. Та достовірно вище при порівнянні з носіями СС генотипу - 0,78 [0,75;0,81] мм (р?0,05).

В групі менопаузи було також виявлено достовірне збільшення показника ТКІМ у носіїв генотипу GG- 0,9 [0,89;0,92] мм в порівнянні з СС генотипом-0,84 [0,82;0,85] мм, але при порівнянні цих показників з результатами носіїв генотипу СG - 0,88 [0,86;0,9] мм достовірних відмінностей виявлено не було (р?0,05)

РОЗДІЛ 5. ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ ТА ОЖИРІННЯ У ЖІНОК В ПЕРИМЕНОПАУЗІ

5.1 Вплив традиційних факторів ризику серцево-судинних захворювань на перебіг гіпертонічної хвороби та ожиріння у жінок в пери менопаузі

Настання менопаузи є ФР підвищення частоти ССЗ незалежно від віку. Найголовнішою причиною цього є зниження продукції естрогену, яке веде до цілого каскаду порушень метаболічних процесів. Наслідком цього є поява ФР, що ведуть до розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій саме в цей період життя жінки.

Порушення вуглеводного обміну характеризується появою гіперглікемії та ІР. В багатьох дослідженнях проаналізовано, що порушена толерантність до глюкози у жінок в перименопаузі зустрічається частіше, ніж у чоловіків. Крім того, ізольована постпрандіальна гіперглікемія у жінок є незалежним предиктором ССЗ.

В умовах естроген дефіциту також пригнічується катаболізм ЛПНЩ та стимуляція синтезу ТГ, зниження синтезу ліпопротеїнліпази, що призводить до появи таких ФР ССЗ як дисліпідемія та ожиріння.

АГ є одним з провідних ФР і вносить істотний внесок в показники ССЗ та смертності. Для жінок в перименопаузі характерна не тільки велика частота появи АГ, але й більш швидке прогресування захворювання, ніж у жінок без неї. В цьому періоді характерні виражені добові коливання АТ, що вкрай негативно позначається на здоров'ї жінки.

Важливим ФР ССЗ у жінок служить малорухливий спосіб життя. За даними метааналізу, проведеного Oguma et al., вказують на те, що фізична активність зменшує ризик розвитку кардіоваскулярних захворювань у жінок. Регулярні фізичні навантаження у жінок асоціювалася з меншою зустрічальністю атеросклеротичного ураження коронарних артерій і з більш низьким ризиком розвитку ССЗ.

Був проведений порівняльний аналіз наявності ФР ССЗ у всіх досліджуваних пацієнток по групах (рис.5.1).

Рис. 5.1 Відсоткове співвідношення ФР ССЗ по групах.

При підрахунку було встановлено, що гіперглікемія відмічалась у 44,4% жінок в пременопаузі та у 70% жінок в менопаузі. Порушення ліпідного обміну у вигляді дисліпідемії зустрічалось у 62,3% пременопаузальних жінок та у 71,7% жінок в менопаузі. Цей факт свідчить про пригнічення та прогресування негативних змін метаболічних обмінів в залежності від етапу перименопаузи. Обтяжену спадковість з боку ССЗ мали 91,1% жінок в пременопаузі та 96% жінок в менопаузі.

Було проаналізовано наявність модифікованих ФР ССЗ. При вивченні відсоткової кількості жінок, що палять виявилося, що в пременопаузі більша кількість жінок мала цю шкідливу звичку - 22,2%, в порівнянні з жінками в менопаузі - 12%. Малорухливий спосіб життя відмічало 46,6% жінок в пременопаузі та 44% в менопаузі. Такі результати обумовлені, мабуть, більшою кількістю страхів та усвідомлення негативного шкідливого впливу тютюну і недостатньої кількості фізичної активності на серцево-судинну систему та намаганням модифікувати свій спосіб життя у жінок лише з настанням менопаузи.

Спостереження, що були проведені нами протягом року продемонстрували, що в групі пременопаузи було виявлено, що наявність гіперглікемії впливала на розвиток дисліпідемії (ч² =6,361; р=0,048) та ожиріння (ч² =7,116; р=0,036), але не мало ніякого впливу на рівні САТ ( ч² =0,376; р=1,010). В той час як дисліпідемія не мала достовірного впливу на розвиток гіперглікемії (ч² =1,356; р=0,943) та ожиріння (ч² =1,174; р=0,541) Куріння як модифікований ФР ССЗ не мало достовірного впливу на появу таких ФР як дисліпідемія (ч² =1,032; р=0,376), гіперглікемія (ч²=1,174; р=0,331), підвищення САТ (ч²=0,673; р=0,178) та ожиріння (ч²=1,465; р=0,226). Наявність пременопаузи не впливала на наявність гіперглікемії (ч²=0,054; р=3,720) та дисліпідемії (ч²=0,288; р=1,128), однак мала вплив на розвиток ожиріння (ч²=4,205; р=0,063).

При проведенні дисперсійного аналізу впливу наявності ФР ССЗ на обтяження клімактеричного синдрому за показником МІ та його компонентів були виявлені деякі особливості. Так в групі менопаузи при наявності дисліпідемії відмічали достовірне підвищення МІ (ч² =5,376; р=0,034) та всіх його компонентів в порівнянні з групою пременопаузи. При наявності гіперглікемії у жінок в менопаузі достовірно підвищувався лише нейровегетативний компонент МІ (ч² =8,376; р=0,029) в порівнянні з жінками в пременопаузі (ч² =3,376; р=0,073), де таких змін не було відмічено. В ході аналізу було виявлено, що зі збільшенням ІМТ підвищувалися і всі складові МІ як в групі пременопаузи (ч² =5,376; р=0,029) так і в групі менопаузи (ч² =8,376; р=0,015). В групі пременопаузи зі збільшенням рівню САТ та ДАТ також достовірно підвищувалися всі складові МІ (ч² =9,376; р=0,013).

Цікавим виявилось дослідження впливу поєднання ФР на ВСР у жінок в пременопаузі (табл. 5.1).

Таблиця 5.1 Вплив поєднання декількох ФР ССЗ на показник загальної ВСР (SDNN) у жінок в пременопаузі

SDNN (мс2)	гіпеглікемія надлишкова маса тіла/ ожиріння І ст.	дисліпідемія надлишкова маса тіла /ожиріння І ст.	гіпеглікемія дисліпідемія надлишкова маса тіла	гіпеглікемія дисліпідемія ожиріння І ст.
	68,5 [60,6;75,2]	67,2 [48,7;68,1]	52,5 [50,7;62,1]*	44,5 [39,5;63,5]**

Примітки: *- різниця показників достовірна (р <0,05).

При порівнянні впливу декількох ФР ССЗ на показники SDNN у жінок в пременопаузі були виявлені достовірно менші значення цього показника у жінок з поєднанням трьох ФР (гіперглікемія + дисліпідемія+надмірна маса тіла/ ожиріння І ст.) в порівнянні з жінками з наявністю тільки двох ФР (гіперглікемія + надмірна маса тіла/ ожиріння І ст.; дисліпідемія + надмірна маса тіла/ ожиріння І ст.) (р?0,05). Отримані дані можуть вказувати на те, що вже на етапі пременопаузи поєднання декількох ФР ССЗ здатні негативно впливати на вегетативний статус жінки, у вигляді пригнічення загальної ВСР.

При проведенні дисперсійного аналізу було визначено, що сума трьох ФР (гіпеглікемія + дисліпідемія + надмірна маса тіла/ожиріння І ст.) достовірно впливає на показник загальної ВСР (SDNN) (ч² =6,346; р=0,044), в той час як при наявності тільки дисліпідемії та гіперглікемії не впливала на цей показник (ч² =5,363; р=0,036).

Таким чином можна вважати, що ожиріння, дисліпідемія, гіперглікемія та рівень АТ обтяжують перебіг перименопаузального періоду у жінок. І саме наявність надмірної маси тіла або ожиріння більшою мірою впливає на перебіг вегетативні прояви клімактеричного синдрому.

5.2 Вплив комбінованих (традиційних та нетрадиційних) факторів ризику серцево-судинних захворювань на перебіг гіпертонічної хвороби та ожиріння у жінок в перименопаузі

Для оцінки ФР ССЗ традиційно використовують шкалу SCORE, яка враховує всі вищезгадані ФР і дає прогноз на рахунок серцево-судинних подій впродовж 10 років. Але в сучасному світі почали розглядати менопаузу як самостійний ФР ССЗ у жінок, що не враховує шкала SCORE. Таким чином, доцільним є розділення ФР ССЗ на традиційні та нетрадиційні з урахуванням гендерних особливостей пацієнтів.

Важливий внесок в структуру загального КВР вносять не тільки загальновідомі ФР, але й нетрадиційні, що вивчалися в дослідженні.

Для визначення впливу фактора VEGF на показники ліпідного обміну, ІМТ та ремоделювання міокарду у жінок в перименопаузі був проведений дисперсійний аналіз з використанням критерію множинних порівнянь Кракела-Уолліса (табл. 5.2-5.3).

В результаті проведеного аналізу визначено, що рівень досліджуваного фактору VEGF мав достовірний вплив на показник ЛПВЩ як в пременопаузі, так і в менопаузі.

Таблиця 5.2 Визначення впливу VEGF на клініко-метаболічні показників в групах пацієнток з пременопаузою та менопаузою

Показник	Група 1 (N=45) (пременопауза)	Група 2 (N=50) (менопауза)
Показник	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р
ЗХС	0,889	0,346	3,234	0,072
ТГ	1,369	0,242	0,970	0,325
ЛПВЩ,	4,938	0,026	4,584	0,032
ЛПНЩ,	0,185	0,667	0,177	0,674
ЛПДНЩ,	1,822	0,177	0,044	0,834
ІМТ	3,213	0,073	0,931	0,335
ТМЛШ	1,069	0,301	0,003	0,957
ТЗСЛШ	2,572	0,109	0,824	0,364
ТМШП	1,036	0,084	0,928	0,394
ПШ	3,243	0,072	0,820	0,365
ЛП	0,085	0,771	0,034	0,853
КДР	0,521	0,470	0,606	0,436
КСР	0,877	0,349	0,295	0,587
ФВ	0,058	0,810	0,836	0,361

Рівень досліджуваного фактору VEGF мав достовірний вплив на показник ХС ЛПВЩ як в пременопаузальний (ч² =4,938; р=0,026), так і в менопаузальний (ч² =4,584; p=0,032) періоди.

При цьому рівень фактору VEGF не мав достовірного впливу на інші показники ліпідного обміну (загальний ХС (ч² =4,584; p=0,032), ТГ (ч² =1,369; 0,242), ЛПНЩ (ч² =0,185; p=0,667), ЛПДНЩ (ч² =1,822; p=0,177)), ІМТ (ч² =3,213; p=0,073) та ремоделювання міокарду у жінок в пременопаузі.

Отримані результати дають підстави вважати, що зміна рівня ЛПВЩ може бути ФР серцево-судинних подій у перименопаузальних жінок.

При визначенні впливу наявності генотипу GG гена VEGF-A на розвиток основних метаболічних та структурних змін були виявлені деякі особливості.

Таблиця 5.3 Визначення впливу наявності GG генотипу VEGF-A на клініко-метаболічні показники в групах пацієнток з пременопаузою та менопаузою

Показник	Група 1 (N=45) (пременопауза)	Група 2 (N=50) (менопауза)
	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р
VEGF	9,219	0,031	11,475	0,026
ЗХС	3,889	0,042	8,864	0,017
ТГ	1,649	0,749	0,970	0,325
ЛПВЩ	8,938	0,026	9,754	0,039
ЛПНЩ	0,687	0,465	0,277	0,874
ЛПДНЩ	1,452	0,161	0,064	0,895
ІМТ	3,871	0,083	0,735	0,739
ТМЛШ	2,065	0,381	0,083	0,385
ТЗСЛШ	1,762	0,769	2,324	0,884
ТМШП	1,866	0,069	0,758	0,754
ПШ	4,643	0,082	0,820	0,365
ЛП	0,085	0,771	0,034	0,853
КДР	0,711	0,778	0,406	0,833
КСР	0,677	0,349	0,295	0,587
ФВ	0,058	0,811	0,856	0,364

Було відмічено достовірний вплив наявності GG генотипу VEGF-A на підвищення рівню VEGF у жінок як в пременопаузі (ч² =9,219; р=0,031) так і в менопаузі (ч² =11,475; р=0,026). Також носійство цього генотипу впливало на підвищення рівню загального ХС (ч² =3,889; р=0,042) та зниження ЛПВЩ (ч² =8,938; р=0,026) в групі пременопаузи.

Спостерігався вплив метаболічних показників на структурно-функціональні характеристики міокарду (табл. 5.4-5.5).

Таблиця 5.4 Вплив факторів ССР на структурно-функціональний стан міокарду у жінок 1 групи (пременопауза)

Показник	Ожиріння	Гіперглікемія	Дисліпідемія
	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р
ТМЛШ	2,991	0,393	1,823	0,177	0,396	0,529
ТЗСЛШ	4,121	0,249	0,032	0,858	0,152	0,697
ТМШП	1,362	0,384	0,372	0,189	0,146	0,536
ПШ	0,267	0,966	0,592	0,442	2,146	0,143
ЛП	0,296	0,862	0,838	0,360	0,751	0,386
КДР	17,903	0,001	3,378	0,066	2,741	0,098
КСР	11,376	0,010	0,405	0,525	0,004	0,952
ФВ	15,422	0,001	0,000	0,992	1,599	0,206

Так проведений дисперсійний аналіз в групі жінок в пременопаузі дозволив виявити наступні фактори впливу патологічних станів на розвиток змін міокарду: ожиріння впливало на збільшення показників КДР (ч² =17,903; р=0,001), КСР (ч² =11,376; р=0,010) та ФВ (ч² =15,422; р=0,001), гіперглікемія мала вплив на показники КДР (ч² =3,378; р=0,066).

Таблиця 5.5 Вплив факторів КВР на структурно-функціональний стан міокарду у жінок 2 групи (менопауза)

Показник	Ожиріння	Гіперглікемія	Дисліпідемія
	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р	Хі-квадрат	Значущість, р
1	2	3	4	5	6	7
ТМЛШ	6,280	0,179	1,745	0,187	1,823	0,177
ТЗСЛШ	2,143	0,710	0,055	0,815	0,032	0,858
ТМШП	1,462	0,463	0,342	0,142	0,186	0,576
ПШ	1,410	0,843	0,321	0,571	0,592	0,442
ЛП	5,131	0,274	0,407	0,524	0,838	0,360
КДР	7,488	0,112	0,049	0,825	3,378	0,066
КСР	10,112	0,039	0,480	0,488	0,405	0,525
ФВ	12,372	0,015	1,780	0,182	0,000	0,992

Порівняно з групою жінок в пременопаузі, аналіз показників в групі жінок в менопаузі вказував на значно менший вплив метаболічних складових на розвиток структурно-функціональних змін у пацієнток в менопаузі (табл. 5.2). Так ожиріння вплинуло на збільшення показників КСР (ч² =10,112; р=0,039) та ФВ (ч² =12,372; р=0,015).

Як додатковий фактор КВР також виділяють ТКІМ каротидних артерій.

У всіх пацієнток на початку дослідження був визначений ризик серцево-судинних подій за шкалою SCORE. Так в групі пременопаузи було 22,2% з помірним ризиком та 77,8% з низьким. В групі менопаузи помірний ризик визначався у 66,6%, низький- у 33,4%. При додаванні до традиційних ФР шкали SCORE показника ТКІМ каротидних артерій були виявлені деякі відмінності (рис.5.2).



Рисунок 5.2- Відсоткове співвідношення пацієнток за шкалою SCORE при додаванні ТКІМ.

При додаванні ТКІМ як ФР за шкалою SCORE відмічалось змінення відсоткового співвідношення жінок з низьким та помірним ризиком на користь останнього. Так в групі пременопаузи вже налічувалось 62,2% жінок з низьким ризиком та 37,8% з помірним. В групі менопаузи низький ризик був у 22%, а помірний у 78% жінок. Ця закономірність може свідчити, що додавання показника ТКІМ до стандартної шкали SCORE у жінок в перименопаузі підвищує точність оцінки КВР.

При проведенні дисперсного аналізу впливу традиційних ФР ризику на ТКІМ в групі пременопаузи був виявлений достовірний вплив дисліпідемії (ч² =5,116; р=0,046) та ожиріння (ч² =7,866; р=0,027) на збільшення ТКІМ. Але достовірного впливу гіперглікемії (ч² =2,116; р=0,373) та куріння (ч² =1,656; р=0,528) виявлено не було.

Таким чином, суттєві зміни відбуваються в організмі жінки вже на стадії пременопаузи і створюють умови для додаткового ризику у розвитку кардіоваскулярних подій в цій категорії пацієнток. Тому додавання нетрадиційних ФР до стратифікації КВР є вкрай необхідним у цієї категорії пацієнток.

5.3 Модель прогнозу серцево-судинного ризику для стратифікації пацієнток щодо призначення профілактичних рекомендацій

В основу моделі визначення кардіометаболічного ризику у жінок поставлена задача прогнозування кардіометаболічного ризику у жінок з гіпертонічною хворобою в поєднанні з ожирінням в перименопаузі на підставі визначення комплексу клініко-інструментальних та метаболічних показників, вираженості ендотеліальної дисфункції, генетичної схильності, що дозволить оптимізувати лікувальну тактику жінок у кожному конкретному випадку, знизити частоту ризику розвитку серцево-судинних ускладнень та підвищити якість життя.

Прогностичними ознаками, що відрізняють данний метод від інших є такі: вік (Х1), (VEGF) (X2), ЛПВЩ (Х3), ЛПНЩ (Х4), рівень (вміст) глікозильованого гемоглобіну (Х5); рівень САТ (Х6), рівень ВСР (SDNN) (Х7), наявність або відсутність менопаузи (Х8), паління (Х9), генотип GG поліморфізму -634 G/C (rs 2010963) гена VEGF-А (Х10), ГЛШ (Х11).

У запропонованому методі, в якому проводять анамнестичні, клініко-інструментальні обстеження та біохімічне дослідження крові, визначають прогностичні критерії наведені вище.

- розраховують в автоматичному режимі в Exсel прогностичний індекс за формулою:

, (5.1)

де z=0,132X1 + 0,036X2 - 10,494X3 - 6,327X4 + 1,827X5 + 0,030X6 -

- 0,201X7 + 18,900X8 - 0,194X9 - 0,679X10 + 8,791X11 - 48,366;

Р- прогностичний індекс;

(х1-х11) - можливі значення прогностичних критеріїв конкретної жінки, а саме: Х1 - вік (в роках); Х2 - рівень VEGF (в пг/мл); Х3 - вміст ЛПВЩ (в ммоль/л); Х4 - вміст ЛПНЩ (в ммоль/л); Х5 - рівень глікозильованого гемоглобіну (в ммоль/л); Х6 - рівень САТ (в мм рт.ст.); Х7 - рівень SDNN (в мс2); Х8 - менопауза (відсутність менопаузи - 1, наявність менопаузи - 2); Х9 - паління (якщо пацієнтка не палить - 1, палить - 2); Х10 - поліморфізм -634 G/ C (rs 2010963) гена VEGF-А (генотип СС - 1, генотип СG - 2, генотип GG - 3); Х11 - ГЛШ (відсутність ГЛШ - 1, наявність ГЛШ - 2); - і, якщо розраховане значення прогностичного індексу (Р) більш, ніж 0,5, у жінки прогнозують високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Всі змінні, згідно статистики Вальда, значимі (p <0,05) і підібрані правильно.

Використання розробленої моделі прогнозування розвитку серцево-судинних ускладнень у жінок з ГХ та ожирінням в перименопаузі досягається як вимірюванням певних клініко-інструментальних, біохімічних та генетичних показників, так і комплексним аналізом їх змін, зведених у розроблену математичну формулу. А це дозволяє на індивідуальному рівні кількісно оцінити взаємозв'язок та взаємовплив обраних прогностичних критеріїв, які відображають різні ланцюги патогенетичних процесів, а саме їх вплив на ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Це дозволить, в свою чергу, оптимізувати лікувальну тактику ведення жінок у кожному конкретному випадку.

Дослідження за запропонованою моделлю були проведені на базі відділення ішемічної хвороби серця ДУ „Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». Було обстежено 46 хворих з гіпертонічною хворобою та ожирінням в перименопаузі. Середній вік 50±3,5 роки. Згідно моделі, у 46 жінок, була здійснена індивідуальна кількісна оцінка ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.

46 пацієнтки були розділені на дві групи наступним чином: 1-а група - пацієнтки з високим ризиком (32 пацієнтки); 2-я група - пацієнтки з дуже високим ризиком (14 пацієнток). Так за прогнозом у 39 жінок (45%) наявний високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Запропонований спосіб здійснюють у такій послідовності:

1. Жінкам, які звернулись до лікаря, проводять стандартні анамнестичні, клініко-інструментальні обстеження та біохімічні дослідження крові. За результатами досліджень визначають прогностичні критерії.

2. Згідно моделі, як прогностичні критерії, визначають дані про вік (Х1), у сироватці крові вимірюють рівень VEGF (X2), вміст ЛПВЩ (Х3), ЛПНЩ (Х4), рівень глікозильованого гемоглобіну (Х5); визначають рівень САТ (Х6), рівень ВСР (SDNN) (Х7), наявність або відсутність менопаузи (Х8), паління (Х9), генотипу GG поліморфізму -634 G/C (rs 2010963) гена VEGF-А (Х10), ГЛШ (Х11). При цьому у сироватці крові відомим імуноферментним методом за допомогою стандартних тест-систем відповідно до інструкції вимірюють: -рівень VEGF, -вміст ЛПВЩ (Х3), -вміст ЛПНЩ (Х4); - рівень глікозильованого гемоглобіну крові вимірюють натще за допомогою відомого глюкозооксидазного методу згідно інструкції; -рівень АТ вимірюють за аускультативним методом Короткова; -ВСР (SDNN) визначають відомим методом спектрального аналізу; -наявність або відсутність менопаузи визначають на підставі загальноприйнятих критеріїв. - наявність або відсутність генотипу GG поліморфізму -634 G/ C (rs 2010963) гена VEGF-А(Х10) визначають відомим методом полімеразної ланцюгової реакції згідно інструкції.

Розраховують в автоматичному режимі в Exсel прогностичний індекс (Р) за розробленою математичною формулою.

Чим ближче значення прогнозованої ймовірності до одиниці, тим вище ризик розвитку серцево-судинних подій впродовж 10 років у пацієнтки.

Ступінь відтворюванності способу прогнозу при використанні у медичній практиці - 93%.

На рис. 5.2 представлена диаграмма классификации.



Рисунок 5.3- Диаграма класифікації.

Символи: 1 - пацієнтки з високим ризиком; 2 - пацієнтки з дуже високим ризиком. Точкою розподілу служило значення Р = 0,5. По горизонтальній осі відкладені значення передбаченої ймовірності, які обчислюють за рівнянням регресії, по вертикалі - частоти. Таким чином, кожен стовпчик на діаграмі відповідає певній передбаченій ймовірності, а його висота - кількості об'єктів, для яких передбачена ця можливість. Чим ближче значення прогнозованої ймовірності до одиниці, тим вище серцево-судинний ризик. Класифікаційні результати моделі бінарної логістичної регресії, створеної для визначення ймовірності високого ризику.

Таблиця 5.6 Класифікаційні результати моделі на тестовій вибірці

Спостережні групи	Передбачувані групи
	Ризик	% верно предсказанных
	Помірний	Високий
Ризик	Помірний	31	1	96,9
	Високий	2	12	85,7
Загальний відсоток	93,5

З таблиці 5.6 можна зробити висновок про те, що із загального числа пацієнток з високим ризиком, рівного 32, тестом були визнані 31 і 1 помилково віднесена до групи з дуже високим ризиком. Із загальної кількості пацієнток з дуже високим ризиком, рівного 14, тестом були визнані 12 і 2 помилково віднесені до групи пацієнток з високим ризиком. Загалом, правильно були розпізнані 43 випадки з 46, це становить 93,5%. Загальна оцінка згоди між впливом виявлених в моделі факторів ризику та реально зафіксованим настанням несприятливого результату проводилася з використанням тесту згоди Хосмера-Лемешова (). Отримане низьке значення = 3,628, при рівні значущості P > 0,05 (Р = 0,822), свідчить про високу якість підібраної моделі. ROC-аналіз отриманої моделі виявив її характеристики, які є показником відмінної якості досліджуваної моделі.

Рисунок 5.4 - ROC Крива

Значення площі під кривою AUC (Area Under Curve) склало 0,964. Корисність математичної моделі була перевірена на практиці при прогнозуванні ризику серцево-судинних захворювань у 37 пацієнток,, які були розділені на наступні групи: 1-а група - пацієнтки з високим ризиком (22 пацієнтки); 2-а група - пацієнтки з дуже високим ризиком (14 пацієнток). Результати перевірки моделі представлені в табл. 5.7.

Таблиця 5.7 Класифікаційні результати моделі на тестовій вибірці

Спостережувані групи	Спрогнозовані результати	% вірно передбачуваних
	Група 1	Група 2
Група 1	22	0	100,00
Група 2	1	14	93,33
Сумарний показник	97,30

Згідно з отриманими результатами у 36 обстежуваних пацієнток прогноз був поставлений безпомилково. Таким чином, прогноз підтвердився в 97,30% випадків.

Для оцінки ефективності моделі використовувався ROC-аналіз.

Рисунок 5.5- ROC Крива.

Rос-аналіз отриманої моделі виявив її характеристики, які є показником відмінної якості досліджуваної моделі. Значення площі під кривою AUC (AreaUnderCurve) склало 0,938.

АЛГОРИТМ ПРОГНОЗУВАННЯ КАРДІОМЕТАБОЛІЧНОГО РИЗИКУ У ЖІНОК З ГХ ТА ОЖИРІННЯМ В ПЕРИМЕНОПАУЗІ

КЛІНІЧНІ ПРИКЛАДИ ВИКОРИСТАННЯ РОЗРОБЛЕНОЇ МОДЕЛІ

Приклад 1. (амб. карта №37)

Хвора В., жінка, 53 років, прийшла на амбулаторний прийом зі скаргами на періодичні болі в області серця, періодичне підвищення АТ, нічні поти, лабільність настрою, схильність до запаморочень, пітніння кінцівок.

Об'єктивно: загальний стан хворої відносно задовільний. Гіперстенік. Зріст - 160 см, вага - 80 кг. ІМТ = 31 кг/м². Перкуторно над легенями - легеневий звук. Аускультативно - везикулярне дихання. Серце - межі відносної серцевої тупості розширені вліво. Аускультативно: діяльність серця ритмічна, тони приглушені. ЧСС дорівнює пульсу - 78 ударів за хвилину, ритмічний. Артеріальний тиск - 160 та 90 мм рт.ст

З анамнезу стало відомо, що хвора страждає на гіпертонічну хворобу близько 2 років, палить. На підставі загальноприйнятих критеріїв встановлена наявність менопаузи впродовж 2 років. Гіпотензивні препарати та статини не приймає.

Результати електрокардіографії: визначений синусовий ритм. За даними ехо-кардіографії наявна ГЛШ.

Визначений показник ВСР SDNN, який становить 43.

Результати стандартного біохімічного дослідження сироватки крові:

концентрації: загальний ХС - 5,76 ммоль/л, ТГ - 1,14 ммоль/л; розраховують за відомими формулами вміст ЛПВЩ, який становить 1,15 ммоль/л та вміст ЛПНЩ - 4,31 ммоль/л;

Встановлюють діагноз: Гіпертонічна хвороба II стадії, 2 ступеня. Ожиріння І ступеня.

Результати додаткового біохімічного дослідження сироватки крові:

рівень VEGF- 547пг/мл., вміст глікозильованого гемоглобіну - 7,9 ммоль/л.

Визначений генотип - GG -634G/С (rs2010963) гена VEGF-А.

Згідно моделі, хворій здійснили кількісну оцінку ризику розвитку серцево-судинних ускладнень з визначенням прогностичного індексу за розробленою формулою:

Визначені наступні прогностичні критерії для оцінки ризику: вік (х₁₎- 53 роки, рівень VEGF (х₂) - 547 пг/мл, вміст ЛПВЩ (х₃) - 1,15 ммоль/л, вміст ЛПНЩ (х₄) - 4,31 ммоль/л, вміст глікозильованого гемоглобіну (х₅)- 7,9ммоль/л; рівень САТ (х₆) - 160 мм рт.ст., SDNN (х₇) - 43, наявна менопауза (х₈) - 2 , паління (х₉)- 2, наявність генотипу GG поліморфізму -634 G/ C (rs 2010963) гена VEGF-А (х₁₀) - 3, наявна ГЛШ (х₁₁) - 2.

При цьому прогностичні критерії у формулі приймали наступні значення: х₁ = 53; х₂ = 547; х₃ =1,15; х₄ = 4,31; х₅ =7,9; х₆ =160; х₇ = 43; х₈ = 2; х₉ =2; х₁₀ =3;х₁₁ = 2.

Розрахунки роблять у автоматичному режимі Excel, визначали прогностичний індекс (Р) за вищенаведеною формулою.

Р дорівнює 0,92, що більш ніж більш ніж 0,5, тому у цієї жінки прогнозують високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Рекомендовано: спираючись на те, що ця пацієнтка відносилась до групи високого кардіометаболічного ризику, обов'язковою була модифікація способу життя (дотримання дієти; фізична активність), а також спостереження та консультування кожні півроку з метою попередження ушкодження органів-мішеней у вигляді інфаркту міокарда та порушення мозкового кровообігу. Базисна терапія ГХ в поєднанні з ожирінням в пременопаузі з призначенням моксонідіну 0,2 мг на добу з раннім призначенням статинів для профілактики КВР. Це призведе до зменшення числа фатальний ускладнень і зниження інвалідизації та смертності у цієї жінки, що має не тільки медичний, але і соціально-економічний ефект.

Приклад 2. (амб.карта №58)

Хвора М., жінка, 46 років, звернулась амбулаторно зі скаргами на періодичне підвищення АТ, приливи жару.

Об'єктивно: загальний стан хворої відносно задовільний. Гіперстенік. Зріст - 168 см, вага - 80 кг. ІМТ = 28 кг/м². Перкуторно над легенями - легеневий звук. Аускультативно - везикулярне дихання. Серце - межі відносної серцевої тупості розширені вліво. Аускультативно: діяльність серця ритмічна, тони приглушені. ЧСС дорівнює пульсу - 72 удари за хвилину, ритмічний. Артеріальний тиск - 130 та 80 мм рт.ст.

З анамнезу стало відомо, що хвора страждає на гіпертонічну хворобу близько 1 років, не палить. На підставі загальноприйнятих критеріїв встановлена відсутність менопаузи. Не регулярно приймає гіпотензивні препарати.

За результатами електрокардіографії визначений синусовий ритм. За даними ехо-кардіографії спостерігається гіпертрофія міокарда ЛШ.

Визначений показник варіабельності серцевого ритму SDNN становить 72.

За результатами стандартного біохімічного дослідження сироватки крові визначені такі показники ліпідного обміну як вміст ЗХС - 3,84 ммоль/л; ТГ - 0,94 ммоль/л; розраховують за формулами значення вміст ЛПВЩ, яке становить 1,32 ммоль/л та вміст ЛПНЩ - 1,54 ммоль/л;

Встановлюють діагноз: Гіпертонічна хвороба II стадії, 1 ступеня.

За результатами додаткового дослідження сироватки крові визначені наступні: рівень експресії VEGF- 126,34 пг/мл., вміст глікозильованого гемоглобіну - 4,34 ммоль/л.

Визначений генотип СС -634 G/С (rs2010963) гена VEGF-А.

Згідно корисної моделі, хворій здійснюють кількісну оцінку ризику розвитку серцево-судинних захворювань з визначенням прогностичного індексу за розробленою формулою:

Визначені наступні прогностичні критерії для оцінки ризику: вік (х₁₎- 46 роки, рівень експресії VEGF (х₂) - 126,34 пг/мл, вміст ЛПВЩ (х₃) - 1,32 ммоль/л, вміст ЛПНЩ (х₄) - 1,54 ммоль/л, вміст глікозильованого гемоглобіну (х₅)- 4,34 ммоль/л; рівень САТ (х₆) - 130 мм рт.ст., SDNN (х₇) - 72 мс², менопауза вітсутня (х₈) - 1, не палить(х₉)- 1 , наявність генотипу СС поліморфізму -634 G/ C (rs 2010963) гена VEGF-А (х₁₀) - 1 , наявна ГЛШ (х₁₁) -2.

При цьому прогностичні критерії у формулі приймають наступні значення: х₁ =46; х₂ = 126,34; х₃ =1,32; х₄ = 1,54; х₅ =4,34; х₆ =130; х₇ = 72; х₈ = 1; х₉ =1; х₁₀ =1;х₁₁ = 2.

Розрахунки проводили у автоматичному режимі Excel з визначенням прогностичного індексу (Р) за вищенаведеною формулою.

Р дорівнює 0,09, що нижче ніж більш ніж 0,5 тому у цієї жінки прогнозують помірний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Рекомендовано: Хворій з помірним ризиком слід здійснювати підбір індивідуальної схеми спостереження, що знизить витрати на лікування і ризик побічних ефектів терапії, частоту госпіталізацій.

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні факторів кардіометаболічного ризику у жінок на етапі перименопаузи, питання досі є не достатньо розкритим. Актуальність вказаної проблеми обумовлена високими показниками серцево-судинної захворюваності у жінок з настанням менопаузи, а також відсутністю даних про додаткові нетрадиційні фактори ризику серцево-судинних ускладнень вже на етапі перименопаузи.

Роль менопаузи як фактора ризику визначається згасанням функції яєчників і розвитком дефіциту жіночих статевих гормонів, що супроводжується комплексною вегетативною, гормональною і гуморальною перебудовою організму. Настання менопаузи є фоном, що погіршує реалізацію всіх кардіоваскулярних ризиків. Для поліпшення прогнозу здоров'я жінок в перименопаузі особливу увагу необхідно приділяти найбільш ранньому та ефективному лікуванню патології серцево-судинної системи, в першу чергу АГ. В багатьох дослідженнях наголошується, що менопауза є самостійним ФР ССЗ. Але найбільш використовувана шкала ССР SCORE не розглядає менопаузу як окремий ФР. В ній враховується тільки вплив віку на розвиток ССЗ. Особливе значення мають такі моменти як час, що минув після настання менопаузи, і її природа .

До традиційних ФР відносяться: підвищення рівня загального холестерину, ЛПНЩ, ТГ, ожиріння, куріння, АГ, ЦД і ін. Безумовно, найбільш високий ризик розвитку ССЗ спостерігається у пацієнток з поєднанням декількох факторів. Відомо, що у жінок в перименопаузі відбувається збільшення маси тіла, до того ж, перерозподіл жирової тканини змінюється від гіноїдного до андроїдного типу. Великий вміст вісцеральної жирової тканини в значній мірі пов'язаний з розвитком АГ і цілого ряду інших метаболічних факторів ризику ССЗ.

Отже, виходячи з вищесказаного, при виконанні дослідження була встановлена мета - прогнозування кардіометаболічного ризику у жінок з ГХ в поєднанні з ожирінням в перименопаузі на підставі визначення комплексу клініко-інструментальних ознак, вираженості ендотеліальної дисфункції та генетичної схильності.

У ході виконання роботи нами були поставлені наступні завдання:

1. Встановити частоту зустрічальності факторів кардіометаболічного ризику і особливості перебігу гіпертонічної хвороби у поєднанні з ожирінням у жінок в різні періоди репродуктивного віку

2. Оцінити показники варіабельності серцевого ритму, концентрацію VEGF як маркера ендотеліальної дисфункції у жінок з ГХ і ожирінням в перименопаузі

3. Проаналізувати вплив концентрації VEGF на показники ліпідного обміну, антропометричні характеристики, МІ і якість життя у жінок в перименопаузі.

4. Визначити частоту асоціації між рівнем VEGF в крові і поліморфним локусом - 634 G / C (rs2010963) гена VEGF-А в популяції жінок в перименопаузі

5. Розробити алгоритм оцінки прогнозу захворювання, який дозволить вибрати оптимальну тактику ведення конкретної пацієнтки в період перименопаузи з ГХ в поєднанні з ожирінням.

У ході виконання роботи, було проведено обстеження 115 жінок з ГХ та ожирінням в перименопаузі, з них 45 в пременопаузі, 50 в менопаузі та 20 жінок відносно здорових в якості контрольної групи, що перебували в менопаузі.

Пацієнтки знаходились на амбулаторному обстеженні та стаціонарному лікуванні в ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України».

У комплексному дослідженні застосовувались клініко-анамнестичні (анкетування, оцінка симптомів та перебігу захворювання), загально клінічні, лабораторні (загально клінічне та біохімічне (ліпідний, вуглеводний обмін)) дослідження крові, імуноферментний аналіз для визначення VEGF у сироватці крові; дослідження аллельного поліморфізму -634 С > G (rs 2010963) гена VEGF-A; інструментальні (ультразвукове дослідження серця та сонних артерій, визначення ВСР); статистичні (оцінка вірогідності отриманих даних, проведення кореляційного аналізу) методи.

Пацієнткам після проведення повного обстеження були надані індивідуальні рекомендації, щодо модифікації способу життя (корекція режиму харчування та фізичного навантаження) на 6 місців.

Вік пацієнток знаходився в межах від 45 до 54 років, середній вік обстежених склав 49,8±3,6 років. Після ретроспективного дослідження, проведеного через 12 місяців після залучення пацієнток у дослідження, всі обстежені були розділені на групи в залежності від менопаузального статусу. В результаті аналізу клінічної картини МС ми встановили, що характерною особливістю клінічної картини усіх пацієнток стало різноманіття скарг, але в залежності від менопаузального статусу достовірних відмінностей не спостерігалось. В групі пременопаузи досить часто зустрічалась тахікардія, зниження працездатності, стомлюваність, дратівливість, головний біль, головокружіння. В групі менопаузи також провідною скаргою були скарги на тахікардію, нестійкість настрою, однак у більшого відсотку пацієнток. Отримані результати вказують, що зустрічальність менопаузальних проявів і вираженість КС вище у жінок в менопаузі, що полягає в ускладненні нейровегетативних та психоемоційних розладів. Було відмічено, що в перименопаузі істотний вплив на вираженість скарг надає наявність порушень жирового обміну. Так у жінок з ожирінням І-ІІ ст. відзначалося більш часте виникнення вазомоторних симптомів. Таким чином, встановлені нами особливості клінічної картини КС у жінок при поєднанні ГХ та ожиріння на тлі перименопаузи доповнюють існуючі дані літератури, щодо того, що зниження естрогену в період перименопаузи, ймовірно, супроводжує розвиток цілої низки вазомоторних симптомів. При цьому прогностична цінність вазомоторних симптомів та скарг для оцінки ризику ССЗ може змінюватися з настанням тих чи інших симптомів на різних етапах перименопаузи. Було проведено оцінювання тяжкості КС з урахуванням показників МІ та наявності таких ФР ССЗ як гіперглікемія, дисліпідемія, підвищенного АТ та ожиріння. Було виявлено, що при наявності ФР ССЗ показники МІ були достовірно вище в групі жінок з менопаузою (р=0,003). Так при наявності дисліпідемії відмічали достовірне підвищення МІ (р=0,001) та всіх його компонентів в порівнянні з групою в пременопаузі. При наявності гіперглікемії у жінок в менопаузі вірогідно підвищувався лише нейровегетативний компонент МІ (р=0,001) в порівнянні з групою пременопаузи. В ході аналізу було виявлено, що зі збільшенням ІМТ, рівню САТ та ДАТ підвищувалися і всі складові МІ в усіх групах (р=0,04). Такі дані дають підставу нам вважати, що наявність таких ФР як ожиріння, дисліпідемія, гіперглікемія та підвищення рівню АТ значно обтяжують симптоми клімактеричного синдрому у жінок в перименопаузі.

Вважається, що суттєву роль у формуванні ожиріння та змін вуглеводного обміну у жінок вносить саме менопауза. Тому перший фрагмент роботи полягав у вивченні змін метаболічних показників у пацієнток, хворих на ГХ в поєднанні з ожирінням в перименопаузі. Результати нашого дослідження показали достовірно менші показники ІМТ у жінок в пременопаузі в порівнянні з жінками в менопаузі, де були жінки з переважно абдомінальним типом ожиріння. Такі результати можна обумовити тим, що збільшення маси тіла у жінок починається в пременопаузі і найбільш виражено у перші роки після настання менопаузи. Механізми формування ожиріння в перименопаузі відбуваються шляхом відносного перерозподілу жиру з периферичного, (характерного для жінок в пременопаузі), на центральний (абдомінально-вісцеральний), більш характерний для чоловіків. Одним з основних механізмів впливу статевих гормонів на жирову тканину є пряма регуляція активності ліпопротеїнліпази - головного ферменту регуляції накопичення тригліцеридів в адипоцитах. У жінок репродуктивного віку вона стимулюється естрогенами в жировій тканині стегон і сідниць, де активність зазначеного ферменту вище, ніж в підшкірному жирі абдомінальної області. Після менопаузи активність ліпопротеінліпази знижується, і адипоцити стегново-сідничної області зменшуються в розмірах. За рахунок чого відбувається збільшення жирової тканини в області живота за андроїдним типом.

Одним з основних ФР ураження ССС на сьогоднішній день є дисліпідемія в зв'язку з чим особливий інтерес для нас являло вивчення ліпідного обміну у жінок з ГХ і ожирінням в перименопаузі. Враховуючи, що дисліпідемія у жінок в перименопаузі позитивно корелює з дефіцитом статевих гормонів, нами було досліджено зміни ліпідного спектру крові в перименопаузальному періоді. Встановлено, що пацієнтки в пременопаузи мали достовірно більш низький рівень загального ХС та ТГ (р=0,03) в порівнянні з жінками в менопаузі, і мали тенденцію до збільшення в порівнянні з показниками жінок контрольної групи. Медіана загального ХС в групах пременопаузи, менопаузи та контрольній групі дорівнювала 5,86 [3,05;7,43], 5,98 [4,3;6,6], 4,7 [2,85;4,6] ммоль/л (p=0,02). Медіана рівню ТГ в групах пременопаузи, менопаузи та контрольній групі дорівнювала 1,3 [0,54;2,9], 1,6 [0,85;1,6] та 1,2 [0,85;1,6] ммоль/л (p=0,01). Також були встановлені достовірні розбіжності між групою пременопаузи і менопаузи у рівнях ЛПНЩ та ЛПДНЩ (p=0,001). Але при порівнянні групи пременопаузи та контрольної групи достовірних відмінностей виявлено не було. Медіана рівню ЛПНЩ в групах пременопаузи, менопаузи та контрольній групі дорівнювала 2,1 [1,2;3,17], 2,5 [1,34;6,25] та 2,1 [1,2;2,6] ммоль/л (p=0,001). Показники рівню ЛПДНЩ дорівнювали 1,2 [0,76;1,6], 1,45 [0,24;1,54] та 1,1 [0,85;1,6] ммоль/л (p=0,002) відповідно. Були виявлені достовірно більш високі рівні ЛПВЩ в групі пременопаузи в порівнянні з групою менопаузи (р=0,001). Так медіана рівню ЛПВЩ в групі пременопаузи становила 1,56 [0,86;2,05] ммоль/л, в групі менопаузи 1,28 [0,85;1,6] ммоль/л (p=0,001). При порівнянні рівню ЛПВЩ групи в пременопаузі з контрольною групою (1,47 [0,95;1,8] ммоль/л) достовірних відмінностей виявлено не було (p=0,006). Такі закономірності обумовлюються тим, що накопичення абдомінальної жирової тканини, в свою чергу, призводить до підвищення синтезу ЛПДНЩ в печінці, підвищення рівня ТГ і зниження рівня ЛПВЩ. Отримані дані свідчать про те, що порушення ліпідного спектра є значущим патогенетичним фактором у формуванні ССЗ вже на етапі пременопаузи.

В формуванні метаболічних змін окрему роль треба відвести наявності гіперглікемії. Підвищений рівень глюкози в крові і кінцеві продукти глікозилювання сприяють процесам прискореного атерогенезу, за рахунок зниження опосередкованої естрадіолом продукції оксиду азоту. Дані багатьох досліджень підтверджують участь гіперглікемії у розвитку запалення в судинної стінки, дисфункції ендотелію та формуванні атеросклеротичної бляшки. Нами було проаналізовано показники вуглеводного обміну у цих пацієнток. В ході дослідження було виявлено достовірне підвищення рівню глюкози та глікозильованого гемоглобіну у жінок вже на етапі пременопаузи. В групі жінок в пременопаузі рівні глікозильованого гемоглобіну (5,4 [6,5;4,1] ммоль/л) та глюкози (4,1 [3,64;6,85] ммоль/л), як показники порушення вуглеводного обміну, були достовірно нижчі ніж у групи жінок в менопаузі (5,6 [3,6;9,55] ммоль/л та 6,4 [7,2;4,5] ммоль/л) (p=0,001). Результати нашого дослідження продемонстрували, що у жінок в менопаузі були вищі рівні глюкози та глікозильованого гемоглобіну, ніж у жінок в пременопаузі. Такі дані можна пояснити тим, що зміна вуглеводного профілю, що частіше обумовлюється гіперглікемією та ІР, у жінок в перименопаузі тісно пов'язана з порушеннями ліпідного обміну - збільшенням рівня ТГ, зниженням ЛПВЩ натще.

В сучасній жіночий популяції приблизно 60-65% жінок перименопаузального періоду мають різке збільшення маси тіла запускає каскад патологічних процесів в організмі таких як абдомінальний перерозподіл жирової тканини, виникнення порушень ліпідного, вуглеводного обмінів, патологічні зміни в системі гемостазу, формування інсулінорезистентності. Тому для виявлення взаємозв'язків між наявністю ожиріння та змінами ліпідного та вуглеводного профілю було проведено кореляційний аналіз. Були встановлені прямі кореляційні зв'зки між ІМТ та віком (r= 0,46; p=0,001), ІМТ та ЛПНЩ (r= 0,55; p=0,001), ІМТ та ЛПВЩ (r= 0,46 0,46; p=0,002), ІМТ та ТГ(r= 0,57; p= 0,001), ІМТ та глікозильованим гемоглобіном (r= 0,49; p=0,001). Це може свідчити про те, що зі збільшенням ІМТ можуть погіршуватись показники ліпідного профілю у жінок вже в періоді пременопаузи. Проаналізовані прямі залежності рівня глікозильованого гемоглобіну від ЛПНЩ (r= 0,59; р= 0,001), ЛПВЩ (r= 0,48; р= 0,001) та ТГ (r= 0,43; р=0,003), що вказує на взаємозв'язок порушення вуглеводного і ліпідного обміну. Був визначений зворотній кореляційний зв'язок між показником МІ та рівнями ЛПНЩ (r=-0,47; p=0,001), ТГ (r=-0,34; p=0,023), глікозильованого гемоглобіну(r= -0,31;p= 0,041). При кореляційному аналізі даних пацієнток групи менопауза встановлені прямі залежності між показником МІ та ІМТ (r=0,52; р=0,001), ЛПНЩ (r=0,38; р=0,007), ЛПВЩ (r=0,31; р=0,03), ТГ (r=0,32; р=0,024), глікозильованим гемоглобіном (r=0,30; р=0,033). При цьому нейровегетативний (r=0,31; p=0,028) та обмінно-ендокринний (r=0,29; p=0,043) компоненти МІ були вищими при підвищенні ЛПНЩ. Отже наявність тісних взаємозв'язків між обміном вуглеводів і ліпідів відображає їх обтяжливу дію на перебіг КС у жінок в перименопаузі.

Період перименопаузи характеризується значними порушеннями різноманітних регуляторних процесів. На сьогоднішній час одним з найбільш ефективних методичних підходів для вивчення стану регуляторних систем організму, зокрема, систем, що беруть участь в регуляції вважають вивчення ВСР. Зниження ВСР розглядається як фактор несприятливого серцево-судинного прогнозу. Тому нашою задачою було проведення спектрального аналізу для оцінки ВСР. В результаті дослідження було виявлено зниження показників загальної ВСР в обох групах. Встановлено, що найбільш високі тимчасові показники були відмічені в контрольній групі, достовірні відмінності показників сумарної ВСР (SDNN) та її компонентів. Так у пацієнток групи з менопаузою даний показник був достовірно нижче (42 [35,3;48,7] мс²) (p=0,02). У той час як в групі пременопаузи (SDNN = 69,4 [60,6;78,2] мс²) (p=0,001) і в групі контролю (SDNN = 78 [68,9;87,1] мс²) (p=0,001) даний показник був у межах норми. При оцінюванні індексу вагосимпатичної взаємодії (LF/HF) виявлено достовірне зниження даного показника в групі контролю (1,8 [1,4;2,2]) в порівнянні з групою пременопаузи (3,1 [2,6;3,6]) (p=0,01) та менопаузи (3,5 [2,3;4,7]) (p=0,001), що відображає активність симпатичної ланки вегетативної нервової системи. Такі зміни ВСР у жінок в перименопаузі, на наш погляд, пов'язані з наявністю вегетативного дисбалансу з послабленням активності парасимпатичного відділу і активацією симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Також, аналізуючи отримані дані, можна зробити висновок, що навіть наявність надлишкової маси тіла є фактором ослаблення парасимпатичного «захисту» серця. Відомо, що ожиріння, незалежно від присутності у пацієнтів метаболічного синдрому, асоціюється зі зміщенням балансу вегетативної нервової системи в бік переважання тонусу симпатичного відділу за рахунок зниження тонусу парасимпатичного відділу, а також з розвитком діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Тому, зсув вегетативного балансу у бік симатичного тонусу у обстежених пацієнток можна також пояснити наявністю надлишкової маси тіла та ожиріння. Це узгоджується із сучасними уявленнями про патогенетичну роль гіперсимпатикотонії у жінок в перименопаузі.

Відомо, що дефіцит естрогенів має прямий вплив на судинну стінку, тому настання перименопаузального періоду веде за собою цілий ряд негативних змін артерій. Для дослідження показника, що найбільш точно відображає стан судинного ендотелію, ми обрали ТКІМ, тому що з даним параметром асоційований ризик серцево-судинних катастроф. Результати такого оцінювання були достатньо передбачуваними. В групі пременопаузи спостерігались достовірно нижчі результати 0,84 [0,80;0,90] мм в порівнянні з групою жінок в менопаузі 0,89 [0,83;0,92] мм (p=0,002) з ГХ та ожирінням. Однак показники ТКІМ в групі пременопаузи були вищими за загальноприйняті показники ТКІМ для здорових осіб. Таким чином, відповідно до сучасних уявлень, вже на етапі пременопаузі спостерігається потовщення ендотеліальної стінки сонних артерій, що можна розцінювати в якості найбільш ранньої ознаки початку субклінічного атеросклеротичного процесу. Тому цей показник можна розглядати як ранній додатковий ФР ССЗ у жінок на етапі пре менопаузи.

Несприятливий вплив дефіциту статевих гормонів на виникнення АГ, що веде за собою розвитком структурно-функціональних змін в серці і, зокрема, з формування ГЛШ. Відомо, що наслідком ремоделювання лівого шлуночка є порушення його функцій, в першу чергу діастолічної. Саме диастоличні властивості детермінують функціональний резерв серця. Тому нами було проведене ехокардіографічне дослідження для вивчення цих змін та закономірностей. В ході дослідження було виявлено лише достовірне збільшення показника КДР в групі жінок в менопаузі - 4,41 [4,02;4,94] см в порівнянні з жінками в пременопаузі - 4,20 [4,12;4,74]см (p=0,003), що вказує на діастолічну дисфункцію серця у даної категорії пацієнток. Була відмічена достовірна відмінність між показниками ФВ (р?0,05). Так у обстежених жінок в менопаузі цей показник був достовірно нижчий 62,50 [61,45;65,36] % в порівнянні з показниками жінок в пременопаузі 67,50 [65,45;68,36] % (p=0,003), але отримані показники ФВ були в межах фізіологічної норми і не були підвищені в групі як пре- так і менопаузальних жінок з ГХ в поєднанні з ожирінням.

В якості маркеру ендотеліальної дисфункії був обраний VEGF, який сприяє проліферації ендотеліальних клітин судин та має активність ростового фактора клітин судинного ендотелію. При вивченні його рівню у пацієнток обох груп була виявлена тенденція до його підвищення з підвищенням рівню АТ та наявності менопаузи. У відсотковому співвідношенні пацієнток за рівнем VEGF в групі пременопаузи у 77,8 % жінок та в групі менопаузи у 68,0% спостерігався підвищений рівень VEGF (більш за 246 пг/мл). Встановлено достовірне підвищення (р =0,002) рівню VEGF у жінок в менопаузі - 428,04 [98,74; 1847,86] пг/мл в порівнянні з жінками в пременопаузі - 222,53 [120,69;1472,86] пг/мл та контрольною групою 196,43 [59,25;692,84] пг/мл, що може свідчити, що дефіцит естрогену ймовірно впливає на рівень цього цитокіну у сироватці крові. Отримані результати вказують на те, що даний фактор росту є біомаркером пошкодження ендотелію судинної стінки, при цьому підвищення концентрації VEGF свідчить про розвиток ендотеліальної дисфункції, активації протромбогенних і вазоконстрікторних властивостей ендотелію, що призводить до підвищення АТ. При цьому з підвищенням рівню VEGF змінювався і ліпідний профіль в сторону підвищення загального ХС та ЛПНЩ, що може обумовлюватись спільними патогенетичними механізмами синтезу VEGF та ХС.