Диагностика и дифференцированное лечение различных анемий у детей школьного возраста

Клинически иммунные гемолитические анемии классифицируют на следующие варианты: АИГА дикого (наиболее распространенного, естественного) типа, холодовая агглютининовая болезнь, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, лекарственная иммунная гемолитическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

В зависимости от причины АИГА делятся на симптоматические и идиопатические. Симптоматические АИГА у детей чаще связаны с вирусными инфекциями (ОР-ВИ, гепатит, ЦМВ и др.), с приемом медикаментов. Они также встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы); гистиоцитозах, в частности, из клеток Лангерганса; заболеваниях соединительной ткани; первичных иммунодефицитных состояниях.

Идиопатические АИГА наблюдаются в 50% случаев. У 80% больных этой формой в любом возрасте, включая детей первого года жизни, обнаруживают неполные тепловые агглютинины (они относятся к классу IgG, активны при температуре 37°). У детей IgG-антитела чаще ( 70%) направлены против Rh-антигена. Гемолитическая анемия с Холодовыми агглютининами встречается у 10% пациентов. Обычно она возникает после вирусной инфекции, в основном, у детей раннего возраста и пожилых. Лекарственные гемолитические анемии составляют 10% от всех АИГА. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкая форма, она связана с приобретенным дефектом мембраны (следствие соматической мутации клетки-предшественницы миелопоэза) и повышенной чувствительностью к гемолитической активности системы комплемента.

Клиническая картина. Идиопатическая АИГА с неполными тепловыми агглютининами часто начинается с острого гемолитического криза смешанного типа: сочетаются внутриклеточный и внутрисосудистый гемолиз. Причем, чем тяжелее криз, тем более ярко выражен внутрисосудистый компонент.

У больного внезапно появляются слабость, вялость, учащенное сердцебиение, одышка, возникает лихорадка. Кожа и слизистые приобретают желтушное окрашивание, моча - коричневатый или бурый цвет. При осмотре врач часто обнаруживает увеличение печени и селезенки. Нередко таких пациентов направляют в стационар с диагнозом вирусный гепатит или острый гломерулонефрит.

Реже заболевание развивается постепенно: больных беспокоят артралгии, боли в животе, желтуха слабо выражена. Размеры печени и селезенки варьируют. Значительных размеров эти органы достигают при хроническом течении заболевания - более 6 мес.

Диагностика:

1. Периферическая кровь:

нормо- или гиперхромная анемия (цветовой показатель более 1);

нормальное или повышенное значение MCV;

умеренное повышение ретикулоцитов (>2-5%, но иногда выше);

могут появляться нормобласты;

сфероциты во время криза (в 30% случаев);

микроцитоз у одних и макроцитоз у других больных;

нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево при остром течении;

число тромбоцитов снижено или нормальное;

СОЭ чаще ускоренная.

Биохимический анализ крови: увеличение непрямого билирубина, увеличение свободного НВ, незначительное увеличение трансаминаз, снижение гаптоглобина.

Кислотоустойчивостъ эритроцитов повышена, кривая смещена до 6-8 мин гемолиза, высота кривой нормальная, левая ветвь - пологая.

4. ОРЭ варьирует.

Реакция Кумбса - прямая положительная, гемагглютинационная проба - прямая положительная.

Положительная реакция крови с моноклональными антителами к мембране эритроцитов подтверждает диагноз в 97,5% случаев.

Миелограмма (делается только в диагностически сложных случаях) - гиперплазия эритроидного ростка (71% в среднем), могут быть признаки мегалобластоидного кроветворения.

Гемолитические анемии, вызванные лекарственными препаратами, могут вызываться различными классами лекарственных веществ. Механизм образования антител различен. Гемолиз может вызывать использование высоких доз пенициллина. В этих случаях препарат выступает как гаптен, связывающийся с мембраной эритроцитов. Аутоантитела - IgG, направлены против лекарственного препарата. Реакция Кумбса положительная в присутствии препарата. В клинической картине преобладают симптомы внутриклеточного гемолиза.

Различные группы препаратов: хинин, хинидин, фенацетин, рифампицин, изониазид. тетрациклин, р-аминосалициловая кислота - образуют с антителами иммунный комплекс, который фиксируется на мембране эритроцитов и активирует комплемент. Аутоантитела направлены против лекарственного препарата и белка мембраны эритроцитов. Реакция Кумбса положительная при инкубации с лекарственным препаратом. Клинически наблюдается смешанный гемолиз по внутрисосудистому и внутриклеточному типу.

Другие препараты: метилдопа, ибупрофен, диклофенак, тиоридизин, интерферонсх являются индукторами связывания аутоантител, направленных против белков эритроцитов, например, Rh. В этих случаях положительный прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) наблюдается у 10-20% пациентов, но гемолиз возникает только у 2-5% больных и локализуется в ретикулоэндо-телиальной системе.

Дифференциальная диагностика проводится с вирусными гепатитами, гломерулонефритом (в случаях выраженного внутрисосудистого гемолиза), эритромиелозом, другими формами анемий, в первую очередь, с наследственным сфероцитозом и гемолитической анемией, вызванной дефицитом Г-6-ФДГ или ПК.

Для больных АИГА с тепловыми гемолизинами характерна гемоглобинурия, моча красно-бурого или черного цвета, выражена бледность кожи и слизистых, слабо выраженная желтуха. В отличие от болезни Маркиафавы-Микели (пароксизмальной ночной гемоглобинурии), сахарозная проба и проба Хема отрицательные. Реакция Кумбса может быть отрицательной. Метод обработки донорских эритроцитов папаином выявляет у больных гемолизины (после обработки клеток папаином проба Кумбса положительная).

АИТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

(холодовая агглютининовая болезнь) возникает у пожилых и детей раннего возраста вследствие вирусной инфекции (гепатита, инфекционного мононуклеоза, паротита и др.), микоплазменной инфекции, сифилиса, листериоза. Основной признак - непереносимость холода. У больных белеют кончики пальцев, может возникать дистальный цианоз, холодовая крапивница, боли в конечностях, синдром Рейно, увеличиваются размеры печени и селезенки. Характерна аутогемагглюцинация эритроцитов при комнатной температуре, что затрудняет подсчет эритроцитов и СОЭ. Гемагглютинация исчезает при нагревании. Число тромбоцитов и лейкоцитов в пределах нормы. Непрямой билирубин повышен незначительно или нормальный. При исследовании белковых фракций крови обнаруживают отдельную фракцию, соответствующую Холодовым антителам. В моче свободный НВ. Проба Кумбса - положительная. Течение затяжное или хроническое. Выздоровление самопроизвольное не раньше, чем через 1-3 недели, но в тяжелых случаях может быть летальный исход.

АИТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ДВУХФАЗНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия) - редкая форма заболевания, наблюдается чаще у детей, перенесших сифилис, корь, эпидемический паротит и другие вирусные инфекции. Проявляется в виде пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. Типичны озноб, лихорадка, рвота, боли в голове, животе, спине, ногах. Выражен синдром Рейно. Иногда возникает желтуха, увеличивается селезенка. Через несколько часов после переохлаждения появляется черная моча. Гемоглобинурия сохраняется 1-3 дня. В гемограмме: анемия, ретикулоцитоз, уменьшено число лейкоцитов и тромбоцитов. В костном мозге -гиперплазия эритроидного ростка.

Основные направления лечения АИГА:

Блокирование синтеза аутоантител (преднизолон (Пр) - средняя доза 2-5 мг/кг/сут, циклоспорин А или сандиммун - неорал, цитостатические иммунодепрессанты: азатиоприн, циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркапто-пурин, хлорамбуцил, винкристин), даназол.

Ограничение доступности аутоантител к клеткам-мишеням (очищенные высокодозные иммуноглобулины G, Пр 1 мг/кг/сут).

Воздействие на механизмы, участвующие в разрушении клеток-мишеней антителами, а также использование дополнительных средств (спленэктомия, лечение цитостатическими препаратами, препаратами а-интерферона, переливание отмытых эритроцитов, использование фолиевой кислоты, дезагрегантов, профилактика тромбозов).

Выбор метода лечения АИГА зависит от типа аутоантител.

Лекарственные АИГА требуют, в первую очередь, отмены препаратов, вызвавших гемолиз, или уменьшения их дозы.

ЛЕЧЕНИЕ АИТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ:

Пр 2-10мг/кг в сутки. Постепенная медленная отмена препарата с момента нормализации показателей красной крови. Длительность курса в терапевтической дозе 2-4 нед.

Внутривенный иммуноглобулин G (ВВИГ) 1,5-2 г/кг на курс, вводят в/в капельно за 2-3 дня.

Комбинированное лечение Пр (2-10мг/кг/сут) и декарисом (1-2мг/кг/сут N 6, 1-2 раза в нед).

При тяжелом течении и отсутствии ответа на терапию в течение 6 месяцев назначают метилпреднизолон в высоких дозах и ВВИГ.

При рефрактерности к лечению можно использовать цитостатические препараты (азатиоприн, циклофосфамид, 6-меркаптопурин, тиагуанин, винкристин), даназол в сочетании с Пр.

Спленэктомия показана в тяжелых случаях, при неэффективной консервативной терапии.

При хроническом течении - комбинированная иммуносупрессивная терапия: Пр в суточной дозе 2-3 мг/кг 2-3 недели, циклоспорин А 100-250 мг/м² не менее 6 мес.

Экспериментальный метод лечения (фаза клинических испытаний) - используются моноклональные антитела CD20 (Ритуксимаб (Мабтера)), блокирующие синтез и активность В-лимфоцитов. Назначается Ритуксимаб тяжелым больным, резистентным к другим видам лечения. Препарат вводят внутривенно капельно 375 мг/м один раз в нед. После 4 введений достигается полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 9 месяцев у 40% пациентов.

Для лечения АИГА с Холодовыми антителами используют:

Препараты сх-интерферона.

Цитостатические иммунодепрессанты (циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркаптопурин, хлорамбуцил) при хроническом течении.

Дезагрегантные и средства, улучшающие микроциркуляцию.

Глюкокортикоиды не эффективны.

Заместительная терапия при АИГА рекомендуется только в очень тяжелых случаях, по жизненным показаниям переливаются только отмытые эритроциты. Противопоказано введение других белковых препаратов, в первую очередь, плазмы, цельной крови. Во время острого гемолитического криза проводится по синдромная и инфузионная терапия, при ее выполнении необходимо избегать гемодилюции.

Диспансерное наблюдение гематолога необходимо не менее 5 лет, отвод от профилактических прививок - не менее 2 лет.

Механические гемолитические анемии

Механические гемолитические анемии - приобретенные внутрисосудистые гемолитические анемии вследствие травматической фрагментации эритроцитов.

В зависимости от места повреждения эритроцитов выделяют следующие группы причин:

1) Тромботические микроангиопатические гемолитические анемии (ТМАГА)

ДВС;

гемолитико-уремический синдром (ГУС) - синдром Гассера;

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - синдром Мошковица;

тромботические осложнения при заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, узелковый периартериит); почечные заболевания (злокачественная гипертония, отторжение трансплантата, острый гломеруло-нефрит);

гемангиомы (в том числе, синдром Казабаха-Меритта);

заболевания печени (цирроз);

генерализованный метастатический опухолевый процесс;

укус змеи.

2) Повреждение клапанов сердца (протезы клапанов,бактериальный эндокардит) и крупных сосудов (кальцификация аорты, стеноз или аневризма аорты и др.).

3) Маршевая гемоглобинурия и анемия спортсменов (марафон, занятия каратэ и другими боевыми видами спорта).

Наибольший интерес представляют ТМАГА. Причинами фрагментации эритроцитов в мелких сосудах являются:

альтерационные изменения сосудов;

наличие тромбов;

образование фибриновых нитей, «разрезающих» эритроциты.

Мелкие обломки эритроцитов захватываются макрофагами, более крупные фрагменты проходят с рубцеванием оболочки и поступают в кровоток. Их обнаружение является «визитной карточкой» заболевания. Мембрана деформированных эритроцитов становится более ригидной, и такие клетки подвергаются повторному дроблению в капиллярах. Разрушение клеток ведет к образованию прокоагулянтов, что усугубляет процесс внутрисо-судистого свертывания и замыкает патологический круг гемолиза.

Клинические признаки. Чаще гемолитическая анемия возникает на фоне основного заболевания или развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Для этой анемии характерно желтушное окрашивание кожных покровов и слизистых, наличие геморрагического синдрома.

Лабораторные признаки

1) Гематологический анализатор отражает существенное снижение Hb, MCV, МСН, количества RBC и тромбоцитов; RDW значительно повышено. На эритроцитарной гистограмме определяются два пика, обусловленные двумя популяциями клеток с разным объемом.

Характерен ретикулоцитоз и лейкоцитоз. При морфологическом исследовании эритроцитов выявляется анизоцитоз, шизоциты, микросфероциты, шиловидные, шлемовидные клетки. Обнаружение более 1% дробленых эритроцитов позволяет заподозрить ТМАГА.

Лабораторные признаки гемолиза (повышение ЛДГ, билирубина, особенно непрямой фракции, снижение гаптоглобина, гемосидеринурия). Гемоглобинурия менее характерна.

Метаболизм железа может носить характер ЖДА вследствие потери железа с мочой.

Прямая проба Кумбса обычно отрицательная.

Нарушения гемостаза, характерные для ДВС (в коагулограмме повышение содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена, резкое снижение анти

тромбина III, компонентов комплемента, положительный протаминсульфатный тест).

Миелограмма отражает гиперплазию эритроидного и мегакариоцитарного ростков.

Необходимо исследование состояния мелких сосудов: глазного дна путем офтальмоскопии и почек методом доплерографии для уточнения причины заболевания.

Для дифференциальной диагностики следует провести: лабораторный скрининг гемоглобинопатии, гемолитических анемий с тельцами Гейнца (нестабильный НВ, энзимопатии), исключить ЖДА и мегалобластные анемии.

Сочетание гемолитической анемии, фрагментации эритроцитов, лейкоцитоза и тромбоцитопении является дифференциально-диагностическим критерием ТМАГА.

Гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, довольно схожие по патогенезу и клиническим проявлениям заболевания. Идентифицировано большое количество молекулярных факторов, связанных, как предполагается, с происхождением ТТП и ГУС. Указанные заболевания входят в группу ТМАГА, так как независимо от этиологии именно ТМАГА является общей гистологической находкой. Учитывая эти особенности и схожесть клинических проявлений, B.S.Kaplan предположил в 1995 году классификацию ТТП и ГУС.

Классификация тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома

Тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия (ТМАГА)

ТМАГА при трансплантации костного мозга

ТМАГА, ассоциированная с онкологическими заболеваниями

ТМАГА, ассоциированная с медикаментами

ТМАГА, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

ТМАГА, ассоциированная с беременностью

ТМАГА, ассоциированная с веротоксином

ТМАГА при дизентерии

ТМАГА при стрептококковой пневмонии

Аутосомно-доминантная ТМАГА Аутосомно рецессивная ТМАГА

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ТТП (синдром Мошковица)

Заболевание взрослых и детей старшего возраста, сопровождающееся тромбоцитопенической микроангиопатической неиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией, неврологической симптоматической, нарушением функции почек по типу почечной недостаточности.

Случаи заболевания ТТП известны во многих странах мира, но величина показателя заболеваемости не известна.

Скорее всего, ТТП - полиэтиологичное заболевание. Этиологические факторы, единичные или множественные, пока не идентифицированы.

Предрасполагающие факторы. Наследование - аутосомно-рецессивное, генетические маркеры пока не описаны. Из предрасполагающих факторов негенетической природы имеют значение болезни соединительной ткани (чаще всего СКВ), злокачественные опухоли и даже беременность.

Пусковые факторы:

Инфекционные агенты: вирусы Коксаки А и В, микробы (E/coli, дизентерийная палочка и др.), нейтрализованные инфекционные агенты в вакцинах.

Лекарственные препараты: иммуносупрессивные средства (циклоспорин), антимитотические лекарства (метамицин С), цитостатические препараты (цитозар, даунорубицин, блеомицин, винбластин, цисплатин и др.).

Тотальное облучение тела может вызвать острый радиационный нефрит, сочетающийся с ТМАГА.

Трансплантация костного мозга приводит к развитию ТТП в результате сочетанных воздействий неблагоприятных факторов: применение антимито-тических агентов, цитостатических препаратов, облучения, иммунологической дисфункции.

Клеточные и молекулярные дефекты:

Повреждение эндотелия капилляров.

Дефект простациклина.

Аномалия мультимера фактора Виллебранда.

Активация тромбоцитов.

Патогенез. Наблюдаемое при ТТП повреждение сосудистого эндотелия мелких сосудов и капилляров, независимо от причин его вызвавших (эндотоксины, вирусы, циркулирующие антитела, лекарства, облучение), ведет к развитию ТМАГА. В последние годы было предположено, что в патогенезе ТТП и спорадического ГУС имеет значение апоптоз-запрограммированная клеточная смерть. Показано, что плазма больных ТТП способна индуцировать апоптоз и экспрессию FAS (CD-95) молекул, ассоциированных с апоптозом, в клетках кожного, почечного и мозгового эндотелия, что совпадает с локализацией клинических проявлений ТТП. Таким образом, ТТП включает в себя несколько связанных синдромов с различными причинами и механизмами развития. Единой основой для всех этих синдромов является патоморфологическая картина, характеризующаяся полиорганным микроваскулярным тромбозом.

ТТП в большинстве случаев остро возникающее и быстро протекающее состояние. Среди заболевших преобладают лица в возрасте от 10 до 50 лет. Женщины заболевают несколько чаще мужчин. Хроническая форма ТТП встречается редко и характеризуется большой выживаемостью, даже при наличии признаков активности процесса. В связи с улучшением лечения острых форм ТТП все чаще стали выявляться рецидивирующие формы. Длительность бессимптомного периода при этой форме болезни различна и колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. Прогноз рецидивирующей формы - плохой. В литературе описана также семейная форма ТТП. Она имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризуется острыми проявлениями.

Клиническая картина. Заболевание начинается внезапно на фоне полного здоровья или после перенесенных ОРВИ или кишечных инфекций. Довольно часто развернутой клинической картине предшествует продромальный период, в котором выявляются слабость, быстрая утомляемость, головная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе и грудной клетке, нарушения зрения и др. Клиническая картина ТТП характеризуется 5 ведущими симптомами:

лихорадкой,

неврологической симптоматикой,

неиммунной гемолитической анемией,

тромбоцитопенией с развитием полиморфного геморрагического синдрома (петехии, экстравазаты, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровотечения из ЖКТ, кровоизлияния в сетчатку и др.),

поражением почек с возможным развитием ОПН.

Лихорадка неправильного типа может достигать 38,5°С и более. Неврологическая симптоматика появляется довольно рано и чрезвычайно полиморфна (заторможенная речь, нечеткость и затуманенность зрения, диплопия, дезориентация, атаксия, тремор, гемипарезы, гемиплегии, судороги, летаргия, острые нарушения психики, коматозные состояния).

Лабораторные признаки:

В анализе периферической крови отмечается снижение НВ от 100 до 50 г/л, нормохромный и нормоцитарный характер анемии, наличие шизоцитов, обломков эритроцитов, ретикулоцитоз.

В биохимическом анализе крови - признаки внутри-сосудистого гемолиза - повышение уровня ЛГД, снижение гаптоглобина, повышение свободного НВ в сыворотке крови, повышение непрямого билирубина. В большинстве случаев регистрируется выраженная тромбоцитопения (70-20х 10⁹/л и ниже).

3) Поражение почек приводит к появлению в анализах мочи белка, эритроцитов, цилиндров, гемоглобину-рии,олигурии и анурии.

Лечение:

Наиболее хорошие результаты в лечении ТТП достигнуты с помощью введения больших доз свежезамороженной плазмы или с помощью плазмообмена, проводимых на фоне симптоматического лечения почечной недостаточности и лечения основного заболевания, если ТТП является вторичным процессом. Эффективность применения стероидов, иммуносупрессивных препаратов, спленэктомии, гепарина, тромболитических средств, антитромбоцитарных дезагрегантов не доказана в рандомизированных мультицентровых исследованиях. Разрабатываются методы лечения с применением высоких доз внутривенного иммуноглобулина (400 мг/кг/сут и более) и ингибиторов апоптоза.

Прогноз.

До применения высоких доз донорской плазмы и плазмообмена летальность при ТТП превышала 90%. В настоящее время летальность значительно снижена и поддерживается за счет молниеносных форм и форм с непрерывным рецидивированием.

Гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера) гемолитико-уремический синдром (гус) (синдром гассара).

Заболевание преимущественно раннего детского возраста, характеризующееся острой почечной недостаточностью (ОПН), неиммунной гемолитической анемией и геморрагическими проявлениями, связанными с тромбоцитопенией и коагулопатией потребления.

Случаи заболевания ГУС регистрируются почти во всех странах мира. Эндемическими регионами считают Аргентину, Калифорнию (США), Нидерланды. Годовая заболеваемость ГУС колеблется в различных странах от 0,2 до 3,4 случая на 100 ООО детей. По данным американских авторов, заболеваемость ГУС среди детей черной расы почти в 10 раз ниже (0,043) по сравнению с белыми детьми (0,45; р< 0,001). Частота заболевания среди мужского и женского пола приблизительно одинакова. Смертность от ГУС в последние годы значительно снизилась и составляет от 10% до 30% в зависимости от формы заболевания.

ГУС является полиэтиологическим заболеванием и может развиваться после воздействия вирусов (Коксаки, гриппа, аденовирусов, энтеровирусов, вируса Эпштейна-Барр), бактерий (кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, пневмококк, иерсении, клостридии), токсических веществ, лекарственных препаратов (гормональные контрацептивы, цитостатические препараты), ионизирующего облучения. Описаны случаи наследственного заболевания.

Весомое подтверждение инфекционной природы хотя бы части случаев ГУС получено в 1983 г., когда был выделен веротоксин (эндотоксин) Echerichia Coli 0157:Н7 и введено понятие VTEC-инфекции. Распространенность VTEC-инфекции 12,1 случая на 100 000 населения в год. Регистрируется 1 случай ГУС на 14-19 случаев VTEC-инфекции. Заболеваемость VTEC-инфекцией наиболее высока в мае-сентябре (64-81% случаев), преобладают дети моложе 5 лет. Передача VTEC-инфекции от человека к человеку обсуждается.

Основной механизм развития заболевания - первичное повреждение одним или несколькими факторами (эндотоксином, нейраминидазой, вазоактивными аминами, лекарственными препаратами и др.) эндотелия сосудов, особенно клубочков почки. Нарушение эндотелиального барьера, базальной мембраны и сужение просвета сосудов приводят к процессам локального внутрисосудистого свертывания крови. Происходит отложение фибрина, как субэндотелиально, так и в просвете капилляров, что приводит к ТМАГА. Генез тромбоцитопении при ГУС связан с укорочением времени жизни тромбоцитов. Однако не понятно, какой механизм преобладает - деструкция тромбоцитов и разрушение в селезенке; перераспределение в результате повышенного потребления на построение тромбов; внутрипочечная агрегация. Запускаются процессы внутрисосудистого свертывания крови, возникают микротромбозы, преимущественно локализующиеся в почках.

Выделяют следующие формы гемолитический уремический синдром:

Классическая форма, при которой отмечаются спорадические случаи заболевания детей в возрасте до 2-3 лет, чаще летом, без четкой связи с инфекцией. В продромальном периоде - проявления гемоколита. Развивается гломерулярная тромботическая микроангиопатия. Сосудистая гипертензия формируется редко. Лечение ОПН, как правило, эффективно. Прогноз относительно благоприятный. Летальность до 10%.

Постинфекционная форма развивается в результате действия микробной нейраминидазы. Предшествуют заболевания, вызванные шигеллами, вирусами, Streptococcus pneumonia и др., протекающими с эндотоксемией.

Редко наблюдается у детей до года. ГУС у детей первых лет жизни, вызванный веротоксином Echerichia Coli, сопровождается развитием коагулопатии потребления, более тяжелой лейкемоидной реакцией крови, высокой смертностью.

Наследственные формы передаются аутосомно-рецессивно и аутосомно-доминантно. Поражаются дети любого возраста. Заболевают члены одной семьи. Характерны артериальная микроангиопатия, высокая гипертен-зия, тяжелое хроническое и рецидивирующее течение. Выделяют три варианта наследственной формы ГУС:

а) в эндемическом районе заболевают разные членысемьи, разнополые, различного возраста. Смертность невысокая;

б) вне эпидемии заболевают родственники в одном итом же возрасте. Наследование аутосомно-рецессивное. Смертность высокая;

в) заболевают члены семьи разных поколений и возрастов, с интервалом свыше года. У взрослых провоцировать ГУС могут пероральные контрацептивы и беременность. Смертность высокая.

Клиническая картина.

Заболевание начинается с нетяжело протекающего респираторного синдрома (гиперемия слизистой ротоглотки, насморк, иногда конъюнктивит, субфебрильная температура), длительностью 1-2 дня. На 2-5 день появляется желудочно-кишечный синдром: повторная рвота, учащение стула до 3-7 раз в сутки, стул жидкий, иногда с кровью. Продолжительность синдрома 2-4 дня. Почечный синдром, появляющийся на 3-6 сутки, характеризуется уменьшением выделительной функции почек, появлением в моче эритроцитов, лейкоцитов, белка, цилиндров (могут быть оксалаты); развитием ОПН на 5-13 день, в 50% случаев выявляется гипертензия.

Диагноз базируется на выявлении совокупности клинических проявлений острой почечной недостаточности со снижением диуреза и лабораторных данных:

появлением в анализе мочи эритроцитов, фибрино-вых сгустков, лейкоцитов, цилиндров, белка; с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гиперкалиемия);

изменения кислотно-щелочного состояния крови в виде ацидоза с развитием гипертензии, отеков, задержки жидкости;

в анализе периферической крови - ТМАГА с внутрисосудистым гемолизом со снижением НВ и количества RBC, ретикулоцитозом, наличием эритроцитов измененной формы ("шлемовидные" эритроциты), неиммунной тромбоцитопении;

повышением свободного НВ в сыворотке крови, нерезко выраженной непрямой гипербилирубинеми-ей, повышением ЛДГ;

отрицательная проба Кумбса;

изменения на энцефалограмме - угнетение потенциалов быстрой активности и нарастание медленных волн.

Дифференциальная диагностика проводится с ТТП, иммунной тромбоцитопенической пурпурой, гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом (АИГА, дефицит Г-6-ФДГ).

повышением свободного НВ в сыворотке крови, нерезко выраженной непрямой гипербилирубинемией, повышением ЛДГ;

отрицательная проба Кумбса;

изменения на энцефалограмме - угнетение потенциалов быстрой активности и нарастание медленных волн.

Дифференциальная диагностика проводится с ТТП, иммунной тромбоцитопенической пурпурой, гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом (АИГА, дефицит Г-6-ФДГ).

ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ТРАНСФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ

1. Температурные реакции, обусловленные наличием в перелитой крови лейкоцитов, тромбоцитов и агглютининов. При их возникновении необходимо прекратить трансфузии с дальнейшим применением антигистаминных препаратов, анальгетиков и кортикостероидов. Эти реакции можно предупредить использованием эритромассы, обедненной лейкоцитами, с использованием специальных фильтров или многократного отмывания. При длительном хранении консервированной крови могут образовываться микроагрегаты лейкоцитов и тромбоцитов, которые при трансфузии могут вызвать закупорку мелких сосудов легких. У пациентов возникают боли в грудной клетке при дыхании, озноб, гипертермия, цианоз и гипертензия. Это осложнение предупреждают использованием отмытых или размороженных эритроцитов.

2. Различают два типа реакций, связанных с попаданием плазмы:

а) при возникновении уртикарной сыпи следует при-остановить трансфузию, назначить антигистаминныепрепараты и после исчезновения сыпи продолжить трансфузию;

б) анафилактическое состояние клинически можетпроявляться кашлем, болями в груди, тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, нестабильной гемодинамикой, потерей сознания и шоком. При возникновении этих симптомов необходимо прекратить трансфузию, ввести сердечно-сосудистые средства, кортикостероиды, спазмолитические препараты. Профилактика состоит в использовании крови доноров с отсутствием Ig А. Иногда отмечается посттрансфузионная пурпура, проявляющаяся через неделю после трансфузии, вследствие образования антитромбоцитарных антител. В чрезвычайно редких случаях переливания зараженной крови из-за присутствия эндотоксинов возникает гипертермия, шок, гемоглобинурия, почечная недостаточность, ДВС-синдром. Терапия комплексная, включающая антибиотики.

Инфекционные заболевания, связанные с использованием крови, зараженной вирусом гепатита В, С, цито-мегаловирусом, возбудителем сифилиса, плазмодием малярии и ВИЧ. Не следует забывать о таком осложнении, как перегрузка кровообращения.

Гемолитические осложнения:

Острые гемолитические кризы, как правило, отмечаются при переливании крови, несовместимой по системе АВО, и имеют характерную клиническую картину острого гемолиза. Для резус-конфликта характерно: тромбогеморрагический синдром, понижение артериального давления. Тяжесть гемолитического шока разнится по показателям артериального давления: до 90, до 70, менее 70 мм рт ст.

Лабораторная диагностика: выявление сенсибилизации достигается путем исследования сыворотки больного с эритроцитами донора в условиях, облегчающих склеивание эритроцитов неполными антителами IgG класса (альбумин, желатин, ферменты протеолиза - папайи, бромелайн) или с помощью непрямой пробы Кумбса.

Непрямая проба Кумбса - выявление в сыворотке больного антител, адсорбирующихся на сенсибилизированных донорских эритроцитах.

Прямая проба Кумбса - выявление сенсибилизированных, вследствие аутоиммунного гемолиза, эритроцитов больного, ГБН, трансфузионной иммунизации (на гепарине).

Проба с папаином - выявление неполных тепловых антител.

Совместимость у больных с повторными переливаниями определяется свежей сывороткой, взятой в день переливания.

Этапы диагностики анемий

1. Анамнез заболевания. При сборе анамнеза необходимо помнить о распространенности заболевания в популяции, учесть национальность родителей ребенка, семейный анамнез ( степень родства в браке, данные о желтушности кожных покровов, снижении НВ, наличии желчно-каменной болезни у членов семьи, случаи мертворожденности или ранней смерти сибсов), НВ у матери во время беременности, степень доношенности ребенка, характер вскармливания, сроки появления и динамику развития основных симптомов заболевания, провоцирующие факторы (кро-вопотери, острая или хроническая инфекция, прием лекарственных препаратов, продуктов питания), предварительное лечение. 2. Клинический осмотр. Для всех больных со снижением НВ независимо от нозологии характерен анемический синдром, который описан в разделе «Основные синдромы при анемиях».Далее необходимо выявить клинические симптомы, присущие каждому виду анемии (табл. 11).

3. Лабораторные критерии. 1. Объективные критерии анемии - снижение уровня НВ менее 110 г/л у детей до 5 лет, менее 120 г/л у детей старше 5 лет, менее 120 г/л у подростков-девочек, менее 130 г/л у подростков-мальчиков, возможное падение величины Ht ниже 35% у детей, ниже 37% у девушек и ниже 42% у школьного. Оценка тяжести анемии: лёгкая степень - НВ 110-90 г/л, средняя - НВ 90-70 г/л, тяжелая - ниже 70 г/л.

Исследования, определяющие этиопатогенетическую форму анемии.

Характеристика тяжести течения анемии в динамике.

4. Оценка клинического анализа крови. В настоящее время в распоряжении врача имеются два способа выполнения клинического анализа крови: классический ручной метод и автоматический метод, выполняемый на гематологических анализаторах.

Таблица 11

Специфичные клинические симптомы различных видов анемий

ЖДА	Дистрофические изменения кожи и ее придатков, дисфагия, извращение вкуса, обоняния, мышечные боли и гипотония, субфебрилитет.
АХБ	Наличие хронической инфекции, неопластического заболевания.
Р-талассемия и другие гемоглобинопатии	Большая форма - костные и органные признаки расширения плацдарма кроветворения, симптомы анемии тяжелой степени и гемохроматоза, синдром ги-перспленизма. Промежуточная форма - синдром перегрузки железом, гемолитический синдром, ЖКБ.
Серповидно-клеточная анемия	Задержка физического развития, трофические язвы, асептический некроз головок костей, инфаркты органов, ЖКБ, абдоминальные кризы, кровоизлияния в сетчатку, парестезии.
Мегало- бластные анемии	Лимонный оттенок кожных покровов. Глоссит, "лакированный" язык. У детей раннего возраста развиваются отставание в физическом развитии, хроническая диарея, симптомы поражения периферической нервной системы. При дефиците фолиевой кислоты неврологическая симптоматика не встречается.
АА	Геморрагический синдром, бактериальные и грибковые инфекции, типичен дентальный воспалительный процесс. Врожденные формы АА - задержка физического развития, стигмы и аномалии развития скелета, короткая шея, "кофейные пятна" на коже, дистрофия ногтей, лейкоплакия слизистых рта, симптомы мальабсорбции.
АИГА	Внезапное возникновение симптомов анемии с повышением температуры тела, гемолитический синдром, темная моча.
Дефицит Г-6-ФДГ	Гемолитический синдром эпизодический, связанный с приемом лекарств, инфекцией, употреблением бобовых культур, реже хронический гемолиз.
НС	Гемолитический синдром, готическое небо, характерен гепато-лиенальный синдром.
ТГА	Гемолитический, геморрагический синдром, ОПН.
СБА	Чаще болеют мальчики. Постепенное нарастание симптомов анемии и перегрузки железом.
Нестабильный НВ	Гемолитический синдром, возможны гемолитические кризы на прием некоторых лекарств.

Сравнительная оценка надежности

Ручной способ исследования.

Ценность ручного способа, прежде всего, определяется возможностью морфологического описания клеток крови. Учитывая меНвшую производительность и точность, большую трудоемкость ручного способа, целесообразно ограничить применение данного способа следующими случаями:

морфологическое описание клеток крови (табл. 14);

подсчет нормобластов при высоком лейкоцитозе (по данным автоматического анализа) у больных большой и промежуточной формой в-талассемии, АИГА;

подсчет тромбоцитов при высоком тромбоцитозе по данным автоматического анализа;

подсчет ретикулоцитов (табл. 14).

Каждый из способов имеет свои преимущества, они дополняют друг друга и в совокупности позволяют провести более глубокий анализ и сориентироваться в дальнейшем диагностическом поиске.

Автоматический способ подсчета клеток крови.По сравнению с ручным способом гематологический автоматический анализатор более подробно характеризует эритроцитарный росток. Параметры, определяемые анализаторами, представлены в табл. 12.

Таблица 12

Гематологические показатели, определяемые автоматическими анализаторами

Параметр	Complete Blood Count	Показатели цельной крови
WBC	White Blood Cells	количество лейкоцитов
RBC	Red Blood Cells	количество эритроцитов
НВ	Hemoglobin	гемоглобин
Ht	Hematocrit	гематокрит
MCV	Mean Cell Volume	средний объем эритроцита
МСН*	Mean Corpuscular	среднее содержание
	Hemoglobin	гемоглобина в 1 эритроците
МСНС	Mean Corpuscular He-	средняя концентрация
	moglobin Concentration	гемоглобина в эритроцитах
RDW**	Red Distribution Width	ширина распределения
		эритроцитов по объему
PLT	Platelet	количество тромбоцитов
MPV	Mean Platelets Volume	средний объем тромбоцитов
PCT	Platetcrit	тромбокрит
PDW	Platelet Distribution	ширина распределения
	Width	тромбоцитов по объему
DIFF	Differential WBC Count	дифференциальный анализ
		лейкоцитов
LYM	Lymphcytes	лимфоциты
MON	Monocytes	моноциты
GRA	Granulocytes	гранулоциты
EOS	Eosinophiles	эозинофилы
BAS	Basophiles	базофилы
ALY	Atypical Limphocytes	атипичные лимфоциты
LIC	Large Immatured Cells	большие незрелые клетки
СНСН***	Mean Cellular Hemo-	средняя клеточная
	globin Concentration	концентрация гемоглобина
HDW***	Hemoglobin	ширина распределения
	Dustribution Width	эритроцитов по
		концентрации гемоглобина

- аналог цветового показателя

** - численно отражает степень анизоцитоза

*** - параметры, производимые только на приборах серии Technicon Н-1

Таблица 13

Средние значения эритроцитарных показателей в зависимости от возраста ребенка

Возраст	НВ	Ht	RBC	MCV	МСН	МСНС
	(г/л)	(%)	(10|2/л)	фл	(пг)	(г/дл)
пуповинная кровь	171 + 1,8	52,0+5	4,64+0,5	113+6	37+2	330+1
1 ДН	194+2,1	58,0+7	5,3+0,5	110+6	37+2	33+1
24-37 дн	141 + 1,9	45,0+7	4,35+0,6	104+11	32+3	31+3
2-2,5 мес	114+1,1	38,0+4	3,75+0,5	101+10	30+3	30+2
3-3,5 мес	112+0,8	37,0±3	3,88+0,4	95±9	29+3	30+2
5-7 мес	115+0,7	38,0+3	4,21+0,5	91+9	27+3	30+2
11-13 мес	119+0,6	39,0+2	4,44+0,4	88+7	27+2	30+1
1,5-3 года	118+0,5	39,0+2	4,45+0,4	87+7	27+2	30±2
5 лет	127+1,0	37,0±3	4,65+0,5	80+4	27+2	34+1
10 лет	132+1,2	39,0±3	4,8±0,5	81+6	28+3	34+1
школьники	155+1,1	46,0+3,1	5,11+0,3	90,1±4,8	30,2+1,8	33,7+1,1
девушки	137+1,0	40,9±3	4,51±0,3

Таблица 14

Нормативы показателей крови

Показатели	Нормативы
Концентрация гемоглобина (нижняя граница нормы), г/л	Дети до 5лет	Девушки	Школьного
	110	120	140
Величина гематокрита (нижняя граница нормы), %	35	37	42
Количество эритроцитов, х10 л	3,8-5,1
Ретикулоциты, %	До 1 года 0,5-3, после 1 года 0,5-1
Диаметр эритроцитов, мкм	7,2-7,5
Железо сыворотки, мкмоль/л	12,5-30
Общая железосвязывающая способность сыворотки, мкмоль/л	45 - 62,5
Насыщение трансферина железом, %	25-45
Ферритин сыворотки, нг/мл	30-300
Гемоглобин А, %	96,5-98
Гемоглобин А2, %	2-3,5
Гемоглобин F, %	1 (методом электрофореза)	2 (по методу Бетке)
MCV, фл	80-94
МСН, пг	27-31
МСНС, г/л	32-36
RDW, %	14,5
Осмотическая резистентность эритроцитов	начало гемолиза -при концентраци NaCl 0,44+0,02 %	конец гемолиза при концентрации NaCl 0,3+0,02%
Копропорфирин мочи, мкг/сут	50
у-аминолевулиновая кислота мочи, мг/л	3
Витамин В12 сыворотки, пг/мл	100-250 (74-185)
Фолиевая кислота эритроцитов, нг/мл	125-600
Фолиевая кислота сыворотки, нг/мл	5-15
Свободный гемоглобин плазмы, г/л	0,05
Десфераловый тест, мг/сут	0,65
Экскреция свинца с мочой, мкг/сут	90

Список сокращений

АА - апластическая анемия

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АлАт - аланинаминотрансфераза

АЛГ - антилимфоцитарный глобулин

АТГ - антитимоцитарный глобулин

АХБ - анемия при хронических болезнях

АН - анемия новорожденных

АНН - анемия недоношенных новорожденных

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖДС - железодефицитные состояния

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГЛ - идиопатический гемосидероз легких

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия

НТЖ - насыщение трансферрина железом

НАДФН - восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат

НПФГ - наследственное персистирование фетального гемоглобина

ОПН - острая почечная недостаточность

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПК - пируваткиназа

ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПТГ - паратиреоидный гормон

РНК - рибонуклеиновая кислота

СБА - сидеробластная анемия

СКВ - системная красная волчанка

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита человека

С-РБ - С-реактивный белок

СФ - сывороточный ферритин

СОЭ -скорост оседаная эритрацитов

ТМАГА -тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия

ТКМ - трансплантация костного мозга

ТТЛ - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭПО - эритропоэтин

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

НВ - гемоглобин

MCV - средний объем эритроцита

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС -средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците

PLT - тромбоциты

RBC - эритроциты

Список литературы

анемия недостаточность диализный гемолитический

1. Абдуллаев Г.М., Эфендиев З.И., Газиев Л.Г. и др. Спленэктомия в комплексном лечении больных талассемией.// Гематология и трансфузиол.,1988, 9: 13-16.

2. Алексеев Н.А. Гематология детского возраста.// С-П, Гиппократ, 1998.

3. Байдун Л.В., Логинов А.В. Значение автоматического анализа крови в клинической практике.// Гематология и трансфузиол.,1996, 2: 36-41.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.// М., Медицина, 1988, 447.

5. Берман Р.Е., Воган В.К. Педиатрия, руководство, т.5.// М., Медицина, 1988, 377.

6. Вуд. М. Оценка анемии. В кн.: Секреты гематологии и онкологии. Пер. с англ.// М., "Издательство Бином", 1997: 31-38.

Калиничева В.Н. Анемии у детей.// М., Медицина, 1983.

Карамян Н.А., Смирнова НС, Гайдукова Н.В., Казанец Е.Г., Токарев Ю.Н. Гепатоэритропоэтическая порфирия в детской дерматологической практике (обзор литературы и описание собственных наблюдений)// Российский журнал кожных и венерических болезней, 2000, 4: 27-29.

Кузнецова Ю.В., Ковригина Е.С., Токарев Ю.Н. Оценка эритроцитарных параметров автоматического анализатора крови и их применение для диагностики анемий. // Гематология и трансфузиол., 1996, 5: 44-47.

Масчан А.А., Богачева Н.Ю., Литвинов Д.В. Трехростковые аплазии кроветворения у детей: диагностика и лечение.// Рос. педиатр, журн., 1998,6:5.

Морщакова Е.Ф., Дмитриев А.В., Борисова И.Т. Анемии недоношенных и эритропоэтин // Педиатрия, 1997, 4: 49-53.

13. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей.// Санкт-Петербург, Питер, 2001.

14. Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н. Болезни перегрузки железом.//М: ИД Медпрактика, М, 2004.

15. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Кравченко Е.Г. Анемия Фанкони: современная диагностика и терапия. // Информационное сообщение, М., 2002.

16. Сметанина Н.С, Токарев Ю.Н. Хелаторная терапия при вторичной (посттрасфузионной) перегрузке железом.// Гематология и трасфузиология, 1999,5:44-46.

17. Салиев К.К., Саттарова Д.А., Чуканин Н.Н., и др Распространения недостаточности Г-6ФДГ эритроцитов среди этнических групп населения Ферганской долины. Журн. Пробл. Гематология и трансфузиология. 1977 №8. С. 59-60.

Салиев К.К. Этногеографические особенности распространения наследственных эритроцитопатии реди населения Ферганской долины. Журн. Пробл. Гематология и трансфузиология с.986, №11. С. 7-10.

Салиев К.К. Важнейшие наследственные эритроцитопатии среди населения Средней Азии. Ленинград 1987. Автореферат диссертации доктор медицинских наук.

Токарев Ю.Н.и др. Наследственные анемии и гемоглобинопатии.// М., Медицина, 1983, 280.

21.Токарев Ю.Н., Андреева А.П., Левина А.А., Ковригина Е.С. Влияние различных схем трансфузионной терапии на метаболизм железа у больных бета-талассемией.// Педиатрия. 1990: 93-94.

Уиллоуби М. Пер. англ. Детская гематология.// М., Медицина, 1981.

Bolton-Maggs P. The diagnosis and management of hereditary spherocytosis. // Bailliere's Clinical Hematology. 2000, Vol. 13, 3: 327-342.

Cao A., Gabutti V., Masera G. et al. Management protocol for the treatment of thalassemia patients.// WHO, New York, 1992.

Fucharoen S., Winichagoon P., Piankijagum A. Standardization on laboratory diagnosis of thalassemia and abnormal hemoglobin // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Haelth. 1999. Vol. 30, Suppl. 3: 90-98.

Gehrs B.C, Friedberg R.C. Autoimmune hemolytic anemia.// Am. J. Hematol. 2002 Apr, 69 (4): 258-71.

Green R. Cobalamin and folate deficiency: the antecedents and associations of anemia. XXVI Congress of the International Society of Hematology. -Singapore 1996: 129.

Hoffman R., Edward I., Benz Jr. Saford J. Hematology. Basic Principles and Practice. // Churchille Livingstone, 1995.

Lee G.R.Foerster J., Athens J.W., Lukens J.N. Wintrobe's Clinical Hematology. Ninth edition.//Philadelphia. London, 1993.

29. Nathan D., Oski F. Hematology of infancy and childhood. // Philadelphia: Saunders, Ed 6, 2003.

30. Phibbi R.H., Shannon К. M., Mentzez W.C. Acta Haematology (Basel) // 1992, 87, suppl: 28-30.

31. Salama A. Aquired immune hemolytic anemia's.//The Umsc. 2004, Feb, 61 (2): 178-86.

32. Smith H. Diagnosis in Pediatric Hematology.// Churchill Livingstone. 1996.

Размещено на Allbest.ru