Диагностика и дифференцированное лечение различных анемий у детей школьного возраста

* начало трансфузий (возраст в годах)

* уровень НВ (г/л)

* гепатоспленомегалия

<2 <70 Выраженная

>2 80-100 Умеренная

Гематологические:

* Hb F (%)

* НВА₂(%)

>50 <4

10-50

>4

Наследственные:

родители

Оба имеют повышенный уровень НВА₂

Один или оба имеют повышенный уровень HbF, НВА₂

Молекулярно-биологические:

* тип мутации

* наличие сс-талассемии

* НПФГ

* ђ -талассемия

Тяжелая Нет Нет Нет

Средняя Есть Есть Есть

Лечение. Больные малой формой заболевания не требуют терапевтических мероприятий и нуждаются лишь в динамическом наблюдении.

Лечение промежуточной формы, включая Н-гемоглобинопатию, является симптоматическим. Рекомендуется стол № 5 с включением в рацион напитков, содержащих танин: свежезаваренный чай, какао, а также орехов, бобовых культур, соевого протеина, препятствующих всасыванию железа. Назначается фолиевая кислота по 1-2 мг в сутки на три недели, каждые три месяца. В целях профилактики ЖКБ проводится желчегонная фитотерапия, тюбажи. При возникновении интеркуррентных заболеваний, проведении операций, сопровождающихся у больных талассемией стойким падением НВ менее 70 г/л, при развитии гепато- спленомегалии, костных изменений, трансфузии проводятся без определенных схем по мере возникновения потребности. Мероприятия по снижению накопленного в организме железа проводятся при повышении уровня СФ до 1500 нг/мл. Интенсивность лечения определяется индивидуально с учетом возраста, степени вторичного гемохроматоза и функционирования органов. Спленэктомия показана при развитии симптомов гиперс-пленизма, что наблюдается реже, чем при большой талассемии. Перед операцией необходимо проведение УЗИ желчных путей, поскольку при промежуточной талассемии нередко наблюдается калькулезный холецистит, что требует одновременного проведения холецистэктомии в ходе спленэктомии.

Единственным радикальным методом излечения большой в-талассемии является трансплантация костного мозга, которая ограничена высокой стоимостью и поиском HLA совместимого здорового донора. Разрабатываются новые методы лечения талассемии: использование ?-азоцитидина, гидроксимочевины и других цитостатических препаратов, а также рекомбинантного ЭПО в целях косвенного воздействия на дисбаланс глобиновых цепей через стимуляцию синтеза Hb F; применение генной инженерии для коррекции дефекта гена. Эти перспективные виды терапии находятся в стадии разработки и испытания, для большинства больных актуальным остаются традиционные методы лечения: регулярные трансфузии, хелаторная терапия и спленэктомия. Кроме того, результаты возможной трансплантации костного мозга прямо зависят от качества предшествующей грансфузионной и хелаторной терапии. Их главная цель - купирование синдрома анемии и предотвращение гемосидероза.

Поддержание НВ на уровне 100 г/л вызвано необходимостью подавления неэффективного эритропоэза, что улучшает физическое развитие и состояние костной системы, снижает всасывание железа, задерживает развитие

общий клинический анализ крови с подсчетом ретикулоцитов;

количественное определение уровня Hb F;

биохимический анализ крови (билирубин, мочевина, креатинин, АлАТ, АсАТ, ЛДГ);

исследование обмена железа;

маркеры гепатитов В и С;

УЗИ органов брюшной полости.

Применяется Гидроксимочевина (Гидроксиуреа №012318 Pliva Krakow, Польша; Гидреа №008455, Bristol-Myers Squibb, Италия), назначается в дозе 10-25 мг/кг в сутки ежедневно, но не более 2,5 г в сут. Прием препарата прекращается при подъеме температуры тела или при возникновении инфекционных заболеваний до полного выздоровления. Длительность применения препарата составляет 6 и более мес.

В табл. 11 указан план обследования пациентов, получающих лечение гидроксимочевиной.

Эффективность оценивается по улучшению клинической симптоматики, повышению уровня НВ, снижению потребности в трансфузиях эритромассы и возрастанию уровня Hb F. Появление ретикулоцитоза > 15% требует увеличения дозы гидроксимочевины на 25%.

Токсичность терапии гидроксимочевиной Снижение уровня лейкоцитов менее Зх10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100х10⁹/л расценивается как проявление побочного эффекта. Гидроксимочевина отменяется до нормализации этих показателей.

Профилактика

Наиболее эффективным методом борьбы с талассемией является медико-генетическое консультирование, особенно семейных пар, состоящих из двух носителей патологического гена. Важным является предотвращение кровнородственных браков, составляющих группу риска. Последнее достижение в области профилактики наследственных заболеваний метод пренатальной диагностики позволяет с большой долей вероятности прогнозировать потомство до рождения ребенка и своевременно прервать беременность. Он же позволяет найти потенциального донора в семье для больного с показаниями к трансплантации костного мозга. Семейно-генетические обследования родственников при талассемии являются обязательными.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ НОСИТЕЛЬСТВОМ НЕСТАБИЛЬНОГО ГЕМОГЛОБИНА

Это заболевание относится к группе наследственны несфероцитарных гемолитических анемий, обусловленных наличием в эритроцитах структурно аномального нестабильного варианта НВ.

В настоящее время известно более 180 вариантов нестабильного НВ, примерно половина из них вызывает клинически значимую гемолитическую анемию.

Большинство проявлений нестабильности НВ связано поражением Р-цепи. По всей видимости, это объясняется наличием 2-х генов для в-цепи и 4-х генов для а-цепи. Имеется несколько сообщений о нестабильности у-цепи. Эта мутация является одной из причин гемолитической болезни новорожденных (HbF Poole), гемолиз проходит к 3-6 месяцам, когда происходит замещение HbF на НВА. Описаны варианты нестабильности

в -цепи, но значение их невелико из-за небольшого количества НВ А₂.

Тип наследования. Заболевание наследуется по ауто-сомно-доминантному типу и наблюдается у гетерозигот. Примерно 1/3 часть случаев является результатом спонтанных мутаций. Гомозиготное состояние, вероятно, несовместимо с жизнью.

Клиническая картина гемолитической анемии с нестабильным НВ чрезвычайно вариабельна, от грубого внутри костномозгового гемолиза до очень легких форм, и целиком зависит от конкретного варианта аномального НВ. Гемолиз обычно провоцируется инфекцией или приемом оксидантных лекарств, значительно реже гемолиз имеет хроническое течение. В большинстве случаев клинические проявления не выражены. Заболевание презентирует обычно как гемолитический криз, в возрасте старше 6 мес, т.е. когда происходит замена Hв F на Нв А.

Кроме симптомов, характерных для всех гемолитических анемий, больные с нестабильным Нв имеют ряд особенностей: 1) анемия может быть гипохромной, что объясняется выпадением нестабильного Нв в осадок; 2) ретикулоцитоз может не соответствовать степени анемии (это встречается в случае, когда нестабильный НВ дополнительно имеет нарушенное сродство к кислороду); 3) больные могут выделять темно-коричневую мочу (цвет мочи объясняется экскрецией дипирролов, образующихся из свободного гема или из телец Гейнца) и 4) иметь цианотичный оттенок кожи, что связано либо с наличием НВ с уменьшенным сродством к кислороду, либо присутствием метгемоглобина, который может образовываться в большом количестве при наличии нестабильного НВ.

Клиническая картина гемолитической анемии с нестабильным НВ может быть модифицирована другими факторами, наиболее значимым из которых является сочетание с талассемическим геном. степень поражения возрастает, когда имеется сочетание в-талассемии с нестабильным вариантом Р-цепи или когда сс-талассемия сочетается с нестабильным а-глобиновым вариантом.

Дифференциальный диагноз проводят с другими ви дами гемолитических анемий, с талассемией, ПНГ, с ди-зэритропоэтической анемией.

При оценке пробы на нестабильность НВ следует иметь в виду, что эти тесты могут быть положительными при наличии фетального Нв, при метгемоглобине, при серповидно-клеточной анемии, при НВН ф4 и HbBart (у4).

Серповидноклеточная анемия. Серповидноклеточная анемия - аутосомно-наследуе-мое заболевание, вызываемое аномальной структурой Р-глобина и гомозиготным носительством S-гемоглобина. Может сочетаться с гемоглобинопатиями С, D, Е или талассемией. Встречается у жителей Азербайджана, Грузии, Дагестана, Африки и Ближнего Востока.

Клиническая картина проявляется после 6 месяцев жизни в виде гемолитических кризов (с ознобом и гемо-глобинурией), чрезвычайной болезненности и отечности суставов (ревматоидные кризы). В дальнейшем отмечаются задержка физического развития, образование трофических язв в результате тромбоваскулярных изменений, асептический некроз головок бедренных и плечевых костей, инфаркты легких, печени, селезенки, почек, признаки ишемии миокарда, обнаруживаются пигментные камни в желчном пузыре. Больные имеют характерный внешний вид: длинные тонкие конечности, «башенный» череп, нередко искривление позвоночника, большой живот за счет гепатоспленомегалии. Сосудисто-тромботические кризы обуславливают абдоминальные кризы (за счет тромбозов капилляров брыжейки), церебральные нарушения, кровоизлияния в сетчатку, парестезии. Секвестрационные кризы, связанные с внезапным удалением (селезенкой или Печенью) из общего кровообращения значительного количества RBC. Они протекают с резкой слабостью, уменьшением в периферической крови количества RBC и НВ при отсутствии признаков гемолиза. Реже отмечаются апластические кризы, сопровождающиеся гипоплазией костного мозга, ретикулоцитопенией, выраженной анемией. Часто встречаются инфекционные осложнения (стрептококковая инфекция, сальмонеллез, остеомиелит, туберкулез).

Лабораторная диагностика

Гематологический анализатор: нормоцитарная анемия со снижением НВ до 50-100 г/л, морфологическая картина эритроцитов полиморфна: ядерные эритроциты, тельца Жолли, сферические клетки, полихромазия, серповидные клетки (если уровень S-Hb более 60%). Ретикулоцитоз до 5-30%. Лейкоциты повышены до 10-30x10⁹/л во время криза, формула крови нормальная, или наблюдается сдвиг влево. СОЭ более 20 мм/ч. Тромбоциты повышены до 300-500 тысяч с изменением формы.

Положительная проба на серповидностъ. Может быть ложноотрицательной у новорожденных, после трансфузии нормальных

эритроцитов, при нагревании пробы, удлиненном отмывании эритроцитов, при бактериальной контаминации.

Положительная проба на растворимость (что важно для дифференциации от Hb D и ряда других аномальных гемоглобинов).

В биохимическом анализе крови проявления гемолиза.

Электрофорез НВ: обнаружение Hb S 80-100% НВА отсутствует.

Числовые значения ОРЭ снижаются, продолжительность жизни эритроцитов уменьшена.

В пунктате КМ гиперплазия всех ростков кроветворения (особенно эритроидного).

Анализ мочи: часто выявляется гематурия, снижение концентрационной способности почек.

Осложнения основного процесса

Инфекционные осложнения, вызванные функциональной аспленией (сепсис, менингиты, стафилококковый остеомиелит, микоплазменная пневмония). Основные возбудители: эшерихия коли, менингококк, пневмококк.

Вазо-окклюзивный криз (инфаркт легких, мозга, кишечника, поражение костей - асептический некроз головки бедра, нефропатия).

Холестаз и некроз печени - повышение прямого билирубина до 40 мкмоль/л, другие признаки обструктивной желтухи.

Гипергемолитический криз - провоцирован вирусным или бактериальным заболеванием, падение НВ ниже 50 г/л, несколько дней сохраняется ретикуло-цитоз, повышение активности Г-6-ФДГ.

Апластический криз - острый саморегулирующийся эпизод аплазии в течение 5-10 дней, ассоциированный с вирусной (особенно парвовирусом В19), бактериальной, микоплазменной инфекцией. Характеризуется снижением Ht, ретикулоцитов, может потребоваться трансфузия эритромассы. Окончание криза манифестируется ретикулоцитозом с угасанием клиники инфекционного заболевания.

Криз спленической секветрации может наблюдаться у детей от 5-месячного до 5-летнего возраста ввиду возможного фиброза селезенки. Громадные размеры селезенки ассоциируются с падением Ht и гиповолемическим шоком.

Мегалобластный криз сопровождает эритропоэз с дефицитом фолатов (алиментарный фактор, беременность, алкоголизм).

Камнеобразование в желчном пузыре у 30% пациентов до 18 лет и у 70% - до 30 лет, а также случаи холецистита и обструктивной желтухи.

Пренатальная диагностика успешна на ранних сроках гестации (7-10 недель) - определение зародышевой ДНК из амниотической жидкости или хориональных ворсин.

Лечение симптоматическое: трансфузии эритромассы (отмытыми эритроцитами), хелаторная терапия, желчегонная терапия. С успехом применяется гидроксимочевина, влияющая на синтез Hb F, препятствуя внутриклеточной полимеризации Hb S (см. протокол применения гидроксимочевины в разделе «Талассемия»).

При отсутствии трансфузионной зависимости длительно применяется фолиевая кислота в дозе 3-8 мг в сут. Проводится вакцинация ввиду функциональной асплении (менингококк, пневмококк, гемофилюсная инфекция тип В), профилактическая антибактериальная терапия. По показаниям производится холецистэктомия, трансплантация костного мозга.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ БЕЛКОВ МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ

наследственный сфероцитоз. НС (болезнь Минковского-Шоффара) - заболевание, относящееся к группе наследственных гемолитических анемий, в основе которого лежит молекулярный дефект или дефицит белков мембраны эритроцитов. Выделяют изолированный парциальный дефицит спектрина, комбинированный дефицит спектрина и анкирина (30-60% случаев), парциальный дефицит белка полосы 3 (15-40% случаев), дефицит белка 4.2 и других менее значимых белков. НС характеризуется анемией и гемолизом различной степени тяжести, наличием микросфероцитов в мазке периферической крови, уменьшением минимальной ОРЭ, клиническим улучшением после спленэктомии.

Тип наследования. Примерно в 70% случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, остальные 30% - это результат аутосомно-рецессивного наследования или спонтанных мутаций.

Распространенность заболевания в Северной Европе составляет примерно 1:5000. Однако эти данные, вероятно, занижены из-за большого количества людей с бессимптомной и легкой формами заболевания. Так, при обследовании здоровых доноров в 1% случаев выявлено снижение ОРЭ. НС также имеется и среди других этнических групп, но распространенность его не изучалась.

Клиническая картина чрезвычайно вариабельна, о бессимптомных форм до тяжелой, угрожающей жизни гемолитической анемии. Чаще диагностируется средне-тяжелая НС.

Кардинальными особенностями типичной формы являются: умеренная анемия, часто проявляющаяся в периоде новорожденности; ахолурическая желтуха; спле-номегалия; аналогичные симптомы часто имеются хотя бы у одного из прямых родственников.

Бессимптомные формы выявляются случайно при обследовании внешне здоровых родителей больных детей или у взрослых пациентов с ЖКБ. В этом случае, как правило, изменен только тест осмотической резистентности, часто - проведенный с инкубацией.

При легкой форме гемолиз можно зарегистрировать только во время инфекции (особенно парвовирусной), беременности, интенсивной физической нагрузки у спортсменов. Вне обострения - все параметры в норме, признаки гемолиза отсутствуют.

Тяжелые формы редки (менее 5%). Больные трансфузионно-зависимы, часто отмечается замедление развития ребенка, костные деформации, при этой форме более характерны апластические кризы; спленэктомия лишь частично корригирует гемолиз. Постановка диагноза затруднена, так как обследованию из-за частых трансфузий подвергаются эритроциты донора (эритроциты больного с тяжелой формой НС живут 3-4 дня). Микросфероциты в мазке периферической крови и уменьшение ОРЭ четко определяются после спленэктомии.

Определенные трудности возникают при постановке Диагноза у новорожденных. Это обусловлено тем, что спленомегалия не выражена, ретикулоцитоз на первом месте незначителен, тест ОРЭ не изменен, т.к. большое количество фетальных эритроцитов более устойчиво гипотоническому стрессу.

Осложнения основного процесса

Гемолитический криз возникает спонтанно или на фоне инфекции. Характеризуется падением НВ и количества RBC различной степени выраженности, значительным нарастанием числа ретикулоцитов, повышением непрямого билирубина и ЛДГ в крови. Во время криза увеличивается размер селезенки.

Апластический криз - более редкое, но и более серьезное осложнение, провоцируется, как правило, парьвовирусной инфекцией (parvovirus В19), иммунитет после которой достаточно длительный, поэтому пациенты имеют редко более одного криза в течение жизни. Parvovirus 19 контагиозен и особенно опасен для плода. Всех больных с апластическим кризом рекомендуется изолировать от беременных женщин. В анализах крови отмечается падение НВ и RBC, может уменьшаться количество лейкоцитов и тромбоцитов, отсутствуют ретикулоцитоз и билирубинемия.

Мегалобластоидный криз отражает дефицит потребления фолатов и возникает во время беременности или после перенесенного апластического криза. Намного чаще встречается хронический дефицит фолатов. Заподозрить дефицит фолатов можно по нарастанию MCV и его быстрому уменьшению после назначения фолиевой кислоты.

4) Желчнокаменная болезнь. У детей до 10 лет камни в желчном пузыре встречаются примерно в 5% случаев, у взрослых к 50 годам процент нарастает до 40-50%, в более старшей возрастной группе до 55-75%. Примерно в 50% случаев ЖКБ камни рентгенонегативны, поэтому для диагностики рекомендовано ежегодное ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Вследствие расширения плацдарма кроветворения у детей с тяжелой формой наследственного сфероцитоза могут быть костные нарушения, как при талассемии. У некоторых пациентов появляются язвы на голенях, хронический эритематозный дерматит. Вторичная перегрузка железом может развиться у длительно трансфузируемых больных или в случае сочетания НС с носительством гена гемохроматоза.

Диагностика. Тесты, подтверждающие гемолиз (увеличение уровня билирубина, особенно непрямой фракции, уровня ЛДГ и щелочной фосфатазы, ретикулоцитоз).

Гематологический автоматический анализ: НВ, RBC и Ht, как правило, снижены и зависят от тяжести заболевания. Число лейкоцитов и тромбоцитов не изменяются. Значение MCV на нижней границы нормы (повышается при недостатке фолатов или при выраженном ретикулоцитозе); МСН в пределах нормы; МСНС обычно повышена и отражает дегидратацию клетки; RDW в отсутствии гемолиза может быть нормальной и значительно увеличиваться при гемолитическом кризе.

Морфология эритроцитов. Наличие микросфероцитов является основным маркером заболевания. Для диагностики заболевания важен подсчет процентного количества микросфероцитов. При легкой форме, где имеется небольшая потеря поверхности, эритроциты имеют форму дискоцита, только более "жирного". При дефиците белка полосы-3 в мазке крови обнаруживаются шиповидные клетки, которые исчезают после спленэктомии. Клетки с нерегулярным контуром были найдены при тяжелом комбинированном дефиците спектрина и анкири-на. При дефиците протеина 4.2 описывают атипичные формы, сфероовалоциты и стоматоциты. Выраженность сфероцитоза уменьшается при обструктивной желтухе, железодефиците, при сочетании с талассемией. Диаметр эритроцитов снижен в отличие от объема эритроцитов.

Тест ОРЭ практически всегда снижен (начало гемолиза, т.е. min ОРЭ, 0,46% NaCl и конец, т.е. max ОРЭ, при 0,68% и выше). При бессимптомных и легких формах вне криза тест может быть нормальным, но после суточной инкубации ОРЭ смещается влево. При сопутствующем железодефиците, обструктивной желтухе, в сочетании с талассемией тест ОРЭ может оказаться нормальным.

Электрофорез белков мембраны эритроцитов в по-лиакриламидном геле в растворе додецил сульфата в сочетании с количественным определением белков позволяют окончательно и достоверно поставить диагноз НС.

Дифференциальный диагноз проводят с заболеваниями, при которых в мазке крови обнаруживают сфероциты: с АВО-несовместимостью у новорожденных, с аутоимунной гемолитической анемией; с анемией, вызванной нестабильным Hb-ом, с синдромом дефицита Rh-фактора, при большой селезенке (цирроз печени, миелофиброз), с тромботической микроангиопатической гемолитической анемией, с промежуточным вариантом врожденного овалоцитоза.

Лечение. 1. Бессимптомные и легкие формы.

Лечения не требуется, если нет угрозы ЖКБ. Рекомендуется УЗИ для контроля состояния желчных путей.

Типичная форма (среднетяжелая).

а) Состояние вне криза

Как правило, лечения не требуется. Необходимо проводить ежегодное УЗИ желчного пузыря. При необходимости назначается желчегонная терапия. При развитии ЖКБ (обнаружение конкрементов, обструкционная желтуха) рекомендуется спленэктомия и холецистэктомия в возрасте после 5 лет.

При нарастании MCV более 5 фл от первоначального значения MCV назначают фолиевую кислоту 1-3 мг/сут на 2-3 нед.

б) Гемолитический криз

Переливание эритроцитарной массы требуется только при значительном падении НВ, при необходимости назначают инфузионную терапию, глюкокортикоиды не показаны.

3.Тяжелая форма (НВ < 70 г/л, ретикулоциты > 10%).

Переливание эритроцитарной массы по состоянию ребенка, обычно при НВ <70 г/л.

Назначение фолиевой кислоты и желчегонной терапии по показаниям.

Обязательный контроль за обменом железа; при перегрузке железом (СФ более 1500 нг/мл) -проведение хелаторной терапии (десферал в дозе 25-50 мг/кг/сут п/к за 6-8 час).

4. Спленэктомия при тяжелых формах может иметь частичный успех с точки зрения компенсации НВ, но потребность в трансфузиях отпадает, гемолитические кризы не возобновляются. Если имеется перегрузка железом, курс десферала лучше провести до операции.

Поскольку больные с удаленной селезенкой подвергаются риску инфицирования и тяжелому течению инфекций, перед операцией всем больным показано введение поливалентной пневмококковой вакцины, детям дополнительно рекомендованы пневмококковая, менингококковая вакцина и вакцина Н. influenza. При невозможности вакцинации после операции всем больным назначают амоксициллин 20 мг/кг/сут за 3 приема и бисептол 8 мг/кг 3 раза в неделю на 1 месяц, далее назначают бициллин-5 в/м 1 раз в месяц в течение 5 лет и больше по показаниям.

Как альтернатива спленэктомии, особенно детям до 5 лет, может быть рекомендована рентгеноэндоваскулярная окклюзия сосудов селезенки, которая значительно устраняет гемолиз и одновременно сохраняет функцию селезенки.

Наследственный эллиптоцитоз (НЭ). Как и НС, относится к группе гемолитических анемий, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов, приводящий к ослаблению "горизонтальных связей" в цитоскелете эритроцитов. Общим для этого заболевания является эллиптоидная форма эритроцитов.

На основании морфологических отличий выделяют три основных группы наследственный эллиптоцитоз наследственный эллиптоцитоз: типичный эллиптоцитоз наследственный эллиптоцитоз, сфероцитарный эллиптоцитоз и южноазиатский эллиптоцитоз.

ТИПИЧНЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ЭЛЛИПТОЦИТОЗ

Основными причинами развития эллиптоцитоз наследственный эллиптоцитоз являются:

1) мутации а- и Р-спектрина, ведущие к повреждению связи между двумя димерами,

мутация 4.1-протеина,

мутация гликофорина С.

Тип наследования аутосомно-доминантный.

Распространенность в США - 3-5 случая: 10 000 населения. В районах, эндемичных по малярии, распространенность эллиптоцитоз наследственный эллиптоцитоз значительно выше, например, в Африке - у 0,6% населения.

Выделяют следующие формы типичного эллиптоцитоз наследственный эллиптоцитоз:

бессимптомная форма - встречается наиболее часто, примерно в 85% случаев;

легкая форма - встречается у 10-20% пациентов, НВ несколько понижен (100-120 г/л);

наследственный эллиптоцитоз с транзиторным гемолизом развивается у больных при развитии инфекции, при дефиците витамина В12 и при беременности;

наследственный эллиптоцитоз с неонатальным пойкилоцитозом - характеризуется достаточно тяжелой гемолитической анемией на первом году жизни, с выраженным эллиптоцитозом и пойкилоцитозом. Эти симптомы на втором году жизни исчезают, и клиническая картина трансформируется в легкую форму наследственный эллиптоцитоз;

наследственный эллиптоцитоз с хроническим гемолизом - встречается примерно у 12% больных; анемия при этом варианте умеренная (НВ до 90 г/л), имеются признаки гемолиза, изменяется тест ОРЭ. Это единственный вариант, при котором снижается ОРЭ;

наследственный пиропойкилоцитоз (НПП) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, протекающее с тяжелой гемолитической анемией, с выраженным микро-пойкилоцитозом, микросфероцитозом, с фрагментами эритроцитов, MCV снижается до 55-74 фл, уменьшается тест ОРЭ, для заболевания характерен тест температурной нестабильности эритроцитов (в норме фрагментация эритроцитов наступает при температуре 49-50°С, а при НПП эритроциты начинают разрушаться при 45-46°С). Заболевание преимущественно распространено среди негров, реже среди арабов, в странах СНГ встречается в основном у жителей Кавказа.

Сфероцитарный эллиптоцитоз Встречается редко, молекулярный дефект не известен. Диагноз основывается на одновременном присутствии в мазке крови эллипто- и сфероцитов или "жирных" сферо-овалоцитов. Существенным отличием от типичного наследственный эллиптоцитоз является наличие гемолиза, снижение ОРЭ при однообразии и невыраженности морфологических изменений эритроцитов.

южноазиа тский эллиптоцитоз

Широко распространен в Малайзии, Папуа Новой Гвинеи, Индонезии, на Филиппинах. Передается по аутосомно-доминантному типу. В основе заболевания лежит молекулярный дефект белка полосы-3. Характеризуется наличием более 30% овальных эритроцитов с 1 или 2-мя поперечными или одной продольной щелью. Эти эритроциты, прежде всего, устойчивы к внедрению малярийного плазмодия, в отличие от других заболеваний кривая ОРЭ смещена вправо, т.е. клетки более устойчивы к гипотоническому лизису, температурная стабильность более высокая (фрагментация эритроцитов начинается при температуре выше 50°С).

Дифференциальный диагноз. Следует проводить между заболеваниями, которые сопровождаются эллиптоцитозом: ЖДА, талассемия, мегалобластная анемия, миелофиброз, миелофтиз, МДС, дефицит пируваткиназы.

Лечение. В большинстве случаев НЭ протекает доброкачественно, и больные в терапии не нуждаются. В случаях тяжелого течения заболевания лечение аналогично терапии НС.

Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом эритроцитарных энзимов

Это гетерогенная группа наследственных несфероцитарных гемолитических анемий, обусловленных дефицитом эритроцитарных ферментов.

В настоящее время известно более 20 ферментов, дефицит которых способен вызвать гемолиз эритроцитов. Клиническое значение имеет недостаточность трех ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), пируваткиназы (ПК) и глюкозофосфат-изомеразы (ГФИ).

ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). принимает участие в гексозомонофосфатном пути, при котором вырабатывается НАДФ, требующийся для поддержания глютатиона в восстановленной форме. Глютатион, в свою очередь, является основной защитой эритроцитов от окислительного повреждения. Дефицит Г-6-ФДГ приводит к снижению противооксидантной функции эритроцитов и, как следствие, к гемолизу. Всего известно несколько сотен генетических вариантов Г-6-ФДГ.

Тип наследования. Наследование дефицита Г-6-ФДГ всегда сцеплено с полом, т.е. с Х-хромосомой, поэтому преимущественно поражена мужская часть населения. Женщины-гетерозиготы имеют две популяции эритроцитов: нормальные клетки и дефицитные, соотношение между ними вариабельно. Больные женского пола всегда гомозиготны. Часть вариантов возникают спорадически, как правило, они влекут за собой развитие хронической несфероцитарной гемолитической анемии.

Распространенность. Наследственный дефицит Г-6-ФДГ достаточно широко распространен в мире. Примерно 400 миллионов человек несут этот патологический ген. Каждая популяция имеет свои характерные мутации. Среди афро-американцев дефицит Г-6-ФДГ распространен от 6 до 20-30%, среди курдских евреев частота этого гена 0,7%. В России, по результатам проведенных в 70-80 годы популяционно-генетических исследований, установлена следующая частота распространенности заболевания: среди русских - 0,4%, татар - 3,3%, удмуртов -2,2%, чеченцев - 1,3%, народностей Дагестана - от 5 до 11,3%. Высокая частота заболевания отмечена в закавказских популяциях.

Клиническая картина. Большинство пациентов с дефицитом Г-6-ФДГ не имеют каких-либо клинических признаков. Основным проявлением заболевания является гемолитическая анемия, как правило, эпизодическая, связанная с приемом некоторых лекарств (табл.6) или с инфекцией.

Таблица 6

Перечень лекарств, индицирующих гемолоитических кризы у больных дефицитом Г-6-ФДГ

Лекарства, назначение которых противопоказано
Ацеталидин, примахин, хинин,хинакрин	Доксирубицин, сульфаниламиды, тубазад, фтивазид, ПАСК
Нитрофураны, метиленовый синий	Фенилгидразин, налидиксовая кислота
Лекарства, назначать которые в терапевтической дозе нужно с осторожностью
Ацетоминофен Хлорохин Фенилбутазон Изониазид Пронестил Антипирин Р-аминобензойная кислота	Фенацетин Колхицин Фенитоин Антозолин L-дофа Дараприм	Аспирин Бенадрил Бенемид Аскорбиновая кислота Менафтон Триметоприм Витамин К

Гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ развивается спустя несколько часов или дней от начала приема лекарства и носит самоограничительныи характер, так как быстро появляющиеся ретикулоциты имеют нормальную ферментативную активность и, следовательно, устойчивы к гемолизу. При тяжелом кризе есть опасность развития острый почечной недостаточность (ОПН). В момент нарастания гемолиза в периферической крови можно обнаружить сфероциты и большое количество телец Гейнца, которые к окончанию гемолиза исчезают. Ретикулоцитоз развивается на 4-6 дни. Сфероциты обычно обнаруживаются в тяжелых случаях. Лейкоциты и тромбоциты остаются без изменений.

У части больных с дефицитом Г-6-ФДГ развивается гемолитический криз в ответ на острое инфекционное заболевание вне зависимости от приема лекарств. Криз длится от нескольких дней до окончания фебрильного периода. Особенно тяжело анемия протекает при пневмонии, вирусных гепатитах, брюшном тифе. Желтуха неинтенсивная, ретикулоцитоза нет. Выздоровление затягивается до окончания инфекционного процесса.

Частным случаем дефицита Г-6-ФДГ является фавизм. Он более типичен для детей, чем для взрослых. Гемолиз обычно развивается спустя несколько часов после приема конских бобов и может привести к смертельному исходу. Чем раньше развивается гемолиз, тем больше риск его тяжелого течения. Кроме таких бобов, гемолиз могут вызвать фасоль, горох, некоторые другие продукты, а также вдыхание нафталиновой пыли.

Известны случаи, когда диабетический кетоацидоз у больных с дефицитом Г-6-ФДГ провоцировал развитие тяжелого гемолиза.

Дефицит Г-6-ФДГ является одной из причин желтухи новорожденных. У небольшой части пациентов имеется хронический гемолиз. Хроническая наследственная не-сфероцитарная гемолитическая анемия встречается достаточно редко. Гемолиз усугубляется приемом лекарств или лихорадкой. При этой форме типично наличие анемии различной степени, гипербилирубинемии, ретикуло-цитоза, спленомегалии.

Хроническая наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия встречается довольно редко. Хронический гемолиз у этой группы пациентов усугубляется повышением температуры тела или приемом лекарств. Для этой формы анемии характерны выраженная желтушность кожи и склер, гепатоспленомегалия.

Диагностика:

Тесты, подтверждающие гемолиз.

Гематологический автоматический анализ: в кризе снижение Hb, RBC, Ht, эритроцитарные индексы не меняются.

Морфология эритроцитов: без существенных изменений, на пике гемолитического криза - обнаружение телец Гейнца, при тяжелом течении находят сфероциты.

Скрининговое определение дефицита Г-6-ФДГ методом флюоресцентных пятен (тест может быть нормальным после криза при высоком ретикулоцитозе), далее при необходимости определение активности фермента биохимическим методом (норма 131+13 МЕ/л). Следует учитывать, что формула расчета активности фермента включает показатель количества RBC, и значительный ретикулоцитоз может приводить к «завышению» уровня активности фермента.

Л е ч е н и е:

1) Состояние вне криза.

В лечении нет необходимости. Рекомендуется избегать приема лекарств, способных спровоцировать гемолиз. При лихорадке любого генеза лучше применять физические методы охлаждения. При хроническом течении гемолиза назначают курсами фолиевую кислоту 1 мг/сут курсами по 3 недели каждые 3 месяца.

2) Гемолитический криз.

Необходимо отменить провоцирующее лекарство. Помнить, что гемолиз носит самоограничительный характер, НВ восстанавливается самостоятельно. Для предупреждения или устранения ОПН показана инфузионная терапия на фоне дегидратации. Переливание эритроцитарной массы требуется в исключительных случаях критического снижения НВ. Следует также иметь в виду, что, чем раньше развивается гемолиз, тем более вероятно его тяжелое течение. При фавизме гемолитический криз носит стремительный и тяжелый характер, поэтому более часто возникает потребность в интенсивных мероприятиях. При анурии ("гемолитическая почка") показан гемодиализ. Глюкокортикоиды и спленэктомия не эффективны.

Дефицит пируваткиназы (ПК)

Дефицит ПК приводит к развитию хронической несфероцитарной гемолитической анемии. ПК является ключевым ферментом гликолитического пути, одного из основных источников энергии в эритроцитах. Это наиболее частая, хорошо описанная причина гемолиза вследствие дефицита фермента, участвующего в гликолизе.

Пируваткиназа катализирует превращение фосфо-энолпирувата (ФЭП) в пируват и, таким образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ. Фермент аллостерически активируется фруктозо-1,6-дифос-фатом (Ф-1,6-Ф) и ингибируется выработанной АТФ. При дефиците пируваткиназы в эритроцитах происходит накопление 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) и других продуктов гликолиза. Концентрация АТФ (аденозинтри-фосфата), пирувата и лактата в эритроцитах снижена. Парадоксально то, что концентрация аденозинмонофосфата (АМФ) и аденозиндифосфата (АДФ) в эритроцитах также снижена, в основном, за счет зависимости АТФ от фосфорибозилпирофосфат синтетазы и других ферментов, вовлеченных в синтез адениновых нуклеотидов. Дефицит АТФ также влияет на синтез никотинамид аденин динуклеотида (НАД). Так как уровень гликолиза ограничен доступностью (количеством) НАД, недостаточный синтез НАД вносит свой вклад в дальнейшее уменьшение образования АТФ и провоцирует гемолиз эритроцитов.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. В литературе зарегистрировано более 400 пациентов с дефицитом ПК. Большинство ПК вариантов - сложные гетерози-готы, описаны и гомозиготы, вызванные, в основном, близкородственным браком. К настоящему времени выявлено 62 генных мутаций, в основном мутации затрагивают места присоединения фермента к субстрату. Среди больных преобладают жители Северной Европы.

Клиническая картина. Больные с дефицитом ПК имеют хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию, которая значительно варьирует по тяжести, от бессимптомных форм до тяжелых трансфузионно-зависимых. Клиническая картина в целом такая же, как и при любой другой гемолитической анемии. Доминирует гепатоспленомегалия в сочетании с желтушностью кожных покровов. Типично усиление гемолиза при инфекционных заболеваниях.

Диагностика:

Гематологический автоматический анализ: снижены гемоглобин, эритроциты и гематокрит эритроцитарные индексы не изменены, может быть увеличение MCV, возможно, за счет высокого ретикулоцитоза.

Морфологическое описание мазка крови: незначительный анизоцитоз, пойкилоцитоз, склонность к макроцитозу, ретикулоцитоз (резко возрастает до 40-70% после спленэктомии), нередко обнаруживаются эхиноциты, количество которых также может возрасти после спленэктомии.

Тест ОРЭ не изменен.

Тест аутогемолиза дает различные результаты.

Активность пируваткиназы эритроцитов снижена до 5-20% от нормальной, повышено в 2-3 раза содержание 2,3-ДФГ и других промежуточных метаболитов гликолиза; за счет повышения содержания 2,3-ДФГ кривая диссоциации кислорода сдвинута вправо (снижено сродство НВ к кислороду).

Скрининговый тест базируется на флюоресценции в ультрафиолетовом свете НАДН (к тестируемой крови добавляется фосфоэнолпируват, НАДН и лактат-дегидрогеназа, наносится на фильтровальную бумагу и исследуется в ультрафиолетовом свете При дефиците пируваткиназы не образуется пируват и не используется НАДН, вследствие этого флюоресценция сохраняется 45-60 мин. В норме флюоресценция исчезает через 15 мин.

Лечение.

В большинстве случаев больные с дефицитом ПК в лечении не нуждаются. При гипербилирубинемии у новорожденных рекомендована фототерапия, при необходимости заменное переливание крови. Больным с тяжелым течением гемолитического процесса, кроме трансфузий эритромассы, показана спленэктомия.

Дефицит глюкозофосфатизомеразы (ГФИ)

Этот эритроцитарный энзим занимает важное место в обмене углеводов, прежде всего в гликолитическом пути Эбдена-Мейергофа, а также в глюконеогенезе и пентозо-фосфатном цикле.

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Частота встречаемости. Дефицит ГФИ занимает 3 место среди энзимопатий после дефицита Г-6-ФДГ и ПК. В литературе описано более 40 семей. Частота гетерозиготного носительства в большинстве популяций не изучена, кроме Японии, где она составляет 2,3 случая на 1 ООО населения.

Клиническая картина. Больные с дефицитом ГФИ имеют хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию, вариабельную по тяжести, вплоть до водянки плода и тяжелых трансфузионно-зависимых форм. Клиническая картина в целом такая же, как и при других хронических гемолитических анемиях, с усилением гемолиза при инфекционных заболеваниях. Практически у всех больных отмечается гепатоспленомегалия. Типичным, но не постоянным для дефицита ГФИ симптомом является умственная отсталость или нейромышечная симптоматика, рахитоподобный синдром, свидетельствующие о большом значении энзима для функции многих тканей.

Диагностика:

Гематологический автоматический анализ: снижены RBC, Hb, Ht, эритроцитарные индексы не изменены, может быть увеличение MCV, возможно, за счет высокого ретикулоцитоза или сопутствующего дефицита фолиевой кислоты.

Морфологическое описание мазка крови: анизо- и пойкилоцитоз, склонность к макроцитозу, значительный ретикулоцитоз.

Тест осмотической резистентности не изменен.

Биохимический анализ крови: признаки гемолиза (повышение общего и прямого билирубина, ЛДГ, ЩФ, АсАТ, АлАТ).

Активность фермента снижена (норма 25,6-51,5 МЕ/л при биохимическом методе).

Л е ч е н и е.

Больные, страдающие тяжелой формой заболевания, получают заместительную терапию эритромассой. В возрасте после 5 лет проводится спленэктомия. Необходима профилактика и лечение ЖКБ.

Анемии новорожденных и недоношенных детей

Анемии новорожденных (АН) наблюдаются в первые часы после рождения или появляются в первые недели постнатальной жизни. Различают три группы АН в зависимости от патогенеза: анемии в результате кровопотери,

вследствие гемолитического процесса и пониженной продукции эритроцитов. Практически все виды наследственных и приобретенных анемий могут проявляться в этот период жизни. Наиболее часто встречаемыми являются анемии вследствие кровопотери и гемолитическая болезнь новорожденных.

Анемия в результате кровопотерь. Кровопотери, приводящие к анемии, могут происходить пренатально, во время родов или в первые дни постнатальной жизни. Причины многочисленны. Кровопотери могут быть результатом оккультных (скрытых) кровотечений перед рождением, нарушений при родовспомогательной деятельности, неправильного формирования плаценты или сосудов (аберрантный сосуд, плевистое прикрепление, сообщающиеся сосуды в многодольной плаценте). Кровотечения могут возникать вследствие разрыва пуповины при наличии в ней аневризмы, узла, гематомы, при ускоренных родах или затрудненном положении плода. Причинами кровопотерь у новорожденного являются также внутренние кровоизлияния или кровотечения, избыточное взятие проб крови для анализа. Большая часть анемий в раннем периоде жизни является результатом акушерских факторов. Оккультные кровотечения перед рождением могут быть вызваны поступлением крови от плода в материнскую циркуляцию или поступлением крови от одного плода к другому при многоплодной беременности.

КЛАССИФИКАЦИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Оккультные кровотечения перед рождением:

Фето-материнские: травматический амниоцентез, спонтанные, после наружного поворота головки.

Фето-фетальные (от близнеца к близнецу).

Нарушения в акушерской практике и аномалии в формировании плаценты и пуповины:

Разрыв нормальной пуповины: ускоренные роды, затрудненное положение плода.

Гематома пуповины или плаценты.

Разрыв аномальной пуповины: узлы, аневризма.

Разрыв аномальных сосудов: аберрантный сосуд, плевистое прикрепление, сообщающиеся сосуды в многодолевой плаценте.

Разрез плаценты во время кесарева сечение.

Предлежание плаценты.

Разрыв плаценты.

Внутренние кровотечения:

Внутричерепные.

Гигантская кефалогематома.

Ретроперитонеальные.

Разрыв печени и/или селезенки.

Кровотечения перед рождением

Кровотечения от плода к матери (фето-материнские трансфузии)

Примерно в 50% всех беременностей в материнской циркуляции обнаруживают некоторое количество фетальных эритроцитов. В 1% случаев потери крови плода превышают 40 мл. Кровопотери чаще происходят после травматического амниоцентеза или после внешнего поворота головки перед родами.

Клинические проявления зависят от объема и скорости кровотерь. Если кровотечения продолжительные или повторные происходят во время беременности, анемия развивается медленно. Анемия компенсируется у плода гемодинамическими факторами и у новорожденного проявляется только бледностью. НВ снижен с первого дня жизни. Типичны микроцитоз и гипохромия эритроцитов, анизо- и пойкилоцитоз, снижение СЖ и СФ. По сути, это железодефицитная анемия. После острой кровопотери непосредственно перед родами отмечается другая клиническая картина. Новорожденные бледны и вялы. Появляется частое дыхание и признаки циркуляторного шока: слабый пульс, тахикардия, низкое венозное давление крови.

Степень анемии вариабельна. Обычно НВ при рождении <120 г/л. Некоторые новорожденные с НВ 30-40 г/л рождались живыми и выживали. При острой кровопоте-ре, особенно если развивался гиповолемический шок, НВ не всегда отражает объем кровопотери. При рождении НВ может быть нормальным, но в течение суток НВ быстро падает. Эритроциты нормохромные, преобладают макроциты. Дефицита железа нет. Проба Кумбса отрицательна, величины билирубина низкие на всем протяжении неонатального периода вследствие уменьшения массы эритроцитов.

Фето-фетальные трансфузии. Эта форма наблюдается только у монозиготных близнецов с монохориальной плацентой. Примерно в 70% монозиготных беременностей с близнецами обнаруживается монохориальная плацента, и от 13 до 33% таких беременностей связано с трансфузией крови от близнеца к близнецу. Подобное перераспределение крови может вызвать анемию у донора и полицитемию у реципиента. При значительных трансфузиях различия в концентрациях НВ между близнецами превышает 50 г/л. Эта величина отличается от обычного максимального различия в 33 г/л в пуповинной крови у дизиготных близнецов.

Клиническая картина: у новорожденного-донора развивается анемия в сочетании с застойной кардиопатией в тяжелых случаях. У плеторического близнеца-реципиента НВ повышен, возникает синдром повышенной вязкости, тромботические осложнения, возможен ДВС-синдром и гипербилирубинемия. Трансфузии могут быть острыми или хроническими. Более тяжелая анемия у донора-близнеца наблюдается при хронической трансфузии и сопровождается ретикулоцитозом. Хроническую трансфузию можно предполагать, если разница в массе тела близнецов превышает 20%. Меньший по массе тела новорожденный является донором. Если разница в массе тела близнецов не превышает 20%, может подозреваться острая трансфузия. Почти в 50% таких случаев донором является близнец с большей массой тела, а анемия у него не сопровождается выраженным ретикулоцитозом.

Нарушения в акушерской практике и аномалии в формировании плаценты и пуповины

Нормальная пуповина может разрываться во время ускоренных родов. Пуповина может разрываться и во время нормальных родов, если она слишком коротка или запутана вокруг плода, или когда применяется вытягивание плода щипцами. К кровотечениям предрасполагают сосудистые аномалии, аномалии пуповины в виде пупочной венозной извилистости и артериальной аневризмы. Воспаление пуповины также может привести к разрыву сосудов. Другой причиной постгеморрагических анемий у новорожденных может быть плевистое

Таблица 7

Характеристика острой и хронической кровопотери у новорожденных

Характеристика	Острая кровопотеря	Хроническая кровопотеря
Клиника	Острый дистресс: бледность, вялость, частое дыхание; тахикардия; слабый пульс; отсутствие гепатоспленомегалии	Заметная бледность; иногда могут быть признаки врожденного порока сердца и гепатоспленомегалии
Венозное давление	Низкое	Нормальное или повышенное
Концентра-ция НЬ	Вначале нормальная, затем быстро падает в течение первых 24 часов жизни	Низкая при рождении
Морфология эритроцитов	Нормохромные макроциты	Гипохромные микроциты; анизоцитоз и пойкилоцитоз
СЖ	Нормальное при рождении	Низкое при рождении
Лечение	Инфузионная терапия и трансфузия эритроцитарной массы, позднее - терапия препаратами железа	Терапия препаратами железа; в тяжелых случаях - трансфузии эритроцитарной массы

прикрепление пуповины (прикрепление пуповины к оболочкам на расстоянии 10-15 см и дальше от края детского места). Это наблюдается в 1% всех беременностей и часто встречается у близнецов, а также при беременностях с низко расположенными плацентами. Перинатальная гибель плода при таких обстоятельствах составляет от 58 до 80%. Из рожденных живыми 12% детей имеют анемию. Остальное кровотечение может быть вызвано разрезом плаценты во время кесарева сечения, предлежанием плаценты или разрывом плаценты.

Внутреннее кровотечение. Анемии, которые появляются в первые 24-72 часа после родов и не сопровождаются желтухой, обычно обусловлены внутренними кровотечениями: внутричерепными, ретроперитонеальными, по причине гигантской кефалогематомы или вследствие разрыва печени и/или селезенки.

Травматические роды или вакуумная экстракция плода могут привести к субдуральным или субарахноидальным кровотечениям, кровоизлияниям в субапоневротическое пространство скальпа. Роды при тазовых предлежаниях плода могут быть связаны с кровоизлияниями в надпочечники, почки, селезенку или ретроперитонеальную область. Внутренние кровоизлияния, в частности при разрыве печени, часто дают картину внезапного шока. Дифференциальный диагноз анемий с кровопотерей у новорожденных представлен в табл. 7.

Во всех ситуациях, связанных с кровотечением в последний третий триместр беременности, с множественными родами, с кесаревым сечением, с любой формой аномалий пуповины или с трудными родами, необходимо определить концентрацию НВ у новорожденного. Даже если первая измеренная величина нормальная, следует сделать повторное определение через 6-12 часов после рождения ребенка.

Принципы лечения постгеморрагических анемий новорожденных не отличаются от лечения детей старшего возраста с этой формой анемии (см. раздел «ЖДА»).

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - это заболевание фетальной жизни и неонаталь-ного периода, вызванное несовместимостью групп крови матери и плода по различным антигенным системам эритроцитов. Изоантитела, образующиеся в организме матери вследствие иммунизации антигенами фетальных эритроцитов, проходят через плаценту и реагируют с эритроцитами плода, вызывая их гемолиз.

Большинство случаев ГБН обусловлено несовместимостью в системе резус (Rh) или в системе АВО. Редкие формы связаны с анти- Е, анти- Kell, анти- Daffy, анти-Ik^a, анти- с, анти-U, анти- Се и др. изоантителами. Тяжелее протекает и чаще возникает ГБН, связанная Rh-конфликтом.

ГБН, обусловленная несовместимостью в системе Rh Этиология и патогенез. Среди европейского населения около 85% людей Rh-положительны, 15% - Rh-отрицательны. Эритроцитарные антигены системы Rh являются продуктом комплекса генов, тесно связанных между собой (Dd, Сс, Ее). Термин "Rh положительный" относится к D-антигену. Rh-антиген наследуется по доминантному типу, однако более половины носителей Rh фактора гетерозиготны. У гомозиготного Rh мужчины (CDe/cDE или CDe/CDe) все дети будут носителями антигена. Однако у гетерозиготного отца (CDe/cde или cDE/cde) половина потомков будет Rh-отрицательна (cde/cde). Rh (D) фактор находится только в эритроцитах (в отличие от факторов группы А, которые присутствуют во многих тканях), которые обычно поступают в материнскую циркуляцию во время каждой беременности. Антитела к Rh-антигенам (анти-D) являются результатом сенсибилизации при беременности (для этого достаточно поступления 0,1 мл крови плода в материнскую циркуляцию) или трансфузии эритроцитов. Они могут быть иммуноглобулинами классов М или G.