Размещено на http://www.allbest.ru/

Эпидемиологические и клинико-генетические характеристики тиреоидной патологии в Западной Сибири

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

тиреоидный щитовидный патология

Актуальность проблемы. Среди эндокринных заболеваний распространенность патологии ЩЖ у населения на большинстве территорий России, занимает первое место (Дедов И.И. с соавт. 2006, Савченков М.Ф., Селятицкая В.Г., 2002, Суплотова Л.А. с соавт. 2002; Осокина И.В. с соавт. 2003; Никитин Ю.П. с соавт., 2008; Догадин С.А., с соавт., 2008). Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется уникальной особенностью, проявляющейся тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Однако при равных природных условиях проживания имеет место значительная вариабельность в разных возрастных группах в частоте и структуре патологии ЩЖ: тиромегалии, узловых образований, раке ЩЖ, гипотиреозе, тиреотоксикозе. В Западной Сибири в основном изучена распространённость заболеваний ЩЖ и йододефицита у детей и подростков (Пальчикова Н.А. с соавт. 2001; Калмыкова А.И. с соавт. 2005, Туровинина Е.Ф. с соавт. 2006, Суплотова Л.А. с соавт. 2008, Селятицкая В.Г. с соавт. 2009). Взрослым в этом отношении уделялось меньше внимания. В то же время для терапевта и эндокринолога важно знать особенности патологии ЩЖ в разном возрасте и у лиц разного пола. У жителей сибирского региона могут быть и некоторые нюансы в гендерно - возрастном отношении тиреоидной патологии. Эти вопросы представлялось нам интересным изучить.

В Сибири, как известно, очень распространено табакокурение и потребление алкоголя в больших количествах (Акимова Е.В. с соавт. 2009, D. Zaridze et al., 2009). Влияние этих факторов на развитие заболеваний ЩЖ не является бесспорным, а их воздействие на тиреогормоны мало изучено. Единого мнения по этой проблеме в настоящее время не существует (Knudsen N., et al., 2002, Volzke H., et al. 2005, Brauer V.F., et al. 2006). Изучение возможной связи развития зоба с употреблением алкоголя проводилось в небольшом числе исследований, обнаружена низкая распространенность зоба среди лиц, потребляющих алкоголь (Knudsen N .et al., 2001, 2002, Laurberg P. et al., 2006, Valeix P. et al., 2007). Механизм этой зависимости, как сама связь, остаются недостаточно ясными.

ЩЖ является органом, который по не вполне понятной причине чаще, чем другие, подвержены аутоиммунной патологии (Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., 2002). Гипотиреоз после йоддефицитных заболеваний ЩЖ по распространенности занимает второе место. Высокие уровни антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), как правило, определяются в сыворотке у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. АТ-ТПО определяются у 90 -- 95% пациентов с АИТ и у 80% пациентов с ДТЗ (Hollowell J. G. et. al., 2002, Strieder T. G., et. al., 2003, Trbojeviж B., et al., 2005, Sinclair D. et. al., 2006). Частота носительства антитиреоидных антител не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. У существенной части здоровых людей, также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТПО (Vanderpump M., et. al., 1995, Prummel M. F., Wiersinga W. M. et. al., 2005). Вопрос о клиническом значении антител к ТПО до настоящего времени остается дискутабельным.

Аутоиммунные заболевания ШЖ - это генетически обусловленные заболевания, реализующееся при воздействии факторов окружающей среды (Brix T.H., et. al., 2000, Weetman A. P., et al., 2000, D. Kapoor и T. H. Jones, 2005, Luigi Bartalena et. al., 2006). Генетическая предрасположенность к развитию АИЗ ЩЖ подтверждается фактом их ассоциации с определенными антигенами системы HLA, но необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве специфического «гена болезни» нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций. Проведено немало работ по поиску ассоциаций между АИЗ ШЖ и множеством локусов иммунного ответа, включая область HLA на хромосоме 6р21, область CTLA4 на хромосоме 2q33 и область PTPN22 на хромосоме 1р1 (Чистяков Д.А. с соавт. 2000, Савостьянов К. В., с соавт. 2004, Stephen Gough et al., 2006, Abigail A. Zeitlin et al., 2007, Jacobson E.M. et al., 2007). Получены противоречивые результаты, которые не позволяют однозначно судить о связи полиморфных вариантов этих генов с АИЗ ШЖ и тяжестью их клинических проявлений. В Западной Сибири таких исследований не было.

В течение длительного времени нами изучаются вопросы, которые касаются распространённости заболеваний ЩЖ, факторов риска, подходов к их профилактике. На первом этапе проведён эпидемиологический анализ патологии ЩЖ в неорганизованной популяции взрослых людей 25 - 34 лет г. Новосибирска. Были получены достаточно обоснованные показатели распространенности заболеваний ЩЖ, установлены значения экскреции йода с мочой и дана оценка степени йодной недостаточности у жителей репродуктивного возраста. Результаты проведённой работы отражены в кандидатской диссертации (Рымар О. Д., 1999г). В последующие годы было продолжено изучение эпидемиологии заболеваний ЩЖ в Западной Сибири у жителей того же города, но в старших возрастных группах.

Цель исследования. Изучить гендерные и возрастные особенности тиреоидной патологии и её связь с некоторыми медико-социальными, генетическими, иммунологическими и поведенческими факторами риска у жителей 45 - 69 лет Западной Сибири на примере г. Новосибирска (по данным клинико-эпидемиологического исследования).

Задачи исследования:

1. Изучить гендерные и возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения 45 - 69 лет г. Новосибирска.

2. Изучить связь уровней тиреотропного гормона, тироксина, объёма щитовидной железы с некоторыми демографическими, медико-социальными, поведенческими и иммунологическими факторами.

3. Провести сравнительный анализ половозрастных и некоторых клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (диффузно-токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз).

4. У пациентов с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом и в группе лиц, не имеющих заболеваний щитовидной железы определить частоты генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов (A49G гена CTLA4, C1858T гена PTPN22, G(-308)A гена TNF-), связь которых вероятна с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

5. Оценить связь исследуемых полиморфизмов генов CTLA4, PTPN22, TNF- с развитием диффузно-токсического зоба и аутоиммунного тиреоидита и с некоторыми клинико-биохимическими показателями.

6. На основе результатов исследования обосновать оптимальные подходы к комплексной профилактике заболеваний щитовидной железы у взрослого населения Западной Сибири.

Научная новизна исследования:

Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования определены поло - возрастные особенности распространённости заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке мужчин и женщин 45 - 69 лет. Впервые для городской Западносибирской популяции на основании гормонального и ультразвукового исследования выявлена высокая частота гипотиреоза (12 %) и структурных изменений ЩЖ (39 %) в возрасте 55 - 69 лет.

Оценена связь ряда факторов (пол, возраст, наследственная отягощенность, уровень образования, семейный статус, табакокурение, потребление алкоголя и др.) с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ. В рамках многофакторного регрессионного анализа определена положительная ассоциация уровня ТТГ с АТ - ТПО. В содержании общего Т₄ выявлена положительная связь с ИМТ и обратная связь с частотой потребления алкоголя. Установлено, что объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением и ИМТ и обратную связь с женским полом и содержанием ТТГ.

Впервые в Западной Сибири проведено комплексное исследование факторов риска, клинико-лабораторных характеристик и некоторых молекулярно-генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ у взрослых. Впервые в сибирской популяции определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма 49AG гена CTLA4, полиморфизма 1858CT гена PTPN22, полиморфизма G(-308)A гена TNF- у лиц с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Установлена ассоциация полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом и полиморфизма A49G гена CTLA4 с диффузно-токсическим зобом.

Практическая значимость работы.

Дана половозрастная характеристика распространённости патологии ЩЖ в Западносибирской популяции, с выделением группы повышенного риска субклинического гипотиреоза в возрастном диапазоне 55 - 69 лет, что рекомендуется использовать при проведении ежегодной диспансеризации населения. Определён средний уровень ТТГ и Т₄, объёма ЩЖ в популяции мужчин и женщин, не имеющих патологии ЩЖ, которые могут быть использованы в клинической практике. Показано, что при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ необходимо учитывать табакокурение и потребление алкоголя, а так же индекс массы тела. Выявленные ассоциации полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом и полиморфизма A49G гена CTLA4 с диффузно-токсическим зобом могут стать дополнительными критериями при формировании групп высокого риска развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространённость субклинического гипотиреоза, частота очаговой патологии ЩЖ увеличивается с возрастом, тогда как возрастных различий гипертиреоза не обнаружено. У мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет обнаружена высокая частота зобов.

2. Определена связь пола, возраста, носительства АТ - ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя, ИМТ с рядом физиологических параметров ЩЖ, таких как уровень ТТГ, общего Т₄, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45 - 69 лет (по результатам множественного линейного регрессионного анализа).

3. Аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске, как и в других регионах чаще болеют женщины, не различается средний возраст выявления аутоиммунного тиреотоксикоза и гипотиреоза; у каждого третьего с аутоиммунным гипотиреозом или тиреотоксикозом имеются указания на заболевания ЩЖ у родственников; у лиц с тиреотоксикозом высока частота табакокурения.

4. У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено каких-либо существенных особенностей в частоте полиморфизма G(-308)A гена TNF-альфа, по сравнению с лицами без патологии ЩЖ. Полиморфизмы A49G гена CTLA4, C1858T гена PTPN22 ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у мужчин и женщин.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на факультете усовершенствования врачей Новосибирского государственного медицинского университета и на учебных циклах в Институте терапии СО РАМН, в практике врачей - эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники НИИ терапии, эндокринологического отделения негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница» на ст. Новосибирск-главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога».

Апробация диссертации проведена на расширенном межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН с участием представителей кафедры эндокринологии и кафедры терапии ФПК И ППВ Новосибирского государственного медицинского университета (26 июня 2009г).

Основные результаты исследования представлены в виде докладов на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005г); на 13 Международном конгрессе по приполярной медицине (2006г); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (2007г); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008г), на конгрессе Европейской Тиреоидологической Ассоциации (Лиссабон, 2009г), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва 2009г); на врачебных конференциях в Городском эндокринологическом центре и городском обществе эндокринологов (Новосибирск, 2006, 2007г.г.); научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (2009г), городском обществе врачей клинической лабораторной диагностики (2009г).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 40 научных работ: 11 статей, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ, издано одно методическое пособие для врачей.

Объем работы: Диссертация изложена на 297 страницах печатного текста, содержит 70 таблиц и 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит 105 отечественных и 230 зарубежных работ.

Личный вклад состоял в сборе первичного материала: участие в обследовании случайной популяционной выборки жителей г. Новосибирска, включающее клиническое обследование, а также отбор образцов крови для исследования тиреоидных гормонов и других лабораторных показателей, в создании базы данных и статистическом анализе полученного материала. Все клинические обследования пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, включая планирование, анализ, обобщение и обработку полученных результатов выполнены в полном объеме автором.

Объект, материалы и методы исследования

Город Новосибирск является типичным для Западной Сибири крупным индустриальным городом. Население составляет около 1 400 000 жителей. Уровни и структура общей смертности населения близки к общероссийским данным.

Эпидемиологическая часть данного исследования выполнена на материале репрезентативной выборки из неорганизованной популяции жителей Октябрьского района г. Новосибирска, обследованных в рамках международного исследования HAPIEE (Детерминанта сердечно-сосудистых заболеваний в Центральной и Восточной Европе: когортное исследование). Проект поддержан грантами фонда Wellcom Trust (064947/Z/01/Z и WT 081081 AIA) и Национального института возраста США (1 R01 AG23522-01) (2002 - 2006 г.г.) (главные исследователи в Новосибирске - профессора Никитин Ю.П. и Малютина С.К.). Выбранный район по национальному составу, занятости населения, наличию крупных промышленных предприятий, учебных и культурных заведений является типичными административным районом г. Новосибирска.

Расчёт необходимого объёма выборки осуществляли согласно рекомендациям по популяционным исследованиям, с учетом литературных данных о распространенности субклинического гипотиреоза и очаговой патологии ЩЖ у лиц старше 45 лет на уровне 7 - 10% (Сanaris G. J. et. al., 2000). Объём выборки просчитан по формуле (Лакин Г.Ф., 1990): n = t² Ч p Ч (100 - p) / Д², где n - объём выборки; t - нормированное отклонение, с которым связан тот или иной уровень значимости, для уровня значимости 0,05 t = 2; p - распространённость заболевания в процентах; Д - величина максимальной ошибки (не выше 3%).

В соответствии с протоколом исследования HAPIEE и указанной формулой, рассчитана величина выборки для обеспечения уровня статистической значимости <0,05. Обследованы 280 человек в возрасте 45 - 69 лет, в том числе 125 мужчин и 155 женщин. Всем проведено полное физикальное обследование, УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, Т₄), количественное определение гамма-глутамилтрансферазы, показатели ИМТ. В 30% подвыборке исследованы АТ-ТПО. Все обследованные заполняли опросник по курению, потреблению алкоголя, проведен сбор анамнеза о наличии заболеваний ЩЖ у родственников.

Следующим разделом работы явилось клиническое обследование 217 человек с аутоиммунной патологией ЩЖ (106 - с АИТ с исходом в гипотиреоз и 111 - с ДТЗ), находившихся на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница» на ст. Новосибирск - главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога» и в консультативно-диагностическом отделении клиники НИИ терапии СО РАМН в 2005-2007г.г. Диагноз ДТЗ устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, клинических симптомов тиреотоксикоза, диффузного увеличения ЩЖ, повышенного уровня тиреоидных гормонов (св. Т₄ и Т₃) наряду со снижением уровня ТТГ ниже 0,1 мМЕ/л. По данным УЗИ учитывали увеличение объёма ЩЖ, низкую эхогенность, неоднородность эхоструктуры ткани ЩЖ. Имели значение сочетание ДТЗ с эндокринной офтальмопатией, повышение уровня антител к компонентам ткани ЩЖ. При необходимости осуществляли радиоизотопную сцинтиграфию с ^99mТс-пертехнетатом. Диагноз АИТ с исходом в гипотиреоз устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, повышения уровня ТТГ и снижения уровня св./общего Т₄, в случае сочетания «классической» ультразвуковой картины АИТ (снижение эхогенности или изменение структуры за счёт гипоэхогенных очагов различной формы и размеров на фоне нормальной эхогенности) с повышенным уровнем АТ-ТПО. В исследование не включались:

- пациенты с узловым, диффузным эутиреоидным зобами, с послеоперационным гипотиреозом, развившимся вследствие оперативного лечения узлового зоба, рака ЩЖ;

- пациенты с подострым, послеродовыми тиреоидитами, с субклиническим гипотиреозом и субклиническим тиреотоксикозом неустановленной этиологии;

- пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые могут нарушать функцию ЩЖ (препараты, содержащие йод в фармакологических дозах (амиодарон, рентгенконтрастные соединения), интерфероны, препараты лития).

Всем обследованным проведен клинический осмотр и пальпаторное исследование ЩЖ, определены липиды крови, глюкоза крови, показатели АД, ЧСС, ИМТ, выполнено УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, св. Т₄, АТ-ТПО). Все обследованные заполняли опросник по табакокурению, проведен сбор анамнеза о наличии заболеваний ЩЖ у родственников.

Молекулярно - генетическое обследование выполнено у 215 пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и 150 человек составили группу сравнения. Всего в генетических исследованиях приняли участие 365 человек. Средний возраст пациентов в группе с ДТЗ составил 41,48±1,24 лет, длительность заболевания - 3,68±0,46 лет. Средний возраст пациентов в группе с АИТ с исходом в гипотиреоз составил 44,55 ± 1,19 лет, длительность заболевания - 5,0±0,5 лет. Группа сравнения сформирована из лиц, не имеющих функциональных и структурных нарушений ЩЖ, обследованных в скрининг-центре НИИ терапии СО РАМН в рамках эпидемиологического обследования. Для исключения патологии ЩЖ всем лицам в группе сравнения, были проведены клиническое, гормональное и ультразвуковое исследования ЩЖ. Средний возраст обследованных составил 54,43 ± 0,50 лет (68 женщин и 82 мужчин). Включение в группу сравнения лиц старшего возраста не является препятствием в генетических исследованиях, поскольку, более вероятны фенотипические проявления заболеваний ЩЖ у лиц старшего возраста. От всех больных, включенных в исследование, было получено информированное согласие на выполнение функциональных, инструментальных методов обследования и молекулярно - генетического исследования.

Молекулярно - генетические исследования выполнены на базе лаборатории молекулярных основ генетики животных института Цитологии и Генетики СО РАН и лаборатории молекулярно - генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН (руководитель лаборатории - доктор медицинских наук, член - корр. РАМН, профессор Воевода М. И.). Экстракцию ДНК из крови проводили по методике Смит К., 1990. Полиморфизм генов тестировали с помощью опубликованных и оригинальных методик, основанных на полимеразной цепной реакции. Исследовались полиморфизмы: A49G гена CTLA4 (по методике Wong Y.K. et. al., 2006), C1858T гена PTPN22 (по методике Michou L. et. al., 2007), G(-308)A гена TNF-альфа (по методике Goswami R. et. al., 2005). Для верификации методики генотипирования часть образцов была секвенирована на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310.

Определение объема ЩЖ и ее эхо-структуры с помощью ультразвукового исследования. УЗИ ЩЖ проведено на ультразвуковом сканере «Сономед-400» (Россия) датчиком 7.5 мГЦ. Объем каждой из долей ЩЖ рассчитывали по формуле эллипсоида (Brunn I.,1981, Цыб А. Ф. и соавт.,1990). При использовании УЗИ диффузное увеличение определяют, если объем ЩЖ у женщин превышает 18 см³, а у мужчин - 25 см³ (Gutekunst R. et. al., 1991, 1993; Marcocci C. et. al., 1990; Дедов И. И. с соавт., 1995). По данным УЗИ, в понятие «очаговая патология» включены фокальные изменения структуры ЩЖ (диаметр образования менее 1 см) и узловая патология (диаметр образования более 1см). УЗИ ЩЖ выполнено сотрудниками лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний: Щепиной Ю.В., Шахматовым С.Г., Рябиковым А. Н.

Характеристика функционального состояния ЩЖ. Определение гормонов тиреоидной группы проведено в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований НИИ терапии СО РАМН (руководитель лаборатории д.м.н., профессор Рагино Ю.И.). Определение базального уровня ТТГ, общего Т₄ в сыворотке крови проводили с использованием стандартных наборов фирмы «Immunotech» (Чехия) иммунохемилюминесцентным методом на аппарате люминометр-фотометр LM-01А (Immunotech, a Bekman Coulter Company). Титр антител к ТПО тиреоцитов человека определяли тем же методом с использованием набора “Анти - ТПО” (производство фирмы “Orgentec DS”). Границы «условно нормальных» лабораторных показателей были взяты из инструкций использованных наборов. Для базального уровня ТТГ - 0,167 - 4,05 мЕд/л, для общего Т₄ - 60 - 160 нмоль/л, для антител к ТПО тиреоцитов человека - <50 ЕД/мл, пограничные значения - 50 - 75 ЕД/мл, повышенный уровень > 75 ЕД/мл. Диагностические критерии для оценки субклинического гипертиреоза: уровень ТТГ < 0,100 мЕд/л и нормальный уровень Т₄ (Surks M.I. et al., 2004), для субклинического гипотиреоза - уровень ТТГ выше 4,06 мЕд/л и нормальном уровне Т₄ (Weetman A. et al., 1997, Surks M.I. et al., 2004). Диагностические критерии для оценки манифестной формы гипертиреоза: уровень ТТГ < 0,100 мЕд/л и повышенный уровень св./общего Т₄; для манифестной формы гипотиреоза - уровень ТТГ более 10,0 мЕд/л и пониженный уровень св./общего Т₄.

Биохимический анализ крови проведен у всех обследованных и включал определение содержания липидов крови, глюкозы крови, определение гамма-глутамилтрансферазы.

Определение уровня липидов крови. Определение содержания общего холестерина производили энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «BIOKON» на биохимическом анализаторе FP-901 « Lab System». Уровень ОХС < 5,0 ммоль/л - желаемый (оптимальный).

Уровень глюкозы крови определяли энзиматическими методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» (Германия) на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Гипергликемию диагностировали при показателях глюкозы плазмы крови натощак ?6,1 ммоль/л (ВНОК, 2008).

Определение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) проведено энзиматическим колориметрическим методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» (Германия).

Антропометрические измерения. Рост измеряли стоя, без верхней одежды и обуви, на стандартном ростомере. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви на стандартных рычажных весах, прошедших метрологический контроль. Точность измерения составляла 0,1 кг. Индекс массы тела (ИМТ, Кетле-II) вычисляли по формуле: ИМТ (кг/м²) = вес(кг)/рост (м²).

Регистрация табакокурения и потребления алкоголя. Использование табачных изделий оценивали по анкете о курении проекта «HAPIEE». Курящими считались лица, выкуривающие не менее одной сигареты (папиросы) в день. В программе HAPIEE оценивали частоту и дозу алкоголя, обычно выпиваемую в течение недели. В нашей работе для анализа выполнили следующую перегруппировку по частоте и количеству потребляемого алкоголя. По частоте потребления алкоголя в течение последнего года было выделено 3 когорты: 1 - непьющие в течение последнего года, 2 - потребляющие алкоголь реже 2 раз в месяц, 3 - потребляющие алкоголь чаще 1 раза в неделю. Все обследованные лица по количеству потребляемого алкоголя разделены на 4 группы: 1-я (непьющие) - лица, не употреблявшие алкоголь в течение последнего года; 2-я (нерегулярное потребление алкоголя) - лица, обычно не употребляющие алкоголь в течение недели, 3-я (мало и умеренно пьющие) - мужчины, потреблявшие алкоголя в течение недели (не более 160г алкоголя в неделю), женщины (не более 80г алкоголя в неделю), 4-я (много пьющие) - потреблявшие более 160г алкоголя в неделю мужчины, или более 80г алкоголя в неделю женщины.

Социальные факторы. Оценку социального статуса проводили с помощью стандартных опросников проекта «HAPIEE», оценивали уровень образования и семейное положение.

По уровню образования обследуемые были подразделены на 3 группы: 1 группа - имеющие начальное образование; 2 группа - имеющие полное среднее или среднее - специальное образование; 3 группа - имеющие высшее образование

По семейному положению также были выделены 2 группы:1 группа - холостые (незамужние), разведённые, вдовцы и вдовы; 2 группа - женатые (замужние), живущие с партнёром вне брака.

Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета SPSS (V. 13,0) и включала создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ. Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. При наличии распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический метод - тест Манн-Уитни для двух независимых выборок. Различие для средних оценивали по критерию t-Стьюдента (непарный тест) и F - Фишера, различие пропорций и характер ассоциаций оценивали по критерию ² Пирсона. В случаях распределения, отличного от нормального, для анализа с применением параметрических критериев проводили трансформацию переменных с использованием логарифмирования. Для выявления ассоциаций диагностических характеристик ЩЖ с полом, возрастом, ИМТ, АТ - ТПО, табакокурением и потреблением алкоголя были проведены линейный регрессионный анализ в серии мультивариантных моделей. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди - Вайнберга проводили с использованием критерия ². Относительный риск развития заболевания оценивали с помощью показателя отношения шансов (ОШ). ОШ = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, ОШ > 1 - как «фактор повышенного риска развития заболевания», ОШ < 1 - как «фактор пониженного риска развития заболевания». Полученные данные в таблицах и тексте представлены как относительные величины - (%), а также как (М ± m), где М - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка средней. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам ГУ НИИ терапии СО РАМН: д.м.н., профессору Воеводе М.И., д.м.н., профессору Малютиной С.К., д.м.н. Максимову В.Н., д.м.н., профессору Рагино Ю.И., д.м.н., д.м.н., профессору Рябикову А.Н., к.м.н. Шахматову С.Г., к.м.н. Мустафиной С.В., н.с. Щепиной Ю.В., н.с. Ивановой М.В., с.н.с. Щербаковой Л.В. за помощь в выполнении фрагментов научной работы.

Результаты исследования и обсуждение

Половозрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения 45 - 69 лет по данным популяционного исследования.

Функциональные нарушения ЩЖ у мужчин и женщин 45 - 69 лет

Разные формы гипотиреоза диагностированы у 9 % (у 14 % женщин и у 3 % мужчин, р = 0,002) жителей 45 - 69 лет г. Новосибирска (табл. 1). Из 280 обследованных лиц обоего пола 12 женщин (8 %) получали лечение препаратами L-тироксина по поводу ранее диагностированного гипотиреоза. Из них - 3 (2 %) человека получали заместительную терапию по поводу послеоперационного гипотиреоза. В возрасте 45 - 54 лет и 55 - 69 лет выявлено по одинаковому количеству женщин с ранее установленным диагнозом гипотиреоз (табл. 2). 7,8 % и 7,7 % женщин в этих возрастных группах получали заместительную терапию. Из 125 обследованных нами мужчин ни один не получал терапию по поводу гипотиреоза. Впервые выявленных пациентов с субклиническим гипотиреозом было 5 %, из них - 3 % мужчины и 6,5 % женщин. У 9 человек уровень ТТГ был в пределах от 4,04 до 9,9 мЕд/л и у 5 человек - превышал 10 мЕд/л. Уровень общего Т₄ у всех обследованных был в пределах нормальных значений.

В возрасте 45 - 54 лет у 2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз. Это были 3 женщины, что составило 4,7 %. Не было мужчин с впервые выявленным гипотиреозом в данной возрастной группе. У лиц обоего пола 55 - 69 лет у 7,2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз. Из них было 7,7 % женщин и 6,6 % мужчин.

Таким образом, у 6,3 % обследованных в возрастной группе 45 - 54 лет определено снижение функции ЩЖ (как впервые выявленное, так и ранее диагностированное). В возрасте 55 - 69 лет гипотиреоз был выявлен у 11,8 %.

Из 280 мужчин и женщин 45 - 69 лет разные формы гиперфункции ЩЖ определены у 1,4 %. Одна (0,6 %) женщина на момент обследования получала лечение по поводу ДТЗ. Впервые выявленный гипертиреоз определён у 1,1 % обследованных. В возрасте 45 - 54 лет впервые субклинический гипертиреоз выявлен у 1,5 %: у 1,6 % женщины и 1,6 % мужчины, в возрастной группе 55 - 69 лет - у 1,1 % женщины. У мужчин этого возраста гипертиреоз не был определён.

По результатам проведённого скрининга на выявление нарушений функции ЩЖ у населения в возрасте 45 - 69 лет нами определена высокая частота гипотиреоза - 9,3 %, преимущественно среди женщин - 14,2 %, чем среди мужчин - 3,2 %, р = 0,002. Следует отметить, что у 5 % обследованных это был впервые диагностированный субклинический гипотиреоз. Впервые выявленные субклинические формы снижения функции ЩЖ в большей степени определены в возрасте 55 - 69 лет - 7,2 %. В изучаемых возрастных группах у женщин значительно чаще выявлен гипотиреоз, чем у мужчин. Нами не получено значимой разницы в частоте гиперфункции ЩЖ в изучаемых возрастных группах.

Представляет интерес сравнить результаты настоящей работы (исследование 2005 - 2007г.г.) и полученные данные в 1995г, когда одновременно с обязательными фрагментами программы ВОЗ "MONICA", выполненной в г. Новосибирске сотрудниками Института терапии СО РАМН, нами было проведено дополнительное исследование с целью определения распространенности патологии ЩЖ и связи с некоторыми факторами риска у жителей молодого возраста (25 - 34 лет) (Рымар О. Д., 1999). При скрининговом обследовании лиц молодого возраста впервые был выявлен субклинический гипотиреоз у 1,5 % человек: у 2% женщин и у 1 % мужчин. У 1,5 % человек впервые диагностирован субклинический гипертиреоз: у 2% женщин и у 1 % мужчин. В изучаемой выборке у молодых женщин субклинический гипотиреоз и субклинический гипертиреоз выявлялся в два раза чаще, чем у мужчин соответствующего возраста. Представленные данные свидетельствуют о росте нарушений функции ЩЖ в старшем возрасте и преимущественно у женщин.

Таблица 1 Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин 45 - 69 лет

Таблица 2 Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин в возрастных диапазонах 45 - 54 и 55 - 69 лет

*р=0,062

Гендерные и возрастные характеристики показателей тиреотропного гормона, тироксина

Определение ТТГ является стратегическим маркером при оценке функционального состояния ШЖ. Средний уровень ТТГ у лиц обоего пола в возрасте 45 - 69 лет составил 1,82 ± 0,15 мЕд/л. У женщин 45 - 69 лет среднее значение ТТГ составило 2,19 ± 0,26 мЕд/л, что достоверно выше, чем у мужчин (1,40 ± 0,14 мЕд/л) того же возраста, р=0,004. При стандартизации по возрасту сохранялись более высокие значения ТТГ среди женщин, по сравнению с мужчинами. С возрастом отмечено отчётливое увеличение содержания ТТГ в крови, это имеет место, как у мужчин, так и у женщин (табл. 3). При этом зарегистрирована одна интересная особенность: у лиц 45-54 лет индивидуальные различия в значениях ТТГ намного меньше, чем в возрасте - 55-69 лет. Такие результаты отражают значительное увеличение функциональных нарушений ЩЖ в старшей возрастной группе.

Средний уровень общего Т₄ у лиц обоего пола в возрастной группе 45 - 69 лет составил 92,8 ± 1,09 нмоль/л. У женщин 45 - 69 лет среднее значение общего Т₄ (93,57 ± 1,47 нмоль/л), не отличалось от показателя у мужчин (91,84 ± 1,60 нмоль/л) того же возраста (p = 0,857). Среди мужчин в возрастной группе 45 - 54 лет среднее значение общего Т₄ не отличалось от показателя в возрасте 55 - 69 лет, p = 0,589 (табл. 3). У женщин 45 - 54 лет среднее значение общего Т₄ 97,07 ± 2.85 нмоль/л было выше, чем в возрасте 55 - 69 лет - 91,11 ± 1.47 нмоль/л, p = 0,046.

Таблица 3 Средние значения ТТГ, общего Т₄ у мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет г. Новосибирска

С целью выявления особенностей функционирования ЩЖ в разные возрастные периоды у лиц без структурной и функциональной патологии проведен анализ значений ТТГ и общего Т₄ (табл. 4). Получено, что средний уровень ТТГ у женщин не отличается от показателей у мужчин соответствующего возраста, если не изменена структура ЩЖ. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин в возрасте 25 - 34 лет.

Как у мужчин, так и у женщин не отмечено достоверных возрастных различий в показателях ТТГ. У лиц обоего пола более высокие значения ТТГ получены в возрасте 55 - 69 лет. Среди мужчин 45 - 54 лет среднее значение общего Т₄ не отличалось от показателя в группе 55 - 69 лет, p = 0,901 (табл. 2). У женщин 45 - 54 лет среднее значение общего Т₄ 96,8 ± 3,75 нмоль/л было выше, чем в возрасте 55 - 69 лет - 89,2 ± 1,5 нмоль/л, p = 0,052. У женщин и мужчин 45 - 69 лет не получено разницы в средних значениях общего Т₄ (p = 0,857). У лиц обоего пола 45 - 69 лет определена слабая отрицательная связь ТТГ и общего Т₄: r = - 0,163, p = 0,006. У женщин - r = - 0,218, p = 0,006, у мужчин не обнаружено корреляций между значениями ТТГ и общего Т₄: r = - 0,085, p = 0,346.

Таблица 4 Повозрастные уровни ТТГ и Т₄ у мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет с нормальными размерами ЩЖ и без очаговой патологии

Полученные нами уровни ТТГ согласуются с результатами Hollowell et al. (2002) (исследование NHANES III) где представлено, что нормальные показатели ТТГ находятся в пределах 1,18 - 1,40 мЕд/л, и что более 95% лиц практически здоровой популяции старше 12 лет имеют уровень ТТГ не выше 2,5 мЕд/л.

Распространённость носительства АТ - ТПО, связь с показателями ТТГ, общего Т₄.

В возрастной группе 45 - 69 лет у 16 % (7,1 % среди мужчин и 22,4 % среди женщин) определены повышенные значения содержания АТ - ТПО (более 75 ЕД/мл), в том числе у 14 % определены высокие значения АТ - ТПО (более 100 ЕД/мл). У женщин чаще, чем у мужчин, определяется носительство повышенного уровня АТ-ТПО, р = 0,042. He выявлено значимой разницы в количестве лиц с повышенными значениями АТ - ТПО в возрастных группах 45 - 54 и 55 - 69 лет. Полученные нами данные сопоставимы с распространённостью носительства АТ - ТПО в различных странах. По результатам популяционного исследования NHANES III при обследовании референсной популяции (13344 человек) величина распространенности АТ - ТПО составила 12,3% у белого населения США (Hollowell Joseph G.,.et. al., 2007). В Нидерландах (обследовано 5167 человек) у 8,6% мужчин и 18,5% женщин определены положительные АТ - ТПО. (Hoogendoorn^, Elizabeth H. 2006, Surks M. I., 2007). В Австралии (1981 год) по данным проведённого кросс-секционного обследования 2115 взрослых повышенные АТ - ТПО определены у 12.4% обследованных, не имеющих заболеваний ЩЖ в анамнезе и больше у женщин, чем у мужчин (O'Leary P. C. et. al., 2006). В Германии при обследовании 1295 взрослых без заболеваний ЩЖ у 14,4% мужчин и у 25,8% женщин определены повышенные АТ-ТПО (Zцphel K. et. al., 2003). По данным Фадеева В. В. (2005 год) при обследовании 260 пациентов (старше 60 лет), находящихся в домах престарелых Москвы распространённость носительства АТ-ТПО оказалась достаточно высокой, составив 16,9%.

Проведено определение AT - ТПО у всех обследованных (20 человек: 4 мужчин и 16 женщин) с выявленным увеличенным уровнем ТТГ (более 4,05 мЕд/л). Из них 3 человека принимают препараты тироксина, т.е. у этих пациентов отмечается декомпенсация гипотиреоза на фоне получаемой терапии, 17 человек - не получающие заместительную терапию. У 22,2 % обследованных с повышенным уровнем ТТГ определено увеличенное содержание АТ - ТПО, среднее значение АТ - ТПО у этих обследованных составило 132,59 ± 81,54 ЕД/мл. В группе обследованных, имеющих нормальные значения ТТГ (80 человек) у 15% определены повышенные концентрации АТ - ТПО, среднее значение АТ - ТПО в этой группе обследованных составило 76,11 ± 18,03 ЕД/мл, но разница не достигает статистической значимости, р = 0,155. При проведении однофакторного корреляционного анализа не получено связи между содержанием ТТГ и AT - ТПО в группе обследованных как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ. Проведён анализ содержания ТТГ, Т₄, объёма ЩЖ у женщин и мужчин (45 - 69 лет), имеющих повышенные значения уровня АТ - ТПО (более 75 ЕД/мл). Обнаружено, что средний уровень ТТГ (5,17 ± 1,95 мЕд/л) у этих людей был значимо выше, чем в группе обследованных, имеющих меньшие значения содержания АТ - ТПО (2,36 ± 0,30 мЕд/л), р = 0,016. Не получено значимых различий при сравнении средних значений содержания Т₄ и объёма ЩЖ у обследованных с повышенными значениями и с меньшими концентрациями АТ - ТПО.

По полученным нами ранее данными у лиц 25 - 34 лет слабоположительные значения AT - ТПО определены у 3,5 %. Не определено разницы в частоте повышенного уровня AT - ТПО у мужчин и женщин: 3 % и 4 % соответственно, р = 0,700. В возрастной группе 45 - 69 лет значительно нарастает частота носительства АТ-ТПО - до 16 %, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин (22,4 % и 7,1 %, р = 0,042).

Гендерные и возрастные характеристики объёма и структуры ЩЖ

Следующим этапом нашей работы был анализ структурных нарушений ЩЖ и определение частоты зобов в изучаемых возрастных группах жителей г. Новосибирска. Средний уровень объёма ЩЖ у мужчин 45 - 69 лет составил 18 см³, у женщин - 15 см³. Не получено различий в средних значениях объёма ЩЖ у мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет. У лиц обоего пола 45 - 69 лет у 15 % определён увеличенный объём ЩЖ по данным УЗИ: у 11 % мужчин и 18 % женщин, р = 0,111 (табл. 5). Зоб выявлен у 9 % мужчин 45 - 54 лет и у 13 % в возрасте 55 - 69 лет, р = 0,509. У женщин 45 - 54 лет увеличение ЩЖ обнаружено у 22 % и у 16 % в возрасте 55 - 69 лет, р = 0,318. У женщин 45 - 54 лет чаще, чем у мужчин того же возраста обнаружены зобы по данным УЗИ, при этом разница практически достигла статистической значимости р = 0,058.

Определёно среднее значение объёма ЩЖ у женщин и мужчин, не имеющих структурных и функциональных нарушений органа: у женщин - 12 см³, (95 % ДИ 6 - 18 см³), у мужчин - 16 см³, (95 % ДИ 7 - 25 см³). Получена положительная связь значений объёма ЩЖ с ИМТ. Для женщин r = 0,265, р = 0,029; для мужчин r = 0,297, р = 0,007. У женщин 45 - 69 лет с ИМТ до 30 кг/м² среднее значение объёма ЩЖ - 12 см³ (95% ДИ 6 - 18 см³), у мужчин - 16 см³ (95 % ДИ 6 - 24 см³). У женщин, имеющих ИМТ больше 30 кг/м² средний объём ЩЖ - 13 см³ (95 % ДИ 7 - 18 см³), у мужчин - 17 см³ (95 % ДИ 12 - 25 см³).

Таблица 5 Увеличение ЩЖ (по данным УЗИ) у мужчин и женщин в разных возрастных группах

Проведен анализ возрастной характеристики структурной патологии ЩЖ. У лиц обоего пола 45 - 69 лет у 32 % выявлены очаговые изменения в ЩЖ. С увеличением возраста обследованных, значимо увеличивается процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ (табл. 6). У лиц 45 - 54 лет выявлено 23,4 % очаговой патологии, 55 - 69 лет - 38,8 %, р = 0,006. Фокальные изменения в возрасте 45 - 54 лет составляют 10,9 %, 55 - 69 лет - 23 %, р = 0,008. Наши данные согласуются с результатами опубликованных УЗИ ЩЖ в разных популяциях, где представлено, что от 20 до 50 % взрослых имеют инциденталомы в ЩЖ (Pinchera A., 2006, Gharib H, et alt. 2008, Dean D.S., Gharib H., 2008). В нашей работе отмечена высокая частота узловых образований ЩЖ как у лиц в возрасте 45 - 54 лет - 13 %, так и у мужчин и женщин 55 - 69 лет - 16 %, р = 0,425. Полученные нами данные по частоте очаговых образований сопоставимы с результатами обследований населения Германии, Москвы (Christoph Reiners et al., 2004г., Трошина Е.А., с соавт., 2005г.).

Таблица 6 Распространенность очаговой патологии ЩЖ в разных возрастных группах

Итак, как у мужчин, так и у женщин, выявлена высокая частота увеличения ЩЖ и очаговых изменений органа по данным УЗИ. Вместе с тем, не отмечено значимой разницы в частоте зобов и узловых образований по данным УЗИ у мужчин и женщин в возрастных группах 45 - 54 и 55 - 69 лет. С увеличением возраста обследованных, значимо увеличивается процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ, р = 0,008.

показатели гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ и некоторые демографические, медико-социальные, и поведенческие факторы

За последние годы накоплено большое число данных, свидетельствующих об участии психосоциальных факторов, наряду с основными эпидемиологическими факторами риска, в возникновении и развитии многих заболеваний. Нарушения функции ЩЖ и распространенность зоба в группах с разным уровнем образования, семейным статусом в сибирской популяции изучены мало. Недостаточно изучена связь поведенческих факторов, приносящих ущерб здоровью, в частности, потребление алкоголя, табакокурение с показателями гормонов, объёмом ЩЖ.

Уровень образования. Проанализированы показатели ТТГ, Т₄, объёма ЩЖ и уровень образования у мужчин и женщин 45 - 69 лет. Все показатели стандартизованы по возрасту. Существенных особенностей между тремя группами не обнаружено (табл. 7).

Семейное положение. Семейный статус изучен в той же выборке. Все изучаемые показатели в группах были также стандартизованы по возрасту. В изучаемой возрастной группе показатели ТТГ, Т₄, объёма ЩЖ не различались в зависимости от семейного положения обследованных (табл. 8).

Таблица 7 Уровень образования и средние показатели ТТГ, Т₄, объема ЩЖ у лиц обоего пола 45-69 лет

Таблица 8 Семейный статус и средние показатели ТТГ, Т₄, объема ЩЖ у лиц обоего пола 45-69 лет

Табакокурение. Распространённость табакокурения среди населения 45 - 69 лет по материалам нашего исследования составляет 32 %. Регулярно курящих мужчин - 52 % и женщин - 16 %. Объем ЩЖ у курящих мужчин и женщин оказался больше, чем у некурящих (табл. 9, 10). Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25- 34 лет. У курящих и некурящих женщин при анализе функциональной активности не выявлено разницы в уровне ТТГ. У регулярно курящих мужчин 45 - 69 лет уровень ТТГ значимо ниже, чем у некурящих, p=0,001 (табл. 9).

Диффузный зоб обнаружен у 11,2 % мужчин 45 - 69 лет. Среди мужчин, имеющих зоб, курящих - 64,3 %. У обследованных мужчин, у которых не выявлен зоб - курят - 50,5 %. Таким образом, мужчины, имеющие зоб курят не чаще, чем те, у которых зоба нет.

У женщин 45 - 69 лет зоб выявлен у 18 %, из них курят 27,6 %. Нет зоба у 82 % женщин, курящих из них - 12,7 %. Таким образом, женщины с зобом курят чаще, чем те, у которых зоба нет, р = 0,049. Курение является риском развития зоба у женщин, ОШ = 2,7, 95% ДИ: 1,02-7,2.

Очаговые образования ЩЖ выявлены у 20 % мужчин. Из 25 мужчин с очаговыми образованиями ЩЖ курящих 64 %. Нет очаговых образований у 100 мужчин, среди них курят 48 %. Очаговые образования ЩЖ выявлены у 41,3 % женщин. Из 64 женщин, имеющих очаговые образования ЩЖ, курят 12,5 %. Нет очаговых образований у 91 женщины, среди них курят 17,6 %.

Таблица 9 Табакокурение и показатели ТТГ, объема ЩЖ у лиц обоего пола 45 - 69 лет

Примечание: **- р=0,012, ** р=0,010, *** - р=0,001.

Таким образом, при табакокурении имеет место достоверно больший объем ЩЖ у лиц обоего пола 45 - 69 лет. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25 - 34 лет. При анализе функциональной активности ЩЖ у курящих и некурящих мужчин 45 - 69 лет средний уровень ТТГ оказался ниже, чем у некурящих, p=0,001. У обследованных в возрасте 25 - 34 лет нами не было выявлено разницы в показателях ТТГ.