Эпидемиологические и клинико–генетические характеристики тиреоидной патологии в Западной Сибири

Частота потребления алкоголя и средние показатели гормонов тиреоидной группы, объёма щитовидной железы

Мужчины 45 - 69 лет непьющие в течение последнего года составили наименьшее количество - 9 %, женщины - 13 %. Больше всего женщин - 78 % составили 2 группу - потребляют алкоголь реже 2 раз в месяц. 40 % мужчин потребляют алкоголь реже 2 раз в месяц. Потребляют алкоголь чаще 1 раза в неделю 9 % женщин и 51 % мужчин. Среднее значение общего Т₄ меньше у мужчин потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю 87,72 ± 2,66 нмоль/л, чем у мужчин потребляющих алкоголь реже 2-х раз в месяц - 95,76 нмоль/л ± 2,06, р = 0,012 (рис. 1). Определены более высокие уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) у потребляющих алкоголь мужчин, по сравнению с непьющими. Среднее значение ГГТ у мужчин, потребляющих алкоголь реже 2-х раз в месяц, составило - 32,26 ± 2,01 Е/л и у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю - 39,41 ± 3,63 Е/л, по сравнению с непьющими в течение последнего года 26,0 ± 3,11 Е/л р = 0,023 и р = 0,034 соответственно. Не получено значимой разницы в показателях ТТГ, объёма ЩЖ у мужчин при разной частоте потребления алкоголя, по сравнению с непьющими мужчинами. У женщин 45-69 лет непьющих в течение последнего года объём ЩЖ (17,35 ± 1,84 см³) больше, чем у потребляющих алкоголь реже 1-2-х раз в месяц (14,64 ± 0,99 см³), р = 0,033 (рис. 2). Не получено значимой разницы в показателях общего Т₄ и ТТГ, ГГТ при разной частоте потребления алкоголя у женщин, по сравнению с непьющими женщинами.

Рис. 1. Частота потребления алкоголя и средние показатели общего Т₄ у мужчин и женщин 45 - 69 лет, *р = 0,012

Рис. 2. Частота потребления алкоголя и средние показатели объёма ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет, *р = 0,033

Типичная недельная доза алкоголя и средние показатели гормонов тиреоидной группы, объёма щитовидной железы

Средние значения ТТГ (1,95 ± 0,37 мЕд/л) в группе обследованных мужчин и женщин непьющих в течение последнего года и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (2,12 ± 0,27 мЕд/л) значимо выше, чем в категории много пьющих (1,39 ±0,40 м мЕд/л), р = 0,023, р = 0,038. Показатели общего Т₄ так же выше в группе непьющих в течение последнего года (97,51 ± 3,37 нмоль/л), по сравнению с много пьющими (85,69 ± 3,69 нмоль/л), р = 0,026. Уровень ГГТ в группе обследованных мужчин и женщин непьющих в течение последнего года (26,60 ± 2,27 Е/л) и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (31,27 ± 1,60 Е/л) ниже, чем в категории много пьющих (50,4 ± 8,07 Е/л) р = 0,001, р = 0,002. Hermann D., Heinz A. (2002г.) провели анализ 33 исследований, представленных в Medline в 1980-2001 г.г. по теме функция ЩЖ и алкоголизм. В большинстве исследований представлено снижение общего Т₄, общего и свободного Т₃ у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Из 125 обследованных мужчин в возрасте 45 - 69 лет 12,8% не потребляли алкоголь в течение года. 32% нерегулярно потребляют алкоголь (обычно не потребляют алкоголь в течение недели). 39,2% составили группу мало и умеренно пьющих (не более 160г этанола в неделю) и 16% - много пьющие (более 160г этанола в неделю). Среднее значение общего Т₄ (85,69 ± 3,69 нмоль/л) меньше у много пьющих и у мужчин мало и умеренно пьющих (89,74 ± 2,92 нмоль/л), чем у мужчин обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (96,32±2,45 нмоль/л) р = 0,05 и р = 0,038 соответственно (рис.3). Получены большие значения ГГТ у потребляющих алкоголь мужчин в больших дозах (50,4 ± 8,07 Е/л), по сравнению с непьющими мужчинами в течение последнего года и с потребляющими алкоголь в меньших дозах (26,0 ± 3,12 Е/л), р = 0,001. Получена положительная связь между значениями ГГТ и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин: r = 0,33, p<0,01, слабая отрицательная, но достоверная связь значений общего тироксина и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин: r = - 0,18, p<0,05.

Из 155 обследованных женщин 9% не потребляют алкоголь в течение последнего года, 73,5 % не регулярно потребляют алкоголь (обычно не потребляют алкоголь в течение недели) и 17,5% составили группу мало и умеренно пьющих (не более 80г этанола в неделю). Среди обследованных женщин не было много пьющих (потребляющих более 80г этанола в неделю). Не получено снижения уровня Т₄ у женщин мало и умеренно пьющих по сравнению с непьющими женщинами или обычно не потребляющих алкоголь в течение недели, как это определено у мужчин (рис.3).

Рис. 3. Недельная доза потребления алкоголя и средние показатели общего Т₄ у мужчин и женщин 45-69 лет, ^p=0,055, *p=0,038.

Рис. 4. Недельная доза потребления алкоголя и средние показатели объёма ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет; ^p=0,027, *p=0,023.

У женщин 45 - 69 лет непьющих в течение последнего года объем ЩЖ больше (17,35 ± 1,84 см³), чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (13,82 ± 0,52 см³), р = 0,027, и у мало и умеренно пьющих (13,12 ± 0,97 см³), р = 0,023 (рис 4). У мужчин не получено разницы в значениях объёма ЩЖ при разной дозе потребления алкоголя. Из 280 обследованных узловой зоб выявлен у 40 человек: 10 мужчин и 30 женщин, диффузный зоб - у 14 мужчин и 23 женщин. Не получено различий в частоте и дозе потребления алкоголя у мужчин и женщин с наличием зоба и узловых образований по сравнению с обследованными без структурных изменений в ЩЖ и с нормальными размерами железы. Отсутствие различий, вероятно, обусловлено небольшим количеством лиц с данной патологией в проводимом исследовании.

Изучение возможной связи потребления алкоголя с развитие патологии ЩЖ у взрослых проводилось в небольшом количестве эпидемиологических исследований. В литературе представлены противоречивые данные. (Knudsen N. et al.,. 2002, Laurberg P. et al., 2006, Valeix P. et al., 2008). Механизм этой зависимости неизвестен.

Изучение связи потребления алкоголя с развитием патологии ЩЖ у взрослых выявило снижение секреции общего Т₄ у мужчин чаще и в больших дозах потребляющих алкоголь, чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели. Полученные данные, возможно, обусловлены меньшим уровнем белков транспортеров тироксина, синтезируемых в печени у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю. Не получено статистически значимого снижения среднего уровня Т₄ у мало и умеренно пьющих женщин по сравнению с непьющими или обычно не потребляющих алкоголь в течение недели, что может быть обусловлено потреблением меньших доз алкоголя женщинами, по сравнению с мужчинами. У женщин, непьющих в течение последнего года средний объём ЩЖ больше, чем у потребляющих алкоголь.

Оценка ассоциаций функциональных параметров, объёма щитовидной железы с ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя у жителей 45 - 69 лет Новосибирска (линейный регрессионный анализ)

Регуляция функции ЩЖ имеет особое значение, поскольку показатели её характеризующие относятся к диагностическим критериям большинства заболеваний ЩЖ Изучение регуляции биохимических и физиологических параметров ЩЖ в норме, может привести к пониманию патогенеза заболеваний ЩЖ. С этой целью мы провели исследования, направленные на отдельные проявления заболеваний ЩЖ, выявляемые у здоровых взрослых без нарушений функции ЩЖ. Нами были исследованы показатели функции ЩЖ, объем ЩЖ и носительство антител к ЩЖ, поскольку именно эти параметры используются для диагностики её заболеваний. Все эти компоненты в той или иной мере зависимы друг от друга. То есть при развитии заболевания ЩЖ изменения одного параметра, само по себе, может обусловить изменение другого.

Оценка связей уровней ТТГ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя

Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, общего Т₄, АТ - ТПО, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ (табл. 10). Были получены положительные ассоциации ТТГ с АТ-ТПО и обратная связь с общим Т₄. Данная модель объясняла 20% вариабельности ТТГ у мужчин и женщин 45 - 69 лет. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные связи ТТГ с АТ-ТПО (В = 0,005, p = 0,013) и обратную связь с общим Т₄ (В = - 0,062, p = 0,005) и обнаружил обратную связь с частотой потребления алкоголя (В = - 1,851, p = 0,008). У мужчин данная модель носила незначимый характер. Получена прямая связь ТТГ с возрастом. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанную положительную связь ТТГ с возрастом (В = 0,092, p = 0,044) и обнаружил отрицательную связь с объёмом ЩЖ (В = - 0,119, p = 0,027) у мужчин. У женщин данная модель объясняла 25% вариабельности ТТГ. Получена значимая отрицательная связь ТТГ с общим Т₄. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил отрицательную связь ТТГ с общим Т₄ (В = - 0,119, p = 0,004) и обнаружил прямую связь ТТГ с АТ - ТПО (В = 0,006, p = 0,024) и обратную связь с частотой потребления алкоголя (В = - 2,656, p = 0,046).

Таблица 10.Ассоциации изучаемых факторов с ТТГ у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ)

Ассоциации общего Т₄ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя

Для оценки связи общего Т₄ с показателями пола, возраста, ТТГ, объёма ЩЖ, ИМТ, курения, частотой потребления алкоголя так же был проведён множественный линейный регрессионный анализ (табл. 11). Обнаружена прямая связь общего Т₄ с ИМТ, отрицательная - с ТТГ, с частотой потребления алкоголя. Данная модель объясняла 8% вариабельности общего Т₄ у лиц обоего пола. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил прямую связь общего Т₄ с ИМТ (В = 1,119, p = 0,003), отрицательную - с ТТГ (В = - 1, 227, p = 0,005), с частотой потребления алкоголя (В = - 7,714, p = 0,015) и обнаружил отрицательную связь с полом (В = - 7,611, p = 0,048). У мужчин данная модель объясняла 9% вариабельности общего Т₄ и обнаружена прямая связь общего Т₄ с объёмом ЩЖ и обратная связь с частотой потребления алкоголя. У женщин сохранилась прямая связь с ИМТ, и обратная связь с ТТГ и частотой потребления алкоголя. Изучаемая модель объясняла 14% вариабельности общего Т₄ у женщин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин обратную связь с ТТГ (В = - 1,038, p = 0,009), и прямую связь общего Т₄ с ИМТ (В = 1,173, p = 0,003).

Таблица 11 Ассоциации изучаемых факторов с общим Т₄ у мужчин и женщин 45 - 69 лет (линейный регрессионный анализ)

Ассоциации объёма ЩЖ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя.

Для оценки связи объёма ЩЖ в возрастной группе 45 - 69 лет с показателями пола, возраста, ТТГ, общего Т₄, ИМТ, курения, частотой потребления алкоголя был проведён множественный линейный регрессионный анализ (табл. 12). Определены положительные связи объёма ЩЖ с мужским полом, ИМТ, табакокурением, отрицательные - с ТТГ. Изучаемая модель объясняла 21% вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 26% у мужчин.

Таблица 12 Ассоциации изучаемых факторов с объёмом ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ)

Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ (В = 0,716, p = 0,000) и табакокурением (В = 5,308, p = 0,011), обратная связь с ТТГ не сохранилась.

Используя базу данных, сформированную нами по результатам обследования жителей г. Новосибирска 25 - 34 лет в 1995 году (200 человек), впервые мы провели дополнительный статистический анализ с целью изучения связи гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ с частотой потребления алкоголя, уровнем образования, семейным положением. У мужчин и женщин 25 - 34 лет значения объема ЩЖ, св.Т₄ и ТТГ не менялись при разной частоте потребления алкоголя, уровне образования и семейного положения обследованных.

Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, св. Т₄, АТ-ТПО, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ в возрастной группе 25 - 34 лет. Обнаружена прямая связь ТТГ с ИМТ, АТ-ТПО и обратная связь с объёмом ЩЖ и св.Т₄. Данная модель объясняла 13% вариабельности ТТГ у лиц обоего пола. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные связи ТТГ с объёмом ЩЖ (В = - 0,032, p = 0,011) и св. Т₄ (В = - 0,035, p = 0,014) и прямую связь с ИМТ (В = 0,022, p = 0,020). Не подтвердилась связь ТТГ с АТ-ТПО. У мужчин были получены отрицательные ассоциации ТТГ и св. Т₄. У женщин сохранилась отрицательная связь ТТГ с объёмом ЩЖ и положительная связь с АТ-ТПО. Представленная модель объясняла 14% вариабельности ТТГ у мужчин и 18% у женщин. При выполнении пошагового регрессионного анализа у мужчин сохранилась значимая обратная связь со св. Т₄ (В = - 0,051, p = 0,045). У женщин сохранились отрицательные ассоциации ТТГ с объёмом ЩЖ (В = - 0,038, p = 0,004) и положительная связь с АТ-ТПО (В = 0,499, p = 0,032), обнаружена положительная значимая связь с ИМТ (В = 0,020, p = 0,046).

В мультивариантной модели обнаружена положительная ассоциация св. Т₄ с женским полом и АТ - ТПО, отрицательная - с ТТГ. Данная модель объясняла 12% вариабельности св. Т₄. У женщин обнаружена прямая связь св. Т₄ с АТ-ТПО. У мужчин определена обратная связь св. Т₄ с ТТГ, при этом данная модель не имела статистической значимости при анализе по полу. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин прямую связь св. Т₄ с АТ - ТПО (В = 3,376, p = 0,018) и отрицательную связь св. Т₄ с ТТГ (В = - 0,817, p = 0,045) у мужчин.

В многофакторной модели определены положительные ассоциации объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением, отрицательные - с ТТГ. У мужчин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ ИМТ, табакокурением. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением и обратная связь с ТТГ. Представленная модель объясняла 25% вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 14% у мужчин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин и женщин.

Таким образом, представленные нами данные, полученные при помощи множественного линейного регрессионного анализа свидетельствуют, что имеется связь пола, возраста, носительства АТ - ТПО, отношения к курению, частоты потребления алкоголя с рядом физиологических параметров, таких как уровень ТТГ, св. и общего Т₄, объёмом ЩЖ у мужчин и женщин 25 - 34 и 45 - 69 лет. По данным линейного регрессионного анализа в группе лиц 25 - 34 лет и 45 - 69 лет имеется отрицательная связь ТТГ с тироксином и положительная связь с АТ - ТПО. В обеих возрастных группах определена положительная связь объёма ЩЖ с ИМТ и табакокурением и отрицательная связь с ТТГ. Однако как в группе лиц молодого возраста, так и у обследованных старшего возраста, изучаемые факторы оказывают небольшое влияние на показатели ТТГ, св. и общего Т₄, объёма ЩЖ.

клинико-генетические характеристики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у мужчин и женщин новосибирска

Данные, полученные в эпидемиологической части работы обусловили актуальность изучения генетических факторов в развитии наиболее распространённых заболеваний ЩЖ - ДТЗ и АИТ. Обследовано 217 человек с АИЗ ЩЖ. Среди них с ДТЗ было 111 человек (23 мужчины и 72 женщины, соотношение 1:3) и 16 оперированных пациентов (5 мужчин и 11 женщин). С АИТ с исходом в гипотиреоз было 103 человека: (10 мужчин и 93 женщины, соотношение 1:9), получающих заместительную терапию препаратами L-Т₄ и три оперированных пациента по поводу АИТ, гипертрофической формы (1 мужчина и 2 женщины). Соотношение болеющих мужчин и женщин близко к известным клиническим и эпидемиологическим данным по заболеваемости АИЗ ЩЖ, свидетельствующим о большем риске развития заболеваний у женщин (Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., 2002., Brix T.N. et al., 2005, Петунина Н.А., 2004, Brent G.A., 2008).

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с АИТ.

С АИТ с исходом в гипотиреоз было 103 человека, получающих заместительную терапию препаратами L-Т₄ и три оперированных пациента по поводу АИТ, гипертрофической формы (1 мужчина и 2 женщины). Средний возраст обследованных пациентов с АИТ составил 44 лет (min = 21 лет, max = 77 лет). Среди всех больных 38 (37 %) были моложе 35 лет, 7 человек (7 %) в возрасте от 35 до 45 лет и 58 (56 %) - старше 45 лет. Гипотиреоз был компенсирован у 31 (33,3 %), декомпенсирован - у 62 (66,7 %) женщин. У одного (10 %) из 10 мужчин со сниженной функцией ЩЖ отмечалась медикаментозная компенсация гипотиреоза. Среднее значение ТТГ у женщин с декомпенсированным гипотиреозом составило 23,09 ± 3,72 мЕд/л, в состоянии медикаментозной компенсации - 1,93 ± 0,22 мЕд/л. Среди пациентов с гипотиреозом пятеро получали лечение по поводу сахарного диабета типа 2 и у одной пациентки был сахарного диабета типа 1. У трёх пациенток был ревматоидный артрит, у двух - алопеция, у трёх женщин - витилиго и у двух - псориаз.

Гипертрофическая форма АИТ (объём ЩЖ более 18 см³ у женщин и более 25 см³ у мужчин) определена у 33 (32 %) пациентов с гипотиреозом, среди мужчин не было ни одного с увеличенной ЩЖ. Средний возраст обследованных женщин с гипертрофической формой АИТ составил 44,21 ± 2,17 лет (min = 24 лет, max = 70 лет), среднее значение ТТГ - 22,39 ± 6,45 мЕд/л, св.Т₄ - 12,06 ± 0,89 пмоль/л. Обращает внимание недостаточная средняя доза принимаемого препарата L-Т₄ - 65,3 ± 7,40 мкг. Объём ЩЖ менее 8 см³ был у 10 (9,7 %) обследованных с гипотиреозом, у 9 женщин и одного мужчины. Средний возраст обследованных женщин с гипотиреозом и уменьшенными размерами ЩЖ составил 49,67 ± 3,07 лет (min = 33 лет, max = 65 лет). Среднее значение ТТГ - 32,89 ± 13,28 мЕд/л, св. Т₄ - 10,44 ± 1,83 пмоль/л. Доза принимаемого препарата L-Т₄ в среднем составила 75,0 ± 15,8 мкг. При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с АИТ у мужчин получены более высокие показатели ТТГ и общего холестерина и более низкие показатели св. Т₄ по сравнению с женщинами. Представленные данные свидетельствуют о более выраженной декомпенсации гипотиреоза у обследованных мужчин, чем у женщин (таблица 13, 14).

Таблица 13 Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ

Таблица 14 Сравнительная лабораторная характеристика мужчин и женщин с АИТ

Таким образом, более чем у половины обследованных женщин (62,4 %) и у подавляющего количества мужчин (90 %) аутоиммунный гипотиреоз протекает с нормальными размерами ЩЖ. Определёна высокая частота гипотиреоза у женщин моложе 35 лет - 37 % и старше 45 лет - 56 %. У мужчин, по сравнению с женщинами, гипотиреоз был выставлен при наличии явных клинических проявлений заболевания и, соответственно, определялся более высокий уровень ТТГ. У каждого третьего пациента с АИТ выявлен отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с ДТЗ

Обследовано 111 пациентов с ДТЗ. Из 111 человек 95 получают тиреостатическую терапию 23 (24 %) мужчины и 72 (76 %) женщины) и 16 оперированных пациентов (5 мужчин и 11 женщин) (табл. 15). Средний возраст обследованных пациентов с ДТЗ, получающих лекарственную терапию составил 42 лет (min = 16 лет, max = 67 лет). Заболели в возрасте до 30 лет - 24 (25,3 %) человека, от 30 до 45 лет - 37 (38,9 %) и 34 (35,8 %) - в возрасте старше 45 лет. У 16 оперированных пациентов возраст установления манифестного гипертиреоза составил 29,9 ± 2,45 лет, средняя длительность заболевания составила 9,50 ± 2,0 лет.

Таблица 15 Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с ДТЗ

У 4 (17,4 %) мужчин и 21 (29,2 %) женщины отмечалась медикаментозная компенсация тиреотоксикоза, у 19 (82,6 %) мужчин и 51 (70,8 %) женщины сохранялась гиперфункция ЩЖ на фоне проводимой терапии. Постоянная или пароксизмальная формы фибрилляции предсердий диагностированы у 7 % обследованных с ДТЗ: 8 % среди женщин и у 4 % мужчин. У пациенток с осложнённой формой течения тиреотоксикоза средний возраст установления диагноза составил 55,50 ± 2,46 лет (min 49, max 66 лет), длительность течения болезни - 2,67 ± 0,76 лет (min 1, max 6 лет). Среднее значение объёма ЩЖ - 42,72 ± 14,04 см³ (min 15, max 81 см³). У 62,5 % женщин и 61 % мужчин заболевание протекало с увеличенными размерами ЩЖ, но средние значения размера зоба не были значительно увеличенными. Объём ЩЖ более 18 см³, но менее 40 см³ определён у 27 (37,5 %) женщин, более 40 см³ - у 18 (25 %). У мужчин объём более 25 см³, но менее 40 см³ определялся у 7 (30,4 %) человек, более 40 см³ -так же у 7 (30,4 %). Таким образом, у 25 % женщин и 30% мужчин заболевание протекало с большими размерами зоба. У 43,2 % пациента диагностирована ЭО: у 46 % мужчин и у 34 % женщин. Среди пациентов с тиреотоксикозом двое получали лечение по поводу СД типа 2.

При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с ДТЗ получен достоверно меньший средний уровень ИМТ у мужчин по сравнению с женщинами: 21,84 ± 0,84 и 25,18 ± 0,62 кг/м², р = 0,017. У женщин больше длительность течения заболевания, чем в группе мужчин. Определён высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин 70 и 54 %. По данным литературы размер зоба в большинстве случаев прямо пропорционален уровню тиреоидных гормонов и тяжести тиреотоксикоза. Нами проведён анализ изучаемых показателей при увеличенных и нормальных значениях объёма ЩЖ у мужчин и женщин с ДТЗ, получающих тиреостатическую терапию. У женщин с увеличенной ЩЖ (объём более 18 см³) среднее значение св. Т₄ выше, чем у пациенток, имеющих меньший объём ЩЖ - 42,19 ± 2,60 и 25,21 ± 4,52 пмоль/л, р = 0,006. У мужчин не получено разницы в значениях св. Т₄: 49,51 ± 16,79 и 48,12 ± 8,79 пмоль/л, р = 0,443. Клинически выраженная ЭО имела место у 10 (71,4 %) мужчин, имеющих увеличенную ЩЖ (объём более 25 см³) и у 3-х (33 %) мужчин, с объёмом ЩЖ менее 25 см³, р = 0,072. У 24 (44,4 %) женщин с увеличенной ЩЖ также чаще выявлялась ЭО, по сравнению с пациентками, у которых заболевание протекает с неувеличенными размерами железы - 4 человека (22,2 %), но разница не достигла статистической значимости, р = 0,079. Из 16 оперированных пациентов у 3-х (18,8 %) имела место ЭО.

Таким образом, у 25 % женщин и 30% мужчин заболевание протекало с большими размерами зоба (объём ЩЖ более 40 см³). У 43 % пациентов диагностирована ЭО: у 46 % мужчин у 34 % женщин. Обращает на себя внимание высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин 70 и 54 %. У каждого третьего с аутоиммунным тиреотоксикозом определён отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ и ДТЗ

Возраст установления диагноза не отличается в обеих группах: средний возраст среди пациентов с тиреотоксикозом составил 38 и 39 лет у пациентов с гипотиреозом, р = 0,535. Так же не получено разницы по возрасту выявления заболевания среди мужчин и женщин среди изучаемых групп (табл. 16). Обращает внимание, что в группе пациентов с ДТЗ курящих больше, чем в группе пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз: 58% и 39%, р=0,008. Отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ чаще был выявлен в группе обследованных с гипотиреозом - у 44%, чем в группе с ДТЗ - у 30%, р = 0,039. У 62% пациентов с ДТЗ и у 32 % с аутоиммунным гипотиреозом имело место увеличение ЩЖ. При анализе клинико-лабораторных характеристик получено, что такие показатели, как ИМТ, значения уровня ТТГ, АТ-ТПО, общего холестерина больше в группе обследованных с гипотиреозом. Такие характеристики как ЧСС, объём ЩЖ, средний уровень св. Т₄, САД, глюкозы крови меньше в группе обследованных с гипотиреозом по сравнению с показателями в группе с тиреотоксикозом.

Таблица 16 Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ и ДТЗ

Анализ ассоциаций полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом ).

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 определены у 108 человек с ДТЗ (28 мужчин и 80 женщин) и 107 пациентов с АИТ (10 мужчин и 97 женщин). Группу сравнения составили 143 человека (62 женщины и 81 мужчина) без функциональной и структурной патологии ЩЖ. Результаты генотипирования по полиморфизму C1858T гена PTPN22 здоровых лиц и больных АИЗ ЩЖ представлены в таблице 17. В группе сравнения генотип TT определён у 0,7%, аллель T у 12,9 %. Подобные данные получены в исследовании Heinrich Kahles et. al., (2005), проведённом в Германии: в контрольной группе (239 человек) генотип TT определён у 0,8 % и аллель T у 11,3 %. В контрольной группе в русской популяции и в немецкой популяции женщин генотип TT не определён ни в одном случае, аллель T у 12,1 % и 9,1 % соответственно. В контрольной группе мужчин в русской популяции и в немецкой популяции генотип TT определён у 1,2% и 1,7% соответственно, аллель T - у 13,6 % и 11,6 %.

В нашем исследовании, у мужчин и женщин с ДТЗ по сравнению с контрольной группой не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22. У больных ДТЗ, как и в группе сравнения чаще определялся генотип СС. Среди оперированных мужчин и женщин с ДТЗ 80% мужчин и 82% женщин так же имеют гомозиготный генотип CC полиморфного маркёра C1858T гена PTPN22. В исследовании японских учёных (Ichimura M. et. al., 2008) так же не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22. В некоторых исследованиях, проведённых в Великобритании (Velaga M. et. al., 2004), в Польше (Skorka A. et. al., 2004) подтвердилась связь этого полиморфизма с предрасположенностью к болезни Грейвса. Lee Y.H. et. al., (2007) по результатам мета-анализа заключили, что 1858 T аллель гена PTPN22- маркер предрасположенности к болезни Грейвса, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, сахарному диабету 1 типа.

У пациентов с АИТ гомозиготный генотип TT определён чаще, чем в группе здоровых: 5,6 % против 0,7 %, ч² = 6,94 (р = 0,02). Также в группе больных АИТ носительство аллеля T чаще, чем в группе здоровых: 24% против 13%, ч² = 10,8, р = 0,001 (табл. 17). Носительство аллеля T ассоциировано с повышенным риском АИТ с исходом в гипотиреоз в новосибирской популяции взрослых ОШ = 2,16 95%-ный ДИ 1,36-3,44 (рис 5). В группе больных АИТ гомозиготный генотип CC встречается реже, чем у здоровых: 57 % против 75 %, р = 0,003. Также у больных АИТ носительство аллеля С реже, чем у здоровых: 76 % против 87 %, р = 0,001. У женщин с АИТ гомозиготный генотип TT определён у 5 %, у здоровых женщин генотип TT не определён ни в одном случае. Гомозиготный генотип CC у женщин с АИТ встречается реже, чем у здоровых: 56 % против 76 %, р = 0,011. Доля аллеля T в группе женщин с гипотиреозом составила 25 %, у здоровых - 12 % (ч² = 7,62, р = 0,006). Носительство аллеля T ассоциировано с повышенным риском АИТ в новосибирской популяции женщин ОШ = 2,39, 95%-ный ДИ 1,27-4,89 (рис 6). У больных АИТ мужчин по сравнению с контролем не получено разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22, что, возможно, связано с небольшим количеством мужчин с гипотиреозом. В некоторых исследованиях подтвердилась связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото (Criswell L. A., et. al., 2005, Dultz G. с соавт. 2009). По данным исследования, проведенного Ban Y. с соавт. (2005) в японской популяции, не выявлено 1858 T аллеля в группе больных АИЗ ЩЖ, как и в группе контроля. В работе Kahles H. et. al., (2005) при обследовании 94 человек с тиреоидитом Хашимото и 239 человек контрольной группы, проживающих в Германии также не подтвердилась связь полиморфизма С1858T гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото. Но в представленной работе в группу пациентов с АИТ были включены пациенты как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ.

Средний уровень св.Т₄ у женщин с АИТ носительниц генотипа TT выше, чем при гетерозиготном генотипе TC: 17,59±1,7 против 11,38±0,80пмоль/л (р=0,007) и гомозиготном генотипе CC: 17,59±1,7 против 13,28±0,63 пмоль/л (р=0,040). Средний уровень АТ-TPO у женщин с АИТ, носительниц генотипа TT выше, чем при гетерозиготном генотипе TC: 893,90±292,72 ЕД/мл против 284,65±76,68 ЕД/мл (р=0,027).

Рис. 5. Отношение шансов развития АИТ у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 (оба пола).

Рис. 6. Отношение шансов развития АИТ у женщин - носительниц разных генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22

Таблица 17 Частоты аллелей и генотипов полиморфных маркёров C1858T гена PTPN22 в группах больных ДТЗ и АИТ с исходом в гипотиреоз

n_I= 108 (м/ж = 28 / 80) - пациенты с ДТЗ

n_II= 103 (м/ж = 10 / 97) - пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

n_III=143 (м/ж = 81 / 62) - группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Анализ ассоциаций полиморфизма G(-308)A гена TNF - альфа с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом).

Группу пациентов с ДТЗ составили 107 человек (28 мужчин и 79 женщин). Группу пациентов с АИТ составили 103 человека (10 мужчин 93 женщины). В группу сравнения вошли 153 человека (70 женщин и 83 мужчины), не имеющие функциональных и структурных нарушений ЩЖ.

В объединенной группе мужчин и женщин с ДТЗ и в группе контроля в одинаковом проценте случаев определяется гомозиготный генотип AA гена TNF- альфа: 3,7% и 3,3% соответственно (табл. 18). Отмечается тенденция к накоплению гетерозигот у больных ДТЗ по сравнению с контрольной группой - 29 % и 20 %, ч²=3,075 р = 0,081, но разница не достигает статистической достоверности. В группе больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже, чем у здоровых 67 % и 77 %, но разница не достигает достоверной значимости ч² = 3,095 р = 0,080. В группе женщин с ДТЗ гетерозиготный генотип АG гена TNF - альфа встречается чаще, чем в группе здоровых: 33 % против 19 %, (ч² = 3,95, р = 0,048). Носительство генотипа AG ассоциировано с повышенным риском ДТЗ в новосибирской популяции женщин ОШ = 2,15 (95 % - ДИ 1,0 - 4,62). У мужчин с ДТЗ по сравнению с контролем достоверной разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF альфа не получено. В группе пациентов с ДТЗ с гетерозиготным генотипом A/G гена TNF - альфа средний уровень АТ - ТПО (394,98 ± 106,17 ЕД/мл) больше, чем в группе с гомозиготным генотипом GG (131,49±29,47 ЕД/мл), р = 0,023. Li N. et. al., 2008 проведён мета-анализ связи полиморфизмов гена TNF - альфа и болезни Грейвса. Этот мета-анализ включил 10 исследований по типу случай-контроль, которые включали 2271 с болезнью Грейвса и 2633 человек в группе контроля. Авторы делают заключение по проведённому анализу, что полиморфизмы гена TNF - альфа в позициях - 308 (G-308A), -863 (C-863A), и -1031 (T-1031C) связаны с развитием болезни Грейвса. В Китае изучали связь полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF - альфа и болезни Грейвса у 95 пациентов, группу контроля составили 60 здоровых обследованных. Не получено связи полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF - альфа с болезнью Грейвса (Chen RH, Chen WC, et. al., 2005).

В нашей работе у больных обоего пола с АИТ по сравнению с группой сравнения не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF - альфа (табл. 18). У мужчин с АИТ гомозиготный генотип AA встречается чаще, чем в группе здоровых: 10% против 1,2%, ч² = 3,28 (р = 0,07), но разница не достигает статистической достоверности. Ни у одного из десяти мужчин с АИТ не определён генотип AG гена TNF - альфа. Если провести сравнительный анализ результатов, полученных в обеих группах больных, не с практически здоровыми людьми без признаков патологии ЩЖ, а между собой, то ряд различий намечается. В группе больных ДТЗ гетерозиготный генотип AG встречается чаще, чем в группе с АИТ: 29 % против 13 %, ч² = 8,47 (р = 0,004). Также в группе больных ДТЗ носительство аллеля A чаще, чем в группе с АИТ: 18 % против 10 %, ч²=5,53 р=0,019. У пациентов с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже 67 %, чем в группе больных с гипотиреозом 84 %, р = 0,008. Также в группе больных ДТЗ носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ: 82 % против 90 %, ч² = 5,53, р = 0,019. Эти различия целиком обусловлены различиями у женщин, у мужчин их не выявлено. В группе больных ДТЗ женщин гетерозиготный генотип AG встречается чаще, чем в группе АИТ: 33 % против 14 %, ч² = 8,73 (р = 0,004). У мужчин с ДТЗ гетерозиготный генотип AG определён у 18 %, между тем, ни у одного из десяти обследованных мужчин с АИТ не определён генотип AG гена TNF - альфа. Также в группе больных ДТЗ женщин носительство аллеля A чаще, чем в группе АИТ с исходом в гипотиреоз: 20 % против 10 %, ч² = 6,82, р = 0,009. У женщин с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже - 63 %, чем в группе женщин с АИТ - 83 %, ч² = 8,41, р = 0,004. Также в группе больных ДТЗ женщин носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ: 80 % против 90 %, ч² = 6,82, р = 0,009 (табл. 18). У оперированных мужчин и женщин с ДТЗ не получено разницы по изучаемым генотипам полиморфизма G(-308)A гена TNF - альфа. Но отмечается тенденция к накоплению гетерозигот среди оперированных и длительно болеющих пациентов.

Анализ ассоциаций полиморфизма A/G в позиции 49 гена CTLA4 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом)

Результаты генотипирования по полиморфизму A49G гена CTLA4 здоровых лиц и больных АИЗ ЩЖ представлены в таблице 19. В группе больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем у здоровых: 32 % против 19 %, ч² = 5,9 (р = 0,015). Носительство аллеля G также было чаще, чем у здоровых: 56 % против 45 %, ч² = 5,8, р = 0,016. Носительство аллеля G и генотипа GG ассоциировано с повышенным риском наличия ДТЗ (ОШ=1,6 95%-ный ДИ 1,1-2,2; ОШ = 2,4 95%-ный ДИ 1,2-5,01, соответственно) (рис. 7). В большинстве популяций (американской, итальянской, испанской, мексиканской, польской, российской, французской, японской и др.) наблюдается ассоциация G аллеля с повышенным риском развития ДТЗ (Савостьянов К. В., с соавт., 2004, Park Y.J. et al., 2000, Kouki T. et al., 2002, Frydecka I. et al., 2004). У мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип GG регистрировался чаще, чем у здоровых: 34 % против 13 %, ч² = 7,9 (р = 0,005), носительство аллеля G также было чаще, чем в группе здоровых: 61 % против 42 %, ч² = 6,3, р = 0,012. Носительство аллеля G (ОШ = 2,2 95%-ный ДИ 1,2-4,2) и генотипа GG (ОШ = 9,1 95%-ный ДИ 1,7-49,9) ассоциировано с повышенным риском ДТЗ у обследованных мужчин (рис. 8).

У мужчин с ДТЗ, носителей гомозиготного генотипа GG гена CTLA4 длительность заболевания больше (9,13 ± 3,22 лет), чем в группе с гетерозиготным генотипом AG (2,13 ± 0,65 лет), р = 0,004, средний уровень св. Т₄ ниже (24,89 ± 4,69 пмоль/л), чем в группе с гетерозиготным генотипом AG (52,85 ± 10,82 пмоль/л), р = 0,027.

У больных ДТЗ женщин, по сравнению с группой сравнения, не получено разницы в распределении частот генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4. У мужчин и женщин с ДТЗ в одинаковом проценте случаев определяется генотип GG: 32 % и 33 %.

Отмечается тенденция к накоплению большей частоты гетерозигот у больных ДТЗ мужчин, чем у женщин, р=0,067 и накопление гомозигот AA у больных ДТЗ женщин, в сравнении с мужчинами р=0,061, но разница не достигает статистической достоверности.

У оперированных больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем генотип AA (56 % против 13 %, р = 0,014). Отмечены половые различия в обеих группах оперированных больных. В группе оперированных мужчин гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем генотип AA (80% против 0%), у женщин не получено соответствующей разницы.

Таблица 18 Частоты аллелей и генотипов полиморфизма G(-308)A гена TNF - альфа в группах больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и у лиц без тиреоидной патологии

n_I= 107 (м/ж = 28 / 79) - пациенты с ДТЗ

n_II= 103 (м/ж = 10 / 93) - пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

n_III=153 (м/ж = 83 / 70) - группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Таблица 19Частоты аллелей и генотипов полиморфизма A49G гена CTLA4 в группах больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и у лиц без тиреоидной патологии

n_I=105 (м/ж = 27 / 78) - пациенты с ДТЗ

n_II=101 (м/ж = 9 / 92) - пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

n_III=150 (м/ж = 82 / 68) - группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Рис. 7. Отношение шансов развития ДТЗ у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма G49A гена CTLA4 (оба пола)

Рис. 8. Отношение шансов развития ДТЗ у мужчин - носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма G49A гена CTLA4

Проведён сравнительный анализ частоты генотипов полиморфных маркёров G49A гена CTLA4 в группах оперированных пациентов и в группе пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет и у лиц, не имеющих заболеваний ЩЖ. У всех оперированных частота генотипа GG выше, чем в группе сравнения: 56 % против 19 %, р = 0,001 (рис 9). В группе пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет носительство генотипа GG также выше, чем в группе сравнения: 41 % против 19 %, р = 0,001. При анализе по полу отмечаются гендерные различия. У оперированных мужчин частота генотипа GG выше, чем в группе сравнения: 80 % против 13 %, р = 0,001 (рис. 10). В группе мужчин с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет частота генотипа GG также достоверно выше, чем в группе сравнения: 64 % против 13 %, р = 0,001. У женщин не получено значимых различий в частоте генотипа GG как в группах оперированных пациенток, так и в группе пациенток с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет, по сравнению с женщинами, не имеющих заболеваний ЩЖ.

Рис. 9. Сочетание генотипов гена CTLA4 (A49G) у оперированных пациентов, с длительностью ДТЗ более 3 лет и в группе сравнения (оба пола), *р = 0,001, #р = 0,001.

Рис. 10. Сочетание генотипов гена CTLA4 (A49G) у оперированных пациентов, с длительностью ДТЗ более 3 лет и в группе сравнения (мужчины), *р = 0,001, #р = 0,001.

Что касается АИТ, связь полиморфизма A49G гена CTLA4 с предрасположенностью к этому заболеванию наблюдается значительно реже, чем при ДТЗ (Nithiyananthan R. et al., 2002, Tomer Y. et al., 1999, Ueda H., et al., 2003). В нашем исследовании у пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз (как у мужчин, так и у женщин) и в группе сравнения не получено статистической разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4.

Проведён сравнительный анализ результатов, полученных в обеих группах больных с АИЗ ЩЖ, не с практически здоровыми людьми без признаков патологии ЩЖ, а между собой. У лиц обоего пола с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем в группе с АИТ: 32 % против 14 %, ч² = 9,9 (р = 0,002). У больных ДТЗ носительство аллеля G также чаще, чем в группе с АИТ: 56 % против 41 %, ч² = 9,4 р = 0,002. У мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип GG определён у 34 %, у мужчин с АИТ гомозиготный генотип не выявлен ни в одном случае. У мужчин с ДТЗ носительство аллеля G регистрировалось чаще, чем в группе с АИТ: 61 % против 28 %, ч² = 6,02, р = 0,017. Гомозиготный генотип GG встречался чаще у женщин с ДТЗ, чем с АИТ: 33 % против 15 %, ч² = 5,2 (р = 0,006); носительство аллеля G чаще, чем в группе АИТ: 55 % против 42 %, ч² = 4,95 р = 0,027.

Заключение

Результаты проведённого эпидемиологического исследования выявили достаточно высокую распространённость гипотиреоза у жителей 45 - 69 лет г. Новосибирска - 9,3 %, значительно выше среди женщин - 14 %, чем у мужчин - 3 %. Субклиническое снижение функции ЩЖ выявлено преимущественно у женщин 55 - 69 лет - 7,2 %. Не отмечено поло - возрастных различий в частоте субклинического гипертиреоза. У высокого процента обследованных лиц обоего пола в возрасте 45 - 69 лет, обнаружено увеличенние объёма ЩЖ по данным УЗИ - у 14 %. Частое распространение зобов выявлено как среди мужчин - 11 %, так и у женщин - 18 %. При сравнении распространённости различных форм зоба в изучаемых возрастных группах не было получено увеличения случаев диффузного и узлового зобов в возрасте старше 55 лет, однако в этом возрасте выявлено преобладание фокальных изменений структуры ЩЖ. Определены средние значения объёма ЩЖ у женщин и мужчин, не имеющих структурных и функциональных нарушений органа. У женщин объём ЩЖ составил 12 см³, у мужчин - 16 см³. Распространённость носительства АТ-ТПО у лиц старше 45 лет достаточно высокая и составила 16%, и чаще определяется у женщин, чем у мужчин. Не получено значимых различий в распространённости носительства АТ-ТПО как у лиц с субклиническим гипотиреозом, так и у обследованных без нарушений функции ЩЖ. Клиническое значение имеют высокие показатели AT-ТПО, при которых отмечается повышение уровня ТТГ. За лицами, у которых определены повышенные значения АТ-ТПО при нормальном уровне ТТГ требуется динамическое наблюдение.