Для купирования болевого абдоминального синдрома в настоящее время все чаще стали применятся малоинвазивные и эндоскопические методики [49,117,123,148,239]: эндоскопическая папиллосфинктеротомия, дилатация стриктур и эндопротезирование протоков, удаление холедохоцеле, литотрипсия и литоэкстракция конкрементов терминального отдела холедоха и ГПП. Перечисленные методики характеризуются хорошими клиническими результатами, сравнимыми с таковыми при проведении инвазивных оперативных вмешательств [162,173,199,225].

В случае, если лечение болевого абдоминального синдрома диетотерапией, ферментными препаратами совместно с ИПП и ненаркотическими анальгетиками не принесла эффекта, возникают показания к чрескожной блокаде чревного сплетения под КТ- или УЗ- контролем [97,117,178]. А при неэффективности вышеуказанных этапов рекомендуется хирургическое лечение [38,49,97,102,117].

1.2 Ожирение и болезни поджелудочной железы

Достаточно давно клиницисты обратили внимание на более тяжелое течение острого панкреатита (ОП) у лиц с избыточной массой тела. Дальнейшими исследованиями было определено, что пациенты, имеющие избыточную массу тела, действительно имеют предрасположенность к тяжелому и осложненному течению ОП [144, 184, 185, 216, 243], характеризуются более длительной госпитализацией [107,128], а ожирение является достаточно надежным ранним прогностическим признаком тяжести течения ОП [144,185,215, 252]. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований, имеется определенная разноречивость полученных данных. По всей видимости, это обусловлено полиэтиологичностью и многогранностью патогенеза панкреатитов, отличиями в дизайне проведенных исследований, несовершенством диагностических критериев тяжести, отсутствием использования в некоторых странах унифицированных систем оценки тяжести ОП, этническими различиями в отдельных регионах мира и т.д. [70]. В любом случае, точные механизмы ассоциативной взаимосвязи ожирения и панкреатитов до сих пор не установлены [234,235,243].

Поскольку именно в клинических исследованиях впервые было показано, что панкреатиты у больных ожирением регистрируются чаще и протекают более тяжело, а уже в дальнейшем были попытки выяснить причины этого феномена, мы решили в первую очередь представить обзор клинических данных, доказывающих несомненную связь панкреатитов и ожирения, а уже в дальнейшем представить наш взгляд на патофизиологические особенности этой взаимосвязи.

Клинические наблюдения. Рядом клинических исследований, в которых оценена взаимосвязь ожирения и панкреатитов, показано, что исходное ожирение отягощает течение ОП и дальнейший прогноз.

Так, по данным J. Suazo-Barаhona и соавт. [243] при оценке зависимости между ожирением и развитием осложнений при первой атаке билиарного или алкогольного панкреатита у 150 больных было определено, что у пациентов с ИМТ более 25 осложнения отмечены в 38 % случаев, в то время как у лиц без ожирения (ИМТ менее 25) осложнения отмечались достоверно реже - в 21 % случаев (ОР (относительный риск) =1,74; 95 %; ДИ (доверительный интервал): 1,0-2,9). Авторами было определено, что риск развития тяжелого ОП коррелирует со степенью ожирения. Развитие панкреонекроза и инфекционных осложнений ОП отмечено у 17,6 % больных с ожирением, в то время как у больных ОП без ожирения панкреонекроз и гнойные осложнения встречались достоверно реже - только в 6 % случаев.

По данным наблюдений I.C. Funnell и соавт. у всех больных с ИМТ выше 30 было тяжелое течение ОП, в 36,8 % случаев осложнившееся гнойными осложнениями, во всех случаях, сопровождавшихся ранней или поздней летальностью. Проводя сравнительный анализ, авторы отметили, что у больных с нормальной массой тела частота встречаемости тяжелых ОП составила 11,25 %, в том числе осложненных нагноением - 5 % (p=0,0007) [144]. Подобные данные были получены в недавних исследованиях G.I. Papachristou и соавт., доказавших, что повышенный ИМТ является существенным фактором риска тяжелого ОП (ОШ (отношение шансов) 2,8; p=0,048) и летальности (ОШ 11,2; p=0,022) [207]. В то же время, по данным C.J. Tsai в группе лиц с ожирением (ИМТ ? 30 кг/м ²) хоть и имелось больше случаев развития местных осложнений, чем в группе с нормальным весом (р<0,0001), повышения летальности у лиц с ожирением не отмечено (p=1,0) [252].

Средний ИМТ у больных с тяжелым ОП достоверно превышает аналогичный показатель у пациентов с легким течением ОП 31,2±5,6 в сравнении с 23,3±5,6 кг/м² (p<0,001) [144].

Необходимо отметить, что риск более тяжелого и осложненного течения ОП нарастает по мере увеличения ИМТ. Так, по данным B. De Waele и соавт., наблюдавших в рамках проспективного исследования 250 больных ОП, было показано, что избыточная масса тела (ИМТ 25,0-29,9) является фактором риска тяжелого течения ОП (ОШ=3,55; 95 % ДИ: 1,5-8,4). Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) является фактором риска системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, а также местных осложнений (ОШ=3,469; 95 % ДИ: 1,15-10,43). При ожирении II и III степени (ИМТ 35-49,9) риск системных и местных осложнений возрастает более, чем в 2 раза по сравнению с I степенью [128].

Следует отметить, что не только ИМТ, но и другие простейшие тесты, позволяющие оценить избыточную массу тела, показывают взаимосвязь с тяжестью течения ОП. Так, пациенты с тяжелым ОП характеризуются большим процентом соматического жира, измеренного по толщине кожно-жировой складки под лопаткой, и большей окружностью живота (талии), чем пациенты с легким течением ОП [184]. По данным J.S. Torgerson и соавт. у женщин ИМТ и соотношение талия-бедро являются независимым фактором риска билиарной патологии и панкреатита, в то время как у мужчин - только ИМТ [249].

Прогностическим фактором является не только сам факт ожирения, но и его клиническая форма. Так, у лиц с андроидным типом ожирения значения соотношение талия-бедро и окружность талии значительно повышают риск развития тяжелого ОП (ОШ: 9,23; 95 % ДИ 1,67-51,07; и ОШ: 13,41; 95 % ДИ 2,43-73,97, соответственно). При этом авторами не отмечено зависимости тяжести ОП и его прогноза от этиологии (в исследование включались больные как алкогольным, так и билиарнозависимым ОП). При проведении сравнительного анализа, панкреонекроз в 3 раза чаще встречался у больных ожирением. Кроме того, авторами отмечено, что ожирение предрасполагало к развитию инфекционных осложнений ОП [189].

Системные осложнения чаще регистрируются и протекают достоверно тяжелее у пациентов с ожирением [184]. В то же время, при наблюдении 320 пациентов с ОП в рамках проспективного когортного исследования показано, что у лиц с ИМТ более 30 кг/м², несмотря на достоверно большую частоту местных осложнений, различий в частоте и тяжести системных осложнений и в частоте летальности по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ не отмечено [252].

Рассматривая риск развития ОП у лиц с ожирением, следует отметить, что он наибольший при алкогольной и билиарнозависимой этиологии заболевания (ОР=5,3; 95 % ДИ: 1,2-23,0; и ОР=5,2; 95 % ДИ: 1,0-26,0, соответственно) [243]. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [189].

Учет ожирения в качестве единственного прогностического фактора, с чувствительностью в 63 % и специфичностью в 95 % вне зависимости от этиологии заболевания позволяет предполагать тяжесть болезни [144]. В тоже время, при алкогольном ОП подобный подход характеризуется значительно большей чувствительностью, достигающей 86 % [144].

В популяционном исследовании типа случай-контроль (2002 г), проведенном в четырех областях Швеции с 1995 по 1998 гг. и включавшем 1,4 млн. жителей за указанный период времени зарегистрировано 462 случая госпитализации в отделения хирургии по поводу ОП без предшествующего анамнеза желчнокаменной болезни и ХП. В качестве контрольной группы (КГ) случайным образом опрошен 1781 человек из данной популяции. ИМТ выше 30 имели 53 исследуемых с ОП (11,5 %) и 130 человек в КГ (7,3 %). Авторами показано, что повышение ИМТ увеличивает риск ОП в 1,2 раза на каждые 5 кг/м ². Относительный риск госпитализации более 14 дней или лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии составляет 2,4 (1,1-5,4) среди пациентов с ИМТ > 30 кг/м ² по сравнению с пациентами с ИМТ в пределах 20-25 кг/м ² [107].

Наиболее доказательным являются результаты метаанализа 12 клинических исследований, проведенного J. Martinez и соавт. Авторами определено, что ОП достоверно чаще встречался у пациентов с ожирением (ОШ 2,6; 95 % ДИ: 1,5-4,6). Более того, у этих пациентов значительно чаще развивались системные (ОШ 2,0; 95 % ДИ: 1,1-4,6) и местные осложнения (ОШ 4,3; 95 % ДИ: 2,4-7,9). Смертность больных с избыточной массой тела превышала таковую у лиц с нормальным ИМТ (ОШ 1,3; 95 % ДИ: 0,5-3,6). Таким образом, ожирение в качестве прогностического фактора предрасполагает к развитию системных и местных осложнений, что в обязательном порядке должно учитываться в клинической практике для оценки степени тяжести и прогноза ОП [185]. Следующий метаанализ, проведенный через 2 года этой же группой авторов, с включением ряда новых исследований показал увеличение риска тяжелого ОП (ОШ 2,9; 95 % ДИ: 1,8-4,6), развития системных осложнений (ОШ 2,3; 95 % ДИ: 1,4-3,8) и летальности (ОШ 2,1; 95 % ДИ: 1,0-4,8) по сравнению с ранее опубликованными данными [186].

Несмотря на определенное значение ожирения в развитии и усугублении течения ОП, наиболее широко используемые международные шкалы оценки степени тяжести и прогноза пациента RANSON и APACHE-II не учитывает массу тела в качестве фактора риска степени тяжести и осложненного течения ОП [215]. Поэтому в последние годы стало формироваться мнение, основанное на данных проспективных исследований [158,207], заключающееся в целесообразности комбинировать стандартную шкалу APACHE-II с определением ИМТ, поскольку это существенно повышает точность прогноза ОП.

Экспериментальные исследования. Значение ожирения как фактора риска тяжести ОП доказано и в экспериментальных исследованиях. По данным R. Segersvard и соавт. при остром экспериментальном панкреатите, вызванном у генетически тучных крыс, а также у крыс с ожирением, обусловленным предшествующим высококалорийным питанием, выживаемость экспериментальных животных существенно отличалась. Так, в течение 72 часов после индукции ОП выжило только 25 % крыс с генетически обусловленным ожирением, 73 % крыс с алиментарным ожирением, в то время как летальность в группе крыс без отклонений массы тела не зарегистрирована вовсе (различия между группами достоверны, p<0,001). Авторами отмечено, что степень выживаемости коррелировала с выраженностью жировой инфильтрации печени (r=0,86). Авторами также отмечены достоверные отличия в степени структурных изменений в ПЖ по данным гистологического исследования - частота и распространенность панкреонекроза достоверно преобладали у крыс с ожирением по сравнению с экспериментальными животными в КГ (p<0,05) [234].

Дальнейшими исследованиями этой же группы авторов было показано, что вне зависимости от периода жизни экспериментальных животных с избыточной массой тела гистологическая картина при ОП примерно одинакова. Только у животных, имеющих избыточную массу тела в результате длительного употребления пищи с высоким содержанием жира, была максимальная летальность в первые сутки после индукции ОП по сравнению, как с контролем, так и с группой животных, получавших высококалорийную пищу короткий период времени. При этом авторы отметили, что выживаемость в течение 72 часов после индукции ОП в группах с длительным и коротким "анамнезом" ожирения была статистически сопоставимой. Эти результаты позволили сделать авторам вывод, что выраженность жировых отложений само по себе не является фактором, усугубляющим течение ОП [235], предполагая ведущие значение неизвестных пока механизмов.

Патофизиология. Анализируя имеющиеся данные о патофизиологии ОП при ожирении, необходимо отметить ряд важнейших моментов. Во-первых, патогенез ОП до сих окончательно не расшифрован, существует ряд спорных моментов, в частности пути интрапанкреатической активации (самоактивации?) трипсиногена. Во-вторых, разбирая патогенез ОП при ожирении, необходимо ответить на два вопроса - почему у лиц с избыточной массой тела и ожирением ОП встречается чаще и почему он протекает тяжелее? Отвечая на первый вопрос, мы, прежде всего, будем говорить о комбинации этиологических факторов ОП, имеющих место у лиц с избыточной массой тела. Во втором случае, имеет смысл осветить основные клинические и экспериментальные исследования, в которых изучались механизмы возникновения и прогрессирования ОП у больных ожирением.

Известным фактом является взаимосвязь между ЖКБ и ожирением, поэтому ряд авторов именно этим объясняют повышенный риск развития ОП и ХП у больных ожирением [70,249]. Наиболее известным является перекрестное исследование J.S. Torgerson и соавт. (2003), включившее 6328 пациентов с ожирением и 1135 человек КГ. Авторами было показано, что холелитиаз, хронический холецистит, панкреатит встречались достоверно чаще у лиц с избыточной массой тела, чем в КГ [249].

Вероятная взаимосвязь, требующая дополнительного анализа - изменение состава желчи при ожирении с потенциальным увеличением ее литогенности, развитием билиарного сладжа и холелитиаза, поскольку при ожирении наблюдается повышенный синтез и экскреция холестерина желчью. При этом количество продуцируемого холестерина прямо пропорционально ИМТ. Необходимо отметить, что низкокалорийные диеты, применяемые с целью похудания у пациентов с ожирением, в 25 % случаев сопровождаются образованием билиарного сладжа и конкрементов [30,249]. В случае выполнения шунтирующих операций по поводу ожирения вероятность холелитиаза еще выше - у 50 % пациентов в течение 6 месяцев обнаруживается холецистолитиаз [19]. При этом существуют данные, что у мужчин чаще развивается ЖКБ после оперативных методик, направленных на коррекцию ожирения [249].

Другими словами, у больных ожирением преимущественный этиологический фактор развития панкреатита - билиарнозависимый.

Однако, билиарнозависимый механизм, по всей видимости, не единственный, поскольку у больных ожирением часто имеются тяжелые нарушения углеводного (сахарный диабет) и жирового обмена (гиперлипидемия). Согласно вешеизложенному, при этих состояниях включаются самостоятельные патогенетические механизмы поражения ПЖ.

Считается, что увеличение жировых отложений в перипанкреатической зоне и забрюшинном пространстве может увеличивать риск некроза перипанкреатической клетчатки, нагноительных осложнений заболевания и летальных исходов [144].

Существует мнение, что жировая инфильтрация печени, имеющая место при ожирении, играет определенную роль в развитии патологического процесса при ОП, вероятно, за счет снижения функции этого органа, поскольку выживаемость при ОП коррелирует с выраженностью стеатоза печени [234].

Рассматривая патофизиологию ОП при ожирении нельзя и забывать об особенностях питания и образе жизни больных ожирением, поскольку их рацион в большей степени содержит потенциально провоцирующие атаку ОП продукты. Образ жизни, чаще малоактивный, в некоторой степени также может предрасполагать к ОП. В этом свете любопытно привести результаты недавнего исследования типа случай-контроль, проведенного в Китае. Так, по данным Q. Zhao и соавт. (2004) риск развития ОП был выше у лиц с малоактивным образом жизни (ОШ=1,3566), с ожирением (ОШ=3,1600), с неправильным питанием (ОШ=2,9547), переедающих после эпизодов голода (ОШ=1,9603), употребляющих в больших количествах мясо (OR=1,9333) и животный жир (ОШ=1,5652). Напротив, у лиц, употребляющих преимущественно рис, молочные продукты, морепродукты и овощи риск развития ОП был существенно ниже (ОШ=0,6724; 0,4313; 0,5924 и 0,3288 соответственно) [262]. Что касается рациона, то ни у кого не вызывает сомнений - высококалорийная пища, животные жиры, жирное мясо, эпизоды переедания являются провоцирующими факторами развития ОП. Не совсем понятно влияние малоактивного, "сидячего" образа жизни на развитие ОП.

Чтобы разобраться, необходимо вспомнить, что у больных с избыточной массой тела внутрибрюшное давление определенно выше, чем у больных с нормальным ИМТ. Это обусловлено 3 причинами. Во-первых, за счет избыточного отложения жира в органах брюшной полости - печени, сальнике, брыжейке, а также забрюшинной клетчатке. Во-вторых, "сидячий" образ жизни также предрасполагает к повышению внутрибрюшного давления. В-третьих, у пациентов с ожирением значительно больше разовая порция принимаемой пищи, калорийность которой определенно выше, чем обычно, что в целом не только повышает внутрибрюшное давление, но и увеличивает время нахождения пищи в желудке.

Как известно, повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу ее содержимого в ГПП с последующей активацией в нем протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП [213]. В эксперименте ОП вызывали путем образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой при этом превышает давление в ГПП, вследствие чего возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время III фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать давление в ГПП. В это время небольшое количество (менее 1 %) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток [46]. Хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объему, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП. Однако, если давление в ДПК значительно превышает давление в ГПП на протяжении длительного времени (большое количество пищи, дуоденостаз и т.д.), возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно в случае совпадения во времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом. В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может являться фактором, предрасполагающим к ОП [20]. Подтверждают значимость внутрибрюшного давления в развитии ОП результаты исследований S. Navarro и соавт., определивших, что повышение внутрибрюшного давления па 1 мм рт.ст. увеличивает риск развития тяжелого ОП в 2,23 раза. Авторами выявлена корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов [198].

Следует отметить, что многие пациенты, страдающие ожирением в США, являются курильщиками [209]. Аналогичная ситуация отмечается в ряде стран Европы и в России. Курение, как мы отмечали ранее, является этиологическим фактором ОП и ХП, повышая риск развития панкреатита более, чем в 2 раза [246]. Более того, у курящих панкреатит развивается в более раннем возрасте [54], а риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет [260].

Существует мнение, что тяжесть течения и высокая частота осложнений ОП при ожирении обусловлена более выраженной системной воспалительной реакций, неадекватной и чрезмерной экспрессией цитокинов и острофазовых белков [207,216]. Так, у больных ожирением уровень повышения С-реактивного белка достоверно выше (p=0,0001) по сравнению с лицами, характеризующимися нормальными значениями ИМТ. Аналогично, у больных ожирением отмечена более выраженная экспрессия ИЛ-6 и моноцитхемотаксического белка-1. На основании имеющихся данных было выдвинуто предположение, что у больных ожирением ОП протекает с более выраженным иммунным ответом [207]. K.A. Porter и P.A. Banks было определено, что ожирение является независимым предиктором острой дыхательной недостаточности при ОП [216]. Аналогично, в исследованиях P.G. Lankisch и C.A. Schirren показана большая частота панкреатогенного шока, острой почечной и дыхательной недостаточности у лиц с ожирением [164].

1.2.2 Ожирение и хронический панкреатит

Как отмечено выше, результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют об определенной взаимосвязи избыточной массы тела, риска, тяжести и прогноза течения ОП. В то же время, большинство этиологических факторов ОП и ХП идентичны, а также имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о возможности трансформации ОП в ХП [46]. Поэтому, в некоторой степени, можно предполагать взаимосвязь ожирения и ХП также. Безусловно, имеющихся данных пока недостаточно для вынесения определенного заключения.

Среди общих причин развития панкреатитов нельзя не учитывать и ряд факторов, с высокой частотой встречающиеся при панкреатитах и оказывающих существенное влияние на развитие и течение заболевания. И если они до сих пор не признаются этиологическими, то предрасполагающими их можно считать определенно. Ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и ЖКБ чрезвычайно часто ассоциируются между собой, при этом последние две причины включены в ряд действующих классификаций в качестве этиологических (рис. 1 и 2).

Рисунок. 1. Факторы риска панкреатитов (ЖКБ - желчнокаменная болезнь) [49]

Рисунок 2. Частота факторов риска ОП (на примере ожирения и сахарного диабета) (из Blomgren K.B. и соавт., 2002 [107])

В популяционном исследовании типа случай-контроль, включавшем 1,4 млн. жителей в возрасте 20-85 лет отмечено при первом эпизоде ОП без предшествующей ЖКБ частота сахарного диабета (6 против 3 %) и избыточной массы тела (ИМТ>30 кг/м ²; 11 против 7 %) были статистически достоверно выше у больных ОП, чем в когорте здоровых лиц. ОШ развития ОП у лиц, использующих гипогликемические средства (вероятно, с более тяжелым течением диабета) составило 3,2 (95 %; ДИ 1,5-5,9). ОШ развития ОП у лиц с высоким ИМТ было ниже - 1,2 (95 %; ДИ 1,1-1,4).

Гиперлипидемия. В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости панкреатитов на фоне гиперлипидемии, частота встречаемости ОП у больных гиперлипидемией достигает 12-38 % [46]. По данным E.Q. Mao и соавт. высокая частота встречаемости ОП на фоне гиперлипидемии в некоторых клиниках Китая вывела эту этиологическую форму панкреатита на второе место после алкогольного ОП [182]. Патогенетическим механизмом является жировая инфильтрация ацинарных клеток, микроэмболия сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микрососудов с медленным прогрессированием дистрофических изменений в органе [46]. Возможно, механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови. В то же время, наблюдение за больными с гиперлипидемией показало, что при отсутствии дополнительных патологических механизмов панкреатит развивается не так уж и часто [212]. Данный факт и проведенные далее исследования позволили укрепиться мнению, что для возникновения панкреатита на фоне гиперлипидемии необходимо дополнительное вторичное воздействие на ПЖ алкоголя или некоторых лекарственных средств, либо декомпенсация протекающего параллельно сахарного диабета [182,212]. В частности, существенную роль играют случаи развития лекарственного ОП на фоне терапии статинами [46].

Сахарный диабет. Известным фактом является постепенное развитие инкреторной панкреатической недостаточности у больных ХП. Однако, не только панкреатит может приводить в эндокринной недостаточности ПЖ, но и сахарный диабет может приводить к развитию ХП. В ряде исследований было выявлено, что нарушение экзокринной функции ПЖ - это характерная черта инсулинзависимого сахарного диабета, оно отмечается в 20-70 % случаев сахарного диабета. По данным P.D. Hardt и соавт. экзокринная недостаточность ПЖ выявляется у 56,7 % больных сахарным диабетом I типа и у 35 % больных - II типа [152] (рис. 3).

Рисунок 3. Сахарный диабет - фактор риска ХП и одна из причин, усугубляющих экзокринную панкреатическую недостаточность [49]

Утверждение о тесной взаимосвязи эндокринной и экзокринной частей ПЖ через инсулоацинарную портальную систему морфологически подтверждается тем фактом, что ближайшие к островкам (периинсулярные) ацинусы имеют клетки большого размера и обладают большим числом зимогенных гранул, по сравнению с более отдаленными ацинусами. Эти изменения приписываются усиленному воздействию на ацинусы инсулина или глюкагона. Следовательно, инсулинопения при инсулинзависимом сахарном диабете может считаться ответственной за уменьшение объема ПЖ и ее экзокринной функции, что отражается в снижении сывороточных уровней амилазы, липазы и трипсина. У 20-30 % больных ХП развивается панкреатогенный сахарный диабет, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения взаимодействия эндокринной и экзокринной частей ПЖ [46].

Одним из механизмов развития ХП на фоне сахарного диабета может служить диабетическая ангиопатия с поражением артериального сосудистого русла ПЖ и развитием хронической ишемии ПЖ. Для диабетической ангиопатии характерно постепенное сужение артериального русла, часто на фоне атеросклеротического поражения сосудов. Более того, для диабетической ангиопатии характерна склонность к тромбообразованию, что может сопровождаться острой ишемией ПЖ по типу атаки ОП, либо очагового панкреонекроза (инфаркта ПЖ).

Таким образом, патофизиологию взаимосвязи сахарного диабета и ХП можно представить следующим образом [46]:

* имеется тесная функциональная взаимосвязь эндо- и экзокринной частей паренхимы ПЖ;

* отмечено уменьшение гликемии при заместительной ферментной терапии микрокапсулированным панкреатином;

* уровень секреции инсулина коррелирует с концентрацией панкреатических ферментов в крови;

* диабетическая ангиопатия усугубляет микроциркуляторные нарушения при ХП.

1.2.3 Сахарный диабет, ожирение и рак поджелудочной железы

Достаточно давно сахарный диабет рассматривается в качестве одного из факторов, возможно провоцирующих развитие рака ПЖ. Поскольку ожирение часто сочетается с сахарным диабетом, трудно сказать, развитие рака связано с диабетом, или, все же с ожирением. Последние мета-анализы 14 исследований, включающие более 6000 пациентов раком ПЖ показали, что относительный риск развития рака ПЖ почти на 20 % выше у больных ожирением (с ИМТ более 30 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ [105]. При этом относительный риск развития рака ПЖ возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета (ОР 1,88; 95 % ДИ: 1,09-3,26) [167]. Аналогичные данные недавно получены и в Японии, где риск был несколько выше - 2,12 [218].

При ожирении отмечается увеличение инсулинрезистентности тканей, что вызывает избыточную стимуляцию в-клеток с последующим развитием их гиперплазии. Следовательно, относительный объем в-клеток должен коррелировать с ИМТ. Однако, в-клетки в конечном итоге приобретают определенную рефрактерность, что сопровождается усугублением гипергликемии и развитием сахарного диабета. Такие "несостоятельные" в-клетки оказываются селективно невосприимчивыми к гипергликемии, в то время как другие типы клеток ПЖ продолжают потреблять глюкозу [261]. Это может объяснять, почему стойкий сахарный диабет сопровождается повышенным риском развития рака ПЖ. Следовательно, уменьшая инсулинрезистентность, можно уменьшить риск рака ПЖ.

Эта идея поддерживается экспериментальными исследованиями на животных, в которых было показано, что лечение метформином предотвращало развитие рака ПЖ, индуцированного канцерогенными факторами [231]. В проспективном исследовании, включавшем более 150000 человек, не имеющих какого-либо опухолевого заболевания, в течение длительного периода наблюдения было определено, что у больных с ожирением, имеющих частые физические нагрузки (физическая активность - известный фактор, улучшающий эффект инсулина) риск развития рака ПЖ был ниже [190].

В то же время, крупнейшее когортное исследование, проведенное в США и включавшее более 4,5 млн. человек, показало, что ожирение в целом, увеличивает риск развития злокачественных опухолей различных локализаций, включая и неэпителиальные опухоли (меланому, миеломную болезнь и др.) [224]. Подобные данные получены и в исследовании типа случай-контроль, проведенном в Канаде (21022 наблюдаемых с ожирением, 5039 - контроль) (табл.3) [205].

Таблица 3. Риск развития злокачественных опухолей при ожирении (по Pan S.Y. и соавт., 2004 [205])

Рисунок 4. Патогенетические типы вторичной ТН

Возможность сочетания всех типов при ХП: гиперметаболизм за счет инкреторной недостаточности, мальабсорбция за счет экзокринной недостаточности, нарушения питания как соматогенно обусловленные (ситофобия) [49].

Появление явно видимых маркеров дефицита макро- и микроэлементов, стремительная потеря массы тела являются показателями явно запущенной формы ТН на фоне ХП (рис. 5). Период компенсации экзогенного поступления питательных веществ может занимать месяцы, и даже годы, за счет мобилизации эндогенных резервов с последующим истощением депо. Только тогда может развернуться клиническая картина ТН той или иной степени выраженности.

Рисунок 5. Стадии развития вторичной ТН

Длительное субклиническое течение объясняет отсутствие ярких клинических маркеров у большинства больных [49]

Рисунок 6. Трофологическая недостаточность и ХП

Замкнутый круг патогенеза заболевания и осложнений. Исходя из представленных данных, становится понятно, что диагностика и лечение ТН актуальна на как можно более ранней стадии ХП [49]

При этом следует отметить, что ТН является не просто осложнением ХП. Это синдром, определенно влияющий и на течение основного заболевания. Так, при трофологической недостаточности наблюдается снижение синтеза ингибиторов трипсина, энзимов и зимогенов, замыкающее круг патогенеза ХП. Снижение синтеза ингибиторов трипсина, панкреатических ферментов и проферментов на фоне белковой недостаточности не происходит синхронно. В первую очередь угнетается синтез ингибиторов трипсина, что не исключает интрапанкреатическую активацию ферментов и атаку панкреатита даже при относительном дефиците сохранной панкреатической паренхимы. При тяжелой ТН резко снижается секреция панкреатических ферментов, усугубляя как экзокринную недостаточность ПЖ, так, вторично и ТН за счет усугубления синдрома мальабсорбции [250] (рис. 6).

Даже в случае проведения заместительной ферментной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ практически у всех больных наблюдается субклиническое течение ТН, если только не подобрана адекватная схема приема современных ферментных препаратов (рис. 7). В исследованиях J.E. Domнnguez-Muсoz (2007) и соавт. показано, что стабилизация веса больных ХП с экзокринной недостаточностью на фоне использования даже самых современных и наиболее эффективных полиферментных препаратов в начальной стартовой дозе (Креон, 20-25 тыс. ЕД липазы на прием пищи) не приводит к полному восстановлению нутритивного статуса. Использование биохимических маркеров оценки нутритивного статуса (авторы оценивали сывороточную концентрацию ретинол-связывающего протеина) показало, что ориентирование только на ИМТ не способно реально оценить статус питания у больных ХП с тяжелой экзокринной недостаточностью. Только увеличение дозы Креона до 40-60 тыс. ЕД липазы на прием пищи под контролем С ¹³-триглицеридного теста позволило полностью стабилизировать нутритивный статус [130]. Результаты исследования ярко подчеркивают известный факт о целесообразности стартовой терапии достаточными дозами полиферментных препаратов (Креон 20-40 тыс. ЕД липазы на прием пищи) [172]. Оптимальное содержание липазы в одной капсуле для стартовой заместительной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ позволяет практикующему врачу с большей степенью уверенности и в кратчайшие сроки прогнозировать восстановление нутритивного статуса. Это касается большинства практикующих врачей России, которым пока недоступны методы комплексной оценки нутритивного статуса (ретинол-связывающий альбумин, транстиретин, холинэстераза и т.д.), а также наиболее точные методы контроля эффективности проводимой заместительной терапии (С ¹³-триглицеридный дыхательный тест) [49].

Рисунок 7. Латентная ТН при заместительной ферментной терапии

Демонстрируется 3 этапа исследования (по J.E. Domнnguez-Muсoz и соавт., 2007 [130]): ХП - хронический панкреатит; БЭН - белково-энергетическая недостаточность, ИМТ - индекс массы тела; РСП - ретинол-связывающий протеин (серологический маркер латентной ТН).

Клинические проявления трофологической недостаточности. ТН клинически проявляется в виде трех синдромов: квашиоркор, маразм и смешанной формы маразм-квашиоркор (рис. 8). Квашиоркор - это преимущественно белковая недостаточность, которая развивается при дефиците висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов). Маразм - белково-энергетическая недостаточность, характеризующаяся истощением соматического пула белков (белков скелетных мышц) и запасов жира в организме. Наиболее часто в клинической практике встречается промежуточное состояние маразм-квашиоркор [55].

Маразм развивается при длительном голодании на фоне ВНПЖ. Эта форма белково-энергетической недостаточности чаще встречается при раке ПЖ, болевых формах ХП, когда прием пищи потенцирует усиление болевого абдоминального синдрома и у больных формируется боязнь приема пищи, возникают вторичные расстройства аппетита. В ряде случаев возникновение белково-энергетической недостаточности по типу маразм возникает на фоне неправильного ведения пациента ХП в амбулаторных условиях, либо вообще отсутствия какого-либо врачебного контроля за этими больными, а также у лиц с низким комплайенсом. Так, в ряде случаев больные произвольно ограничивают в своем рационе энергоемкие продукты и белки, а порой это выполняют по рекомендации врача, однако отсутствие динамического мониторинга за больными ХП может привести к развитию запущенных форм ТН [49].

Рисунок 8. Клинические формы трофологической недостаточности [49]

Квашиоркор может наблюдаться у больных алкогольным ХП, которые восполняют запасы энергии алкогольными калориями и пренебрегают элементарными диетическими рекомендациями в силу социальной деградации. Однако, количество известных случаев квашиоркора у взрослых на фоне ХП невелико. Промежуточная форма маразм-квашиоркор может наблюдаться у больных ХП после оперативного лечения (латеральная панкреатоеюностомия, резекция ПЖ), на терминальных стадиях ХП с выраженной экзокринной недостаточностью при отсутствии адекватной заместительной терапии, а также в результате трансформации из формы маразм [232]. Это нередко происходит при резко возросшей водной нагрузке, гемоделюции, гиперволемии с последующим появлением отечно-асцитического синдрома. Имеется достаточное количество наблюдений таких больных, когда в силу разных причин, например, манифестация сахарного диабета с развитием выраженной жажды, появления тяжелого сопутствующего заболевания (например, пневмонии), в результате интенсивной инфузионной терапии без должного учета состояния больного и лабораторных тестов, на фоне маразма появляются признаки квашиоркора [49].

Ведущим симптомом белково-энергетической недостаточности является снижение массы тела больного за весь период развития патологического процесса. Однако при манифестации квашиоркора ИМТ может не изменяться или даже увеличиваться за счет задержки жидкости, что нередко дезориентирует практикующих врачей [49].

Таблица 4. Клинические проявления трофологической недостаточности [49]

К признакам потери жировой и мышечной ткани относят [49,55]:

· Впалые щеки

· Контурирование костей скелета, мышц, сосудов

· Истощение ягодичных мышц

· Уменьшение в объеме височной, дельтовидной мышц

· Слабость при ходьбе, подъеме, приседании

· Снижение тургора кожи.

Белково-энергетическая недостаточность характеризуется дефицитом не только основных пищевых веществ, дающих энергию, но и дефицитом микронутриентов - витаминов и минеральных веществ. Поэтому в клинической оценке степени белково-энергетической недостаточности большое значение имеет общий осмотр пациента с целью выявления, как дефицита массы тела, так и симптомов глубокого дефицита микронутриентов (табл.4).

У больных ХП наиболее часто отмечается дефицит жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты, витаминов С и В₁₂, а также дефицит цинка, что в большей степени объясняется синдромом мальабсорбции, а не редуцированной диетой (рис. 9). Появление мягких рыхлых симметричных отеков, как правило, сочетающееся с гипоальбуминемией, свидетельствует о развитии квашиоркора. Согласно ряду исследований, у больных, принимающих полиферментные препараты, дефицит микронутриентов встречается значительно реже. В случае резко модифицированного рациона у больных ХП с экзокринной недостаточностью могут наблюдаться любые проявления ТН [49].

Рисунок 9. Клинические проявления панкреатической недостаточности [49]

Трофологическая недостаточность и поджелудочная железа. У больных с тяжелой ТН отмечается достоверное снижение панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом, в кале, в крови, коррелирующее со снижением общего белка и альбумина крови. У таких больных отмечается значительное уменьшение размеров ПЖ по данным методик визуализации. Необходимо отметить, что данная тенденция наблюдается при всех клинических типах ТН, изменения более выражены при маразме. При комплексном лечении ТН, корректно и поэтапно проводимой нутритивной коррекции отмечается увеличение размеров ПЖ, коррелирующее с увеличением объема секреции и увеличением ИМТ [124, 137, 229]. Это свидетельствует об относительной обратимости изменений в тех случаях, когда отсутствует выраженный фиброз и кальцификация ПЖ. Напротив, в случае выраженных структурных изменений ПЖ, обусловленных ХП, восстановления ее функции может уже и не произойти. Даже в случае полной редукции клинико-лабораторных признаков ТН на фоне адекватной нутритивной коррекции и заместительной ферментной терапии тяжесть экзокринной недостаточности ПЖ может не измениться [49].

В экспериментальных исследованиях доказано, что степень ТН коррелирует с выраженностью гипотрофии эндокринного аппарата ПЖ и уровнем секреции инсулина, причем приобретенный вследствие тяжелой ТН сахарный диабет обратимым не является [245].

Убедительная доказательная база, подтверждающая значение выраженной ТН в развитии тяжелой ВНПЖ и фиброза ПЖ доказана морфологическими исследованиями на секционном материале. Канонической работой в этой области считается исследование W.R. Blackburn и K. Vinijchaikul (1969 г.), впервые доказавших развитие атрофии и фиброза ПЖ по данным электронной микроскопии при тяжелой ТН на примере квашиоркора [106]. Дальнейшими исследованиями было показано, что маразм характеризуется более выраженными изменениями паренхимы ПЖ [137]. трофологический нутритивный статус панкреатит

У больных квашиоркором атрофические и фиброзные изменения паренхимы ПЖ сочетаются с жировой дистрофией, наиболее выраженной в печени, но регистрирующейся и в ПЖ. Фиброз отмечается во всех отделах ПЖ, при этом тяжелые фиброзные изменения не характерны. Частота регистрации фиброза ПЖ у детей с квашиоркором невелика и составляет 6,25 %. При маразме частота фиброзных изменений ПЖ значительно выше и составляет 29,2 и 32 % для форм маразм-квашиоркор и маразм, соответственно [109]. Убедительных доказательств того факта, что длительно существующая ТН может приводить к кальцификации паренхимы нет. Большинство известных случаев кальцифицирующего панкреатита в сочетании с квашиоркором зарегистрировано в регионах с высокой частотой тропического панкреатита [94,153]. Поэтому, можно предполагать, что кальцификация является признаком тропического панкреатита, а не ТН [227].

Все больные, имеющие ТН, характеризуются повышенным риском осложненного течения панкреатита и послеоперационных осложнений по поводу ХП [232], а также худшим прогнозом ввиду развития у них вторичного иммунодефицита. Так, по недавно полученным данным, отношение шансов развития осложнений (псевдокист, парапанкреатического выпота, абсцесса) у больных низким ИМТ составило 2,75 (95 % ДИ 1,84-3,26) [41]. При атаке панкреатита с развитием отечно-интерстициальных изменений ПЖ и системной воспалительной реакции отмечается достоверное снижение альбумина, транстиретина (преальбумина) и трансферрина в сыворотке крови (гипопротеинемия потребления, гиперметаболизм) [168]. Поэтому, чем в большей степени выражена ТН исходно, тем хуже прогноз и больше вероятность местных осложнений панкреатита.

Таким образом, трофологическая недостаточность является частым осложнением ХП, однако в подавляющем большинстве случаев она протекает субклинически. Жесткое ограничение рациона питания без нутритивной поддержки приводит не только к недостаточному поступлению калорий и эссенциальных питательных веществ, но и усугубляет первичную панкреатическую недостаточность, замыкая, таким образом, один из кругов патогенеза ХП. Квашиоркор наиболее часто встречается в развивающихся странах Африки и Юго-Восточной Азии, преимущественно среди детей. Число зарегистрированных случаев у взрослых не так велико. Описанных в литературе случаев квашиоркора взрослых, не обусловленного голоданием (на фоне ХП с тяжелой ВНПЖ), нам найти не удалось, хотя, по всей видимости, таких больных много. Тактика ведения таких больных заключается в лечении экзокринной, эндокринной недостаточности, нутритивной поддержке, заместительной терапии альбумином.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

Рисунок 10. Общее количество первичных медицинских документов (980 а/к + 2034 и/б), первично отобранных для анализа

Демонстрируется частота (%) распределения документов по лечебно-профилактическим учреждениям. Как видно из рисунка, большая часть а/к и и/б была отобрана из НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО "РЖД".

Как видно из рисунка, большая часть а/к и и/б была отобрана из НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО "РЖД".

Для реализации поставленных в работе задач использована методика поперечного аналитического исследования с соблюдением методологии проведения случай-контроль исследования с позиций доказательной медицины [52].

2.1.1 Критерии включения в исследование

1. Код диагноза К 86,0 или К 86,1 по МКБ 10 пересмотра.

2. Возраст 20-60 лет. Больные старшего возраста не включались в исследование для минимизации вероятности ассоциации с сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительного приема препаратов, способных повлиять на течение основного заболевания, увеличить длительность пребывания больного в стационаре и т.п.

3. Отмеченные в первичной медицинской документации на момент обращения клинические проявления ХП (болевой абдоминальный синдром, нарушения стула, стеаторея, вздутие живота).

4. Анамнестические данные, позволяющие предполагать диагноз ХП (регулярное употребление алкоголя и/или табакокурение, и/или доказанная патология билиарного тракта, документированный ОП в анамнезе).