Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Введение

пролапсе митральный дисплазия иммунный

Актуальность исследования

Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) являются широко распространенной патологией, охватывающей обширную гетерогенную группу моногенных болезней и заболевания полигенно-мультифакториальной природы, последние из которых объединены на основе общности клинических проявлений (внешних и / или висцеральных признаков) в соответствующие синдромы и фенотипы и представляют собой дисплазию соединительной ткани (ДСТ) [102, 103]. Одним из наиболее распространенных кардиологических проявлений ДСТ является пролапс митрального клапана (ПМК), называемый в этом случае первичным или идиопатическим [95]. В настоящее время признано, что первичный пролапс митрального клапана является генетической гетерогенной клапанной патологией сердца с аутосомно-доминантным типом наследования с локализацией генных локусов, ответственных за его развитие в 16 р, 11 р, 13q хромосомах [97, 286, 338]. Идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе описаны развивающиеся при этом нарушения со стороны сердечно-сосудистой, вегетативной нервной и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, психической сферы. Достаточно подробно изучены кардиальные, гемодинамические проявления ПМК при соединительнотканной дисплазии [12, 262, 267, 344]. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к изучению особенностей иммунологического статуса у больных с ДСТ. Современные научные данные подтверждают, что имеющаяся генетическая предрасположенность обусловливает развитие не только самого заболевания (в данном случае ДСТ), но и иммунологических изменений, сопровождающих данную патологию [123]. Изучение иммунного статуса, обнаружение иммунологических сдвигов во многом облегчает понимание патогенетических механизмов и определенных клинических проявлений ПМК. Несмотря на появление работ, направленных на изучение иммунного дисбаланса при ДСТ, сведений об иммунологических изменениях при ПМК получено недостаточно, а характер получаемых результатов, особенно во взаимосвязи с кардиальными проявлениями, остается далеко неоднозначным [188, 134, 197, 231, 186, 238, 239, 242, 173, 198, 294, 329, 331, 360]. Кроме того, хотя в литературе и описаны гемические нарушения при ДСТ, какие-либо сведения о процессе эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови как общей иммунологической реакции организма при ПМК полностью отсутствуют. Однако своевременное распознавание особенностей и тяжести иммунологических расстройств у лиц с ПМК при ДСТ будет способствовать наиболее оптимальному лечению и повышению качества жизни данной категории больных.

Степень разработанности темы исследования

В течение последних десятилетий проблема дисплазии соединительной ткани привлекает внимание многих исследователей, что объясняется полиморфностью клинической симптоматики в связи с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем [82, 99, 101, 109, 207, 221, 169, 85, 324, 325]. Особенный интерес вызывает пролапс митрального клапана, как наиболее частое кардиальное проявление соединительнотканной дисплазии [103, 135, 85, 104, 136, 205, 220, 334, 285, 291, 306, 311, 332, 356, 359, 286]. Подробно описаны жалобы больных с ПМК, данные объективных и дополнительных (в том числе эхокардиографии) методов исследования, активно ведутся лабораторные исследования у этих больных [65, 116, 181, 214, 107, 121, 7, 19, 30, 90, 205, 219, 220, 272, 309, 312, 298, 318]. Особое внимание в последние годы уделяется изучению иммунного статуса при пролапсе митрального клапана, хотя получаемые при этом данные остаются далеко неоднозначными [134, 197, 186, 240, 173, 188, 198, 294, 329, 360, 331]. Нарушения иммунного статуса при ДСТ проявляются синдромом вторичного иммунодефицита (48,9%), аутоиммунным (8,7%) и аллергическим синдромами (8,8%) [75]. У больных с первичным ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции [62, 63, 65, 360]. Кроме того, косвенно судить об изменениях иммунологического статуса при соединительнотканной дисплазии позволяет ряд работ, посвященных рассмотрению проблемы ДСТ, ассоциированной с острыми, хроническими, рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей инфекционной природы, частыми ОРЗ, пневмониями, туберкулезом, бронхиальной астмой [40, 164, 35, 235, 125, 159]. Однако научных исследований, подробно описывающих кардиальные проявления у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии в сочетании с особенностями иммунологического статуса у данной категории больных, практически не встречается. Остается не изученным феномен АРО в периферической крови при ДСТ, а тем более, и при ПМК.

Цель исследования

Изучить особенности клинико-функциональных и иммунологических изменений у больных с первичным пролапсом митрального клапана.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с идиопатическим ПМК.

2. Определить особенности гуморального иммунитета у больных ПМК при ДСТ с различными проявлениями инфекционной патологии верхних дыхательных путей и ЛОР-органов.

3. Выявить изменения цитокинового статуса у больных с ПМК при различных вариантах клинико-функциональных и диспластических изменений сердца.

4. Оценить значение и выраженность феномена АРО в периферической крови у больных с идиопатическим ПМК.

Научная новизна

Впервые описаны клинические особенности ПМК, являющиеся проявлениями иммунного дисбаланса при ДСТ. Показана достаточно частая встречаемость острых респираторных заболеваний и высокая распространенность хронической инфекционной патологии ЛОР-органов и верхних дыхательных путей у данной категории больных.

Впервые изучены показатели гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии с учетом клинических проявлений заболевания и кардиологических особенностей.

Новыми являются данные, касающиеся снижения содержания в сыворотке крови Ig A и Ig M и повышения противовоспалительного ИЛ-10, ассоциирующиеся с нарастанием числа случаев инфекционной патологии.

Впервые изучено эндогенное ауторозеткообразование (АРО) у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии с уточнением особенностей выраженности данного феномена в зависимости от диспластических изменений сердца.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты дополняют описанные клинические проявления пролапса митрального клапана при соединительнотканной дисплазии, способствуют наиболее полному пониманию механизмов их возникновения и расширению имеющихся в настоящее время представлений о вариантах течения дисплазии соединительной ткани, связанных с изменениями гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса больных.

Практическая значимость работы

Проведенное клинико-иммунологическое исследование позволило обосновать необходимость сочетанного кардиологического и иммунологического обследования больных с ПМК не только для диагностики, но и определения степени выраженности иммунных сдвигов. Выявленные особенности эндогенного процесса АРО в периферической крови больных с ПМК обосновывают использование оценки выраженности этого феномена в качестве неспецифического дополнительного диагностического критерия, а также скринингового лабораторного иммунологического маркера идиопатического ПМК. Показано значение комплексного обследования с целью обеспечения дифференцированного подхода к назначению адекватной терапии больным с первичным ПМК. Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической деятельности городской клинической больницы №7 г. Твери. Кроме того, положения диссертационной работы используются при проведении практических занятий со студентами и клиническими ординаторами на кафедрах терапевтического профиля Тверского государственного медицинского университета.

Методология и методы исследования

Исследование носило одномоментный, наблюдательный характер и проводилось автором работы на базе кардиологического отделения городской клинической больницы №7 г. Твери во время обследования и стационарного лечения больных с верифицированным диагнозом: пролапс митрального клапана. По результатам общеклинического и эхокардиографического обследований определялись критерии включения и исключения больных из исследования. С целью уточнения функционального состояния сердечно-сосудистой и иммунной систем в работе использовались современные наиболее информативные методы исследования: электрокардиография, эхокардиография, кардиоинтервалография, холтеровское мониторирование, лабораторные иммунологические исследования (определение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов A, M, G, интерлейкина-6, интерлейкина-10, аутоантител к коллагену I типа, CD-маркеров иммунокомпетентных клеток), а для изучения феномена ауторозеткообразования - клинический анализ крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии имеются изменения в системе гуморального иммунитета, обусловливающие особенности клинических проявлений данной патологии.

2. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии отмечаются проявления цитокинового дисбаланса, подтверждающие развитие компенсаторных адаптивных механизмов.

3. Изменения цитокинового статуса при ПМК взаимосвязаны с выраженностью инфекционного воспаления и проявлениями соединительнотканной дисплазии сердца.

4. У больных с ПМК при ДСТ выявлен интенсивный процесс ауторозеткообразования в периферической крови.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения в исследование, проведением адекватного обследования по стандартным методикам. Анализ полученных результатов проводился с использованием современных методов статистической обработки, на основании которых сформулированы полученные выводы и практические рекомендации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества терапевтов им. С.П. Боткина (г. Тверь, 2012), на научно-практическом форуме Центрального федерального округа России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (г. Тверь, 2012), на научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 75-летию Тверской областной больницы (Тверь, 2012), на научно-практическом форуме центрального федерального округа России «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» (г. Тверь, 2013), на I Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука» (Тверь, 2013), на конкурсе «Инновационный потенциал молодежи - «Архимед 2013» (Москва, 2013): получен почетный диплом в номинации «Инновационный потенциал молодежи 2013».

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор активно участвовал в планировании, определении цели и задач научно-исследовательской работы, самостоятельно проводил клинико-функциональное и иммунологическое обследование больных, впервые выполнил исследование феномена ауторозеткообразования. Проведен обзор отечественной и зарубежной литературы, рассматривающей проблему дисплазии соединительной ткани и пролапса митрального клапана. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с последующим анализом и обобщением полученных данных, на основании которых сформулированы выводы и практические рекомендации.

1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о пролапсе митрального клапана как кардиальном проявлении соединительнотканной дисплазии

пролапс митральный дисплазия иммунный

Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) являются широко распространенной патологией, охватывающей обширную гетерогенную группу моногенных болезней и заболевания полигенно-мультифакториальной природы, которые объединены на основе общности клинических проявлений (внешних и / или висцеральных признаков) в соответствующие синдромы и фенотипы и представляют собой дисплазию соединительной ткани (ДСТ) [103, 104, 154].

Одним из наиболее распространенных кардиологических проявлений ДСТ является пролапс митрального клапана (ПМК), называемый в этом случае первичным или идиопатическим. Впервые аускультативная картина ПМК была описана W. Osler в 1880 г. В 1963 г. J. Barlow на основании ангиографических исследований обнаружил связь между выгибанием створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы и аускультативными проявлениями, описанными ранее (W. Osler) [280]. Термин «пролапс митрального клапана» был предложен J. Criley в 1966 г. [202, 203].

Частота встречаемости ПМК при ДСТ в популяции среди взрослого населения по данным литературы колеблется от 1,0 - 2,5% до 38% [85, 109, 280, 291]. Выраженная вариабельность распространенности данной патологии связана с различными техническими возможностями выявления ПМК и отсутствием до определенного времени строгих диагностических критериев (ранее диагноз устанавливался на основе клинических показателей и данных одномерной эхокардиографии) [97, 99, 358]. Полагают, что наиболее оптимальным в этом отношении методом диагностики является чреспищеводная и трехмерная допплерэхокардиография [320, 324, 342, 344]. Некоторые авторы указывают на довольно низкую частоту встречаемости первичного ПМК - 0,4 - 0,7% [313]. Тем не менее, большинство исследователей считают, что ПМК среди взрослых обнаруживается в 2,0 - 2,5% случаев, причем различий по этнической принадлежности не выявляется [204, 211, 212, 85, 301, 353].

В настоящее время признано, что первичный пролапс митрального клапана является генетической гетерогенной клапанной патологией сердца с аутосомно-доминантным типом наследования с локализацией генных локусов, ответственных за его развитие, в 16 р, 11 р, 13q хромосомах [97, 286, 302, 338, 329]. Выделяют редкую форму ПМК, так называемую, «Х-сцепленную миксоматозную клапанную дистрофию», локус которой обнаружен на Х хромосоме [18, 308].

В патогенезе первичного ПМК немаловажную роль играет электролитный дисбаланс, проявляющийся в первую очередь дефицитом ионов магния. Считается, что в условиях магниевой недостаточности нарушается коллаген-продуцирующая функция фибробластов. При ПМК выявляется сниженный уровень магния в крови и тканях [282]. Некоторые авторы указывают на снижение уровня магния в лимфоцитах при отсутствии изменений его содержания в крови [322].

Идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе весьма обстоятельно описаны нарушения со стороны сердечно-сосудистой и вегетативной нервной системы, респираторной системы и системы гемостаза, опорно-двигательного аппарата, кожи, психической сферы [138, 299, 318].

Достаточно подробно изучены кардиальные, гемодинамические проявления ПМК при соединительнотканной дисплазии, проявляющиеся, в первую очередь, такими жалобами больных, как боли в области сердца кардиалгического характера различной интенсивности, перебои в его работе, сердцебиение. Типичными аускультативными признаками ПМК являются средне- и позднесистолические щелчки, сочетание систолических щелчков с поздним систолическим шумом, а также изолированный поздний систолический шум, выраженность звучания которых варьирует, зависит от положения больного и может максимально проявляться в положении стоя при наклоне туловища вперед и влево, сидя на корточках, лежа на левом боку. Местом наилучшего выслушивания аускультативных феноменов является верхушка сердца и прекардиальная область между верхушечным толчком и левым краем грудины в 3-4 межреберье [15, 17, 19, 30, 141, 151, 212, 280, 311]. Встречаются также «немые» формы ПМК в 18,2 - 45,8% случаев [251]. Наиболее информативным, высоко чувствительным и специфичным методом диагностики ПМК является эхокардиография [141]. В связи с тем, что при обследовании в М-режиме возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, этот вариант ультразвукового исследования сердца необходимо сочетать с данными аускультации или возможностями двумерной эхокардиографии [155]. В зависимости от времени появления прогиба створок митрального клапана выделяют раннесистолические, среднесистолические, позднесистолические и голосистолические варианты ПМК. Наиболее типичной эхокардиографической картиной ПМК является провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия глубиной не менее 3 мм. В зависимости от выраженности выбухания створок в полость левого предсердия выделяют 3 степени ПМК:

I степень - прогиб створок от 3 до 6 мм,

II степень - от 6 до 9 мм,

III степень - прогиб створок более 9 мм.

Наряду с прогибом митральных створок при эхокардиографии часто выявляется их утолщение, удлинение, «лохматость», т.е. признаки миксоматозной дегенерации, представляющей собой морфологический субстрат первичного ПМК. Миксоматозная дегенерация характеризуется нарушением архитектоники коллагеновых волокон, замещением их кислыми глюкозаминогликанами, неполноценностью коллагена V типа, появлением дополнительного коллагена III типа. При этом средний слой пролабирующей створки, состоящий из рыхлых миксоматозных структур, значительно утолщается за счет кислых мукополисахаридов. С помощью метода электронной микроскопии при этом удается обнаружить надрывы, фрагментацию коллагеновых волокон, инфильтрацию коллагена протеогликанами, что создает благоприятные условия для формирования тромбов и развития эндокардита [87, 195, 206]. Описанный процесс миксоматозной пролиферации, помимо митральных створок, может затрагивать и сухожильные хорды и фиброзное кольцо клапана. Миксоматозное перерождение хорд способно привести к их надрывам и даже разрывам, а миксоматозные изменения в области кольца могут стать причиной его дилатации и кальцификации, что способствует развитию митральной регургитации. В зависимости от выраженности выделяют различные степени миксоматозной дегенерации [170, 222, 104, 275, 327]:

0 степень - признаки миксоматозной дегенерации отсутствуют;

I степень - небольшое (от 3 до 5 мм) утолщение одной или обеих створок митрального клапана без нарушения их смыкания;

II степень - значительное утолщение (5-8 мм) и удлинение створок, глубина пролабирования выраженная, расширение митрального кольца умеренное, возможны единичные разрывы хорд, смыкание створок нарушено или отсутствует;

III степень - утолщение митральных створок превышает 8 мм, глубина пролабирования максимальная, расширение митрального кольца значительное, имеются множественные разрывы хорд, смыкание створок отсутствует.

Довольно часто (от 42% до 100% случаев) ПМК осложняется митральной регургитацией, степень которой определяется глубиной проникновения регургитирующего потока крови в полость левого предсердия: I степень - на одну четверть глубины полости левого предсердия, II - на половину глубины, III - на три четверти глубины, IV - регургитирующий поток крови достигает противоположной стенки левого предсердия [205].

Электрокардиограмма при ПМК претерпевает существенные изменения в виде нарушений процессов реполяризации (низкие, полностью или частично инвертированные зубцы Т во II, III, avF, V5, V6 отведениях, иногда, наоборот, высокие зубцы Т в V1, V2 отведениях) и тенденции к удлинению интервала QT. Феномен удлинения электрической систолы сердца (наряду с выраженностью миксоматозной дегенерации створок и митральной регургитации, желудочковыми дизритмиями, синкопальными состояниями в анамнезе, случаями внезапной сердечной смерти у родственников) является одним из значимых факторов риска наиболее тяжелого, хотя и редко встречающегося, осложнения ПМК - внезапной сердечной смерти [2, 106, 243].

У 2/3 больных с ПМК выявляются различные нарушения сердечного ритма и проводимости, проявляющиеся наджелудочковой экстрасистолией (75%), желудочковой экстрасистолией (13,3%), эпизодами мерцательной аритмии (3,5%), признаками дисфункции синусового узла в виде тахи-, брадиаритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии и миграции водителя ритма (16% больных). В генезе дизритмий при первичном ПМК большую роль отводят вегетативной дисфункции, которую связывают с наличием соединительнотканной дисплазии [9, 12]. Считается, что увеличение электрической активности кардиомиоцитов левого предсердия из-за пролабирования митральной створки в систолу желудочков также может способствовать возникновению аритмий. Наряду с этим выделяют такие причинные факторы, как изменение проведения импульсов через атриовентрикулярное соединение, метаболический дисбаланс, характерный для ДСТ, синдром удлиненного QT, играющий роль в развитии желудочковых нарушений ритма. Кроме того, встречающиеся при соединительнотканной дисплазии сердца аномальные трабекулы и ложные хорды в левом желудочке способствуют развитию аритмий по механизму re-entry [10,12].

Синдром ДСТ, являясь проявлением генерализованного наследственного нарушения соединительной ткани или дефектного эмбриогенеза клеточных колоний, предполагает наличие у больных с ПМК других нарушений соединительнотканных структур сердца [101, 102]. В работах ряда исследователей обращается особое внимание на наличие взаимосвязи ПМК с другими малыми аномалиями сердца (МАС). Так, Е.Л. Трисветова и А.А Бова (2006) выявили наличие при ПМК других МАС в 76,3% случаев. А.В. Ягода и Н.Н. Гладких (2005) обнаружили 86,9% больных с сочетанием ПМК с иными МАС. В практических рекомендациях американской ассоциации кардиологов (2006) отмечены сочетания ПМК с пролапсом трикуспидального клапана (ПТК) в 40% случаев, с пролабированием клапанов аорты и легочного ствола в 2 - 10% случаев. По данным С.Ф. Гнусаева (2006, 2008) наблюдается довольно частая встречаемость при ПМК дилатации правого атриовентрикулярного отверстия, ствола легочной артерии и синусов Вальсальвы, неправильного распределения хорд передней митральной створки. В литературе отмечается довольно частое сочетание различных малых аномалий сердца. Так, по данным Э.В. Земцовского (2010) у 17% обследованных обнаруживается сочетание трех МАС, у 20% выявляется шесть и более МАС. Это практически всегда сопровождается наличием других признаков дизэмбриогенеза, прежде всего, появлением костных аномалий [175]. Особое внимание исследователей уделяется взаимосвязям МАС с наличием дополнительных проводящих путей, что сопровождается развитием различных ЭКГ-синдромов, нарушениями сердечного ритма, вегетативной дисфункцией ритма [12, 262].

К важным проявлениям ДСТ с ПМК относятся разнообразные изменения вегетативного баланса. Считается, что к проявлениям вегетативной дисфункции относятся психоэмоциональные нарушения (раздражительность, психомоторная возбудимость, чувство тревоги, страха, ощущение «кома в горле», а также вялость, апатия, заторможенность), нарушения сна в виде изменения ритма «сон-бодрствование», гипервентиляционный синдром, кардиалгии психогенного происхождения, аритмии, нарушения аппетита (анорексия, булимия), сбои в системе терморегуляции. Данные признаки встречаются у 39,6% больных с ПМК и у 8,6% практически здоровых лиц [36, 38, 115]. Существует мнение, что изменения вегетативного статуса связаны с несостоятельностью соединительнотканного каркаса гипоталамуса, приводящей к развитию гипоталамических расстройств [39]. Установлено, что при ПМК вегетативный дисбаланс характеризуется в большей степени гиперсимпатикотонией (70% случаев) и реже - гиперваготонией (15% случаев). Причем, последнее состояние, вероятно, носит компенсаторный характер и связано с подавлением первично повышенной симпатической стимуляции [17, 36, 38, 318]. Более того, установлена взаимосвязь преобладания того или иного отдела вегетативной нервной системы с характерными жалобами: при симпатикотонии больные чаще предъявляют жалобы на кардиалгии, сердцебиение, перебои в работе сердца, сухость во рту, запоры; у них чаще отмечается повышение артериального давления. Нарастание тонуса парасимпатической нервной системы может проявляться одышкой, быстрой утомляемостью, брадикардией, перебоями в работе сердца, слюнотечением, артериальной гипотензией, отеками и, в меньшей степени, кардиалгией [155]. Особенности нарушения сердечного ритма в значительной степени определяются характером вегетативного статуса. Так, при симатикотонии чаще регистрируется наджелудочковая экстрасистолия, а при парасимпатикотонии - желудочковая экстрасистолия [10, 176]. Некоторые авторы данную зависимость отрицают [310].

Вместе с тем, несмотря на обилие информации, посвященной проблеме ПМК, неясным остается вопрос, касающийся иммунных проявлений при ДСТ, в частности при синдроме ПМК и другими часто сочетающимися с ним МАС.

1.2 Проявления иммунного дисбаланса у больных с ДСТ

В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к изучению особенностей иммунологического статуса у больных с дисплазией соединительной ткани. Современные научные данные подтверждают, что имеющаяся генетическая предрасположенность обусловливает развитие не только самого заболевания (в данном случае ДСТ), но и иммунологических изменений, сопровождающих данную патологию [123].

Нарушения иммунного статуса при ДСТ проявляются синдромом вторичного иммунодефицита (48,9%), аутоиммунным (8,7%) и аллергическим синдромами (8,8%) [75]. Схожие результаты получены при проведении иммунологического обследования в детской популяции [173]. Так, среди основных иммунопатологических синдромов у детей с ДСТ наиболее часто (33,3% обследованных) выявляются признаки инфекционного синдрома в виде рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных, мочевыводящих путей, кожи, персистенции вирусных (в основном, герпетических) инфекций и паразитарных инвазий, гнойных лимфаденитов, парапроктитов. Значительно реже (в 4% случаев) у обследованных детей встречаются проявления аллергического иммунопатологического синдрома: атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, синусит, конъюнктивит. Почти 12% соматической патологии у детей с ДСТ составляют болезни с аутоиммунными механизмами развития (ревматизм, ювенильный ревматоидный артрит, системный васкулит, дискоидная и системная красная волчанка, кольцевидная эритема, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, идиопатический дерматомиозит, псориаз).

Изменения иммунологического статуса, развивающиеся при соединительнотканной дисплазии, нашли отражение в ряде работ, посвященных рассмотрению проблем, ассоциированных с острыми и хроническими, рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей инфекционной природы, частыми ОРЗ, пневмониями, туберкулезом, бронхиальной астмой. Так, Ю.М. Белозеров и соавторы (2009) указывают на предрасположенность детей с ПМК к простудным заболеваниям, раннему развитию ангин, хронического тонзиллита. Авторы объясняют эти явления снижением местного иммунитета в связи с неполноценностью соединительнотканных элементов в миндалинах, одни из важнейших компонентов которой, такие как, нуклеиновая кислота и гликоген, принимают участие в иммунообразовательных процессах.

Существуют данные, свидетельствующие о том, что больные с соединительнотканной дисплазией обращаются за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения в 52 - 94% случаев по поводу острых респираторных или обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей [95]. По данным разных авторов недифференцированные формы ДСТ являются фоновым состоянием, негативно влияющим на течение ассоциированной патологии, а также на фармакокинетику и фармакодинамику применяемых лекарственных средств [35, 108, 252]. Ряд авторов обращают внимание на затяжное течение бронхолегочной патологии у лиц с ДСТ, более выраженную тяжесть заболевания и частое развитие осложнений [40, 41].

В работах, посвященных особенностям течения бронхолегочной патологии в педиатрической практике, отмечается повышение вероятности возникновения у детей с синдромом ДСТ атипично протекающих пневмоний [157, 158]. Рост заболеваемости атипичными пневмониями объясняется снижением иммунной резистентности, ухудшением элиминации патогенных агентов в условиях измененной иммунной реактивности [159]. Предполагают, что имеющаяся при ДСТ генетически обусловленная иммунологическая недостаточность способствует повышению у больных с ДСТ восприимчивости к инфекциям и склонности к хронизации и прогрессированию любого патологического процесса в случае его возникновения [237]. У детей с бронхолегочной дисплазией генетически обусловленная иммунологическая недостаточность усугубляет приобретенную иммуносупрессию, что способствует развитию персистирующей респираторной инфекции, в частности, вирусной, микоплазменной и хламидийной этиологии [356, 265, 33].

В литературе имеются данные, характеризующие ДСТ в качестве предрасполагающего фактора к возникновению повторных пневмоний при наличии структурных аномалий легких [165].

У лиц с ДСТ выявляются особенности течения бронхиальной астмы, проявляющиеся уже в более раннем дебюте заболевания, более продолжительных периодах обострения с изменениями адаптационных возможностей организма в виде уменьшения устойчивости к эмоциональным и физическим нагрузкам, выраженного вегетативного дисбаланса и более высокого содержания в сыворотке крове иммуноглобулина E [91, 164, 124, 125].

Подробно описаны особенности течения инфильтративного туберкулеза легких у больных с ДСТ, являющейся одним из факторов риска развития специфического воспаления и выявленной у 73,0% больных туберкулезом органов дыхания. Инфильтративный туберкулез легких на фоне ДСТ чаще характеризуется развитием иммунного ответа по Th-2 типу, более выраженной тяжестью заболевания, сопровождающейся распадом легочной ткани и бактериовыделением. При этом отмечается преобладание экссудативно-некротического типа тканевой реакции в легочной ткани у больных с различными синдромами и фенотипами при ДСТ [35, 133, 134].

Некоторые авторы подчеркивают, что риск развития у лиц с ПМК инфекционного эндокардита в 4,4 раза выше, чем в общей популяции. В этой связи для профилактики последнего рекомендуют применять в лечебной практике разработанные схемы антибиотикотерапии при оперативных вмешательствах [193, 87, 195, 206]. Встречаются данные и о достаточно низкой вероятности его развития в рассматриваемой популяции пациентов [294].

Имеются работы, описывающие предположение, что ДСТ является фоновым состоянием для развития иммунокомплексных заболеваний, в частности ювенильного ревматоидного артрита, что также указывает на наличие дисбаланса в иммунном статусе, свойственного для лиц с соединительнотканной дисплазией [48, 173].

В последние годы активно ведутся исследования, посвященные изучению цитокинового профиля у больных с соединительнотканной дисплазией. Цитокины - регуляторные молекулы, выделяемые преимущественно иммунокомпетентными клетками, обеспечивающие дифференцировку и взаимодействие клеток иммунной системы между собой, а также с клетками других систем организма. Установлено, что цитокины, являясь межклеточными регуляторами иммунных реакций, участвуют и в регуляции синтеза коллагена, генетически детерминированный дефект которого ассоциирован с диспластическими проявлениями [45, 238]. Имеются единичные исследования, в которых показано, что у лиц с ДСТ обнаруживаются сниженные уровни сывороточного фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) и повышенные уровни интерлейкина-1 в (ИЛ-1в), особенно выраженные при патологии верхних дыхательных путей [237]. Существует предположение, что сниженный уровень ФНО-б при отсутствии воспалительных, аутоиммунных, аллергических процессов в организме отражает субклинически протекающие иммунопатологические состояния и является конституционально детерминированным, что обуславливает снижение иммунной резистентности организма и повышение восприимчивости к чужеродным агентам (главным образом, к инфекционным факторам), а также склонность к хронизации и прогрессированию заболеваний при их возникновении [235, 362, 281, 333].

Тенденция к повышению сывороточного уровня ИЛ-1в при соединительнотканной дисплазии, возможно, обусловлена участием данного цитокина в метаболизме коллагена и является компенсаторной реакцией, направленной на стимуляцию синтеза коллагена и ускорение созревания фибробластов [240, 241, 295]. Большинство описанных случаев, характеризующихся сниженным уровнем цитокинов, сопровождаются иммунодефицитными состояниями [234, 237, 238]. Имеются также сведения о резком снижении продукции цитокинов у часто болеющих детей с хроническими тонзиллитами [343]. У больных ПМК и хроническим тонзиллитом выявлено значительное снижение содержания в крови интерферона-г (ИФН-г) и ФНО-б, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа в организме на действие патогенных факторов [63, 65]. У больных с ДСТ, ассоциированной с хроническими заболеваниями ЛОР-органов, также отмечается снижение сывороточного уровня ФНО-б и ИФН-г, что может характеризовать нарушение иммунного ответа при воздействии патогенных факторов или при действии измененных иммуногенных качеств цитокинов. Научные труды, посвященные изучению синдрома гипермобильности суставов на фоне ДСТ, отмечают повышение сывороточного уровня ФРФ-b (фактор роста фибробластов-2) у пациентов с данной патологией [231, 232, 234].

В литературе также обращается внимание на особенности функционального состояния клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета при соединительнотканной дисплазии.

Синдром иммунодефицита проявляется снижением способности Т-клеток к пролиферации и дефицитом лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ -, CD4+ - молекулы [325]. В ряде случаев клеточный иммунодефицит сочетается с недостаточностью фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением уровня средних иммунных комплексов, сывороточного иммуноглобулина А (IgA) и гиперпродукцией иммуноглобулина Е (IgE). У больных с ДСТ, ассоциированной с рецидивирующими, хроническими воспалительными заболеваниями, отмечается более выраженное как уменьшение содержания в периферической крови CD3+ - лимфоцитов, так и снижение сывороточного уровня иммунных комплексов [362]. В литературе встречаются данные, касающиеся изменения функциональной активности CD3+ - лимфоцитов при ДСТ, характеризующиеся нарушением их способности распознавать чужеродный агент и взаимодействовать с соответствующими мембранными структурами клеток-мишеней [265, 75]. Генетически детерминированные иммунологические сдвиги приводят к дистрофическим изменениям тимолимфоидной ткани, что обусловливает развитие иммунологической некомпетентности. Ряд авторов связывают нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, прежде всего CD3+ - лимфоцитов, с дефицитом некоторых цитокинов [266, 186, 325].

Усиление супрессорной функции Т-клеточного звена иммунитета, характеризующиеся повышением в периферической крови уровня CD8+-лимфоцитов, дефицитом компонентов комплемента, свойственны для аутоиммунного синдрома при ДСТ. Увеличение числа CD8+ - клеток, возможно, носит компенсаторный характер и обусловлено гиперактивностью и поликлональной активацией В-лимфоцитов и, в меньшей степени, преобладанием активности Т-хелперов 1 типа при мобилизации реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) [75, 362, 349].

При соединительнотканной дисплазии, ассоциированной с аллергическими состояниями, выявляются дефицит CD3+-, повышенное содержание CD8+-лимфоцитов, а со стороны гуморального звена иммунитета - максимальная гиперпродукция иммуноглобулинов E и повышение уровня иммунных комплексов [75].

1.3 Изменения в иммунном статусе у лиц с ПМК

В последние годы довольно активно ведутся научные поиски, направленные на изучение функционального состояния иммунной системы непосредственно у больных с ПМК, являющимся наиболее частым кардиальным проявлением соединительнотканной дисплазии.

У больных с первичным ПМК выявлены нарушения коллагенового аутоиммунитета в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов. Кроме того, установлен цитокиновый дисбаланс, проявляющийся повышением уровней ИЛ-1в, трансформирующего фактора роста-в1 (ТФР-в1), ФРФ-b и снижением ФНО-б, ИФН-г и их соотношений с ИЛ-4, ИЛ-10. Изменение эндотелиально-тромбоцитарной функции представляется в виде снижения активности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой агрегации тромбоцитов [65, 66]. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения выявлены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антителообразования к коллагенам I и II типов, ТФР - в1, ФРФ-b установлен в случаях сочетания ПМК с клинически значимыми костно-мышечными дисплазиями: деформацией грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильностью суставов. Повышение уровней ТФР - в1 и ФРФ-b может свидетельствовать о компенсаторной индукции синтеза коллагена. Не исключена возможность снижения чувствительности тканей больных ПМК к влиянию ростового фактора, ассоциированной с уменьшением экспрессии мембранных рецепторов [62, 63, 66, 240, 279, 360].

Соединительнотканная дисплазия, в частности ПМК, сопровождается повышенным уровнем инфекционно-воспалительной заболеваемости [251, 266]. Это позволяет предположить у больных наличие дефекта иммуно-интерфероновой системы. Более того, отмечена зависимость продукции лимфоцитами ИФН-г от конституционально-личностных особенностей больных с ПМК [196, 197]. У 82% больных обнаружена наименьшая способность лимфоцитов синтезировать ИФН-г при высоком уровне невротизма, что позволяет их отнести к группе иммунологического риска и предположить наличие взаимосвязи между особенностями личности (уровень невротизма) и продукцией ИФН-г. У пациентов с ПМК наиболее благоприятными в отношении функции иммуно-интерфероновой системы особенностями личности является низкий уровень невротизма и экстраверсии (флегматичный тип темперамента). Наименее благоприятным фактором, независимо от уровня экстраверсии, является высокий невротизм, что можно расценивать как показатель повышенного иммунологического риска.

Системный характер поражения соединительной ткани при ДСТ предполагает индивидуально выраженную структурную и функциональную неполноценность и субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса, вследствие чего может развиться эндотелиальная дисфункция [263, 328, 288, 347]. Эндотелий является модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки, в частности регулирует тонус сосудов, гемостаз, транспорт липидов и иммунологическую реактивность. Известно, что эндотелий принимает активное участие в воспалительных реакциях, что определяется его ролью в иммунных феноменах, прежде всего, в инициации иммунного ответа [75]. Сосудистая стенка формирует барьер между циркулирующей кровью и подлежащими тканями, и, что более важно, она обеспечивает непрерывный пласт эндотелиальных клеток, которые активно и динамически принимают участие в различных защитных механизмах организма. Лимфоциты и макрофаги, прежде чем оказаться в очаге воспаления, преодолевают эндотелиальный барьер путем взаимодействия с эндотелиальными клетками. Для прилипания больших количеств лейкоцитов к сосудистой стенке необходимо, чтобы в просвете сосуда возникали условия, способствующие агрегации лейкоцитов. В формировании агрегации лейкоцитов участвуют хемотаксины, которые образуются в эндотелии или поступают в сосудистое русло из тканей. В этих процессах важная роль отводится фибронектину, который не способен взаимодействовать с клеточными мембранами до тех пор, пока не окажется в тесном контакте с коллагеновой основой, в частности, с коллагеном III типа. Выявленные дефицит фибронектина и нарушение метаболизма проколлагена III типа у пациентов с ДСТ не могут не сказаться на способности лейкоцитов к взаимодействию с эндотелием. Кроме фибронектина, некоторые другие адгезивные молекулы (CD44, HLA-антигены) способствуют нарушению процессов миграции иммуноцитов в ткани [75, 260, 66].

Одним из ранних проявлений эндотелиальной дисфункции считается нарушение вазорегуляции [288, 271, 303]. Местный контроль тонуса сосудов и склонности к росту гладкомышечных клеток сосудистой стенки осуществляется эндотелием через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. К эндотелиальным факторам дилатации относятся простогландин I₂, оксид азота, натрийуретический пептид С типа, адреномедулин; к факторам констрикции - эндотелин, тромбоксан А₂, простогландин F_2б, эндопероксиды и др. [80, 332, 328]. Одним из проявлений дисфункции эндотелия при соединительнотканной дисплазии рассматривают дефицит фактора Виллебранда, определяющего в том числе состояние коллагена субэндотелия сосудов [14]. В ряде исследований зарегистрировано снижение активности фактора Виллебранда у лиц с ПМК, что позволяет рассматривать его в качестве маркера изменения функционального фенотипа эндотелия у данной категории больных [65]. Поскольку плазменный пул фактора Виллебранда имеет преимущественно эндотелиальное происхождение, выявленное снижение его концентрации предположительно обусловлено дефицитом его мультимеров, хранящихся в секреторных органеллах (тельца Вейбеля-Паладе) эндотелиальных клеток [75].

Наиболее выраженные показатели дисфункции эндотелия, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, определены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у подростков с ПМК в сочетании с митральной регургитацией I-II степени и миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана [216]. Отмечены повышенный уровень тромбоксана B₂ у пациентов с ПМК II степени в сочетании с аномально расположенными хордами и / или митральной регургитацией II степени, а также высокий уровень эндотелина-1, тромбоксан-простогландиновый дисбаланс с преобладанием тромбоксана В₂ у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабированного клапана [64, 65]. Установлено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови у лиц с соединительнотканной дисплазией. Предполагают, что нарушение баланса эндогенных простаноидов может проявляться персистирующей активацией и последующим «истощением» компенсаторных возможностей эндотелиальных клеток в виде патологических реакций даже на обычные стимулы - длительной вазоконстрикцией, тромбообразованием, усилением клеточной пролиферации и другими пристеночными эффектами активированного эндотелия. Максимально выраженная эндотелиальная дисфункция при ПМК с миксоматозно измененными пролабированными створками создает условия для увеличения сосудистого тонуса, выработки различных факторов роста (трансформирующего, фактора роста фибробластов) как основы ремоделирования сосудистой стенки с последующим органическим поражением сосудов (атеросклероз), развитием артериальной гипертензии. Снижение продукции оксида азота, других эндогенных сосудистых протекторов и повышение образования вазоконстрикторов (или снижение их деактивации) в условиях генетически детерминированного дефекта эндотелия может изменить его гемостатические функции с утратой тромборезистентности и усилением прокоагулянтных и проагрегантных эффектов [328, 332]. Предполагается, что при наличии эндотелиальной дисфункции действие любых повреждающих факторов (микробных эндотоксинов, иммунных комплексов, цитокинов) способно, наряду с утратой тромборезистентности, вызвать вазоспастический патофизиологический тип сосудистой реакции, способствующий клинической манифестации сосудистых расстройств [235]. В литературе встречаются данные, обнаруживающие тенденцию к гипотонии на фоне симптоматики вегетососудистой дистонии у лиц с ДСТ в подростковом возрасте; периоды гипотонии, сменяющиеся к 18-20 годам эпизодами нестойкого повышения артериального давления; возникновение в последующем достаточно стабильной артериальной гипертензии [251, 252].

Имеются данные, указывающие на влияние некоторых цитокинов на развитие дисфункции эндотелия, характерной для лиц с ПМК [235, 237, 238].

Как указывалось ранее, проведены исследования, установившие у пациентов с малыми аномалиями сердца, в том числе с ПМК, при соединительнотканной дисплазии уменьшение сывороточного содержания ФНО-б, ИФН-г и повышение ФРФ-b и ИЛ-1в, участвующих в регуляции сосудистого тонуса и ремоделировании сосудов. Наиболее значительные изменения содержания ФРФ-b, ИЛ-1в, ФНО-б и ИФН-г, причастных к формированию дисфункции эндотелия, выявлены у пациентов с множественными малыми аномалиями сердца, миксоматозной дегенерацией ПМК и сравнительно высокой степенью митральной регургитации [241, 65].

Снижение содержания в сыворотке крови ФНО-б, продуцируемого в том числе эндотелиоцитами, способного через активацию индуцибельной NO-синтетазы модулировать секрецию оксида азота, может быть связано с недостаточной физиологической стимуляцией эндотелиальных клеток при ДСТ и играть важную роль в реализации эндотелиальной дисфункции.

Низкий уровень выработки ИФН-г у пациентов с ДСТ сердца соотносится в ряде исследований с формированием ПМК. Более того, имеются данные о способности ИФН-г модулировать синтез коллагена 1 типа, обнаруживаемого в хордах при миксоматозном перерождении створок пролабирующего клапана. ИФН-г, как и ФНО-б, является активатором индуцируемой формы оксида азота, следовательно, сниженная экспрессия обоих цитокинов может нарушать механизмы эндотелий-зависимой вазодилатации. Одной из причин низкого уровня ФНО-б в сыворотке крови при ПМК может быть повышенная концентрация растворимых рецепторов, коррелирующая со степенью поражения CD4+ клеток [279, 296], количество которых при диспластических проявлениях, как правило, низкое [127, 265, 266].

С учетом данных о наличии эндотелиальной дисфункции при ассоциации ДСТ с рецидивирующими воспалительными заболеваниями, снижение содержания ФНО-б и ИФН-г, способных усиливать эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, рассматривается как одна из причин нарастания констриктивного компонента периферической сосудистой реактивности.

В некоторых работах высказывается предположение, что тенденция к повышению ИЛ-1в у больных с ДСТ обусловлена участием данного цитокина в метаболизме коллагена через активацию коллагеназ, металлопротеиназы-9 и других ферментов, причастных к деградации коллагена и его высвобожлению из тканей. ИЛ-1в является индуктором синтеза вазоконстриктора эндотелина и ингибитором конституитивной NO-синтетазы [241].

Выявленный дисбаланс цитокинов у больных ПМК является дополнительным патогенетическим фактором в формировании эндотелиальной дисфункции. Так, большинство ростовых факторов усиливает образование эндотелина-1, а в сочетании с низким уровнем ИФН-г способствует снижению синтеза оксида азота. Снижение ФНО-б и ИФН-г у пациентов с ПМК, кроме того, отражает нарушение иммунного ответа.

1.4 Состояние коллагенового иммунитета при ПМК

Установлено, что избыток аутоантител к коллагенам I и II типов, ФРФ-b и эндотелина-1 вносит значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда, проявляющегося измененными эхокардиографическими параметрами: повышенные индексы левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса [65, 319].

ДСТ представляет собой полиорганный и полисистемный процесс с прогредиентным течением, в основе которого лежит генетический дефект синтеза или катаболизма соединительной ткани, клинически проявляющийся разнообразными аномалиями опорно-двигательного аппарата, кожи, глаз, пролапсами клапанов и др [114, 116, 305, 319]. Нарушенный метаболизм коллагена является важнейшим компонентом органных и системных дисфункций у большинства больных ДСТ. Возникающий при коллагеновом обмене иммунный ответ в виде циркулирующих типоспецифических аутоантител - в целом физиологический процесс элиминации продуктов жизнедеятельности соединительнотканных структур - отражает, кроме того, уровень активности иммунной системы, ее снижение или формирование аутоиммунных феноменов и персистирующих иммунных реакций и указывает в условиях патологии на вовлеченность в процесс отдельных типов коллагена [185, 198]. Выявлена неоднозначность уровня коллагенового аутоиммунитета у лиц с различными вариантами ПМК [240, 66]. Полагают, нормальный уровень аутоантител к коллагенам I-V типов у больных с ПМК I степени обусловлен отсутствием значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенными хордами характеризуется максимальной концентрацией аутоантител к коллагену II типа. ПМК с миксоматозной дегенерацией створок сопровождается увеличением плазменных концентраций антител к коллагенам I и II типа, а также более высоким, по сравнению с пациентами без миксоматозного перерождения, уровнем аутоантител к коллагенам II и V типов. Расширение спектра антител к коллагенам различных типов и увеличение их количественного уровня характеризуют в целом более выраженные дефекты аутоиммунных механизмов при ПМК с миксоматозной дегенерацией и при ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки [65]. Кроме того, особенности локализации V типа коллагена, образующего экзоцитоскелет вокруг эндотелиальных клеток, обеспечивает ему в случаях нарушений аутоиммунитета возможность влияния на формирование эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией клапанов [184]. Так, имеются данные об участии аутоантител к коллагену в повреждении эндотелия [215, 240, 241, 66].