Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии

Эпизоды наджелудочковой пароксизмальной тахикардии обнаружены у 9,5% обследованных с ПМК при их отсутствии у здоровых лиц.

Кроме того, у 6,3% больных с ПМК отмечено нарушение проводимости, проявившееся синоатриальной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 1 и 2 степени, что не зарегистрировано в контрольной группе.

Данные холтеровского мониторирования ЭКГ подробно описывают особенности ритма и проводимости у больных с ПМК: отмечены изменения частоты сердечных сокращений, признаки синдрома слабости синусового узла, нарушения процессов реполяризации желудочков, выявлены преобладание частоты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и тенденция к удлинению интервала QT по сравнению со здоровыми лицами.

3.5 Результаты исследования вегетативной нервной системы у больных с пролапсом митрального клапана

Метод вариационной пульсометрии позволил выявить и оценить у больных с ПМК наличие признаков вегетативного дисбаланса, а также провести анализ направленности вегетативного тонуса. Показатели вариационной пульсометрии в группе больных с ПМК (75 обследованных) отличались от аналогичных показателей в группе здоровых лиц. Анализ полученных результатов показал наличие у больных с ПМК преимущественного преобладания тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Об этом свидетельствовало увеличение, по сравнению с контролем, амплитуды моды (А Мо) (48,0±0,09) (р<0,01), индекса вегетативного равновесия (ИВР) (259,72±28,57), вегетативного показателя ритма (ВПР) (4,64±1,91), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР) (75,56±18,92), индекса напряжения (ИН) (166,32±48,72) и, вместе с тем, уменьшение значений моды (Мо) (0,65±0,18) и вариационного размаха (ВР) (0,40±0,19). При этом повышенные значения ВПР и ИН указывали на развитие в организме синдрома напряжения регуляторных вегетативных и гуморальных систем. Наиболее существенные изменения, касавшиеся показателей вариационной пульсометрии, в частности, уровня увеличения амплитуды моды (р<0,01), представлены на рисунке 8 и рисунке 9.

Следует отметить, что изменения вегетативного функционирования отмечены у 43 (57,3%) больных с ПМК, среди которых у 26 (34,7%) больных зарегистрирована симпатикотония, а у 17 (22,7%) - ваготония. По мнению ряда авторов повышенная вагусная активность может быть связана с компенсацией инициальной симпатикотонии [19, 318].

Рисунок 8. Некоторые показатели вариационной пульсометрии у больных с ПМК и у здоровых лиц

Рисунок 9. Сравнение значений моды (Мо, с) и вариационного размаха (ВР, с) у больных с ПМК и у здоровых лиц

При проведении временного анализа сердечного ритма у больных с первичным ПМК выявлены признаки вегетативного дисбаланса с тенденцией к преобладанию симпатических влияний. О наличии симпатикотонии свидетельствовали отклонения значений соответствующих показателей. Так, показатель SDNN (стандартное отклонение усредненных интервалов RR) у группы больных с ПМК (150,44±18,2) увеличен на 23% по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (122,31±11,6), а значения rMSSD (показатель межинтервальных различий) (37,32±5,4) и pNN50 (процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN) (11,6±2,7) уменьшены соответственно на 13,8% и 29,3% по сравнению с контролем (43,4±3,8; 16,4±2,9). Полученные результаты отображены на рисунке 10.

Рисунок 10. Показатели временного анализа ВСР в группе здоровых лиц и больных с ПМК

При спектральном анализе вариабельности сердечного ритма удалось выявить увеличение доли низких частот (LF) у больных с ПМК (1824±167) на 27,6% по сравнению со здоровыми (1430±223). Достоверных различий в значениях мощности высоких частот (HF) при ПМК (521,14±85) и у здоровых лиц (524±112) не обнаружено. Вместе с тем, соотношение низких и высоких частот (LF/HF) при ПМК (3,5±1,47) на 29,6% выше этого показателя в группе контроля (2,7±1,1) (р<0,05), что, в свою очередь, также подтверждает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатического влияния. Полученные результаты отображены на рисунке 11.

Рисунок 11. Показатели спектрального анализа ВСР в группе здоровых лиц и больных с ПМК

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено наличие вегетативной дисфункции у больных с ПМК. Полученные данные позволяют заключить, что выявляемая дисфункция вегетативной нервной системы отличается преобладанием симпатикотонии. При этом следует отметить вариабельность регулирующих вегетативных воздействий, по-видимому, находящихся в ассоциативных взаимоотношениях с клиническими проявлениями первичного пролапса митрального клапана.

3.6. Результаты лабораторного иммунологического исследования и сопоставление полученных данных с клиническими проявлениями у больных с пролапсом митрального клапана

С помощью лабораторного иммунологического обследования больных с ПМК удалось выявить характерные особенности гуморального, клеточного, аутоколлагенового иммунитета и цитокинового статуса.

При оценке содержания фракций иммуноглобулинов A, M, G у 90 больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии отмечено снижение среднего уровня иммуноглобулина А на 2,0 (1,6 - 2,4) мг/мл или в 2,3 раза и иммуноглобулина М на 0,86 (0,56 - 1,16) мг/мл или в 1,5 раза в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями (p<0,001). Кроме того, у 17 (18,9%) больных выявлено уменьшение уровня сывороточного иммуноглобулина А (Ig A) и у 8 (8,9%) сниженные значения иммуноглобулина M (Ig M). Вместе с тем концентрация сывороточного иммуноглобулина G (Ig G) у больных с ПМК выше на 1,85 (0,02 - 3,67) мг/мл, чем у обследованной группы здоровых лиц (p<0,05). Приведенные данные продемонстрированы в таблице 5 и на рисунке 12.

Таблица 5. Показатели гуморального иммунитета у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ)

Примечание: р - статистически значимое различие значений между группой больных с ПМК и здоровыми лицами.

Рисунок 12. Показатели гуморального иммунитета у больных с ПМК и у здоровых лиц

Как известно, иммуноглобулины играют существенную роль в обеспечении противовирусного и антибактериального иммунитета. Более того, иммуноглобулины М синтезируются в основном при первичном иммунном ответе и появляются после непосредственного антигенного раздражения. Иммуноглобулины G реагируют не только на вновь поступившие инфекционные агенты, но и на циркулирующие в крови в течение длительного времени, тем самым предупреждая повторное возникновение инфекционного заболевания. В свою очередь, иммуноглобулины класса А, играя роль в развитии острой воспалительной реакции, обладают мощной противовирусной активностью, а также участвуют в защите (преимущественно слизистых оболочек) от инфекций бактериальной природы [185].

Учитывая функциональное значение изучаемых фракций иммуноглобулинов, представилось целесообразным выделить группы больных по частоте заболеваемости инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР - органов и склонности к хронизации инфекционного процесса: I группу составили больные ПМК с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 2-3 случаев, II - в количестве 4-5 раз в год, III - до 6-8 раз в год, четвертую - больные, имеющие в анамнезе очаги хронической инфекции. Полученные результаты отражены в таблице 6.

Таблица 6. Особенности изменения показателей гуморального иммунитета у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией за год и наличия очагов хронической инфекции М (95% ДИ)

Примечание: * - статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,001, ** - статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,01

Из представленных данных прослеживается взаимозависимость снижения уровня сывороточных иммуноглобулинов А и М от частоты случаев инфекционных заболеваний в год и наличия очагов хронической инфекции у больных с ПМК. Обнаружено, что с учащением среднегодовой заболеваемости уменьшается содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов А и М. При этом, выявленный низкий средний уровень изучаемых фракций иммуноглобулинов в случае имеющегося хронического заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов практически совпадает с таковыми при частой инфекционной заболеваемости. Вместе с тем, достоверное повышение уровня сывороточного иммуноглобулина G выявлено только у группы больных со средней заболеваемостью 2-3 раза за год.

Изменения уровней в сыворотке крови Ig A и Ig M у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией за год и наличия очагов хронической инфекции представлены на рисунке 13.

Рисунок 13. Особенности изменения показателей гуморального иммунитета у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией в год и наличия очагов хронической инфекции

Вместе с тем, в ходе проведенного исследования какой-либо взаимосвязи между степенью пролабирования митральных створок и уровнем сывороточных иммуноглобулинов не выявлено.

Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости у больных с ПМК хронических инфекционных заболеваний и обусловленной этим активацией синтеза провоспалительных цитокинов, представилось целесообразным провести количественную оценку содержания у лиц с ПМК таких цитокинов, как провоспалительный интерлейкин-6 (ИЛ-6) и противовоспалительный интерлейкин-10 (ИЛ-10), функциональная активность которых при ПМК остается недостаточно изученной.

Установлено, что из 62 обследованных у 24 (38,7%) имелся повышенный уровень сывороточного ИЛ-10. Более того, отмечена тенденция увеличения содержания ИЛ-10 у больных с ПМК при наличии иных малых аномалий сердца (МАС), таких как пролапс трикуспидального клапана, открытое овальное окно, аномально расположенная хорда левого желудочка. При этом средний уровень концентрации ИЛ-10 у лиц с ПМК в сочетании с другими МАС превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,05). Вместе с тем, содержание ИЛ-6 у больных с ПМК не отличалось от его уровня у здоровых лиц. Полученные данные отражены в таблице 7 и на рисунке 14.

Таблица 7. Результаты определения интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ)

Примечание: р - статистически значимое различие значений между отдельной группой больных и здоровыми лицами

Рисунок 14. Содержание цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови здоровых лиц и больных с ПМК и иными МАС

В ходе исследования представилось возможным проанализировать наличие взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 у больных с ПМК и частотой случаев инфекционных заболеваний в год. Оказалось, что уровень изучаемого цитокина в сыворотке крови понижался с уменьшением частоты заболеваемости. Так, у пациентов, отмечающих более трех случаев болезни в год, содержание ИЛ-10 в 1,3 раза выше (12,6±3,37 пг/мл) его концентрации при более редкой заболеваемости (16,42±1,6 пг/мл) при (p<0,05). Можно предположить, что повышенный уровень ИЛ-10 в данной ситуации носит приспособительный характер в качестве защитной реакции регуляторных ресурсов организма, направленной на подавление воспалительного процесса инфекционного генеза. Выявленные данные представлены на рисунке 15.

Рисунок 15. Содержание интерлейкина-10 в сыворотке крови у больных с ПМК в зависимости от частоты случаев ОРВИ в год

Обращали на себя внимание выявленные различия в концентрации ИЛ-10 у больных с разной степенью пролабирования митрального клапана, проявляющиеся тенденцией повышения содержания этого противовоспалительного цитокина с увеличением выраженности ПМК, что, вероятно, связано с компенсаторным подавлением мезенхимального воспаления (рисунок 16).

Рисунок 16. Содержание ИЛ-10 при различной степени выраженности ПМК

Выявленный цитокиновый дисбаланс при ПМК свидетельствует об имеющихся нарушениях в регуляторном звене иммунитета, подчеркивая роль отдельных интерлейкинов в генезе определенных клинических проявлений у обследованных больных.

Нарушенный метаболизм коллагена является важнейшим компонентом органных и системных дисфункций у большинства больных с соединительнотканной дисплазией, кардиальным проявлением которой является ПМК. Возникающий при коллагеновом обмене иммунный ответ в виде циркулирующих типоспецифических аутоантител (в целом, физиологический процесс элиминации продуктов жизнедеятельности соединительнотканных структур) отражает уровень активности иммунной системы, степень ее снижения или формирования аутоиммунных феноменов и персистирующих иммунных реакций, что указывает в условиях патологии на вовлеченность в процесс отдельных типов коллагена [239]. В ходе исследования представилось возможным оценить состояние аутоколлагенового иммунитета путем определения сывороточного уровня аутоантител к коллагену I типа (ААТ к коллагену I типа) у 62 больных с ПМК.

Установлено, что у больных с ПМК I степени уровень ААТ к коллагену I типа не отличался от контрольных значений. Вероятно, нормальный уровень этого показателя в данной ситуации обусловлен отсутствием значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. Между тем, у 25,8% больных (16 обследованных) со II, III степенью ПМК наблюдалось увеличение концентрации ААТ к коллагену I типа. В ходе исследования больные с ПМК разделены на 4 группы: больные с ПМК I степени (12 человек), больные с ПМК II степени (42 человека), больные с ПМК III степени (8 человек), больные с ПМК II, III степени в сочетании с иными МАС (60 человек). При этом выявлено, что средний уровень ААТ I типа у лиц с ПМК III степени и при сочетании ПМК с другими МАС превышал контрольные значения более, чем в 2 раза (p<0,02).

При дальнейшем более подробном сопоставлении сывороточного уровня ААТ к коллагену I типа с различной степенью пролабирования митральных створок обнаружено наличие статистически значимой взаимосвязи между содержанием ААТ I типа и объемными параметрами левого желудочка, имеющими тенденцию к увеличению со степенью ПМК. Так, с увеличением значений КДО и КДР ЛЖ (r=0,4; p<0,05), КСО и КСР ЛЖ (r=0,5; p<0,01) повышается уровень ААТ I типа у больных с ПМК.

Таблица 8. Уровень аутоантител к коллагену I типа у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ)

Примечание: * - статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,02

Вместе с тем, выявлены взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 и ААТ к коллагену I типа у больных с ПМК. Так, с увеличением уровня ИЛ-10 в сыворотке крови уменьшалось содержание ААТ к коллагену I типа, что соответствует умеренной обратной корреляционной связи (r= - 0,4, р<0,02). Возможно, повышение концентрации ИЛ-10 носит в данном случае компенсаторный характер, направленный на подавление выработки аутоантител к коллагену, активности их действия на соединительнотканные структуры и угнетение мезенхимального воспаления.

Кроме того, обнаружено, что с увеличением ААТ I типа уменьшается уровень сывороточного Ig M (r= - 0,5; p<0,01), что, возможно, связано с влиянием аутоиммунных реакций, участвующих в процессах деградации коллагена при ПМК, направленных и на подавление гуморального иммунитета.

Полученные результаты согласуются с единичными имеющимися публикациями и подчеркивают характерные особенности метаболизма соединительной ткани, в частности при ПМК с соединительнотканной дисплазией.

Дальнейшее обследование 20 больных с ПМК выявило характерные тенденции функциональных изменений Т-клеточного звена иммунитета. В сыворотке крови больных с ПМК определяли содержание CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-лимфоциты хелперы), CD8+ (Т-лимфоциты цитотоксические), CD16+ (натуральные киллеры), CD19+ (В-лимфоциты), CD4/CD8 (иммунорегуляторный индекс) методом иммунофенотипирования.

Установлены незначительные отклонения от нормальных значений среднего уровня CD16+ в виде незначительного уменьшения (0,14*10⁹/л при норме 0,15 - 0,6*10⁹/л) и иммунорегуляторного индекса в виде некоторого повышения (1,56 при норме 1 - 1,5). У 40,0% больных выявлено повышение уровня CD 8+ лимфоцитов, у 30,0% - увеличение иммунорегуляторного индекса. Изменение среднего уровня CD16+ лимфоцитов установлено у 60,0% обследованных, причем у 2/3 из них отмечено сочетание относительно низкого содержания натуральных киллеров и высокой концентрации сывороточного ИЛ-10. Это сочеталось с относительно высокой среднегодовой заболеваемостью ОРВИ (4 и более случая в год) у 9 (45%) больных.

На основе полученных данных можно судить о тенденции определенных изменений Т-клеточного иммунитета у больных с соединительнотканной дисплазией. Выявленные изменения свидетельствуют об имеющемся дисбалансе в клеточном звене иммунитета у больных с ПМК. Вполне вероятно, эти проявления носят первичный характер. Нельзя отрицать, что они являются ответной реакцией иммунной системы на изменение других факторов иммунного статуса.

Таким образом, выявленные особенности гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса характеризуют особенности иммунного статуса у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии. Выявленные характерные сдвиги иммунологических показателей находятся в определенной зависимости от степени пролабирования митрального клапана, сочетания ПМК с другими МАС (аномально расположенная хорда левого желудочка, пролапс трикуспидального клапана, открытое овальное окно), а также частоты заболеваемости ОРВИ и наличия очагов хронической инфекции в организме. Найденные особенности иммунного статуса подтверждают первичный характер иммунных нарушений при ДСТ и позволяют отнести больных с ПМК к группе повышенного риска возникновения заболеваний, связанных с иммунным дисбалансом, что говорит о необходимости проведения этой категории больных (при наличии особых показаний) специализированного иммунологического обследования, направленного на выявление каких-либо нарушений и назначение при необходимости комплексного адекватного лечения.

3.7 Результаты изучения феномена ауторозеткообразования у больных с пролапсом митрального клапана

Изучение феномена ауторозеткообразования (АРО) позволило выявить ряд особенностей межклеточных взаимодействий в периферической крови у больных с пролапсом митрального клапана (ПМК) при соединительнотканной дисплазии (ДСТ).

Проведено обследование 76 больных с ПМК, в результате которого обнаружено значительное увеличение количества ауторозеток, особенно с экзоцитарным лизисом эритроцитов, в периферической крови (33,7±15,3 на 100 лейкоцитов) по сравнению со здоровыми лицами (0,75±0,7 на 100 лейкоцитов) при р<0,05. При этом ауторозетки в количестве от 10 до 20 на 100 клеток обнаружены лишь у 10 (13,2%) обследованных, а у 66 (86,8%) больных с соединительнотканной дисплазией зарегистрировано 20 розеткообразующих клеток (РОК) и более с заметным преобладанием нейтрофильных ауторозеток (79,63±8,41%), большинство которых представляли нейтрофильные ауторозетки (НАР) с экзоцитарным лизисом (79,81±12,6%). В свою очередь, моноцитарные ауторозетки (МАР) составили 20,24±8,34%, среди них розеткообразующих моноцитов с экзоцитарным лизисом зарегистрировано 45,78±26,75%. Рисунок 17 иллюстрирует активность эндогенного процесса АРО в периферической крови у больных с ПМК при ДСТ.

Рисунок 17. Количество РОК на 100 лейкоцитов у больных с ПМК

В данном исследовании лица с ПМК были разделены на три группы в зависимости от степени пролабирования митрального клапана: первую группу составили больные с I степенью ПМК, вторую - больные со II степенью ПМК, третью - больные с III степенью пролабирования створок митрального клапана. В каждой из групп проводился подсчет РОК на 100 лейкоцитов. Важно отметить, что с увеличением степени пролабирования митральных створок увеличивается количество ауторозеток в периферической крови. Причем, среднее количество РОК у больных с ПМК II степени (2 группа) превышает таковое у больных с ПМК I степени (1 группа) в 1,6 раза, у больных с ПМК III степени (3 группа) число ауторозеток также несколько больше, чем у лиц второй группы (3%). Кроме того, выявлено, что количество РОК повышается с увеличением ММЛЖ (r=0,3; p<0,02) и ОМЛЖ (r=0,4; p<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи между активностью процесса эндогенного АРО и степенью ПМК. Полученные данные отображены в таблице 9 и на рисунке 18.

Таблица 9. Количество розеткообразующих клеток (РОК) на 100 лейкоцитов в периферической крови у здоровых и у больных с различной степенью пролабирования митрального клапана М (95% ДИ)

Примечание: * - достоверность межгрупповых различий показателей р<0,01

Рисунок 18. Активность процесса АРО у больных с различной степенью ПМК (I-III)

Синдром ДСТ является проявлением генерализованного наследственного изменения соединительной ткани или дефектного эмбриогенеза клеточных колоний и предполагает наличие у больных с ПМК других проявлений нарушения соединительнотканных структур сердца [102]. В литературе имеются данные, указывающие на наличие взаимосвязи ПМК с другими малыми аномалиями сердца (МАС), такими как пролапс трикуспиального клапана (ПТК), пролабирование клапанов аорты и легочного ствола, дилатация правого атриовентрикулярного отверстия, ствола легочной артерии и синусов Вальсальвы, неправильное распределение хорд передней митральной створки [77, 78, 270]. В связи с этим представилось целесообразным определить интенсивность АРО у больных с ПМК и у больных с ПМК, сочетающимся с другими МАС. Все обследованные были разделены на две группы: первую группу составили больные с изолированным ПМК, вторую - больные с ПМК и другими МАС (ПТК, открытое овальное окно, аномально расположенные хорды левого желудочка). В результате исследования было установлено, что у лиц второй группы среднее количество РОК на 100 лейкоцитов достоверно выше (35,19±15,6), чем у лиц первой группы (26,9±8,5) при р<0,05. Уровень НАР (29,1±4,2) в группе ПМК в сочетании с иными МАС также превышает данный показатель в группе больных с ПМК при отсутствии МАС (23,2±4,5) (р<0,05). Полученные результаты продемонстрированы на рисунке 19.

Рисунок 19. Выраженность процесса эндогенного АРО у больных с ПМК и у больных с ПМК в сочетании с иными МАС

Кроме того, получены данные, свидетельствующие об имеющейся обратной корреляционной взаимосвязи между выраженностью феномена АРО и показателями гуморального иммунитета, заключающейся в уменьшении сывороточных уровней Ig A и Ig M с увеличением РОК в периферической крови больных с ПМК (r= - 0,6; p<0,001; r= - 0,5; p<0,001). Вероятно, процесс эндогенного АРО ассоциируется с иммунологическими реакциями, влияющими на реализацию первичного иммунного ответа, в котором значительную роль играют Ig A и Ig M.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что у лиц с ДСТ активность процесса эндогенного ауторозеткообразования значительно превышает нормальные значения этого феномена (р<0,05). При этом среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладали нейтрофильные ауторозетки с экзоцитарным лизисом. Вместе с тем, выявлена зависимость активности эндогенного АРО от степени пролабирования створок митрального клапана и от сочетания ПМК с другими МАС. Последнее совпадало с выраженностью многообразных проявлений соединительнотканной дисплазии. На основании полученных результатов можно предположить, что феномен ауторозеткообразования можно рассматривать в качестве дополнительного неспецифического признака ПМК, обусловленного дисплазией соединительной ткани.

Заключение

Одним из наиболее распространенных кардиальных проявлений ДСТ является ПМК, называемый в этом случае первичным или идиопатическим. Известно, что идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе описаны развивающиеся при этом нарушения со стороны сердечно-сосудистой, вегетативной нервной и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, психической сферы. При этом подчеркивается значительная вариабельность кардиальных и гемодинамических проявлений ПМК при соединительнотканной дисплазии, что обосновывает необходимость их дальнейшего изучения [12, 262, 267]. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к выяснению особенностей иммунологического статуса у больных с ДСТ. Изучение иммунного статуса, обнаружение иммунологических сдвигов во многом облегчает понимание механизмов определенных клинических проявлений ПМК, в частности, предрасположенности к частым респираторным вирусным инфекциям и хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Несмотря на появление работ, направленных на изучение иммунного дисбаланса при ДСТ, сведений об иммунологических изменениях при ПМК получено недостаточно, а характер получаемых результатов, особенно во взаимосвязи с кардиальными проявлениями, остается далеко неоднозначным [188, 134, 197, 231, 186, 238, 239, 242, 173, 198, 294, 329, 331, 360]. Кроме того, хотя в литературе и описаны гемические нарушения при ДСТ, какие-либо сведения о процессе эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови как общей иммунологической реакции организма при ПМК полностью отсутствуют. Однако своевременное распознавание особенностей и тяжести иммунологических расстройств у лиц с ПМК при ДСТ будет способствовать наиболее оптимальному лечению и повышению качества жизни данной категории больных.

Клиническое обследование больных с первичным ПМК позволило обнаружить широкий спектр жалоб, характерных для лиц с данной патологией: кардиалгии разной степени выраженности (90,5% обследованных), одышку в покое и при физической нагрузке, эпизоды сердцебиения и перебоев в работе сердца (69,5% больных), преходящие нарушения зрения и речи, проявления астено-невротического синдрома в виде частого головокружения, приступов головной боли, пресинкопальных и синкопальных состояний, общей слабости, ощущения снижения работоспособности, плохой переносимости физической нагрузки. Помимо перечисленных жалоб у многих больных с первичным ПМК отмечалась сравнительно частая заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) по сравнению со здоровыми. Почти у половины из них установлена средняя заболеваемость ОРВИ до 2-3 раз в год. Повышение среднегодовой заболеваемости до 4-5 раз в год выявилось у 27,6% больных, а у 17,1% обследованных отмечалась еще более высокую частоту заболеваемости ОРВИ (6-8 раз в год и более). Значительная часть обследованных (41,9%) страдала хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, такими как хронический гайморит, хронический ринит, хронический тонзиллит, хронический фарингит. При этом больные, страдающие ОРВИ до 6-8 случаев в год, чаще других предъявляли жалобы на сердцебиение, одышку (p<0,01), кардиалгии (p<0,05).

При объективном обследовании больных с идиопатическим ПМК обращало на себя внимание преобладание среди обследованных астенического типа конституции (72,4%), высокорослости (36,2%) с пониженной массой тела. При осмотре области сердца у 81 (77,1%) больного с ПМК визуализировался верхушечный толчок, расположенный на 2-3 см кнутри от левой срединно-ключичной линии в V или VI межреберьях. Конфигурация сердца у этих лиц имела «капельную» форму. При аускультации сердца у 57,1% больных с ПМК выслушивались систолический шум и щелчок, в остальных случаях отмечался вариабельный систолический шум и экстратон. Характерной особенностью аускультативных проявлений была их нестабильность в процессе обследования.

В результате проведенного электрокардиографического обследования обнаружено, что более чем у 2/3 больных с ПМК встречаются различного рода изменения. У 64,8% обследованных, преимущественно у лиц с астенической формой грудной клетки, определялось вертикальное направление электрической оси сердца, что является одним из конституциональных признаков ДСТ. Довольно часто (в 22,9% случаев) регистрировались изменения, связанные с нарушениями сердечного ритма, проявляющиеся наджелудочковой у 17,1% и желудочковой экстрасистолией у 4,8% больных, фибрилляцией предсердий у 0,95% обследованных. Аритмии, связанные с изменением функции автоматизма синусового узла на ЭКГ покоя, были выявлены у 14,3% больных. Вместе с тем, нарушения функции проводимости отмечены у 35,3% лиц с ПМК. Так, атриовентрикулярная блокада I степени выявлена у 0,95% больных, неполная блокада правой ножки пучка Гиса зарегистрирована у 20,0% обследованных, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса - у 2,9% больных, нарушения внутрижелудочковой проводимости выявлены у 7,6%, WPW-синдром у 3,8% обследованных. Синдром ранней реполяризации желудочков отмечен у 11,4% больных с ПМК. В ходе исследования выявлены нарушения процессов реполяризации у 41% больных. Помимо перечисленных отклонений ЭКГ, у больных с ПМК найдены изменения интервала QT, проявляющиеся его удлинением или укорочением по сравнению с должными значениями (в 67,6% и 11,4% случаев соответственно). Выявлено, что у больных с ПМК продолжительность интервала QT превышала должные значения в среднем на 15,3% (p<0,01). Причем, у 38,1% обследованных последний был выше предельно допустимых значений на 10% и более (до 40%) (p<0,05). Вместе с тем, у 11,4% лиц данный показатель не достигал должных параметров на 14,8%. Следует отметить выявленное наличие взаимосвязи между изменениями продолжительности интервала QT и частотой проявлений нарушений сердечного ритма. Так, у обследованных больных с ПМК с наджелудочковыми аритмиями удлинение электрической систолы было незначительным (р<0,01). При наличии желудочковых экстрасистол значения QT имели тенденцию к явному удлинению по сравнению с должными значениями (р<0,001). Вместе с тем, какой-либо зависимости между укорочением QT и особенностями дизритмий выявить не удалось, что согласуется с данными литературы [155]. Кроме того, отсутствует взаимосвязь между изменениями длительности электрической систолы и нарушениями функции проводимости (r=0,18, р>0,1).

В результате эхокардиографического исследования больных с ПМК у большинства выявлены существенные изменения внутрисердечной гемодинамики. У всех больных с ПМК было отмечено провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы желудочков не менее, чем на 3 мм. Среди обследованных лиц преобладали больные с ПМК II степени - 59 (56,2%) наблюдений, тогда как ПМК I степени выявлен у 33 (31,4%) больных, а III степень пролабирования - лишь у 13 (12,4%) больных. В результате исследования выявлено, что у больных с I степенью ПМК показатели Эхо-КГ мало отличались или не отличались вовсе от таковых в группе контроля. Тем не менее, с увеличением глубины прогиба створок митрального клапана значения изучаемых параметров претерпевали заметные существенные отклонения. Так, у больных со II степенью ПМК, составивших подавляющее большинство обследованных, отмечена тенденция к увеличению значений конечного диастолического размера (КДР) и конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка (ЛЖ). Вместе с тем, у больных с ПМК III степени КДР ЛЖ превышал на 18% (p<0,002), а КДО - на 42,3% (p<0,005) соответствующие показатели у здоровых лиц. Вместе с тем, выявлена тенденция к увеличению значений конечного систолического размера (КСР) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ у больных со II степенью ПМК, когда как у больных с ПМК III степени наблюдалось увеличение данных параметров по сравнению с контролем на 9,98% (p<0,005) и 21,7% (p<0,001) соответственно. Кроме того, у больных с ПМК II степени отмечено увеличение массы миокарда левого желудочка на 17,1%, тогда как у больных с третьей степенью пролабирования митральных створок почти в 2 раза (p<0,001). Значение объема миокарда левого желудочка также превышало контрольные значения у больных со II степенью ПМК на 22,5% и у больных с III степенью ПМК почти в 2 раза (p<0,001). Заметное увеличение названных параметров у лиц с ПМК, вероятно, обусловлено наличием митральной регургитации и объемной перегрузки левого желудочка в период диастолы. Помимо указанных параметров существенно претерпевали изменения значения ударного объема, увеличиваясь на 7,6% и 55,9% (p<0,001) у лиц со II и III степенью ПМК соответственно. Также у всех больных с ПМК наблюдалась тенденция к снижению фракции выброса левого желудочка. На основании полученных результатов можно предположить, что ПМК второй и, особенно, третьей степени является одним из причинных факторов гемодинамической перегрузки левого желудочка сердца и, в известной мере, нарушения его сократительной способности, которая в дальнейшем может привести к нарушениям функционирования аппарата кровообращения, в частности, к развитию сердечной недостаточности. При этом следует обратить особое внимание на увеличение размеров левого предсердия при ПМК III степени на 30%, тогда как у больных с ПМК I и II степени данный показатель не отличался от контрольных значений. Одним из распространенных осложнений ПМК является митральная регургитация различной степени выраженности, регистрируемая с помощью допплеровского исследования кровотока. Удалось отметить наличие взаимосвязи между уровнем митральной регургитации у больных с ПМК и степенью пролабирования митральных створок. Так, у больных с первой степенью пролабирования митральная регургитация оказалась выраженной незначительно (струя крови проникала в полость левого предсердия менее, чем на 2 см), а при второй и третьей степенях ПМК регургитирующий поток преодолевал полость левого предсердия более, чем на половину его длины у 88,9% больных, реже он достигал его задней стенки (11,1% случаев). Наряду с найденными особенностями не остается без внимания тот факт, что у большинства больных (в 72,4% случаев) встречались иные МАС в виде АРХЛЖ, ПТК, ООО, которые сочетались с ПМК в различных комбинациях, что является подтверждением наличия и выраженности синдрома соединительнотканной дисплазии сердца.

Данные холтеровского мониторирования ЭКГ подробно описывают особенности ритма и проводимости, характерные для больных с ПМК. Выявлено, что у 7,9% больных с ПМК встречаются желудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки и у 4,8% - экстрасистолии высоких градаций по типу бигеминии, что не было зарегистрировано в контрольной группе. Наджелудочковая экстрасистолия наблюдалась у 57,1% лиц с ПМК и в 45,0% случаев в контрольной группе. Причем, наджелудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки встречались только у 12,7% лиц с ПМК. Также отмечена тенденция к удлинению интервала QT при ПМК. Среди больных с ПМК у 28,6% продолжительность интервала QT превышала 450 мс при том, что средняя продолжительность интервала в этой группе обследования (0,38 с±0,02) несколько превышала контрольные значения (0,35 с±0,02) при р<0,05. У больных с соединительнотканной дисплазией сердца значительно чаще (p<0,001) встречаются отрицательные зубцы Т в отведениях V1-V2 по сравнению со здоровыми (68,3% и 15,0% соответственно). Среди обследованных признаки дисфункции синусового узла выявлены у 33,3% больных. Эпизоды наджелудочковой пароксизмальной тахикардии обнаружены у 9,5% обследованных с ПМК при их отсутствии у здоровых. Кроме того, у 6,3% больных с ПМК отмечено нарушение проводимости, проявившееся синоатриальной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 1 и 2 степени. Кроме того, у обследованных больных отмечалось увеличение средней ЧСС в дневные часы по сравнению с контрольной группой на 7,2% и увеличение средней ЧСС в ночное время на 10,96% (р<0,02). Средние показатели ЧСС у больных с ПМК и у здоровых лиц имели значимые различия. Кроме того, минимальная частота сердечных сокращений в течение суток у больных с ПМК была ниже на 21,4% (p<0,001), чем у здоровых лиц, вместе с тем, максимальные цифры ЧСС за сутки у больных с ПМК превышали контрольные значения на 41,2% (p<0,001).

Анализ проведенной вариационной пульсометрии показал наличие у больных с ПМК преобладания тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. У лиц с ПМК наблюдалось увеличение, по сравнению с контролем, амплитуды моды (А Мо) (p<0,01), индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР), индекса напряжения (ИН) и, вместе с тем, уменьшение моды (Мо) и вариационного размаха (ВР), что свидетельствует о преимущественном преобладании симпатических влияний. Кроме того, повышенные значения ВПР и ИН указывают на развитие в организме синдрома напряжения регуляторных вегетативных и гуморальных систем. При проведении временного анализа сердечного ритма также у больных с первичным ПМК выявлены признаки вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатических влияний. О наличии симпатикотонии свидетельствуют отклонения значений соответствующих показателей. Так, показатель SDNN (стандартное отклонение усредненных интервалов RR) у группы больных с ПМК (150,44±18,2) увеличен на 23% по сравнению с группой здоровых лиц (122,31±11,6), а значения rMSSD (показатель межинтервальных различий) (37,32±5,4) и pNN50 (процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN) (11,6±2,7) уменьшены соответственно на 13,8% и 29,3% по сравнению с контролем (43,4±3,8; 16,4±2,9). При спектральном анализе вариабельности сердечного ритма выявлено увеличение доли низких частот (LF) (1824±167) на 27,6% по сравнению со здоровыми (1430±223). Достоверных различий в значениях мощности высоких частот (HF) при ПМК (521,14±85) и у здоровых лиц (524±112) не обнаружено. Вместе с тем, соотношение низких и высоких частот (LF/HF) при ПМК (3,5±1,47) на 29,6% выше этого показателя в группе контроля (2,7±1,1) (р<0,05), что, в свою очередь, также подтверждает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатического влияния.

При оценке содержания фракций иммуноглобулинов A, M, G у больных с ПМК при ДСТ отмечено снижение среднего уровня Ig А на 2,0 (1,6 - 2,4) мг/мл или в 2,3 раза и Ig М на 0,86 (0,56 - 1,16) мг/мл или в 1,5 раза в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями (p<0,001). Кроме того, у 18,9% больных наблюдалось уменьшение уровня сывороточного Ig А и у 8,9% сниженные значения Ig M. Вместе с тем концентрация Ig G у больных с ПМК выше на 1,85 (0,02 - 3,67) мг/мл, чем у обследованной группы здоровых лиц (p<0,05).

В ходе исследования представилось целесообразным выделить группы больных по частоте заболеваемости инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР-органов и склонности к хронизации инфекционного процесса: первую группу составили больные с ПМК с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 2-3 случаев, вторую - в количестве 4-5 раз в год, третью - до 6-8 раз в год, четвертую - больные, имеющие в анамнезе очаги хронической инфекции. Выявлена взаимозависимость снижения уровня сывороточных Ig А и Ig М и частоты случаев инфекционных заболеваний в год и наличия очагов хронической инфекции у больных с ПМК (p<0,001). При этом выявленный низкий средний уровень изучаемых фракций Ig A и Ig M в случае имеющегося хронического заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов практически совпадал с таковыми при частой инфекционной заболеваемости. Вместе с тем, достоверное повышение уровня Ig G выявлено только у группы больных со средней заболеваемостью 2-3 раза за год (p<0,01).

Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости у больных с ПМК хронических инфекционных заболеваний и обусловленной этим активацией синтеза провоспалительных цитокинов, представилось целесообразным провести количественную оценку содержания у лиц с ПМК таких цитокинов, как провоспалительный ИЛ-6 и противовоспалительный ИЛ-10, функциональная активность которых при ПМК остается недостаточно изученной. Установлено, что у 38,7% обследованных имеется повышенный уровень ИЛ-10. Более того, отмечена тенденция увеличения содержания ИЛ-10 у больных с ПМК при наличии иных МАС. При этом средний уровень концентрации ИЛ-10 у лиц с ПМК в сочетании с другими МАС превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,05).

Кроме того, что уровень ИЛ-10 в сыворотке крови понижался с уменьшением частоты заболеваемости. Так, у пациентов, отмечающих более трех случаев болезни в год, содержание ИЛ-10 в 1,3 раза выше (12,6±3,37 пг/мл) его концентрации при более редкой заболеваемости (16,42±1,6 пг/мл) при p<0,05. Можно предположить, что повышенный уровень ИЛ-10 в данной ситуации носит приспособительный характер в качестве защитной реакции регуляторных ресурсов организма, направленной на подавление воспалительного процесса инфекционного генеза. Обращали на себя внимание выявленные различия в концентрации ИЛ-10 у больных с разной степенью ПМК, проявляющиеся тенденцией повышения содержания этого противовоспалительного цитокина с увеличением выраженности ПМК, что, вероятно, связано с компенсаторным подавлением мезенхимального воспаления.

В результате дальнейшего исследования аутоиммунного иммунитета установлено, что у больных с ПМК I степени уровень ААТ I типа не отличается от контрольных значений. Между тем, у 25,8% больных со II и III степенью ПМК наблюдается увеличение концентрации ААТ I типа. В ходе исследования больные с ПМК разделены на 4 группы: больные с ПМК I степени, больные с ПМК II степени, больные с ПМК III степени, больные с ПМК II и III степени в сочетании с иными МАС. Выявлено, что средний уровень ААТ I типа у лиц с ПМК III степени и при сочетании ПМК с другими МАС превышал контрольные значения более, чем в 2 раза (p<0,02).

При дальнейшем более подробном сопоставлении сывороточного уровня ААТ к коллагену I типа с различной степенью пролабирования митральных створок обнаружено наличие статистически значимой взаимосвязи между содержанием ААТ I типа и объемными параметрами левого желудочка, имеющими тенденцию к увеличению со степенью ПМК. Так, с увеличением значений КДО и КДР ЛЖ (r=0,4; p<0,05), КСО и КСР ЛЖ (r=0,5; p<0,01) повышается уровень ААТ I типа у больных с ПМК.

Вместе с тем, удалось обнаружить взаимосвязь между содержанием ИЛ-10 и ААТ I типа у больных с ПМК. Так, с увеличением уровня ИЛ-10 в сыворотке крови уменьшается содержание ААТ I типа (r=-0,4, р<0,02). Возможно, повышение концентрации ИЛ-10 носит в данном случае компенсаторный характер с целью подавить выработку ААТ к коллагену, активность их действия на соединительнотканные структуры и подавить выраженное мезенхимальное воспаление.

Кроме того, обнаружено, что с увеличением ААТ I типа уменьшается уровень сывороточного Ig M (r= - 0,5; p<0,01), что, возможно, связано с влиянием аутоиммунных реакций, участвующих в процессах деградации коллагена при ПМК, направленных и на подавление гуморального иммунитета.

Дальнейшее обследование 20 больных с ПМК выявило характерные тенденции функциональных изменений Т-клеточного звена иммунитета. Установлены незначительные отклонения от нормальных значений среднего уровня CD16+ в виде незначительного уменьшения (0,14*10⁹/л при норме 0,15 - 0,6*10⁹/л) и ИРИ в виде некоторого повышения (1,56 при норме 1 - 1,5). У 40,0% больных выявлено повышение уровня CD 8+ лимфоцитов, у 30,0% - увеличение ИРИ. Изменение среднего уровня CD16+ лимфоцитов установлено у 60,0% обследованных, причем у 2/3 из них отмечено сочетание относительно низкого содержания CD16+ лимфоцитов и высокой концентрации ИЛ-10. Это сочеталось с относительно высокой среднегодовой заболеваемостью ОРВИ (4 и более случая в год) у 45% больных. Выявленные изменения свидетельствуют об имеющемся дисбалансе в клеточном звене иммунитета у больных с ПМК. Вполне вероятно, эти проявления носят первичный характер. Нельзя отрицать, что они являются ответной реакцией иммунной системы на изменение других факторов иммунного статуса.

Проведенное обследование 76 больных с ПМК обнаружило значительное увеличение количества АР, особенно с экзоцитарным лизисом эритроцитов, в периферической крови (33,7±15,3 на 100 лейкоцитов) по сравнению со здоровыми лицами (0,75±0,7 на 100 лейкоцитов) при р<0,05. Кроме того, выявлено заметное преобладание НАР (79,63±8,41%), большинство которых представляли НАР с экзоцитарным лизисом (79,81±12,6%). В свою очередь, МАР составили 20,24±8,34%, среди них розеткообразующих моноцитов с экзоцитарным лизисом зарегистрировано 45,78±26,75%. Оказалось, что с увеличением степени ПМК увеличивается количество АР в периферической крови. Причем, среднее количество РОК у больных с ПМК II степени превышает таковое у больных с ПМК I степени в 1,6 раза (p<0,01), у больных с ПМК III степени число АР также несколько больше, чем при II степени ПМК (3%). Кроме того, выявлено, что количество РОК повышается с увеличением ММЛЖ (r=0,3; p<0,02) и ОМЛЖ (r=0,4; p<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи между активностью процесса эндогенного АРО и степенью ПМК.

Разделив обследованных лиц на две группы (первую группу составили больные с ПМК, вторую - больные с ПМК и другими МАС), выяснилось, что у лиц второй группы среднее количество РОК на 100 лейкоцитов достоверно выше (35,19±15,6), чем у лиц первой группы (26,9±8,5) при р<0,05. Уровень НАР в группе ПМК в сочетании с иными МАС также превышает данный показатель в группе больных с ПМК при отсутствии МАС (р<0,05).

В результате исследования получены данные, свидетельствующие об имеющейся обратной корреляционной взаимосвязи между выраженностью феномена АРО и показателями гуморального иммунитета, заключающейся в уменьшении сывороточных уровней Ig A и Ig M с увеличением РОК в периферической крови больных с ПМК (r= - 0,6; p<0,001; r= - 0,5; p<0,001). Вероятно, процесс эндогенного АРО ассоциируется с иммунологическими реакциями, влияющими на реализацию первичного иммунного ответа, в котором значительную роль играют Ig A и Ig M.

На основании полученных данных можно заключить, что у лиц с ДСТ активность процесса эндогенного АРО значительно превышает нормальные значения этого феномена (р<0,05). При этом среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладали НАР с экзоцитарным лизисом. Вместе с тем, выявлена зависимость активности эндогенного АРО от степени пролабирования створок митрального клапана и от сочетания ПМК с другими МАС. Последнее совпадало с выраженностью многообразных проявлений соединительнотканной дисплазии. На основании полученных результатов можно предположить, что феномен АРО можно рассматривать в качестве дополнительного неспецифического признака ПМК, обусловленного ДСТ.

Таким образом, выявленные клинико-иммунологические нарушения при идиопатическом ПМК как кардиальном маркере соединительнотканной дисплазии существенно дополняют существующие представления об этой широко распространенной патологии, раскрывают новые проявления иммунного дисбаланса, влияющие на клинические особенности заболевания и обусловливающие развитие возможных осложнений.

Выводы

1. При идиопатическом ПМК выявляются клинико-функциональные изменения в функционировании сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся разнообразными нарушениями сердечного ритма (преимущественно в виде наджелудочковой экстрасистолии) и проводимости (довольно частой неполной блокады правой ножки пучка Гиса), дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием гиперсимпатикотонии, изменениями внутрисердечной гемодинамики в виде нарастания массы миокарда левого желудочка и объемных параметров левого желудочка и левого предсердия сердца.

2. У больных при ПМК отмечается частая встречаемость ОРВИ и хронической инфекционной патологии ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, которая связана с имеющимся у них иммунным дисбалансом.

3. У больных с ПМК при дисплазии соединительной ткани (ДСТ) выявляются изменения в системе гуморального иммунитета, характеризующиеся существенным снижением содержания в сыворотке крови IgA и IgM, что ассоциировалось с нарастанием числа случаев инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов.

4. При первичном ПМК, особенно при сочетании с иными МАС, обнаруживается повышение уровеня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, являющегося одним из медиаторов межклеточных взаимодействий.

5. У больных с ПМК интенсивность эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови существенно превышает нормальные значения. При этом, среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладают нейтрофильные ауторозетки с экзоцитарным лизисом, что свидетельствует о высокой активности АРО.

6. Между интенсивностью эндогенного АРО и степенью пролабирования створок митрального клапана выявляется прямая существенная взаимосвязь, которая оказалась наиболее выраженной при сочетаниях ПМК с другими МАС, что позволяет рассматривать феномен АРО в качестве дополнительного неспецифического признака диспластических изменений сердца.