Репродуктивне здоров’я жінок при різних методах контрацепції

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

УДК 618.17:615.256.3

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

РЕПРОДУКТИВНЕ ЗДОРОВ'Я ЖІНОК ПРИ РІЗНИХ МЕТОДАХ КОНТРАЦЕПЦІЇ

Лещева Тетяна Володимирівна

Київ -2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, ДУ „Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України”, головний науковий співробітник відділення патології вагітності та пологів

доктор медичних наук, професор Товстановська Валентина Олександрівна, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Ромащенко Оксана Василівна, ДУ “Інститут урології АМН України”, головний науковий співробітник відділу сексопатології та андрології

Захист дисертації відбудеться “09” жовтня 2009 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “7” вересня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент М. М. Пилипенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Репродуктивне здоров'я жінок є основою нормальної демографічної ситуації в країні. В останні роки в Україні відзначається деяке погіршення стану репродуктивного здоров'я жінок, а серед основних причин такої негативної тенденції виділяють високий рівень непланованої вагітності, погіршення економічного стану населення, збільшення числа інфекцій, що передаються статевим шляхом, більш ранній початок статевого життя із частою зміною статевих партнерів, ріст соматичної захворюваності тощо [34, 40, 211]. (Б.М. Венцківський, 2002; Т.Ф. Татарчук, 2006; И.Б. Вовк и соавт., 2008).

Вивчення форм і методів контрацепції є одним з найбільш пріоритетних напрямків у вирішенні державної програми „Репродуктивне здоров'я” [54, 155]. (Н.Г. Гойда, 2006; В.В. Подольский, 2008). На жаль, в Україні з метою профілактики непланованої вагітності, найчастише використовується внутрішньоматкова контрацепція (ВМК), а частота використання гормональної контрацепції (ГК) є однією з найбільш низьких у Європі [100, 187]. (А.Я. Сенчук, 2006; Е.В. Коханевич, 2007). Незважаючи на проведені заходи щодо удосконалення внутрішньоматкових контрацептивів, які переслідують мету підвищення їх ефективності та зниження частоти ускладнень при їх використанні, рівень останніх залишається досить істотним [202, 239]. (В.П. Сметник, 2006; L.C. Andrist, 2004). При цьому, автори розглядають питання впливу обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу, статевої поведінки, екстрагенітальної патології, термінів експозиції ВМК на розвиток запальних процесів матки і придатків на тлі внутрішньоматкової контрацепції [138, 223]. (В.К. Чайка, 2006; І.О. Могілевкіна, 2007).

Разом з тим, ряд питань, які стосуються запальних ускладнень геніталій від ВМК, у тому числі ускладнених форм, далекі від остаточного вирішення. В останні роки все частіше з'являються наукові повідомлення про розвиток гнійно-запальних ускладнень матки і придатків при тривалому використанні ВМК, які вимагають оперативного лікування [100, 187]. (А.Я. Сенчук, 2006; Е.В. Коханевич, 2007). Як правило, ці операції проводяться в ургентному порядку на фоні пельвіо- або розлитого перитоніту, а післяопераційний період супроводжується високим рівнем гнійно-запальних ускладнень.

Гормональна контрацепція широко впроваджується в останні роки, однак її вплив на репродуктивне здоров'я жінок вивчено недостатньо, а існуючі в цьому напрямку наукові повідомлення носять фрагментарний характер. Така ситуація вимагає додаткового вивчення даної наукової проблеми і розробки ефективного комплексу лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів.

Незважаючи на значне число наукових публікацій щодо проблеми репродуктивного здоров'я жінок при різних методах контрацепції, не можна вважати дану проблему повністю вирішеною, особливо в плані зниження різної патології репродуктивної системи при різносторонніх варіантах профілактики непланованої вагітності. Все вищевикладене з'явилося підставою для вивчення особливостей стану репродуктивного здоров'я жінок при використанні гормональної та внутрішньоматкової контрацепції.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика „Актуальні аспекти збереження та відновлення репродуктивного здоров'я жінки та перинатальної охорони плода на сучасному етапі” № державної реєстрації: 0101 U007154.

Мета та завдання дослідження. Метою дослідження є зниження частоти і ступені тяжкості порушень репродуктивного здоров'я у жінок, які використовують різні методи контрацепції, на основі вивчення, клінічних, функціональних, ендокринологічних, імунологічних, біохімічних, гемостазіологічних і мікробіологічних особливостей, а також розробки і впровадження алгоритму лікувально-профілактичних і прогностичних заходів. репродуктивний жінка імунологічний мікробіологічний

Для реалізації поставленої мети було запропоновано такі завдання:

Установити причини, частоту і структуру порушень репродуктивного здоров'я в жінок, які використовують різні варіанти ВМК з урахуванням тривалості їхнього застосування.

З'ясувати причини, частоту і структуру порушень менструальної функції та соматичних ускладнень при використанні різних методик і препаратів ГК.

Оцінити вплив ВМК на розвиток ендометриту, його основні клініко-морфологічні і лабораторні особливості, з урахуванням варіанта та тривалості знаходження контрацептива в порожнині матки.

Вивчити основні клінічні прояви, структуру і обсяг оперативного лікування гнійно-запальних захворювань, які розвилися на тлі ВМК.

Оцінити в жінок, які використовують різні варіанти ГК, зміни менструальної функції, порушення гормонального статусу і метаболізму при розвитку цих ускладнень.

З'ясувати клініко-лабораторні та функціональні особливості соматичних ускладнень ГК і їхній вплив на репродуктивне здоров'я.

Вивчити особливості вагітності, пологів і перинатальні наслідки розродження жінок, які використовували різні методи контрацепції.

Розробити і запровадити нову методику прогнозування порушень репродуктивного здоров'я при внутрішньоматковій та гормональній контрацепції на основі нейросіткового комп'ютерного моделювання.

Розробити і запровадити алгоритм ведення пацієнток з порушеннями репродуктивного здоров'я та соматичними ускладненнями при використанні ВМК і ГК на підставі використання удосконалених лікувально-профілактичних і прогностичних заходів.

Об'єкт дослідження - репродуктивне здоров'я жінок при застосуванні різних методів контрацепції.

Предмет дослідження - функціональний стан органів репродуктивної системи, ендокринологічний статус, стан вегетативної нервової системи, мікробіоценозу статевих шляхів, гемостазу, системного й місцевого імунітету, перебігу вагітності та пологів, перинатальний ризик після використання різних методів контрацепції.

Методи дослідження - клінічні, ехографічні, функціональні, ендокринологічні, біохімічні, гемостазіологічні, імунологічні, мікробіологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено причини, частоту і структуру порушень репродуктивного здоров'я та соматичних ускладнень у жінок, які використовують внутрішньоматкову і гормональну контрацепцію. Показано роль тривалого використання внутрішньоматкового контрацептива в розвитку ендометриту і гнійно-запальних захворювань органів репродуктивної системи. Представлено клініко-морфологічні, імунологічні і мікробіологічні особливості розвитку запальних ускладнень внутрішньоматкової контрацепції з урахуванням моделі та тривалості знаходження контрацептива в порожнині матки. Показано роль гормональної контрацепції в розвитку порушень менструальної функції та соматичних ускладнень, залежно від складу і тривалості використання конкретного препарату.

На основі вивчення взаємозв'язку між клінічними, ендокринологічними, імунологічними, гемостазіологічними та мікробіологічними показниками встановлено нові аспекти патогенезу запальних ускладнень внутрішньоматкової контрацепції і порушень менструальної функції при гормональній контрацепції. Науково обґрунтовано необхідність розробки алгоритму прогностичних і лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти порушень репродуктивного здоров'я та соматичних ускладнень при використанні внутрішньоматкової і гормональної контрацепції.

Вперше представлено порівняльні аспекти клінічного перебігу вагітності, пологів і перинатальних наслідків розродження у жінок, які використовують внутрішньоматкову і гормональну контрацепцію.

Наукову новизну проведених досліджень підтверджено 2 патентами на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено порівняльні аспекти причин, частоти і структури порушень репродуктивного здоров'я та соматичних ускладнень при використанні внутрішньоматкової і гормональної контрацепції з урахуванням конкретної моделі внутрішньоматкової спіралі (ВМС), препарату ГК і тривалості їх застосування. Визначено основні клінічні прояви ендометриту і гнійно-запальних процесів малого тазу при використанні внутрішньоматкової контрацепції, а також основні варіанти лікування цих ускладнень.

Виявлено основні варіанти порушень менструальної функції та соматичних ускладнень при використанні ГК, залежно від складу препарату і тривалості його застосування. Представлено порівняльну оцінку клінічних проявів дизгормональних, імунологічних порушень, змін системного гемостазу та мікробіоценозу статевих шляхів при розвитку порушень репродуктивного здоров'я та соматичних ускладнень у жінок, які використовують ВМК і ГК.

Розроблено методику прогнозування порушень репродуктивного здоров'я та соматичних ускладнень при внутрішньоматковій і гормональній контрацепції на основі комп'ютерної обробки даних анамнезу, клінічної симптоматики, а також лабораторних і функціональних методів дослідження.

Розроблено і впроваджено алгоритм лікувально-профілактичних і прогностичних заходів у жінок, які використовують ВМК і ГК, на основі удосконаленої тактики виявлення і корекції основних порушень гомеостазу.

Запропоновано методи контролю ефективності проведених лікувально-профілактичних заходів у жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я та соматичними ускладненнями при використанні ВМК і ГК.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором самостійно проаналізовано наукову літературу та патентну інформацію з проблеми порушень репродуктивного здоров'я при різних методах контрацепції.

Розроблено спеціальні програми спостережень, до яких відноситься карта з детальним визначенням основних клінічних особливостей використання ВМК і ГК. Проведено проспективне обстеження 1000 жінок, які використовували ВМК і ГК. Проведено комплексне клініко-лабораторне і функціональне обстеження 150 жінок, які використовували ВМК, з ускладненнями і без них; 90 жінок, які використовували ГК, з ускладненнями і без; 90 вагітних жінок, які використовували до гестації різні методи контрацепції.

Лабораторні дослідження включали ехографічні, функціональні, імунологічні, гемостазіологічні, ендокринологічні, мікробіологічні та статистичні методи.

Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написано усі розділи дисертації, сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у медичну практику та відображено в опублікованих роботах.

Апробація результатів дослідження. Основні положення роботи доповідалися та обговорювалися на наукових конференціях Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ, 2004; 2005; 2006; 2007; 2008); на засіданнях Київського та Кримського відділень Асоціації акушерів-гінекологів України (2004; 2005; 2006; 2007; 2008); на пленумах і з'їздах Асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2004; Львів, 2005; Донецьк, 2006; Одеса 2007); на науково-практичних конференціях „Актуальні питання репродуктивного здоров'я жінок“ (м. Київ, 2004; 2005) та „Актуальні питання перинатальної медицини” (м. Київ, 2006); на міжнародних школах-семінарах „Досягнення і перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006, лютий) і „Сучасні досягнення та перспективи ендоскопічної хірургії в гінекології” (Київ, 2006, червень).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр Інституту репродуктивної медицини Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Результати дослідження використовуються у практичній роботі Центра охорони здоров'я матері та дитини Київської області; у пологових будинках м. Києва № № 1, 2 і 4; у відділеннях і кабінетах планування родини м. Києва і м. Дніпропетровська; у навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 29 робіт, з яких 25 - статті у наукових провідних фахових журналах та збірниках, затверджених переліком ВАК України, 5 - тези на науково-практичних конференціях, причому 21 робота - самостійна. Отримано 2 патенти на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 252 сторінках комп'ютерного друку та складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам досліджень та лікувально-профілактичним заходам, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, бібліографічного покажчика літератури, який нараховує 378 джерел кирилицею та латинкою.

Дисертація ілюстрована 98 таблицями та 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Відповідно до поставленої мети і завдань дослідження носили поетапний характер.

На 1 етапі було проведено проспективне дослідження (шляхом спеціального опитувальника) 1000 жінок, 500 з яких приймали різні ГК і 500 - використовували ВМС.

На 2 етапі вивчено основні патологічні зміни репродуктивної системи при використанні ВМС у 150 пацієнток, які складали 1 групу і яких було розподілено на три підгрупи: 1.1 - 90 жінок з ВМС без ускладнень (підгрупа порівняння); 1.2 - 30 жінок з ендометритом на фоні ВМС; 1.3 - 30 жінок з гнійно-запальними захворюваннями малого тазу на фоні ВМС, які були проліковані оперативним шляхом.

На 3 етапі було вивчено основні ускладнення ГК у 90 жінок, які складали 2 групу і яких було розподілено на наступні підгрупи: 2.1 - 30 жінок з гормональною контрацепцією без ускладнень; 2.2 - 30 жінок з порушеннями менструального циклу на фоні гормональної контрацепції; 2.3 - 30 жінок з соматичними ускладненнями при використанні гормональної контрацепції.

На 4 етапі було вивчено особливості клінічного перебігу вагітності й пологів у 90 жінок, які використовують різні методи контрацепції - 3 група, яких було розподілено на наступні підгрупи: 3.1 - 30 жінок, які не використовували контрацепцію; 3.2 - 30 жінок, які завагітніли після ВМС; 3.3 - 30 жінок, які завагітніли після ГК.

На 5 етапі було розроблено методику прогнозування патології репродуктивної системи у жінок, які використовували ГК або ВМС, на підставі вивчення основних клініко-лабораторних і функціональних показників, в порівняльному аспекті, у пацієнток 2 і 3 груп.

Для проведення 1 етапу дослідження було розроблено спеціальний опитувальник, який включав наступні моменти: становлення менструального циклу; початок і характер статевого життя; репродуктивна функція; контрацепція, що використовувалася раніше; супутня генітальна і екстрагенітальна патологія; причини вибору даного методу контрацепції; ускладнення, що виникли в процесі використання контрацепції; причини відмови, якщо такі мали місце, та інші особливості.

На 2 етапі у спеціально розробленій карті обстеження реєстрували відомості про спадкоємність, перенесені захворювання (дитячі інфекції, загальні й гінекологічні захворювання, оперативні втручання тощо). Особливий акцент робили на клінічних особливостях ВМК: терміни установки, наявність побічних ефектів, тривалість, тип контрацептиву тощо. Вивчали особливості становлення і характер менструальної й генеративної функції жінки, дані про попередні вагітності, аборти, перебіг післяпологового періоду. Приділяли увагу вивченню особливостей серцево-судинного анамнезу: спадкової схильності, вказівки на епізодичні підвищення артеріального тиску, часті головні болі, виявляли надлишкову масу тіла, шкідливі навички пацієнток. Вивчали сімейний і соціальний статус жінок, кількість статевих партнерів.

УЗД проводили за допомогою апарата „Siemens Sonoline Sl 250” (Німеччина), що працює в реальному масштабі часу.

Гормональні дослідження проводили радіоімунологічним або імуноферментним методом (А.Г.Резников и соавт., 2006) та включали визначення в плазмі крові вмісту естрадіолу (Е), прогестерону (ПГ), тестостерону (Т), пролактину (Прл), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ).

Для оцінки імунного статусу хворих вивчали субпопуляції Т-лімфоцитів: CD3+; CD4+; CD8+ і співвідношення CD4+/CD8+ з використанням моноклональних антитіл (Г.И. Назаренко и соавт., 2007). Серед інших показників системного і місцевого імунітету визначали активність лізоциму, фагоцитарний показник (ФП), фагоцитарне число (ФЧ), фагоцитарний індекс (ФІ), кількість циркулюючого в крові інтерферону (сироватковий інтерферон); рівня продукції б-інтерферону лейкоцитами при його індукції in vitro вірусами; г-інтерферону при його індукції мітогенами, а також визначення інтерферонпродукуючої здатності лейкоцитів (інтерферонова реакція лейкоцитів) за загальноприйнятими методиками (Г.И. Назаренко и соавт., 2007).

Морфологічне дослідження макропрепаратів, видалених під час операції, виконували після попередньої фіксації шматочків тканини в 10,0 % нейтральному формаліні за загальноприйнятою методикою (В.П. Сильченко та співавт., 2006).

Бактеріологічні, мікробіологічні і вірусологічні дослідження проводили за загальноприйнятою методикою (І.В. Дзюблик та співавт., 2006; І.П. Білько та співавт., 2007).

На 3 етапі, додатково до вищеописаних методик 2 етапу, визначали контрацептивну ефективність ГК на підставі зареєстрованого числа випадків вагітності під час застосування того або іншого методу контрацепції. Індекс Перля обчислювали шляхом перерахунку числа вагітних на 100 жінок, що приймали даний метод контрацепції протягом 1 року (І.Б. Вовк та співавт., 2006).

Дослідження ліпідів крові проводилося до початку контрацепції і через 1, 3, 6, 9 і 12 місяців в її процесі. Біохімічні дослідження включали наступні показники: загальний холестерин (зХс); холестерин ліпопротеїдів високої щільності (Хс-ЛПВЩ); холестерин ліпопротеїдів низької щільності (Хс-ЛПНЩ); холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (Хс-ЛПДНЩ); тригліцериди (Tr) в динаміці: до призначення і через 3, 6, 9 і 12 місяців в процесі контрацепції. Коефіцієнт атерогенності (КА) розраховували по формулі: КА= зХс-ХсЛПВЩ/ХсЛПВЩ, де зХс - вміст загального холестерину, ХсЛПВЩ - вміст холестерину високої щільності (Г.И. Назаренко и соавт., 2007).

Для оцінки системного гемостазу досліджували загальноприйняті показники коагулограми (Г.И. Назаренко и соавт., 2007).

Враховуючи високий рівень нейровегетативних ускладнень, ми вважали за доцільне провести дослідження стану вегетативної нервової системи (ВгНС) шляхом суб'єктивної оцінки (за опитувальником) і за таблицею об'єктивної оцінки різних симптомів (Є.Л. Мачарет та співавт., 2006).

З широкого спектру об'єктивних методів дослідження ми зупинилися на докладній оцінці функціонального стану ВгНС: методи дермографізму, феномен Даніньї-Ашнера, кліноортостатичних проб і кардіоінтервалографії (КІГ) (Є.Л. Мачарет та співавт., 2006).

На 4 етапі при виникненні вагітності усіх пацієнток було піддано динамічному клініко-лабораторному і інструментальному обстеженню. З цією метою було використано методи, що дозволяють оцінити перебіг вагітності, а також стан фетоплацентарної системи. Проводили аналіз клінічного перебігу пологового акту, раннього післяпологового періоду і стану новонароджених. Патоморфологічне дослідження посліду дозволило ретроспективно оцінити функцію фетоплацентарної системи під час вагітності і пологів.

Протягом вагітності, крім систематичного клінічного нагляду, жінкам основних груп, а також групи порівняння в динаміці гестації визначали концентрацію Прл, ПГ, б-фетопротеїну (АФП), естріолу (Е3), б2-мікроглобуліну фертильності (АМГФ), плацентарного б1-мікроглобуліну (ПАМГ), трофобластичного в1-глікопротеїну (ТБГ) і плацентарного лактогену (ПЛ) за загальноприйнятими методиками (Г.И. Назаренко и соавт., 2007).

Ультразвукове дослідження (УЗД) та доплерометрію усім вагітним проводили на апаратах Toshiba SSH-140А (Японія) за загальноприйнятою методикою (Н.П. Веропотвелян и соавт., 2006).

Кардіотокографічне дослідження здійснювали у ІІІ триместрі вагітності непрямим способом апаратом Fetal Monitor (США).

На 5 етапі, для проведення комп'ютерної експертної оцінки системи перспективного прогнозування патології репродуктивної системи і ускладнень контрацепції, використовували технологію нейросіткових медичних експертних систем (О.П. Мінцер та співавт., 2006). Усі цифрові дані оброблено методами варіаційної статистики з використанням параметричних і непараметричних методів досліджень (О.П. Мінцер та співавт., 2006).

Автор виражає глибоку вдячність професору Мінцеру О.П. - завідувачу кафедри медичної інформатики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика за допомогу при проведенні статистичних досліджень.

Результати досліджень та їх обговорення. На 1 етапі нашої наукової роботи було вивчено вплив ВМК на розвиток патології репродуктивної системи.

Результати проведених досліджень свідчать, що середній вік пацієнток складав 32,8±2,4 років. При аналізі методів контрацепції, що використовувалися раніше, слід відмітити, що 14,6 % пацієнток до використання ВМС не застосовували будь-які методи профілактики непланованої вагітності. З вживаних частіше за інші віддавали перевагу механічним засобам (презерватив) - 42,4 %, біологічному календарю - 24,8 % і перерваному статевому акту - 19,6 %.

Необхідно відзначити, що введення ВМС в усіх пацієнток проводили після попередньої санації вогнищ генітальної патології і виконували за всіма існуючими правилами асептики і антисептики (А.Я. Сенчук, 2004; Б.М. Венцковський, 2007). Сумарний рівень перенесеної раніше генітальної патології складав 35,2 %. Обов'язковими умовами для введення ВМС були: відсутність рецидивів впродовж не менше 3 років при запальних процесах репродуктивної системи, які мали місце частіше за інші - 8,6 %; не раніше, ніж через 1 рік після санації при патологічних змінах шийки матки - 7,4 %; відсутність будь яких клінічних проявів протягом не менше 2 років при порушенні менструального циклу - 6,4 %. За наявності гіперпластичних процесів ендометрія (4,2 %) і лейоміоми матки (2,6 %) перевагу віддавали ВМС, що містить гормон.

При використанні ВМК, окрім генітальної патології, слід враховувати і наявність соматичної захворюваності (А.М. Вейн, 2003; В.В. Подольский, 2006). Згідно з отриманими результатами сумарна частота екстрагенітальної патології у пацієнток складала 70,4 %. При цьому, частіше за інші, зустрічалися три основні варіанти соматичної захворюваності: серцево-судинні захворювання (16,6 %), тироїдна патологія (15,8 %) і патологія шлунково-кишкового тракту (12,4 %).

В літературі останніх років з'явились повідомлення при вплив конкретного варіанту ВМК на розвиток патології репродуктивної системи (В.К. Чайка, 2006; В.Н. Прилепская и соавт., 2007). При аналізі конкретних моделей ВМС, які використовували досліджувані жінки, слід вказати на явне переважання Т-подібних і спіралей, що містять Сu (64,2 %), порівняно з О-подібними (16,6 %), також зі вмістом Сu, і петлею Лепсе (14,4 %). Тільки в 4,8 % спостережень було використано ВМС «Мірена», яка містить гормон, що пов'язано з її лікувально-профілактичним ефектом (при гіперпластичних процесах ендометрія та лейоміомі матки).

Безумовно, на розвиток патології репродуктивної системи істотно впливає тривалість знаходження ВМС в порожнині матки (В.П. Сметник и соавт., 2004; 2008). Згідно з отриманими нами результатами, у більш половини пацієнток (52,6 %) контрацептив знаходився у матці до 4 років, а в решти (47,4 %) - більше 4 років, серед останніх у 8,8 % - більше 10 років.

Особливий інтерес представляють дані щодо розвитку патології органів репродуктивної системи при використанні ВМС, що широко дискутується у сучасній літературі (И.Б. Вовк и соавт., 2004; Е.В. Коханевич, 2007). Виходячи з одержаних результатів, частіше за все, мали місце запальні процеси геніталій (18,0 %), причому в 10,2 % випадків було проведено консервативне лікування, а в 7,8 % потребувалося вимушене оперативне лікування. Крім того, в 7,2 % спостерігалися різні порушення менструального циклу (альгодисменорея, гіперполіменорея), в 4,6 % - гіперпластичні процеси ендометрія, в 4,2 % - аденоміоз і в 2,4 % - лейоміома матки.

Ми провели додатковий аналіз розвитку патології репродуктивної системи, залежно від тривалості знаходження ВМС у порожнині матки. При цьому, було показано, що в 16,8 % випадків розвиток запальних процесів відбувся при тривалості знаходження контрацептиву більше 5 років, а в 7,4 % - цей показник перевищував 7 років. Порушення менструального циклу розвивалися незалежно від тривалості використання ВМС, а гіперпластичні процеси (4,2 %), аденоміоз (4,0 %) і лейоміома матки (усі випадки) - при тривалості застосування більше 4 років.

Отже, як свідчать результати проспективного обстеження 500 пацієнток із знаходженням ВМС в порожнині матки 1 рік і більше, ми підтвердили той факт, що знаходження ВМК більше 4-5 років є причиною розвитку запальних процесів

геніталій (18,0 %), а також гіперпластичних процесів і аденоміозу (11,2 %). Порівняно з цим, розвиток порушень менструального циклу (7,2 %) не залежить від терміну знаходження контрацептиву у матці.. На нашу думку, отримані результати, необхідно враховувати при розробці алгоритму ведення пацієнток з ВМС в аспекті зниження частоти патології репродуктивної системи. Враховуючи постійне зростання використання ГК з метою профілактики непланованої вагітності (Б.М. Венцківський, 2007; О.В. Ромащенко, 2008), ми, за допомогою спеціального опитувальник, вивчили основні особливості клінічної характеристики, а також репродуктивні і соматичні ускладнення даного варіанту контрацепції у 500 пацієнток.

Середній вік жінок складав 31,9±1,9 років. Серед методів контрацепції, що використовувалися раніше, звертає на себе увагу той факт, що 17,4 % опитаних раніше контрацепцію не використовували і лише 7,8 % застосовували раніше ГК. Основними методами профілактики непланованої вагітності у обстежених пацієнток були: механічні засоби (презерватив) - 44,8 %, біологічний календар - 26,2 % і перерваний статевий акт - 20,4 %.

Сумарна частота генітальної патології в анамнезі складала 50,8 %, а в її структурі переважали запальні процеси (12,8 %), порушення менструального циклу (11,6 %), гіперпластичні процеси ендометрія і лейміома матки (10,2 %), патологічні зміни з боку шийки матки (9,8 %).

Одним з протипоказань використання ГК є окремі нозологічні форми екстрагенітальної патології (А.М. Вейн, 2003; В.В. Подольский, 2008). За нашими даними, сумарна частота супутньої соматичної захворюваності складала 51,6 %, а в її структурі переважали тироїдна патологія (17,4 %) і серцево-судинні захворювання (12,4 %), які не є протипоказаннями до застосування ГК.

В умовах сьогодення рекомендується широкий спектр різних гормональних контрацептивів (И.Б. Вовк, 2003; Т.Ф. Татарчук и соавт., 2006). За нашими даним, основним варіантом ГК, що використовується, є естроген-гестагенні препарати (77,2 %) різного складу і комерційних назв. Набагато рідше застосовували гестагенні препарати (13,8 %) і лише в поодиноких випадках трансдермальні (4,8 %) і інтравагінальні (4,2 %) форми ГК. Більшість жінок (88,4 %) регулярно приймали ГК впродовж не більше 3 років, а 11,6 % - більш 3 років.

У відповідності з метою і завданнями даного наукового дослідження, ми детально проаналізували частоту і структуру генітальних і соматичних ускладнень, що широкого обговорюються в сучасній літературі останніх років (Б.М. Венцковський та співав., 2002; Т.Ф. Татарчук, 2006). Так, загальний рівень генітальних ускладнень складав 16,8 %, з перевагою порушень у системі мікробіоценозу статевих шляхів (9,0 %) і міжменструальних кровомазань (6,8 %). Поодинокі випадки гіперпластичних процесів ендометрія (0,6 %) і кіст яєчників (0,4 %) співпадають з частотою в загальній популяції і, на нашу думку, не завжди обумовлені використанням ГК. Сумарна частота соматичних ускладнень ГК була вище - 21,6 %, а, частіше за інші, мали місце диспептичні розлади (11,6 %) і збільшення маси тіла (8,4 %). Тромбогеморагічні ускладнення зустрічалися в поодиноких випадках (1,6 %).

Для обговорення результатів дослідження ми вивчили порівняльні аспекти клінічної характеристики пацієнток. Так, жінки у віці до 20 років (4,8 %) постійно використовували тільки ГК; жінки з кесаревим розтином в анамнезі частіше застосовували ГК (11,8 % порівняно з 6,4 % - ВМК); жінки, які не мали в анамнезі вагітності, використовували тільки ГК (4,2 %); при порушеннях менструального циклу в анамнезі частіше застосовували ГК (11,6 % і 6,4 %), також, як і при запальних процесах в анамнезі (12,8 % і 8,6 %). При екстрагенітальній патології частіше використовували ВМС, особливо при патології шлунково-кишкового тракту (12,4 % і 5,6 %) та варикозній хворобі (6,4 % і 1,0 %), тривалість застосування контрацептиву до 3 років частіше була при ГК (88,4 %, в порівнянні з 38,0 % при ВМК).

Аналізуючи патологічні зміни з боку органів репродуктивної системи і соматичного статусу, необхідно відзначити, що сумарні репродуктивні ускладнення мали місце при ВМС в 34,0 % і при ГК - в 15,8 % спостережень. Причому, якщо у першому випадку переважали запальні процеси (18,0 %) матки і придатків, то в другому - порушення в системі мікробіоценозу статевих шляхів і міжменструальні кровомазання (17,8 %). Соматичні ускладнення зустрічалися лише при використанні ГК (21,6 %).

Ми вважали за доцільне проаналізувати також частоту вимушеної відміни методів контрацепції, що використовуються, протягом трьох років. Так, через 1 рік цей показник складав при ВМС - 15 випадків (3,0 %) і при ГК - 9 випадків (1,8 %); через 2 роки - 3,6 % і 2,0 %, а після 3 років - 4,6 % і 2,4 % відповідно.

Таким чином, як показали результати проведених досліджень на 1 етапі, використання ВМС і ГК може призводити до розвитку порушень стану репродуктивного здоров'я, а при використанні ГК - і до соматичних ускладнень. Одержані результати свідчать про необхідність комплексного вивчення даної проблеми - характеру запальних ускладнень при використанні ВМС, особливостей репродуктивно-соматичних ускладнень при ГК, а також оцінки клінічного перебігу вагітності і пологів при цьому.

На 2 етапі наших досліджень ми проаналізували особливості запальних захворювань репродуктивної системи, які виникають при використанні ВМК, причому спочатку - ендометрит (підгрупа 1.2), а потім гнійно-запальні ускладнення, які потребують вимушеного оперативного лікування (підгрупа 1.3).

На момент встановлення ВМС середній вік пацієнток підгрупи порівняння та досліджуваної вірогідно не відрізнявся (підгрупа 1.1 - 33,7±2,6 років і 1.2 - 34,1±2,7 років; р>0,05).

У порівнянні з попередніми даними, ми отримали істотні розбіжності при вивченні варіантів використовуваних ВМС. Так, якщо у жінок без запальних ускладнень (підгрупа 1.1) основним видом були Т-подібні та спіралі, що містять Сu (66,7 %), то у підгрупі 1.2 мали місце три основних варіанта: Т-подібні, які містять Сu (33,3 %); петля Лепсе (33,3 %) і О-подібні, що також містять Сu ВМС (30,0 %). Такі розбіжності є досить вагомими і указують на можливість розвитку ендометриту на фоні ВМС при використанні перерахованих вище трьох видів, що також було відмічено в літературі останніх років (А.Я. Сенчук и соавт., 2007; L. Abrams et al., 2006).

При постановці діагнозу ендометрит на фоні ВМС ми вивчили терміни розвитку запального процесу залежно від тривалості знаходження контрацептиву в порожнині матки. Отримані нами результати свідчать, що у більшості випадків (86,7 %) дане ускладнення розвивалося після знаходження ВМС 4 і більше років, причому, практично рівномірно, по різних термінах: „6-8 років” - 33,3 %; „4-5 років” - 26,7 % і „9 і більше років” - 26,7 % відповідно. Це дозволяє дійти висновку, що ендометрит найчастіше розвивається при тривалому (більше 4 років) знаходженні контрацептива у порожнині матки.

Клінічна симптоматика ендометриту на фоні ВМС була досить вираженою, порівняно з класичними варіантами (В.Н. Серов, 2005; В.К. Чайка, 2006). Так, найчастіше пацієнтки відзначали наявність різних „неприємних” виділень зі статевих шляхів (93,3 %); больовий синдром (90,0 %) і гіпертермію (76,7 %). При цьому, серед різних варіантів дизбіозу піхви переважали „гнійно-геморагічні” виділення з неприємним запахом (93,3 %). Больовий синдром характеризувався інтенсивними болями у нижніх відділах живота з іррадіацією в статеві губи (90,0 %). Гіпертермія була вище 38єС у ряді випадків (43,3 %) з вираженими ознобами. Серед інших клінічних проявів ендометриту на фоні ВМС можна відзначити диспареунію (56,7 %), дизурію (36,7 %) і симптоми загальної інтоксикації (33,3 %). Отримані результати свідчать про виражену клінічну симптоматику ендометриту на фоні ВМС, причому в кожному третьому спостереженні мали місцеві і системні порушення із відповідною симптоматикою загальної інтоксикації.

Серед різних додаткових методів обстеження пацієнток ми вважали за доцільне дослідити особливості мікрофлори піхви і цервікального каналу, а також основні зміни системного й місцевого імунітету на момент установлення діагнозу ендометрит на фоні ВМС, які нині є найінформативнішими (С.Д. Воропаева, 2005; О.П. Данилова и соавт., 2006; А.Я. Сенчук и соавт., 2005; В.К. Чайка, 2006).

У першу чергу, необхідно відмітити, що спектр патогенної і умовно-патогенної мікрофлори, що виділялася з піхви, був досить широким, у тому числі і у пацієнток без запальних ускладнень на фоні ВМС (підгрупа 1.1). Разом з тим, розвиток ендометриту на фоні внутрішньоматкового контрацептиву відбувався при достовірному зниженні числа лактобацил (р<0,05) при одночасному збільшенні числа таких мікроорганізмів, як стафілококи (р<0,05); стрептококи (р<0,05); ентерококи (р<0,05); коринебактерії (р<0,05) і пептококки (р<0,05).

Отримані дані щодо зміни системного імунітету в пацієнток з ендометритом на фоні ВМС свідчать про їх достовірний характер тільки з боку трьох параметрів: збільшення відносного числа СD8+ (р<0,05) при одночасному зменшенні рівня СD4+ (р<0,05) і СD20+ (р<0,05). Усі інші параметри вірогідно не змінюються (р>0,05). Серед показників неспецифічної резистентності відзначено достовірне зниження ФП (р<0,05) і ФІ (р<0,05) при незмінному рівні ФЧ (р>0,05). Крім того, варто вказати на достовірне зменшення вмісту лізоциму (р<0,05) і в-лізинів (р<0,05) на фоні одночасного збільшення сироваткового інтерферону (р<0,05) і незміненому рівні б-інтерферону (р>0,05).

Особливий інтерес представляють дані про зміни з боку місцевого імунітету при розвитку ендометриту на фоні ВМС. Відповідно до отриманих результатів, нами не встановлено достовірних розбіжностей з боку вмісту імуноглобулінів А, М і G (р>0,05). На відміну від цього, рівень sIgА був вірогідно збільшений (р<0,05). Серед показників фагоцитозу було виявлено тільки достовірне зниження ФП (р<0,05) при незмінних рівнях ФЧ і ФІ (р>0,05). Вміст лізоциму був вірогідно збільшеним (р<0,05), а в-лізинів - не змінювався (р>0,05).

Отже, як показали результати наших досліджень, ендометрит на фоні ВМС розвивається, в основному, після 4 років знаходження в матці контрацептиву, характеризується вираженою клінічною симптоматикою, у тому числі і системного характеру. Для мікробіологічного статусу характерним є високий рівень мікробного обсіменіння патогенною й умовно-патогенною мікрофлорою як у піхві, так і у цервікальному каналі. Зміни з боку системного імунітету, неспецифічної резистентності й місцевого імунітету носять вибірковий характер, тобто є компенсованими й указують на наявність місцевого запального процесу.

При постановці діагнозу ендометриту на фоні ВМС нами запропоновано наступний алгоритм тактики ведення цих пацієнток:

при наявності гіпертермії і симптомів інтоксикації необхідна госпіталізація пацієнтки;

амбулаторне ведення можливо тільки при відсутності вираженої гіпертермії, больового синдрому і симптомів інтоксикації (у наших спостереженнях тільки в 10,0 %);

обов'язкова антибактеріальна терапія з урахуванням мікробіологічних змін у піхві і цервікальному каналі;

корекція порушення мікробіоценозу статевих шляхів шляхом системного й місцевого використання медикаментозних препаратів;

видалення ВМС шляхом діагностичного вишкрібання тільки після нормалізації температури, відсутності гнійних виділень зі статевих шляхів і симптомів інтоксикації.

обов'язкове морфологічне дослідження зіскрібка з порожнини матки.

Нами проаналізовано результати ведення пацієнток з ендометритом на фоні ВМС.

Як було вже зазначено вище, в стаціонарних умовах лікувалася більшість (90,0 %) пацієнток і тільки 10,0 % - амбулаторно. Аналіз термінів видалення ВМС на фоні використовуваної консервативної терапії показав, що у перші 3 доби контрацептив з порожнини матки був вилучений тільки в 16,7 %; у кожному третьому спостереженні (33,3 %) це відбувалося на 4-7 день; найчастіше (40,0 %) - на 8-10 добу і тільки в 10,0 % - після 10 доби від початку проведеної терапії.

У жінок з ендометритом на фоні ВМК виділено 5 типів морфологічних змін ендометрія.

Перший тип змін ендометрія діагностовано у 20,0 % пацієнток підгрупи 1.2, захворювання у яких перебігало зі стертою клінічною симптоматикою, незначними змінами з боку лабораторних показників. В ендометрії встановлено зміни, характерні для хронічного запалення: на фоні осередкового і розповсюдженого фіброзу строма ендометрія дифузно інфільтрована змішано-клітинним ексудатом. Серед клітинного складу запального інфільтрату переважали лімфоцити, плазмоцити, макрофаги, рідше зустрічалися гістіоцити. При осередковому і дифузному фіброзуванні у складі клітинних інфільтратів знайдено фіброцити і фібробласти. В глибоких прошарках функціонального шару лімфоїдні клітини утворювали осередкові скупчення, представлені великими, малими і середніми лімфоцитами, що нагадують - по структурі - лімфоїдні фолікули. В поверхневих відділах функціонального шару, разом з ознаками хронічного запалення, зустрічалися дрібновогнищеві крововиливи і набряк строми.

У 33,3 % жінок морфологічна картина ендометрія відповідала середній і пізній стадіям секреторної фази. При цьому, секреторні зміни у стромі були незначні. Вони полягали в утворенні клубків спіральних артерій, дрібновогнищевих крововиливів і незначного набряку строми. Більш виражені секреторні зміни спостерігалися у залозах, які набували в цю фазу циклу звитий вигляд і подовжувалися. В епітелії залоз знайдено формування субнуклеарних вакуолей, а базальнорозташовані ядра ставали світлими і „пухирецьподібними”. У 30,0 % жінок зміни залізистого і стромально-судинного компонентів наближалися - по гістологічній картині - до змішаного ендометрія.

Секреторні зміни у стромі, при цьому, були достатньо вираженими, що виявлялося набряком строми, формуванням клубків спіральних артерій, осередковими крововиливами і предецидуальним метаморфозом стромальних клітин. У залізистому компоненті ендометрія поєднувалися секреторні і проліферативні процеси одночасно. Проліферативні зміни в епітелії полягали у багаторядності епітелію, в змінах форми і гіперхромії ядер. В ядрах епітелію зустрічалися численні мітози. Переважали залози дрібних і середніх розмірів, з рівними або трохи звитими контурами базальної мембрани, з чітко вираженим апікальним краєм. У 33,3 % цих жінок ендометрій не відповідав фазі менструального циклу, оскільки у стромі та залізистому компоненті знайдено виражені проліферативні зміни. При цьому в спонтанному шарі ендометрія розташовувалися дрібні залози з призматичним епітелієм багаторядності, ядра якого знаходилися у стані розподілу. Інтрааденарно знайдено проліферацію стромальних компонентів - у поєднанні з інфільтрацією запальним ексудатом. В залозах серед проліферуючого і змішаного епітелію зустрічалися - у вигляді осередкових скупчень - великі за розмірами епітеліальні клітини з оптично порожньою цитоплазмою і ядром, що було зміщене до апікального краю. Подібні клітини ідентичні незрілим клітинам миготливого епітелію, характерним для генуїнних порушень в ендометрії.

Другий тип морфологічних змін встановлено у 23,3 % жінок підгрупи 1.2. Особливістю цієї підгрупи була виражена клінічна симптоматика. Так, при гістологічному дослідженні, в 73,3 % спосткрежень знайдено хронічний ендометрит у стадії загострення, а в 26,7 % - діагностовано гнійне ексудативне запалення. При загостренні хронічного запалення в спонгіозному шарі ендометрія знайдено змішані за клітинним складом інфільтрати: лімфоїдноклітинні, лейкоцитарні і лімфогістоцитарні. У 50,0 % жінок інфільтрати носили переважно змішаний характер. У 83,3 % пацієнток інфільтрати розташовувалися у стромі, переважно, перигландулярно і периваскулярно, а при гнійному запаленні - дифузно. Змішана за клітинним складом і дифузна за розповсюдженням інфільтрація ендометрія клінічно супроводжувалася ознаками загострення. У 26,7 % жінок в ендометрії - на фоні вогнищ склерозу, відставання секреторних змін в залозах від фази циклу і осередкових периваскулярних лімфо-макрофагальних інфільтратів у стромі - знайдено ознаки гострого гнійного запалення. Це виявлялося дифузною інфільтрацією строми поліморфноядерними лейкоцитами, вираженим набряком і повнокров'ям судин у сполученій тканині. Разом з переважаючими лейкоцитами, у запальному інфільтраті зустрічалися плазмоцити, значно рідше - лімфоїдні клітини. При цьому, у 73,3 % жінок виявлено невідповідність змін строми і залізистого компоненту ендометрія фазі менструального циклу. У спонгіозному шарі зустрічалися дрібні округлі або овальні залози, що вистилають однорядним циліндричним епітелієм з рівною щітковою облямівкою, з вузьким просвітом в центрі залоз і базальним розташуванням ядер. Ядра епітеліальних клітин відрізнялися гіперхромією і відсутністю мітозів. Цитоплазма клітин залізистого епітелію мізерна або в помірній кількості, гомогенна, базофільно профарбовувалася. У стромі переважали щільно розташовані витягнуті або округлі клітини фібробластичного ряду. Строма ендометрія була компактною, без ознак набряку, з одиничними судинами артеріального типу, стінки яких були незначно склерозовані, а просвіт звуженим. Описана сукупність морфологічних змін в залізистому і стромальному компонентах відповідала ранній стадії фази проліферації. У 33,3 % жінок в ендометрії виявлено секреторні перетворення у стромі з децидуальним метаморфозом клітин, переважно периваскулярної локалізації. Розташовані навколо судин функціонального шару клітини набували полігональну або округлу форму, збільшувалися у декілька разів - за рахунок перетворень в ядрі і накопичення значного об'єму цитоплазми. Децидуалізація стромальних клітин супроводжувалася незначним набряком строми і змінами з боку спіральних артерій, які формували „клубки” з 5-6 судин з гіпертрофованою м'язовою стінкою і периваскулярним фіброзом. Залізистий епітелій відповідав пізній фазі проліферації, при якій відбувалося подовження залоз, розширення їх просвіту і поступове формування характерної звивистості залоз. Епітелій залоз ставав високим, призматичним, ядра в ньому гіпертрофувалися. Змінювалося розташування ядер епітелію по відношенню до базальної мембрани, виникав „феномен багаторядності”, обумовлений розташуванням ядер одношарового призматичного епітелію на різних рівнях. В клітинах залізистого епітелію збільшувався об'єм цитоплазми і кількість мітозів.

Третій тип змін структури ендометрія встановлено у 20,0 % жінок з гострим перебігом запального процесу. На перше місце в ендометрії виступали склеротичні процеси у стромі з осередковим і дифузним фіброзуванням. Ендометрій відрізнявся перевагою масивного розповсюдженого фіброзу і склерозу базального, спонгіозного і більшої частини компактного шарів. Виділені етапи розвитку склерозу, який виявлявся спочатку у периваскулярному фіброзі з облітерацією просвіту судин, а в подальшому - в периаденарному склерозі з деформацією і облітерацією просвіту залоз. При тривалому безперервному використанні ВМК осередковий склероз переходив в розповсюджений, із залученням не тільки базального, але і спонгіозного і поверхневого шарів ендометрія. Атрофія ендометрія швидше розвивалася у тих жінок, базальний шар ендометрія у яких заміщався не щільною сполученою тканиною, а м'язовою, що свідчило про пряму залежність виникнення склерозу від глибини занурення контрацептиву в ендометрій. У функціональному шарі надмірно розросталася зріла щільна сполучена тканина. Міжм'язові простори і строма, що збереглася, були дифузно інфільтровані лімфо-макрофагальним ексудатом, що свідчило про хронічне запалення. Разом зі стромальними і клітинними елементами пухкої і зрілої сполученої тканини, в компактному шарі зустрічалися вогнища надмірно розвинених гладком'язових клітин, які ми розцінювали як проліферативну реакцію з боку міометрія, у відповідь на впровадження чужорідного тіла. Складовим компонентом поверхневого шару були поодинокі дрібні деформовані залози неправильної, переважно зірчастої або щелевидної форми, оточені міоцитами і запальним інфільтратом. В склерозованій і фіброзованій стромі, разом з м'язовими волокнами, зустрічалися як стромальні, так і перигландулярні макрофагальні або круглоклітинні осередкові інфільтрати. У зв'язку із заміщенням спонгіозного і більшої частини компактного шарів ендометрія сполученою тканиною різного ступеня зрілості і м'язовими волокнами, функціональний шар був представлений смужкою нерівномірної ширини, в якій розташовані дрібні овальні, округлі і неправильної форми залози з вузьким просвітом. Епітелій залоз одношаровий, призматичний, з гіперхромними ядрами, розташованими на базальній мембрані. У ряді залоз епітелій набував риси багаторядності ,у зв'язку з його проліферацією і розподілом шляхом численних типових і атипових мітозів. Чисельність залоз у функціональному шарі була значно зменшеною. Зміни у стромі наближалися, за морфологічною картиною, до пізньої стадії фази проліферації. В 20,0 % випадків зустрічалося поєднання субнуклеарної вакуолізації епітелію залоз з пухкою стромою, що містить нечисленні клітини в стані децидуального метаморфоза і дрібновогнищеві крововиливи. Подібні структурні перетворення в ендометрії відповідали ранній стадії секреції.

Четвертий тип змін ендометрія діагностовано у 16,7 % жінок підгрупи 1.2. Структура ендометрія відповідала змішаному типу, що відображав поєднану дію естрогенних гормонів і прогестерону. В спонгіозному і поверхневому шарах ендометрія у 80,0 % пацієнток залози розподілено нерівномірно, кількість їх зменшена. Строма компактна, щільна. Залізисті структури мали різну форму: округлі, овальні і витягнутої форми. Різноманітність форми залоз поєднувалася з поліморфізмом епітелію, що входить до його складу. Епітелій в одних залозах, в основному, індиферентний, в інших - проліферуючий з нечисленними мітозами, в третіх - наближався до кубічного, містив у цитоплазмі субнуклеарні і понад'ядерні вакуолі. Зустрічався епітелій, що нагадував сецернуючий. Не дивлячись на різноманітність структури залоз і епітелію, зміни у стромі були мономорфними. Разом з різним, за складом, запальним інфільтратом (лімфоцитарний, лімфоцитарно-лейкоцитарний, лімфоцитарно-макрофагальний), у стромі зустрічалася велика кількість клітин фібробластичного ряду, що були задіяні у формуванні периваскулярного і перитубулярного осередкового склерозу. У 20,0 % жінок серед змішаного ендометрія зустрічалися групи залоз з секреторними змінами, що відповідали стадії ранньої і середньої секреції. Залози з секреторними змінами значно частіше зустрічалися в спонгіозному шарі ендометрія. Різноманітні за формою залози ставали помірно звитими, з широким просвітом, в якому нагромаджувалася секреторна речовина. Епітелій залоз мав багаторядність за рахунок розташування ядер на різних рівнях по відношенню до базальної мембрани. Ядра призматичної форми, витягнуті і нерівномірно гіперхромні. В епітелії зустрічалися ті, що діляться шляхом мітозів і амітозів клітини. В цитоплазмі епітеліальних клітин велика кількість вакуолей, розташованих як у понад'ядерній, так і в під'ядерній областях. Серед епітеліальних клітин зустрічалися незрілі клітини миготливого епітелію. В ендометрії не простежувалося чіткого зв'язку між секреторними змінами в епітеліальному компоненті і стромі. В ряді випадків (10,0 %) зустрілася осередкова перитубулярна децидуалізація стромальних клітин без перекалібровування і перебудови судин, але з осередковими крововиливами. У 30,0 % випадків в спонгіозному шарі ендометрія знайдено фіброзовані склерозовані „клубки” спіральних артерій без секреторних змін з боку сполученотканинних клітин. У 6,7 % пацієнток в прошарку залоз ендометрія знайдено гніздові скупчення клітин, за морфологічними характеристиками вони нагадували плоский епітелій, проліферація якого призводила до формування внутрішньозалізистих вогнищ аденоакантозу. В 13,3 % спостережень в залізистих структурах ендометрія і стромі знайдено зміни, обумовлені поєднаною пролонгованою дією малих доз ендогенного естрогену і гестагенів, що викликав неповноцінну секрецію.