Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Профилактика и лечение заболеваний, вызванных Хеликобактер пилори

Введение

хеликобактер пилори микроорганизм желудок

Хеликобактер пилори -- это бактерия, которая обнаруживается у пациентов с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Название бактерии хеликобактер пилори происходит от «пилори», указывающего на главное место обитания -- пилорический отдел желудка, и «хелико», которое дает характеристику формы бактерии: винтообразный, спиралевидный. Авторы этого открытия доктор Барри Маршал и Робин Уоррен получили престижную нобелевскую премию в области медицины в 2005 году. Открытие хеликобактер пилори стало революционным по трем причинам: Было установлено, что бактерия может выживать в кислой среде желудка, что ранее считалось невозможным, а также является причиной большинства заболеваний желудка. Прием антибиотиков в составе терапии может вылечить или предотвратить многие болезни желудка. Первая особенность хеликобактер пилори заключается в противостоянии чрезвычайно кислой среде желудка. Благодаря высокой кислотности, большинство бактерий и вирусов гибнут в желудке. Хеликобактер сопротивляется кислотности с помощью двух механизмов:

· c момента попадания в желудок, бактерия, благодаря своим жгутикам, может перемещаться и скрываться в слизи, которая покрывает стенки желудка и защищает клетки.

· кроме того, хеликобактер усиливает защитную секрецию аммиака, нейтрализующего кислую среду желудка.

Таким образом, бактерия закрепляется на стенке желудка и может там оставаться в течение многих десятилетий. Вторая особенность хеликобактер пилори заключается в том, что бактерия является причиной болезней желудка и двенадцатиперстной кишки. По большому счету, размножаясь, бактерия способна разрушать клетки нашего желудка. А именно, высвобождение вредных веществ вызывает хронические воспаления и приводит к гастриту. Ослабление слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки способствует появлению язвы и повышает риск развития рака желудка. На сегодня известно, что хеликобактер является главной причиной рака желудка. Третья особенность хеликобактер пилори заключатся в ее уничтожении посредством курса лечения с применением антибиотиков и лекарственных средств, регулирующих уровень кислотности. Сегодня мы можем сказать, что у людей, страдающих заболеваниями желудка, есть три веские причины провериться на наличие хеликобактер пилори.

· Эта бактерия очень устойчива к кислой среде желудка и может обитать в ней на протяжении многих лет.

· Хеликобактер пилори влечет за собой иногда очень серьезные заболевания.

· Эффективное лечение позволяет предотвратить болезни и их осложнения.

1. Лечение Helicobacter pylori

В сентябре 1997 года в г. Эшторил (Португалия) по инициативе Европейской Группы по изучению Helicobacter pylori состоялась расширенная конференция для обсуждения педиатрических аспектов проблемы лечения Н.pylori, затем обсуждение было продолжено на состоявшихся в Будапеште (1998 г.), в Хельсинки (1999 г.) и Риме (2000 г.) встречах педиатров-гастроэнтерологов [6, 25]. Итогом работы явилось формирование рабочего алгоритма обследования и лечения детей, включающего следующие этапы:

1 Выявление Н. pylori с помощью неинвазивного метода (желательно, 13С-дыхательного теста) у ребенка с жалобами на боли в животе (в сочетании с другими жалобами или без них) в течение более 2 недель.

2 Проведение элиминационной (эрадикационной) терапии.

3 При отсутствии эффекта проведение обследования Н.pylori-позитивных больных с применением эзофагогастродуоденоскопии.

4 Проведение повторной эрадикации Н. pylori при обнаружении язвенного дефекта (по другой схеме в соответствии с чувствительностью микроорганизма к антибиотикам).

5 Проведение лечения при обнаружении гастродуоденита (тактику терапии определяет врач в соответствии с чувствительностью).

6 Проведение исследования на присутствие Н. pylori с помощью неинвазивного метода (желательно, 13С-дыхательного теста) через 2 недели и б месяцев после окончания терапии.

Выявление Н. pylori у детей, не предъявляющих жалоб на состояние здоровья, является поводом лишь для продолжения обследования, а не лечения. Близкие по структуре алгоритмы приняты и за пределами Европы. При изучении результатов лечения пилорического хеликобактериоза у детей было отмечено, что показатели терапевтического воздействия при язвенной болезни и Н.pylori-ассоциированных гастритах были несколько ниже, чем приведенные в зарубежной литературе. Однонедельный курс «тройной» терапии включает антибиотик, с продлением курса- Н2-блокаторы или препараты висмута продолжительностью до 3 недель.

Такая тактика лечения до последнего времени давала удовлетворительные результаты воздействия на Н.pylori, в том числе и у детей [55], хотя в настоящий момент представляется возможным и обоснованным в ряде случаев продление курса антибиотиков до 2 недель, вследствие изменений чувствительности хеликобактерий. «Классическая» тройная терапия, включающая антибиотик, препарат висмута и трихопол, к сожалению, в последние годы постепенно утрачивает свою эффективность [32], поэтому необходим постоянный контроль эффекта использования широко распространенных антибактериальных средств и поиск новых антихеликобактерных препаратов. Так, резистентность к метронидазолу после 15 лет применения проявляет уже треть характерных для жителей Европы штаммов. Более благоприятно обстоят дела с амоксициллином, резистентность к которому развивается медленнее. Что касается ингибиторов протонной помпы, то противопоказаний для применения их в детском возрасте не отмечено, но до настоящего времени вопрос о дозах и схемах применения некоторых из них у детей до 12 лет окончательно не решен [10,20,24,37, 38].

Этим объясняется ограниченное применение этих препаратов в детском возрасте, хотя доказана эффективность их применения у детей с резистентными формами пилорического хеликобактериоза и перспективность их использования в педиатрической практике. Несколько иное отношение складывается к применению антибиотиков-макролидов [41]. Резистентность к ним развивается значительно медленнее [9]. Показана высокая антихеликобактерная активность макролидов с 14-членным лактамным кольцом (эритромицин, рокситромицин, кларитро-мицин, вильпрафен) [14, 26]. Кроме того, в процессе исследований выяснилось, что наряду с антибактериальным, эти препараты могут оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее воздействие [8]. Одним из проявлений противовоспалительного эффекта является воздействие макролидов этой группы на функциональную активность фагоцитов периферической крови, опосредованное через ферментативные системы клеток, ответственные за образование супероксидного иона. Еще одним эффектом макролидов является влияние на интенсивность синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких, как фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор и другие.

Показано, что даже семидневный курс терапии рокситромицином сопровождается отчетливым иммуномодулирующим воздействием на циркулирующие нейтрофилы периферической крови [8].

Выявленный иммуномодулирующий эффект не имеет прямой зависимости от возраста больного ребенка. Доказательство иммуномодулирующего действия во многом объясняет эффективность макролидов при лечении Н.Pylori-ассоциированных заболеваний и позволяет рекомендовать их в сочетании с амоксициллином и ингибиторами протонной помпы как альтернативу сложившейся схеме «тройной терапии». Важным компонентом «тройной» терапии является использование препаратов висмута, при этом его рекомендуется применять в форме субцитрата, а не субсалицилата, что способствует профилактике диареи. Длительность курса приема препарата не должна превышать 6 недель. Поскольку в процессе антихеликобактерной терапии возникает опасность дизбиоза кишечника, интересные в плане перспектив антихелибактерного лечения данные получены при использовании биопрепаратов. Проведение антибактериальной терапии, особенно «тройной терапии», при Н.pylon-ассоциированной патологии является безусловным показанием к назначению бифидо- и лактосодержащих препаратов-пробиотиков, так как микробиоценоз кишечника всегда страдает при применении антибиотиков. Использование биопрепаратов на фоне антибактериальной терапии не только не приводит к элиминации бифидобактерий из кишечника, но и позволяет сохранить кишечную микрофлору. Подавление роста условно-патогенных и патогенных микроорганизмов происходит как за счет улучшения композиционного состава бактерий, так и за счет регуляции механизмов неспецифической защиты и системы местного иммунитета [1, 2]. Наряду с этим определенное значение при лечении Н.pylori-ассоциированных заболеваний придается восстановлению нарушенной моторики верхних отделов пищеварительного тракта, внутрижелудочной кислотности, функции слизеобразования, нарушений кишечного всасывания, а также терапии сопутствующих инфекций. В последнее время глубокие десневые карманы полости рта рассматриваются как один из «резервуаров хранения» хеликобактерий, что делает санацию полости рта обязательным условием эрадикации. До настоящего времени предметом дискуссии остается вопрос о продолжительности терапии: одни исследователи придерживаются мнения о необходимости двухнедельного курса, другие считают достаточным семидневный курс лечения. На основании отечественного научно-практического опыта сделано предположение о достаточности семидневного курса терапии в детском возрасте [18, 55]. Важно подчеркнуть, что даже после эффективной эрадикации, перспективы реинфицирования пациентов-детей несколько выше, чем взрослых, у которых это происходит крайне редко [23, 31,47].

На IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» были приняты и утверждены схемы лечения хеликобактериоза у детей. К препаратам, рекомендованным для использования в эрадикационной терапии, относятся следующие:

1. Коллоидный субцитрат висмута (Де-нол®) 4 мг/кг

2. Амоксициллин (Флемоксин-солютаб®) 25 мг/кг (мах - 1 г/сут.) Кларитромицин (Клацид®, Фромилид®) 7,5 мг/кг (мах - 500мг/сут.) Рокситромицин (Рулид®) 5-8 мг/кг (мах - 300 мг/сут.) Азитромицин (Сумамед®) 10 мг/кг (мах - 1 г/сут.)

3. Макмирор 15 мг/кг Фуразолидон 20 мг/кг Метронидазол 40 мг/кг

4. Омепразол (Лосек-МАПС®) 0,5 мг/кг Ранитидин (Зантак®) 300 мг/сут.

Основным препаратом для лечения инфекции является коллоидный субцитрат висмута (Де-нол), с которым сочетаются антибиотики - Амоксициллин (предпочтение следует отдавать Флемоксин-солютаб, дающему наименьшее количество осложнений и побочных диспепсических реакций, а также минимально влияющего на состав микрофлоры кишечника) или различные макролиды (Кларитромицин (Клацид®, Фромилид®), Рокситромицин или Азитромицин). В настоящее время количество резистентных штаммов к метронидазолу у детей составляет 27%, к кларитромицину - 7%. Появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и антибиотикам. Именно поэтому в последнее время уделяется большое внимание разработке новых альтернативных схем лечения хеликобактериоза. Метронидазол из существующих схем исключается, а вместо него все более широко применяется макмирор и фуразолидон. Эти препараты впервые стали использоваться в гинекологии для лечения штаммов хламидии, резистентных к метронидазолу.

Как показали результаты собственных исследований, эффективность схем лечения с применением макмирора в сочетании с Де-нолом и амоксициллином (Флемоксин-Солютаб) составляет более 84%. Наибольшую эффективность от применения макролидов показали схемы, сочетающие ингибиторы протонной помпы и макролиды. Именно такое сочетание приводит к кумуляции действия макролидов,увеличивая эффективность их воздействия на Н. pylori.

Таким образом, на IX съезде педиатров России были утверждены и рекомендованы к применению следующие схемы лечения хеликобактериоза:

Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:

1. а) Субцитрат висмута (Де-нол) -Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) Кларитромицин (Клацид,Фромилид)/ азитромицин/ рокситромицин/ - /Макмирор / фуразолидон

б) Субцитрат висмута - Кларитромицин / азитромицин/рокситромицин/ - Амоксициллин

Однонедельная тройная терапия с блокаторами Н+К+-АТФазы:

1. Омепразол (Лосек-МАПС) - Рокситромицин / Кларитромицин / азитромицин - Макмирор / фуразолидон

2. Омепразол (Лосек -МАПС) - Рокситромицин / Кларитромицин / азитромицин - Амоксициллин Однонедельная квадротерапия: - Субцитрат висмута - Амоксициллин / рокситромицин / Кларитромицин / азитромицин - Макмирор / фуразолидон - Омепразол / Ранитидин

Квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении или в том случае, когда определение чувствительности штамма микроорганизма не представляется возможным. Инфекция Н.pylori, воздействуя на организм, приводит к нарушению баланса микрофлоры толстой кишки, который усугубляется после перораль-ного приема антибиотиков. Поэтому по окончании лечения, если этого не было сделано ранее, всем детям целесообразно назначение препаратов, нормализующих видовой состав кишечной флоры (пробиотиков, содержащих лактобактерии и бифидобактерии), молочно-кислых продуктов функционального питания (бифидок, бифидокефир). В настоящее время активно разрабатывается «антихеликобактерная» вакцина [48]. В частности, была проверена эффективность пероральной вакцины, включавшей очищенную рекомбинантную каталазу, аналогичную ка-талазе Н.pylori. Эффективность вакцины на основе каталаз H.felis и Н.pylori была исследована на экспериментальной модели. Иммунизация рекомби-нантной каталазой защитила от инфекции Н.pylori значительную часть (9 из 10) экспериментальных животных тест-группы, в то время как все животные контрольной группы были инфицированы (20 из 20).

Это исследование содержит данные об эффективности защитной иммунизации, свидетельствующие, что использование специфической каталазы перспективно для создания вакцин будущего. Механизмы развития иммунных реакций при естественном инфицировании и иммунизации различны: персистирующий на слизистой оболочке желудка Н. pylori избирательно стимулирует индукцию интерлейкина-12 и Т-хелперов, активно синтезирующих гамма-интерферон, в то время как рекомбинантные субстанции, используемые в оральных вакцинах, стимулируют в основном выработку интерлейкина-10 и, соответственно, Т-хелперов, вырабатывающих интерферон менее активно [10].

Следует еще раз подчеркнуть необходимость лечения инфицированных Н.pylori детей, являющихся прямыми родственниками больных MALT-лим-фомой или аденокарценомой. Целесообразность такого лечения подтверждается тем фактом, что до эпохи активной эрадикации Н.pylori число больных, страдающих язвенной болезнью и MALT-лимфомой, имело во всем мире устойчивую тенденцию к росту. С нашей точки зрения, недостаточное внимание в педиатрической практике уделяется коррекции протективных механизмов, те или иные нарушения которых отмечаются у подавляющего большинства больных с Н.pylori-ассоциированной патологией. Поскольку тяжесть патологического процесса в слизистой оболочке желудка в значительной мере определяется состоянием муцина, то патогенетически обоснованной представляется терапия, направленная на позитивные изменения структуры слизистого слоя. Как указывалось выше, сложность лечения, прежде всего, связана с возрастными ограничениями применения ряда лекарственных препаратов, таких как Н2-гистаминоблокаторы (применяется у детей 5-летнего возраста), ингибиторов «протонной помпы» (у детей младшего возраста возможен к применению только Лосек-МАПС®), синтетические аналоги простагландинов и др. Поэтому применение цитомукопротекторов, в частности, диоктаэдрического смектита (смекты), представляется перспективным в лечении заболеваний органов верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей.

Смекта обладает уникальной дискоиднокристаллической структурой. Её частицы образуют поливалентные связи с гликопротеинами слизи. По данным, пред ставленным фирмой-производителем,у взрослых пациентов смек-та оказывает выраженный позитивный эффект при лечении гастритов. Показано, что молекулы диоктаэдрического смектита, встраиваясь в желудочную слизь, значительно повышают ее вязкость. Являясь высокоселективным сорбентом, смекта способствует элиминации из желудка бактерий, в т. ч. и пилорического хеликобактера, связывает и инактивирует соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты и лизолецитин.

Показаниями к назначению препарата являются боли в животе в анамнезе и на момент осмотра, подтверждение наличия гастрита при эндоскопическом исследовании. При проведенной нами монотерапии смектойудетей продолжительность лечения составляла 21 день в возрастной дозировке 3 раза в день через 60 минут после еды. Клиническая эффективность препарата выражалась в уменьшении болевого синдрома и других диспепсических явлений (тошноты, изжоги, отрыжки и метеоризма), которые в различной степени присутствовали до начала лечения у всех больных. Через неделю от начала лечения положительная динамика была отмечена у 78% больных, у 56% пациентов боль исчезла.

Максимальный эффект от лечения достигался уже к концу 2-й недели. Объективным подтверждением эффективности смекты явилось улучшение эндоскопической картины слизистой оболочки желудка. Отмечена и положительная динамика распространенности воспалительного процесса -после терапии ни у одного из детей не было обнаружено пангастрита и/или эрозий. Частота присутствия в желудке желчи (признак нарушения моторики), после лечения уменьшалась в 4 раза, признаки гастро-эзофагеального и дуодено-гастрального рефлюксов отмечались реже в 2,5 раза. Динамические исследования показали значительное увеличение вязкости желудочной слизи (р<0,01). У большинства больных после проведенного лечения была выявлена положительная динамика морфологических показателей: уменьшение или исчезновение признаков воспаления (нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации), желудочной метаплазии в 12-перстной кишке, а в желудке - уменьшение признаков атрофии слизистой оболочки. Структура пришеечных клеток нормализовалась у большинства (у 92%) пациентов с субатрофическим гастритом, бокаловидных клеток в 12-перстной кишке нормализовалась у всех пациентов, что рассматривалось нами как свидетельство регенерации слизистой оболочки. Усиления слизеобразования при морфологическом исследовании не отмечено. Н.pylori не был обнаружен после лечения более чем у половины пациентов (у 53%), у остальных степень обсемененности хеликобактериями снизилась. При исходной низкой обсемененности микроорганизмы при повторном обследовании, как правило, не выявлялись, а у больных с умеренной и высокой степенью обсемененности количество Н. pylori сокращалось. Таким образом, оказывая влияние на оба звена патогенеза заболеваний желудка - факторы защиты и агрессии, смекта способствует восстановлению слизистой оболочки. Эффективность препарата, с нашей точки зрения, обусловлена его способностью улучшать реологические свойства желудочной слизи, повышая ее вязкость и тем самым позитивно влияя на резистентность слизистой оболочки желудка к воздействию пепсина и соляной кислоты. Положительный эффект у пациентов с моторными расстройствами может объясняться способностью смекты связывать и элиминировать желчные кислоты и лизолецитин - мощные цитотоксические факторы. Кроме того, снижение интенсивности воспалительного процесса и его распространенности после приема смекты также способствует ликвидации моторных нарушений. Оценивая эффективность препарата, следует подчеркнуть, что важнейшим среди оказываемых воздействий является факт купирования болевого синдрома и таких диспепсических явлений, как изжога, отрыжка, икота, вздутие и метеоризм. Исчезновение болевого синдрома к концу первой недели лечения, прежде всего, отмечено у детей с неатрофическим антральным гастритом. Купирования таких диспепсических явлений, как изжога, отрыжка, икота (клинические проявления (гастро-эзофагеальный рефлюкс), вздутие и метеоризм, удалось достигнуть к 7-му дню лечения практически у всех больных.

Необходимо подчеркнуть позитивное воздействие препарата на трофику тканей, что выражалось в исчезновении эрозий у наблюдавшихся пациентов. Анализ данных позволил сформулировать ряд положений, отражающих основные направления действия смекты:

* смекта позитивно влияет на реологические свойства желудочной слизи, увеличивая ее вязкость, способствуя протекции слизистой оболочки желудка;

* изменение реологических свойств слизи, а также сорбционный эффект смекты способствуют элиминации пилорическогохеликобактера;

* влияние смекты на интенсивность моторных нарушений, по-видимому, опосредовано изменением активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудке;

* смекта купирует болевой синдром и диспепсические явления, вследствие чего препарат может применяться и при функциональных заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта у детей;

* опыт работы со "Смектой" позволяет сделать вывод о том, что применение и других сорбентов может быть достаточно эффективным.

* необходимо продолжать исследования в этом направлении так как применение сорбентов может, в перспективе, позволить найти выход из сложной ситуации с курацией детей- бессимптомных носителей Н.pylori.

Проведенные исследования показали, что смекта эффективна как симптоматическое средство при различных формах хронических гастритов у детей. У пациентов с H.pylori-ассоциированным гастритом, сопровождающимся высокой степенью обсеменения слизистой оболочки хеликобактериями, также получены положительные результаты лечения, однако, таким больным необходимо дополнительное назначение специфических антибактериальных препаратов. В детской клинической практике целесообразен трехнедельный курс смекты. Как указывалось выше, применение антибактериальных средств может приводить к нарушению микроэкологии кишечника, что вызывает необходимость коррекции структуры микробиоценозов.

Поэтому представляется целесообразным устранение имеющегося дисбиоза путем назначения комплексного лечения, включающего биопрепараты, состав которых может способствовать устранению выявленной аномалии. Нами было проведено исследование эффективности комплексной антибактериальной и пробиотической терапии детей с Н.pylori-ассоциированными заболеваниями.

Через две недели после окончания терапии в комплексе с линексом или без него у всех пациентов отмечено значительное клиническое улучшение. Отсутствие Н. pylori на слизистой оболочке желудка показано у 84,6% детей, получавших только «тройную» терапию и у 92,3% больных, получавших, кроме того, линекс. Через шесть месяцев после окончания терапии ни у одного из детей, у которых была отмечена элиминация Н.pylori, не наблюдалось признаков клинического обострения заболевания. Контрольное обследование с помощью дыхательного экспресс-теста показало реинфицирование Н. pylori у 18,2% детей из группы, получавшей только стандартную схему лечения, а в группе детей, получавших линекс, реинфекция не выявлена ни у одного больного. Проводилось лечение больных с документированными Н.pylori-ассоциированными заболеваниями, сопровождавшимися сниженным количеством лактобацилл. Дети получали противохеликобактерную антибактериальную тройную терапию в сочетании с ацилактом. По окончании лечения клиническое улучшение было отмечено у 94,1% обследованных детей, снижение титра антихеликобактерных антител в крови - у 70,5% больных. Рост числа лактобацилл в желудке повышался у 88,2% больных при низкой высеваемости оппортунистических бактерий. Через шесть месяцев ни у одного из больных с документированной элиминацией Н. pylori признаков реинфекции не отмечалось.

Оценивалась эффективность комбинированного лечения, включавшего стандартную «тройную» терапию, смекту и лактосодержащие биопрепараты. Через 6 недель после окончания лечения у всех детей отсутствовали какие бы то не было жалобы, то есть была достигнута устойчивая клиническая ремиссия, что подтверждалось результатами эндоскопического исследования.

Гистологически подтвержденная эрадикация достигнута у 94,1% детей. Через 6 месяцев инфицирования Н. pylori не было выявлено ни у одного из этих больных. Таким образом, показано, что применение в комплексе с антибиотиками биопрепаратов, содержащих лактобациллы, способствует нормализации микрофлору желудочно-кишечного тракта и препятствует повторному инфицированию Н.pylori. Это явление можно объяснить конкурентным взаимодействием Н.pylori и лактобацилл. При этом применение смекты и лакто-содержащего биопрепарата в качестве дополнения к классической тройной терапии позволяет не только достичь эрадикации у большего, чем при классической тройной терапии, количества пациентов, но и добиться тенденции к восстановлению местных защитных механизмов, что, в свою очередь, способствует самоизлечению и профилактике реинфекции.

2. Проблема антибиотикорезистентности Helicobacterpylori у детей и выбор терапии

Причиной недостаточной эффективности терапии многих гастродуоденальных заболеваний является возрастающая резистентность к антибиотикам Helicobacter pylori (Н.pylori), что обусловлено мутациями различных генов. Наибольшее практическое значение имеют мутации 23S rРНК, лежащие в основе резистентности к кларитромицину.

Согласно международному консенсусу Маастрихт-3, схема с ингибитором протонной помпы (ИПП), кларитромицином и метронидазолом рекомендована в качестве терапии 1 линии. Целью работы была оценка резистентности Н.pylori к кларитромицину с помощью ПЦР-диагностики мутации 23S rРНК в биоптате слизистой оболочки желудка и оценка эффективности стандартной схемы в сравнении со схемами с одним антибиотиком -- амоксициллином, Де-нолом и ИПП. Обследовано 68 детей с Н.pylori -- ассоциированными заболеваниями, резистентность Н.pylori к кларитромицину составила 28%. Эффективность стандартной схемы продолжительностью 10 дней составила 14%. Эффективность схемы с амоксициллином, Де-нолом и омепразолом продолжительностью 7 дней составила 40%, продолжительностью 10 дней -- 75%, при замене омепразола на эзомепразол эффективность составила 83%. Схема с одним антибиотиком отличалась хорошей переносимостью. Ключевые слова: Helicobacter pylori, антибиотикорезистентность, эрадикация. Открытие H.pylori и доказательство его ведущей роли в развитии большинства гастродуоденальных заболеваний кардинальным образом изменило подход к их лечению. Хронический гастрит, язвенная болезнь, лимфома желудка, ассоциированные с Н.pylori-инфекцией, требуют проведения терапии, направленной на уничтожение микроба. В последние годы отмечено нарастание неудач при проведении 7-дневных тройных схем эрадикационной терапии [1,2,3]. Главной причиной их является антибиотикорезистентность Н.pylori. Развитие резистентности Н.pylori к антибиотикам связано с точечными мутациями различных генов (табл.1)

ТАБЛИЦА 1. Генетические мутации как причины антибиотикорезистентности Helicobacter pylori

Так, резистентность к кларитромицину связана с изменением конфигурации рибосом вследствие точечной мутации в домене V 23S rРНК [4].

Причина резистентности к метронидазолу до сих пор окончательно не установлена. Очевидно, наиболее важна альтерация rdxA-гена, но может быть вовлечение frxA-гена [5,6].

Низкая чувствительность к амоксициллину возможна вследствие мутаций pbp1-гена, определяющего способность белков Н.pylori связывать пенициллины [7]. К счастью, последняя наблюдается крайне редко, поэтому микроб сохраняет почти 100% чувствительность к амоксициллину. Плазмидная передача устойчивости ?-лактамазы также не свойственна Н.pylori. В 1999-2002г в Европе было проведено проспективное мультицентровое исследование, включавшее 16 педиатрических центров в 14 странах [8]. Всего было обследовано 1233 пациента, 41% которых были родом из Африки и Ближнего Востока. Исследовалась как первичная (до лечения), так и вторичная (при неудачном лечении) резистентность. Первичная резистентность к кларитромицину была выявлена у 20% детей, вторичная - у 42%.

Первичная резистентность к кларитромицину была достоверно выше у детей до 6 лет, чем у подростков старше 12 лет и преобладала у жителей Южной Европы по сравнению с Северной. Эти различия легко объяснимы более частым назначением макролидов для лечения внежелудочных (в основном, респираторных) заболеваний у детей раннего возраста и существованием определенных ограничений в назначении препаратов этой группы в северо-европейских странах. В Восточной Европе отдельные исследования также показали высокую резистентность к кларитромицину у детей. Так, в Болгарии она составила 12,4%, а в Польше -- 23,5% [9].

В России подобное исследование было проведено в 2000г Л.В. Кудрявцевой, резистентность к кларитромицину у взрослых в Москве составила 13% [10]. Рядом исследований была показана тенденция к росту резистентности к кларитромицину: так, в США и Канаде до 2000г она составляла 4%, а в 2004г -- 11-12% [11]. Основной причиной роста резистентности Н.pylori к кларитромицину является не столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое использование макролидов при лечении других заболеваний. Поскольку дети чаще получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов Н.pylori среди них существенно выше, чем у взрослых.

Так, исследование, проведенное в японских семьях, показало, что хотя члены одной семьи обычно заражены идентичными штаммами Н.pylori, резистентность к кларитромицину выше у детей [12]. В целом, резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [13]. Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое.

Поскольку кларитромицин быстро достигает ингибирующей концентрации на поверхности слизистой оболочки желудка, после курса лечения 2/3 не уничтоженных штаммов Н.pylori становятся резистентными к нему. Этого нельзя сказать об азитромицине -- он имеет низкую эффективность эрадикации (62%), но вторичная резистентность развивается тольку в 23% случаев [14]. Резистентность Н.pylori к метронидазолу варьирует от 20 до 40% в Европе и США, но она значительно выше в развивающихся странах (50-80%) [9]. За последнюю декаду ХХ века в Европе произошло небольшое нарастание резистентности к метронидазолу: в 1991г она составляла в среднем 27, 5% [15], а в 2000г -- 33,1% [13].

В России резистентность к метронидазолу выше, в 2001г в Москве и Петербурге она составила 55% [10], но в последние годы имеет тенденцию к снижению (42%). Интересно отметить, что частота антибиотикорезистентных штаммов Н.pylori выше у больных хроническим гастритом (16,7% к кларитромицину, 56,4% к метронидазолу), чем язвенной болезнью (5,6% к кларитромицину, 19,8% к метронидазолу) [16].

Возможно, это связано с более высоким уровнем потребления антибиотиков у больных хроническим гастритом в целом, но не исключено также и влияние особенностей токсигенности штаммов Н.pylori. Так, при язвенной болезни почти все штаммы CagA-позитивны, в то время как при хроническом гастрите только две трети [17]. Как известно, токсигенные штаммы характеризуются более плотной адгезией к желудочному эпителию, что, возможно, улучшает условия воздействия на них антибиотиков, повышает эффективность терапии и снижает необходимость назначения повторных курсов лечения. Нами также было показано ранее, что более низкий процент эрадикации может объясняться иммунологической недостаточностью у пациентов с нодулярным гастритом и у детей в возрасте до 7 лет [17].

Необходимо подчеркнуть несоответствие результатов разных методов оценки резистентности Н.pylori к метронидазолу. Если в определении резистентности к кларитромицину достоверность диагностики мутации 23S РНК с помощью ПЦР или флюоресцентной гибридизации in situ не вызывает сомнений, то методы обнаружения резистентности к метронидазолу основаны на бактериологической диагностике (метод дисков, Е-тест) и до сих пор не стандартизованы. Возможно, этим объясняется нередкое несовпадение результатов, полученных in vitro, и эффективности терапии in vivo. Тем не менее, даже с учетом возможных погрешностей в определении резистентности Н.pylori к метронидазолу, можно делать вывод о высоком, среднем или низком в целом ее уровне в популяции. Российские данные указывают на довольно высокую резистентность Н.pylori к метронидазолу [10].

Антибиотикорезистентность Н.pylori является главной причиной неэффективности терапии. Так, суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1 линии, включавшей ИПП, амоксициллин и кларитромицин у 2751 пациента, можно заключить, что в случае чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при устойчивости к кларитромицину -- только у 18,3% пациентов [9].

Это 70% снижение эффективности лечения подчеркивает клиническое значение резистентности Н.pylori к кларитромицину. Еще более интересны результаты тройной терапии, включавшей ИПП, метронидазол и кларитромицин. В случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам эрадикация достигалась у 97%, при резистентности к кларитромицину -- у 50%, к метронидазолу -- у 72,6%, к обоим антибиотикам -- ни у одного пациента. То есть, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии. В то же время, устойчивость к метронидазолу в меньшей степени отражается на результатах лечения, особенно при удлинении курса лечения до 10-14 дней [18].

На основании этих данных сочетание кларитромицина и метронидазола было признано более эффективным, чем амоксициллина и кларитромицина на 1 линии терапии, а продолжительность лечения было рекомендовано удлинить до 14 дней. Это легло в основу рекомендаций Маастрихт-3-2005, однако такое сочетание применимо лишь в популяциях с высокой чувствительностью к обоим антибиотикам. В случае резистентности к метронидазолу выше 40% и кларитромицину выше 15-20% применение этих антибиотиков нецелесообразно [20]. Целью данной работы явилась оценка резистентности к кларитромицину у детей с Н.pylori -ассоциированными заболеваниями и разработка схем эрадикации Н.pylori, приемлемых для популяции с высокой антибиотикорезистентностью. Материал и методы: Под нашим наблюдением находились 68 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с хроническими заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с инфекцией Н.pylori: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) была диагностирована у 16 человек, хронический гастродуоденит (ХГ) -- у 42 человек. В исследование были включены лишь дети, не получавшие ранее антихеликобактерной терапии. Пациенты, получавшие в течение последних 3 месяцев антибактериальную терапию по поводу других заболеваний, в исследование не включались. С целью определения чувствительности Н.pylori к кларитромицину использовали ПЦР в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка для выявления точечной мутации 23S РНК, исследование проводилось в лаборатории молекулярной генетики больницы №31 г.Санкт-Петербурга. В соответствии с выбранной схемой терапии, дети были разбиты на 4 группы, идентичные по возрасту, полу и характеру гастродуоденальной патологии. В 1 группу вошли дети, получавшие схему, рекомендованную консенсусом Маастрихт-3.

Пациенты остальных групп получали схемы с одним антибиотиком -- амоксициллином, к которому не отмечено резистентности Н.pylori, но при этом схемы в группах отличались по продолжительности (7 дней во 2 группе, в остальных 10 дней) или по типу ИПП (эзомепразол или омепразол).

Группа 1: (25 пациентов)

* Эзомепразол (Нексиум) 40мг 2раза в день

* Кларитромицин 0,5 г 2 раза в день

* Метронидазол 0,5 г 2 раза в день Продолжительность -- 10 дней

Группа 2: (10 пациентов)

* Омепразол (Хелол) 20 мг 2 раза в день

* Де-нол 120 мг 4 раза в день

* Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день Продолжительность -- 7 дней Группа 3: (23 пациента)

* Омепразол (Хелол) 20 мг 2 р в день

* Де-нол 120 мг 4 раза в день

* Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день Продолжительность -- 10 дней Группа 4: (10 пациентов)

* Эзомепразол (Нексиум) 40 мг 2 р в день

* Де-нол 120 мг 4 раза в день

* Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день

Продолжительность -- 10 дней Для установления диагноза мы использовали стандартные методы обследования: ФЭГДС с биопсией из тела и антрального отдела желудка, гистологическое исследование биоптатов. Для диагностики Н.pylori, наряду с гистологическим исследованием, применяли быстрый уреазный тест (Хелпил-тест®), дыхательный Хелик-тест® ООО «АМА». Обследование с использованием всех вышеперечисленных методов проводилось до начала терапии и спустя 6 недель после завершения лечения. Для оценки антисекреторной эффективности ингибиторов протонной помпы (ИПП) проводилась суточная рН-метрия с помощью аппарата “Гастроскан-24” на пятый день терапии. Для оценки переносимости схемы использовались анкеты с ежедневным внесением данных об объективных и субъективных симптомах у каждого пациента. Результаты: При определении чувствительности Н.pylori к кларитромицину из 68 обследованных пациентов точечные мутации 23S РНК обнаружены у 19 детей, что составило 28%. Данные суточного мониторинга рН, проведенного на 5 день приема ИПП показали, что средний рН в теле желудка на фоне приема омепразола составил 4,88, а на фоне приема эзомепразола -- 5,9. Анализ субъективных и объективных симптомов показал, что стандартной схема, рекомендованная Маастрихт-3 (ИПП+кларитромицин+метронидазол), в 60% сопровождалась побочными реакциями в виде усиления болей в животе (17%), диареи (7%), тошноты (23,5%) и рвоты (12%). Схема с одним антибиотиком, независимо от продолжительности (7 или 10 дней) и выбора ИПП (омепразол или эзомепразол), хорошо переносилась детьми и лишь в 10-11% сопровождалась небольшой тошнотой.

Болевой синдром был купирован несколько быстрее у пациентов 2-4 групп (в среднем на 3 день), чем в 1 группе (на 4-5 день).

Контрольное исследование через 6 недель показало, что среди детей 1 группы, получавших стандартную схему (ЭКМ), эрадикация была достигнута лишь в 14%.

Пациенты 2 группы, получавшие схему с одним антибиотиком (ОДА) в течение 7 дней, имели более высокий, но также недостаточный показатель эрадикации -- 40%. При удлинении этой схемы до 10 дней (3 группа) эрадикация достигалась уже в 75%. Замена омепразола на эзомепразол в этой схеме (4 группа) позволило увеличить эффективность лечения и достичь эрадикации в 83%. (рис.1).

Рис.1. Эффективность схем эрадикации: ОДА7 - омепразол+ Де-нол +амоксициллин 7 дней, ОДА10 - омепразол+ Де-нол+амоксициллин 10 дней, ЭДА 10 - эзомепразол+ Де-нол+амоксициллин 10 дней, ЭКМ 10 - эзомепразол+кларитромицин+метронидазол 10 дней.

Обсуждение: Эрадикация Н.pylori является основой лечения наиболее тяжелых форм гастродуоденальной патологии у детей. Долгосрочные катамнестические наблюдения подтверждают уменьшение частоты обострений язвенной болезни, возможность обратного развития начальных атрофических изменений после успешной эрадикации Н.pylori [17, 21].

Своевременная антихеликобактерная терапия, проведенная в детском возрасте, может уменьшить риск развития рака желудка и вероятность некоторых внежелудочных, в частности, аутоиммунных, заболеваний в дальнейшем [22].

Вместе с тем, неудовлетворительные практические результаты классических эрадикационных схем, высокий уровень антибиотикорезистентности Н.pylori в России заставляют проводить повторные курсы лечения, делая терапию еще более агрессивной и усиливая скептицизм врачей.

В соответствии с Международными рекомендациями Маастрихт-3-2005, оптимальной схемой 1 линии может быть схема, включающая ИПП, кларитромицин и метронидазол продолжительностью 14 дней. Однако эта схема может быть назначена только при условии популяционной резистентности в регионе, не превышающей 40% к метронидазолу и 20% к кларитромицину.

В России резистентность Н.pylori к метронидазолу достигла критического порога (42%). Резистентность к кларитромицину была до недавнего времени изучена только у взрослых, у них она казалась допустимой -- 13%. Наше исследование, хотя и ограниченное по численности, показало значительно более высокий показатель резистентности у детей - 28%, что превышает допустимый порог. То есть, рекомендуемая Маастрихтом-3 терапия 1 линии в условиях России мало приемлема, и наше исследование это подтвердило -- эрадикация была достигнута лишь у 14% больных.

К тому же, схема с кларитромицином и метронидазолом плохо переносится детьми, поэтому не может быть рекомендована в детской отечественной практике. Среди основных антибиотиков, используемых для терапии Н.pylori-ассоциированных заболеваний, только амоксициллин может не вызывать сомнений в чувствительности к нему возбудителя. Как строить схему лечения в этих условиях?

Можно пойти по пути поиска новых и новых антибиотиков, но это неизбежно будет увеличивать круг резистентности и никак не снизит агрессивность лечения. Мы выбрали другой путь, руководствуясь первой заповедью Гиппократа: «Не вреди». Мы ограничились одним антибиотиком, к которому сохраняется чувствительность Н.pylori -- амоксициллином, дополнив его наиболее эффективным препаратом висмута -- Де-нолом, обладающим синергизмом с антибиотиками и одновременным цитопротективным действием.

Возможности этого препарата действовать даже на кокковые и внутриклеточные формы Н.pylori, отличные от антибиотиков точки приложения, отсутствие резистентности к нему представлялись нам более оптимальными, чем поиск новых сочетаний антибиотиков. Эффективное подавление желудочной секреции также является залогом успешной эрадикационной терапии. Многие антибиотики разрушаются в кислой среде желудка, в частности, амоксициллин действует только при рН выше 4. Поэтому правильный выбор антисекреторного препарата может повышать результативность лечения.

Среди всех ИПП наиболее изучен омепразол, в мире накоплен достаточно большой опыт его использования в педиатрической практике, в том числе у детей раннего возраста. Большинство клинических и фармакокинетических исследований, проведенных у детей, показало, что для достижения антисекреторного эффекта в течение 24 часов оптимальна доза омепразола 1 мг/кг/сут. Недавно появившийся левовращающий изомер омепразола эзомепразол отличается более медленным выведением и, как следствие, более продолжительным подавлением желудочной секреции. Препарат широко апробирован у взрослых, при изучении его фармакокинетики у детей было показано, что, начиная с 3-хмесячного возраста, она не отличается от таковой у взрослых. Поэтому эзомепразол, также как омепразол, был официально рекомендован ESPGHAN для лечения кислотозависимых заболеваний у детей старше 3 мес., при этом его эквивалентная доза в два раза выше, чем доза омепразола. Проведенная нами оценка антисекреторного действия омепразола и эзомепразола в эквивалентных дозах показала эффективность и безопасность обоих препаратов у детей.

При этом более высокие значения внутрижелудочного рН на фоне приема эзомепразола (5,9 против 4,88) сопровождались повышением эффективности схемы эрадикации при прочих равных условиях (83% против 75%). Сравнительное исследование эффективности в зависимости от длительности лечения подтвердило, что 7-дневная терапия не достаточна для успешной эрадикации Н.pylori, но и 14-дневный курс, как рекомендует Маастрихт-3, может быть излишним. 10-дневная тройная терапия с одним антибиотиком, включавшая ИПП+ Де-нол+амоксициллин оказалась результативной в 75-83%.

Таким образом, тщательный подбор каждого компонента эрадикационной схемы может быть залогом ее эффективности. В условиях высокой резистентности Н.pylori к метронидазолу и кларитромицину у детей в России может быть использована схема с одним антибиотиком, включающая амоксициллин, Де-нол и ингибитор протонной помпы, предпочтительно эзомепразол. Оптимальная продолжительность лечения составляет 10 дней.

Схема хорошо переносится, удобна в использовании, так как предусматривает двукратный прием препаратов, и может быть примером усиления эффективности терапии при одновременном снижении ее агрессивности.

Выводы:

* У детей Санкт-Петербурга первичная резистентность Н.pylori к кларитромицину очень высока и составляет примерно 28%.

* Схема 1 линии, рекомендованная Международным консенсусом Маастрихт-3-2005 (ИПП+Кларитромицин+Метронидазол), имеет низкую эффективность и плохую переносимость у детей.

* Оптимальная продолжительность эрадикационной схемы должна составлять 10 дней.

* Эзомепразол (Нексиум) в эквивалентной дозе 2 мг/кг/с хорошо переносится, сильнее подавляет желудочную секрецию, чем омепразол, и в результате повышает эффективность эрадикационной терапии.

* Включение в схему Де-нола на 1 линии терапии повышает ее результативность

* Схема с одним антибиотиком - амоксициллином в сочетании с ИПП и Де-нолом продолжительностью 10 дней имеет высокую эффективность и хорошую переносимость.

3. Оценка информативности и рациональный выбор методов выявления Helicobacter pylori при хронических болезнях органов пищеварения у детей

Широкая распространенность инфекции Н.pylori и связь ее с развитием хронического гастрита, язвенной болезни, MALT-омы и рака желудка делают ее одной из главных проблем медицины, важнейшим условием успешного решения которой является точная диагностика пилорического хеликобактериоза. За прошедшие с момента открытия Н.pylori годы разработано значительное число методов его диагностики, среди них есть инвазивные, требующие взятия биоптата слизистой оболочки желудка, и неинвазивные; прямые, идентифицирующие непосредственно микроба или его антигены и непрямые, выявляющие продукты его жизнедеятельности или антитела к нему; методы, проводимые in vitro в различных пробах (биоптате, крови, секретах) и in vivo после приема внутрь мочевины. Каждый из предложенных методов имеет свои преимущества и недостатки. Поэтому в каждой конкретной ситуации выбор метода должен основываться на соотношении стоимость/эффективность и строго соответствовать поставленной задаче: скрининг, первичная диагностика или динамический контроль за эффективностью эрадикационной терапии.

Выбор метода диагностики зависит и от условий, в которых проводится исследование: необходимо учитывать возможность проведения эндоскопии и биопсии, оснащенность лаборатории, наличие необходимой техники и инструментов, подготовку медицинского персонала. Имеет значение также возраст обследуемого ребенка. В данной главе рассмотрены различные диагностические методы, проведена их сравнительная оценка и определена оптимальная область использования каждого из них. Инвазивные методы Инвазивные методы основаны на исследовании биоптатов, полученных во время эндоскопического исследования.

Несмотря на очевидный прогресс в развитии неинвазивных методов и тенденцию к их предпочтению в последние годы [1], эндоскопия по-прежнему является базовым методом диагностики патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Проведение ее регламентировано "Стандартами диагностики и лечения болезней органов пищеварения" МЗ РФ (1998) [2]. Россия относится к странам с высокой частотой рака желудка, что, согласно Международным рекомендациям [3], также оправдывает широкое диагностическое использование эндоскопии. В 2000 г. приняты рекомендации ESPGHAN и NASPGN по ведению инфекции Н.pylori у детей [4, 5]. В обоих документах утверждается, что эндоскопия с взятием биоптатов слизистой оболочки является предпочтительным методом диагностики Н.pylori у детей. Детей необходимо обследовать на Н.pylori при наличии симптомов органических заболеваний. При первичной диагностике предпочтение отдается инвазивным методам еще и потому, что главной целью исследования является выяснение причины симптомов, а не только диагностика Н.pylori [6]. По нашим данным (рис. 13), Н.pylori в антральном отделе желудка у детей с Н.pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями обнаруживался почти в 2 раза чаще, чем в фундальном отделе и луковице двенадцатиперстной кишки.

Рис. Частота выявления H.pylori (в %) и степень обсемененности (1, 2, 3 балла) биоптатов антрального отдела, тела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки у детей (по материалам Е.А. Корниенко, 2000г.)

При этом во всех отделах желудка и двенадцатиперстной кишки доминировала 1 степень обсемененности. В связи с этим, для уменьшения вероятности ошибок, необходимо исследовать не менее 2 биоптатов из антрального отдела желудка. Кроме того, следует учитывать, получал ли пациент ранее антисекреторные препараты, в частности ИПН, поскольку прием последних может способствовать перемещению H.pylori в проксимальном направлении, и обнаружение хеликобактерий становится более вероятным в биоптатах, взятых из фундального, а не из антрального отдела желудка [7]. Бактериологический метод включает в себя несколько этапов, необходимых для идентификации микроба: транспортировку, культивирование, изучение культуры. Метод обладает наибольшей (до 100%) специфичностью из всех существующих методов диагностики H.pylori, не даетложнопо-ложительных результатов, что позволило некоторым исследователям назвать его "золотым стандартом". Однако бактериологический метод имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, для успешного культивирования H.pylori необходимо произвести посев в кратчайшие сроки после проведения биопсии, что не всегда возможно. Во-вторых, сложные условия культивирования не позволяют широко использовать этот метод в реальных условиях. В-третьих, сроки проведения исследования не дают возможности ответить на вопрос о наличии H.pylori ранее, чем через неделю, что влечет за собой промедление с назначением соответствующей терапии. В-четвертых, метод относится к дорогостоящим и трудоемким, и, если его используют с единственной целью обнаружения H.pylori, то целесообразнее использовать более дешевые, быстрые и информативные методы. Чувствительность бактериологического метода значительно уступает его специфичности и составляет, по данным разных авторов, от 75 до 90% [8,9, 10]. Но лишь этот метод позволяет не только идентифицировать микроорганизмы, но и изучить их свойства, в частности, оценить чувствительность к различным антибактериальным препаратам.