Антацидные препараты в этом плане не могут составить конкуренции антисекреторным средствам. Механизм действия невсасывающихся антацидов на основе препаратов алюминия (фосфат, гидроокись) связан с адсорбцией уже высвободившейся из париетальных клеток соляной кислоты и ее последующей медленной нейтрализацией. Препараты катионной группы, к которым относится фосфат алюминия, не приводят к изменению кислотно-щелочного баланса крови, не вызывают повышения рН желудочного содержимого выше нейтрального значения. Их действие, в отличие от всасывающихся антацидов анионной группы (натрия гидрокарбонат, карбонаты магния и кальция, магния гидроокись), не сопровождается реакцией «рикошета». Невсасывающиеся антациды -- это препараты местного действия. Антисекреторные препараты -- обязательный компонент лекарственных схем для эрадикации H. pylori. Круг показаний к проведению антихеликобактерной терапии определен Маастрихтским соглашением [3,4]. Они включают такие широко распространенные заболевания, как язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, а также поражения гастродуоденальной слизистой оболочки, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Есть данные об успешном использовании антисекреторных средств при панкреатитах [5,6]. Однако широкое использование антисекреторных средств имеет и негативные аспекты. Быстрое снятие с помощью этих препаратов неприятных ощущений при гиперацидных состояниях, большой выбор препаратов и их доступность в аптечной сети все чаще приводят к самостоятельному бесконтрольному приему пациентами антисекреторных средств. Кроме того, сами врачи иногда назначают мощные антисекреторные препараты в виде монотерапии без выяснения статуса пациента по хеликобактерной инфекции, и это дает серьезный повод для беспокойства.

В настоящее время установлено, что прием антисекреторных препаратов в виде монотерапии вне курса антибактериальной терапии и при наличии H. pylori приводит к расширению ареала распространения микроорганизма в желудке. Если при высокой кислотной продукции H. pylori обнаруживается, главным образом, в антральном отделе, то при возрастании внутрижелудочного рН (на фоне монотерапии антисекреторными средствами) этот микроорганизм начинает в большом количестве выявляться и в теле желудка. Это сопровождается выраженным усилением морфологических и иммунологических проявлений воспаления слизистой оболочки желудка (рис. 1). Доказательства тому получены как для Н2-блокаторов [7], так и для ингибиторов протонного насоса [8,9]. К таким же последствиям приводит и продолжение терапии антисекреторными средствами после безуспешно проведенного курса эрадикационной терапии [10,11]. Усиление активности гастрита с вовлечением новых зон слизистой оболочки закладывает основу для хронизации воспаления, развития последующих рецидивов язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Рис.1. Монотерапия антисекреторными средствами при хеликобактерном гастрите усиливает воспаление в слизистой оболочке тела желудка

В таких условиях особое значение приобретает надежная верификация наличия или отсутствия хеликобактерной инфекции в организме при первичном обращении больных до назначения антисекреторных средств либо при контроле эрадикационной терапии. Однако здесь возникли неожиданные препятствия. Оказалось, что при приеме антисекреторных препаратов резко возрастает число ложно-отрицательных результатов дыхательного теста, используемого для контроля эрадикации H. pylori. Это было показано как на фоне приема Н2-блокаторов [12], так и приема ингибиторов протонового насоса [13]. Авторы этих работ связывают снижение чувствительности дыхательного теста с уменьшением степени обсеменения слизистой оболочки желудка микроорганизмами. В основе использования дыхательного теста лежит, как известно, выявление активности уреазных ферментов в популяции микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку желудка. Между тем, в литературных источниках нет данных о влиянии антисекреторных и антацидных препаратов на чувствительность быстрого уреазного теста с использованием желудочных биоптатов. В проведенной нами работе установлено, что прием антисекреторных средств, предшествующий диагностическим мероприятиям по выявлению H. pylori, приводит к снижению чувствительности быстрого уреазного теста, тогда как прием антацидных препаратов не влияет на определение активности уреазных ферментов [14].

Нами было обследовано 40 больных с хеликобактерным гастритом, у 12 из которых при эзофагогастродуоденоскопии была выявлена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка. Для скрининга хеликобактерной инфекции использовался серологический тест -- Pyloriset ScreenII (Orion Diagnostica, Финляндия).

Всем больным проводился быстрый уреазный тест (PLIVA-Lachema, Чехия), а также цитологическое и гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка. Все больные были разделены на 3 группы (табл.): принимавшие до обследования антисекреторные препараты -- 17 пациентов; принимавшие до обследования антацидные препараты (Фосфалюгель; Yamanouchi, Нидерланды) -- 13; не принимавшие препараты до обследования -- 10 (группа сравнении).

У всех больных первой группы, принимавших ингибиторы протонной помпы или Н2-блокаторы в период от 6 до 30 дней перед эзофагогастродуоденоскопией, в слизистой оболочке желудка цитологическим и гистологическим методами был обнаружен H. pylori. Лишь у трех больных этой группы быстрый уреазный тест дал положительную реакцию (у этих больных была выявлена высокая степень обсеменения H. pylori). Таким образом, у большей части больных имели место ложно-отрицательные результаты быстрого уреазного теста. Во второй группе больных (прием Фосфалюгеля) и в группе сравнения использование гистологического и цитологического методов также позволило во всех случаях выявить присутствие H. pylori в слизистой оболочке желудка, и это всегда сопровождалось положительной реакцией в быстром уреазном тесте. Интенсивность реакции при этом коррелировала со степенью обсемененности слизистой оболочки H. pylori. По данным Центрального НИИ гастроэнтерологии, частота ложно-отрицательные результатов различных уреазных тестов при сравнении с данными морфологического исследования составляет от 30% до 55%.

Однако сопоставления с приемом пациентами антисекреторных или антацидных средств в этом случае не проводилось, а ложно-отрицательные результаты объяснялись недостаточно высокой чувствительностью использованных методов. Одной из причин ложно-отрицательных результатов при приеме антисекреторных препаратов является наличие у H. pylori собственного механизма кислотно-щелочного гомеостазирования (см. Таблицу). Известно, что геном H. pylori несет в себе гены, кодирующие как уреазные ферменты (факторы антикислотной защиты), так и ферменты окислительного метаболизма, играющие роль фактора антищелочной защиты (рН >8 губителен для H. pylori). Гиперацидное состояние, развивающееся при хеликобактерном гастрите, приводит к длительному снижению рН в слизистой оболочке желудка. Это побуждает H. pylori направлять весь свой энергетический потенциал на максимальную мобилизацию активности уреазных ферментов. Прием мощных антисекреторных средств приводит к периодическим подъемам рН в слизистой оболочке желудка до значений в интервале 8> pH >6. При приближении к этим значениям энергетический потенциал H. pylori переключается на мобилизацию активности окислительно-восстановительных ферментов. Окисление субстратов в этих реакциях сопровождается генерацией протона, закисляющего окружающую среду.

Таблица. Сравнение результатов использования уреазного теста с данными гистологического исследования биоптатов желудка у больных, принимавших антисекреторные и антацидные средства

Между тем, энергетический и пластический потенциал микроорганизма лимитирован -- он может синтезировать лишь ограниченное количество того или иного фермента. Поэтому в условиях нейтральной среды H. pylori синтезирует меньше уреаз (которые в этих условиях не нужны) и больше оксидаз (потребность в которых велика), что ведет к снижению выявляемости микроорганизма в уреазных тестах. Исходя из этого, становится понятным, почему Фосфалюгель не влияет на чувствительность уреазного теста. Этот препарат содержит фосфат алюминия, являющийся невсасывающимся катионным антацидом местного действия. Фосфалюгель быстро повышает рН в слизистой оболочке желудка до 3. На этом уровне кислотности нейтрализующая активность фосфата алюминия практически прекращается. Этого достаточно для купирования гиперацидного состояния, но не приводит к повышению рН желудочного содержимого выше нейтрального значения. Соответственно, при приеме Фосфалюгеля не наблюдается перестройки ферментного метаболизма H. pylori. Этот микроорганизм сохраняет высокую активность своих уреазных ферментов и хорошо выявляется при проведении соответствующих тестов. Таким образом, в проведенном нами исследовании впервые установлено снижение чувствительности быстрого уреазного теста на фоне приема ингибиторов протонового насоса и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, что следует учитывать как на этапе первичной диагностики хеликобактерной инфекции, так и на этапе контроля после курса эрадикационной терапии. Реализация антацидных свойств Фосфалюгеля не изменяет чувствительности уреазного теста, что не препятствует обнаружению H. pylori на любом этапе диагностики. На этапах диагностического поиска следует отменять антисекреторные препараты, а при необходимости купирования у больных болевого синдрома и явлений гиперацидизма назначать Фосфалюгель в стандартной дозировке до окончательной установки диагноза и назначения этиотропного лечения. Контроль эрадикации после курса проведенной антихеликобактерной терапии должен осуществляться не менее чем через 2 недели после отмены антисекреторных препаратов. Наличие хеликобактерной инфекции должно служить строгим противопоказанием к монотерапии антисекреторными средствами, о чем обязательно следует информировать пациентов для пресечения практики самолечения.

6. Уреазная система Helicobacter pylori [The urease system of Helicobacter pylori]

Заселение желудков человека и других млекопитающих бактериями вида Helicobacter требует специального пояснения, так как все эти бактерии - ГРАМнегативные нейтралофилы. Практически всегда гастрит, т.е. воспаление желудка, возникает в результате инвазии НР, при этом только в 20% случаев наблюдаются характерные признаки язвенной болезни желудочно-кишечного тракта. Бактерии заселяют обычно антральный и фундальный отделы желудка, а также переходную зону. Известно, что микроорганизм Helicobacter pylori постоянно синтезирует фермент уреазу, направляя до 15% усилий по синтезу протеинов на его производство (Scott D.R. et.al., 1998). Такой уровень продуцирования уреазы выше, чем у любой другой бактерии, что обусловлено важностью этого процесса для обеспечения выживания НР.

Это предположение было многократно подтверждено на животных моделях, когда инфицирование мышей, хорьков и свиней сопровождалось повышением уреазной активности (Tsuda M. et al., 1994, Andrutis K.A. et al., 1995, Eaton K.A. et al., 1991). Пока не совсем понятно, связана ли эта потребность в уреазе с колонизацией, или также и с инфицированием. В вопросе о кислотности среды обитания бактерии исследователи не пришли пока к единому мнению.

Одни полагают, что существует значительный градиент рН от желудочного содержимого до поверхности слизистой оболочки (Schade C., Flemstrom G., Holm L., 1994). При рН содержимого около 2.0 рН поверхности эпителия клетки может быть на уровне 6.0. Эти цифры получены при измерении поверхностного рН с использованием рН-микроэлектродов с открытым кончиком. Однако другие методы, такие как, например, конфокальная микроскопия с использованием рН-чувствительных флуоресцентных красителей, не показывают такого градиента рН (Chu S., 1999). В то же время даже микроэлектроды показывают, что градиент рН пропадает, если желудочное содержимое имеет рН<2.0 и среднее за 24 часа внутрижелудочное рН в человеческом желудке имеет величину порядка 1.4. Это означает, что Helicobacter pylori должен быть способен существовать в высококислотной окружающей среде, а не при весьма близких к нейтральным значениям рН на поверхности желудка.

Кислотная активация внутрибактериальной уреазы. Значение рН, при котором Н.pylori колонизирует желудок, соотносится со значением рН, при котором его фермент уреаза работает наилучшим образом или вообще способен работать. Оптимум рН уреазы, продуцируемой желудочными Helicobacter, - нейтральный, т.е. уреаза имеет высокую активость при рН 7.5 - 8.5 и отсутствие активности при рН<4.5. Выяснилось, что данный фермент присутствует как внутри бактериальной клетки, так и на ее поверхности. Количество поверхностной уреазы значительно меньше внутрибактериальной; способ появления энзима на поверхности является в настоящее время предметом оживленной дискуссии (Phadnis S.H. et al., 1996; Vanet A, Labigne A., 1998).

По одной гипотезе наличие уреазы обусловлено секрецией, по другой - клеточным лизисом. Однако представить реальный механизм выведения наружу с помощью секреции не только всех шести составляющих генного кластера уреазы и атома никеля, но и образование из них активного фермента, довольно трудно (Alm R.A., Trust T. J., 1999; Odenbreit S. et al., 2000). Поэтому гипотеза о лизисном происхождении поверхностной уреазы приобретает все больше сторонников (Marcus E.A., Scott D.R., 2001; Weeks D.L., 2000). Уреаза, находящаяся на поверхности бактерии, не обладает активностью при рН ниже 4.5, поэтому не может обеспечивать сопротивление кислотности окружающей клетку среды. Функция, выполняемая поверхностной уреазой, пока не вполне определена. Возможно, ее присутствие препятствует или уменьшает появление дополнительной желудочной инфекции или предотвращает более мощный антигенный ответ. По-видимому, сопротивляемость кислотности желудка осуществляет уреаза, находящаяся внутри микроорганизма.

Если это так, то внутрибактериальная уреаза должна обладать уреазной активностью в кислой среде для генерирования нейтрализующего аммиака NH₃, который будет образовывать NH₄⁺ в кислоте. В отличие от поверхностной или свободной уреазы, внутрибактериальная уреаза проявляет низкую активность при нейтральном рН, быстрое увеличение между рН 6.0 и 5.0 и затем равномерное ее снижение до рН 2.5 c остающейся даже при рН 2.0 некоторой активности. Активность измерялась по выделению ¹⁴СО₂ из меченой мочевины и по скорости защелачивания при различных значениях рН на микрофизиометре (Scott D.R. et.al., 1998; Rectorschek M., 1998). При значениях рН между 6.5 и 5.5 наблюдается 10-кратная активация уреазы. Возможно, действительная степень активации еще выше, так как измерения рН с помощью микрофизиометра с малым содержанием буфера показывают величину, близкую к 20-кратной.

Буферное действие внутрибактериальной уреазы на периплазм. Зависимость активности внутрибактериальной уреазы от величины рН показывает, что неповрежденная бактерия способна генерировать NH₃ в кислой среде, а именно это необходимо для противостояния желудочной кислотности. Концентрация мочевины в нормальном желудочном соке - около 1 - 2 мМ. Мочевина (карбамид) находится там благодаря диффузии через эпителий, при этом мочевине не требуются специальные носители, аналогичные найденным в почках или красных кровяных клетках (Hediger M.A., 1996).

Желудочный сок может содержать до 100 мМ HCl; 1 мМ мочевины, независимо от того, насколько эффективно она будет утилизирована, недостаточно, чтобы противостоять этой кислотности, если пытаться сделать это во внешней окружающей среде. Однако, периплазм, который лежит между внутренней и внешней мембраной этой Грам-негативной бактерии, имеет очень маленький объем, порядка доли фемтолитра, и имеет некоторую степень защиты от кислоты благодаря наружной мембране и клеточной стенке. Периплазм к тому же является первым внешним по отношению к цитоплазме пространством, где появится NH₃, продуцированный в клетке. Поэтому именно периплазм оказывается той областью, где аммиак, генерированный внутрибактериально, имеет возможность обеспечить сопротивление желудочной кислоте. В литературе приводятся два способа доказательства этого: прямой и косвенный. Мембранный потенциал сквозь внутреннюю мембрану является функцией градиента рН между периплазмом и цитоплазмой. По мере того как периплазм становится более кислым, увеличивая рН-градиент по отношению к цитоплазме, мембранный потенциал будет уменьшаться, обеспечивая постоянную движущую силу для потока протонов через синтазу АТФ. Это протонная движущая сила - биоэнергетическая основа жизни, и для выживания бактерии эта сила должна поддерживаться у нее на высоком уровне у (Kashket E.R., 1985). У бактерии HP (Meyer-Rosberg K. et al., 1996) при рН 7.0 эта сила составляет в общем около -220 мВ (примерно 1,4 ед. рН внутри и -140 мВ снаружи).

Такой уровень протонной движущей силы сохраняется в диапазоне рН между 4.0 и 8.0, и необратимо теряется при рН < 4,0 в отсутствие мочевины. Однако при добавлении ~1 мМ мочевины между рН 3.0 и 5.0 потенциал быстро возрастает до постоянного значения ~ -100 мВ. Это происходит даже в присутствии сильного буфера (Scott D.R. et.al., 1998). Простейшее объяснение этого явления - забуферивание периплазма до рН~6,2 с помощью аммиака, генерированного внутрибактериальной уреазой.

Эксперименты с уреазонегативными микроорганизмами показывают, что за реализацию такого эффекта отвечает именно фермент уреаза, а уменьшение сигнала при использовании высоких концентраций селективного ингибитора уреазы - фторофамида - подтверждает, что это именно внутриклеточная уреаза, а не поверхностная. Meyer-Rosberg K. et al. (1996) помещали НР в рН-чувствительную камеру и измеряли величину рН этой камеры в стационарном состоянии в присутствии мочевины при различных начальных значениях рН. Бактерия в присутствии мочевины очень быстро увеличивает значение рН в камере до 6,2 при начальном значении рН между 3,0 и 5,5.

Прямое доказательство повышения значения периплазматического рН можно продемонстрировать, используя конфокальную микроскопию. НР, выращенная совместно с желудочной АГС, хорошо адгезирована и иммобилизирована, что позволяет осуществлять микроскопию с большим увеличением. Флуоресцентный рН-краситель, BCECF, проникает через внешнюю мембрану, которая содержит порины, но не может проникнуть через внутреннюю мембрану микроорганизма. Краситель сигнализирует о повышении рН увеличением флуоресценции и поэтому должен обозначить изменение рН периплазма при добавлении мочевины. Действительно, в статье Athmann C. et al., 2000 приведены фотографии, показывающие свечение периплазма. При микроскопии in vivo периплазм с увеличением рН очерчивается в ограниченном пространстве, в непосредственной близости к бактерии. Если бы это было снаружи, за внешней мембраной, контур периплазматического пространства не был бы так хорошо выделен из-за быстрой диффузии NH₃ в раствор. Начальное изменение рН при добавлении мочевины в кислой среде (при рН 5.5) происходит в периплазме, а затем - во внутренней среде живых микроорганизмов. При нейтральном значении рН нет таких изменений, что согласуется с невысокой активацией внутрибактериальной уреазы при этих значениях рН. Данные Athmann C. et al. показывают, что бактериальные клетки действительно забуферивают в первую очередь периплазматическое пространство при кислых значениях рН, используя внутрибактериальную уреазную активность. Это не происходит в ureI-негативных микроорганизмах. Если в систему добавить детергент, который нарушает проницаемость мембраны и позволяет BCECF проникать в цитоплазм, то в таком случае добавление мочевины приводит к защелачиванию цитоплазмы, и флуоресцентное свечение наблюдается уже по всей клетке.

Кинетический механизм активации Активация уреазы внутри Н.pylori происходит при рН около 6,0. Кажущаяся константа Михаэлиса К_м,арр свободной уреазы равна 0,7 мМ. В неповрежденной бактерии при нейтральном рН К_м,арр - более 200 мМ, т.е реакция ферментативного гидролиза протекает почти в 300 раз медленней. Это показывает, что существует ограничение внутрибактериальной уреазной активности. Скорее всего имеет место ненасыщаемый процесс, такой как диффузия мочевины через внутреннюю мембрану. При кислых рН, когда реализуется полная активность уреазы, значение К_м,арр становится равным константе Михаэлиса свободной уреазы, т.е. 0,7 мМ. Ограничение на внутрибактериальную активность исчезает. Самое простое объяснение такого кинетического поведения внутрибактериальной уреазы - это что проницаемость внутренней мембраны микроорганизма для мочевины возрастает при кислых рН. При нейтральных рН уреазная активность ограничена медленным проникновением мочевины, концентрация мочевины внутри бактерии никогда не достигает значений, близких к уровню К_м,арр, за исключением очень высоких и нефизиологических концентраций. В кислой среде проницаемость внутренней мембраны для мочевины возрастает, скорость поступления карбамида из внешней среды (т.е. среды макроорганизма) настолько велика, что позволяет увеличивать уреазную активность. Очевидно, это эффективный механизм для разблокирования доступа мочевины к внутрибактериальной уреазе. UreI Генный кластер НР образуют семь генов Два из них, ureA и ureB, кодируют структурные субъединицы. Они образуют димер, которому для образования активной уреазы требуется вставка Ni²⁺ (Mobley H.L., 1995) Это осуществляется согласованными действиями четырех участвующих в этом генов, три из которых необходимы для синтеза активной уреазы. Эти гены ureE, F, G, H ассоциированы парами. Как показано с помощью двухгибридного дрожжевого анализа, Е образует пару с G и F - с H (Voland P., Sachs G., 2000). В дальнейшем UreE и UreH ассоциируют с UreB. После ureB в кластере находится активаторный отрезок, немедленно за которым следует ureI, а затем E,F,G,H. Предполагается, что именно ureI принимает участие в механизме регулирования течения мочевины через внутренннюю мембрану. Для определения свойств ureI был проведен ряд экспериментов. Во-первых, D.R.Scott и др. (2000) выделили данный протеин во всех желудочных бактериях вида Helicobacter и не обнаружен ни в одной из нежелудочных Helicobacter, проверенных этой группой исследователей. Очевидно, ureI важен для обитания бактерии именно в желудке млекопитающих. Удаление ureI приводит к потере кислотной активации внутрибактериальной уреазы. Мутанты с удаленным ureI показывают нормальную уреазную активность в лизатах. Мутанты также неспособны выживать при рН < 4.0 даже в присутствии 2.5 М мочевины, в то время как нативные микроорганизмы делают это без труда. Это показывает, что ureI является важным элементом, обеспечивающим выживание микроорганизма в кислой среде и что мочевина при этом взаимодействует с ureI. По всей видимости, функцией ureI является активация транспортировки мочевины. Skouloubris S. et al. (1998) в своей работе по транскрипции/трансляции уреазы in vitro показали, что белок имеет шесть «вшитых» в мембрану сегментов. Скорость доступа мочевины к бактериальной цитоплазме, необходимая для обеспечения высокой уреазной активности, может быть достигнута путем размещения канала для мочевины во внутреннюю бактериальную мембрану. Только в этом случае внутриклеточная уреазная активность способна обеспечивать направленный внутрь градиент мочевины, требуемый для образования NH₃ бактерией НР в кислой среде. Измерение транспортировки мочевины в неповрежденной бактериальной клетке без специального оборудования очень проблематично. Проницаемость, т.е. способность мочевины проникать через немодифицированный бислой при комнатной температуре, равна 4·10^-6 см/с. Исходя из величины соотношения площади поверхности к объему бактериальной клетки (размер бактерии примерно 2,5x0,5 µм; объем - 5.8·10^-15 мл), можно предположить, что мочевина вступает в реакцию за доли секунды при пассивном распределении. Таким образом, высокая активность внутрибактериальная уреазы при адекватной скорости поступления мочевины делает ненужным расход энергии на аккумуляцию субстрата. В качестве средства определения функции ureI были использованы ooциты Xenopus. Они имеют объем примерно в тысячу раз больший, чем бактерии Н.pylori, при соотношении объема к поверхности в несколько тысяч крат меньшем. Эти клетки были выбраны для выяснения механизма действия системы пассивной транспортировки, проявляемой бактерией. Измерялась транспортная функция по отношению к ¹⁴С-мочевине после введения РНК, кодирующей ureI. Поглощение мочевины определялось как функция рН. Данная зависимость имеет заметное сходство с зависимостью активности уреазы от величины рН. рН, при котором происходит 50% увеличение максимального поглощения, равно 6.0, т.е. имеет то же самое значение, что и рН стационарного состояния, достигаемого в периплазме при добавлении мочевины в кислой среде (Rectorschek M., 1998).

Данное значение перехода рН наводит на мысль, что существуют один или более гистидинов, которые должны быть протонированы для активации транспортировки мочевины.

Изменение гистидинов в первой периплазматической петле не повлияло на транспортировку мочевины в ооциты при кислых значениях рН, в то время как изменение терминального гистидина и двух гистидинов во второй периплазматической петле уничтожило ее кислотную активацию. Эта вторая петля, следовательно, является частью «ворот», которые открываются на протонирование гистидинов.

Транспортировка мочевины при кислых значениях рН не зависим от температуры и ненасыщаем. Это означает, что после активации не происходит фактического изменения или специфического взаимодействия мочевины со стенками поры. Согласно D.L.Weeks, D.R.Scott, P.Voland, E.A.Marcus, Cathmann, K. Melchers, G.Sachs, 2000, ureI демонстрирует свойства канала для поступления в клетку мочевины, который открывается протоном. Свойства ureI приведены в табл.1.

Таблица Свойства ureI

Существует предварительные доказательства того, что ureI является олигомером, возможно, димером или более высокой формой. В настоящее время изучаются вопросы о стуктуре и функции ureI как переносчика мочевины. Вероятно также, что он осуществляет транспортировку наружу NH₃, помогая те самым предотвратить защелачивание цитоплазмы (Scott D.R., Marcus E.A.., Sachs G., 2000).

Данный протеин гомологичен предполагаемым амидным переносчикам (Chebrou H., Bigey F., Arnaud A., Galzy P., 1996). Однако, похоже, что ureI является уникальным белком, способным транспортировать только мочевину, а не такие с ней сходные по свойствам вещества, как тиомочевина, формамид или маннитол. Его следует рассматривать как члена семейства амидопоринов по аналогии с аквапоринами, которые, как известно, присутствуют в E.coli. С выяснением механизма действия ureI связывают надежды на возможность открытия блестящих фармацевтических перспектив. Данный протеин может стать уникальной целью для монотерапевтической эрадикации НР. Ингибирование процесса транспортировки мочевины при рН < 4.0 должно быстро стать летальным для бактерии НР. Лекарственное средство такого рода будет иметь то преимущество, что ему не нужно будет проникать через внутреннюю мембрану бактерии.

Размещено на Allbest.ru